RU2116305C1 - Способ получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил} -пиримидина (лезопитрона) - Google Patents
Способ получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил} -пиримидина (лезопитрона) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2116305C1 RU2116305C1 RU94015594A RU94015594A RU2116305C1 RU 2116305 C1 RU2116305 C1 RU 2116305C1 RU 94015594 A RU94015594 A RU 94015594A RU 94015594 A RU94015594 A RU 94015594A RU 2116305 C1 RU2116305 C1 RU 2116305C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimidine
- condensation
- piperazinyl
- carried out
- lezopitron
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: получение лезопитрона формулы I конденсацией между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлор-пиразолом и производным углеводорода формулы III: X(CH2)4Y, где X и Y идентичные или разные и являются удаляемой группой: йодом, бромом, хлором, мезилокси- и тозилоксигруппой при нагревании предпочтительно 80-180oC и давлении 1-5 атмосфер в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, предпочтительно карбоната щелочного металла. В качестве растворителя используют диметилформамид, диметилсульфоксид, изопропанол, трет-бутанол, толуол и ксилол. Время реакции составляет 1-24 ч. Конденсацию проводят, предпочтительно, в присутствии одного или нескольких агентов фазового переноса, такого как соль тетрабутиламмония. Предлагаемый способ отличается простотой и позволяет получить чистый целевой продукт с высоким выходом. 6 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]1-пиперазинил}пиримидина (Лезопитрон) формулы I.
Лезопитрон (Е-4424) является соединением, оказывающим фармакологическое действие на центральную нервную систему и обладающим анксиолитической и транквилизирующей активностью [1] . Кроме того, его можно использовать при лечении других болезней поведения [2 и 3].
Различные синтезы Лезопитрона описаны в европейских патентах [1, 4]. Обычно эти синтезы основываются на использовании трех следующих фрагментов, входящих в структуру, конечного продукта:
a) пиримидилпиперазина (II),
b) двузамещенной алифатической цепи с четырьмя атомами углерода (III) и
c) 4-хлорпиразола (IV).
a) пиримидилпиперазина (II),
b) двузамещенной алифатической цепи с четырьмя атомами углерода (III) и
c) 4-хлорпиразола (IV).
В общей формуле (III) заместители X и Y означают удаляемую группу, такую как тозилокси или мезилокси или атом галогена.
Этот тип синтеза осуществляют в две стадии:
t, конденсация углеводородной цепи (III) с фрагментами (II) или (IV), затем
конденсация полученного продукта с третьим фрагментом (IV) или (II) соответственно.
t, конденсация углеводородной цепи (III) с фрагментами (II) или (IV), затем
конденсация полученного продукта с третьим фрагментом (IV) или (II) соответственно.
Наиболее близким к предложенному способом является способ получения Лезопитрона [5], согласно которому используют в качестве исходного реагента 2-(1-пиперазинил) пиримидин и конденсацию проводят при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания.
Задачей изобретения является разработка более простого в осуществлении способа получения Лезопитрона, который бы позволил получить чистый продукт с высоким выходом.
Эта задача решается предлагаемым одностадийным способом получения 2-{ 4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил] -1-пиперазилинил} пиримидина (Лезопитрона) формулы (I)
включающий реакцию конденсации 2-(1-пиперазинил)пиримидина при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлоропиразолом и производным углеводорода формулы (III):
в которой
X и Y идентичные или различные и представляют удаляемую группу, выбираемую из йода, брома, хлора, мезилокси- и тозилоксигруппы.
включающий реакцию конденсации 2-(1-пиперазинил)пиримидина при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлоропиразолом и производным углеводорода формулы (III):
в которой
X и Y идентичные или различные и представляют удаляемую группу, выбираемую из йода, брома, хлора, мезилокси- и тозилоксигруппы.
Согласно изобретению используют апротонный полярный растворитель, выбранный из группы, содержащей диметилформамид, диметилсульфоксид, изопропанол, трет-бутанол, толуол и ксилол, а в качестве минерального основания используют карбонат щелочного металла.
Реакцию конденсации проводят при температуре 80-180oC, и при давлении 1-5 атмосфер.
Реакцию можно проводить без катализатора или в присутствии одного или нескольких агентов фазового переноса, такого как соль тетрабутиламмония. Время реакции составляет преимущественно между 1 и 24 ч.
Работая по предложенному способу, получают целевое соединение, чистое и с очень высоким выходом. Кроме того, при осуществлении способа в промышленности создается значительная экономия времени, энергии и продуктов, необходимых для его реализации.
Пример. Получение 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)-бутил]-1-пиперазинил}пиримидина.
К смеси 2-(1-пиперазинил)пиримидина (32,8 г, 0,2 моль), 1,4-дибромбутана (47,5 г; 0,22 моль) и K2CO3 (69 г; 0,5 моль) в 400 мл диметилформамида добавляют 4-хлорпиразол (20,5 г, 0,2 моль) и поддерживают при флегме в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и выпаривают досуха. Растворяют ее в HCl, промывают при помощи CHCl3, подщелачивают разбавленной NaOH и экстрагируют в среде основания посредством CHCl3. Затем сушат органическую фазу, выпаривают ее досуха и получают 61 г (95%) 2-{-4[4(4-хлоро-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил}пиримидина.
Данные спектроскопии.
Инфракрасный спектр (пленка); 2843, 1586, 1547, 1358, 983 см-1.
Спектр ядерного магнитного резонанса - 1H ( δ , CDCl3): 8,25 (d, 2H, J= 4,7 Гц); 7,39 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,44 (t, 1H, J=4,7 Гц); 4,0 (t, 2H, J= 6,8 Гц); 3,80 (m, 4H); 2,43 (m, 6H); 1,90 (m, 2H); 1,52 (m, 2H).
Claims (7)
1. Способ получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил}-пиримидина(Лезопитрона) формулы I
включающий реакцию конденсации 2-(1-пиперазинил)пиримидина при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлоропиразолом и производным углеводорода общей формулы III
в которой X и Y, идентичные или различные, представляют удаляемую группу, выбираемую из йода, брома, хлора, мезилокси- и тозилоксигруппы.
включающий реакцию конденсации 2-(1-пиперазинил)пиримидина при нагревании в среде апротонного полярного растворителя в присутствии минерального или органического основания, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют между 2-(1-пиперазинил)пиримидином, 4-хлоропиразолом и производным углеводорода общей формулы III
в которой X и Y, идентичные или различные, представляют удаляемую группу, выбираемую из йода, брома, хлора, мезилокси- и тозилоксигруппы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют апротонный полярный растворитель, выбранный из группы, содержащей диметилформамид, диметилсульфоксид, изопропанол, трет-бутанол, толуол и ксилол.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве минерального основания используют карбонат щелочного металла.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что конденсацию проводят при 80 - 180oC.
5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что конденсацию проводят при давлении 1 - 5 атмосфер.
6. Способ по пп. 1 - 5, отличающийся тем, что конденсацию проводят в присутствии одного или нескольких агентов фазового переноса, такого, как соль тетрабутиламмония.
7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что время реакции составляет 1 - 24 ч.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9305586A FR2705098B1 (fr) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
FR9305586 | 1993-05-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94015594A RU94015594A (ru) | 1996-03-20 |
RU2116305C1 true RU2116305C1 (ru) | 1998-07-27 |
Family
ID=9446957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94015594A RU2116305C1 (ru) | 1993-05-10 | 1994-05-06 | Способ получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил} -пиримидина (лезопитрона) |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5536836A (ru) |
EP (1) | EP0624585B1 (ru) |
JP (1) | JPH06329670A (ru) |
KR (1) | KR100302383B1 (ru) |
CN (1) | CN1053898C (ru) |
AT (1) | ATE183507T1 (ru) |
AU (1) | AU675513B2 (ru) |
BR (1) | BR9401901A (ru) |
CA (1) | CA2122885A1 (ru) |
DE (1) | DE69420073T2 (ru) |
DK (1) | DK0624585T3 (ru) |
EG (1) | EG20804A (ru) |
ES (1) | ES2089971B1 (ru) |
FI (1) | FI942159A (ru) |
FR (1) | FR2705098B1 (ru) |
GR (1) | GR3031796T3 (ru) |
HU (1) | HU217445B (ru) |
IS (1) | IS1650B (ru) |
JO (1) | JO1793B1 (ru) |
NO (1) | NO303873B1 (ru) |
NZ (1) | NZ260443A (ru) |
PH (1) | PH30932A (ru) |
RU (1) | RU2116305C1 (ru) |
ZA (1) | ZA943141B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646281A (en) * | 1990-12-28 | 1997-07-08 | Neurogen Corporation | Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands |
US5681956A (en) * | 1990-12-28 | 1997-10-28 | Neurogen Corporation | 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
FR2701260B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-05-05 | Esteve Labor Dr | Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
ES2099031B1 (es) * | 1995-05-31 | 1997-12-01 | Esteve Labor Dr | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen. |
US6166205A (en) * | 1998-09-02 | 2000-12-26 | Neurogen Corporation | 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4351939A (en) * | 1980-10-16 | 1982-09-28 | Mead Johnson & Company | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
US4892943A (en) * | 1985-10-16 | 1990-01-09 | American Home Products Corporation | Fused bicyclic imides with psychotropic activity |
FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
FR2654621B1 (fr) * | 1989-11-22 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Inhibition du syndrome d'abstinence. |
FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
FR2671972B1 (fr) * | 1991-01-25 | 1995-03-03 | Esteve Labor Dr | Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives. |
FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
-
1993
- 1993-05-10 FR FR9305586A patent/FR2705098B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-29 PH PH48191A patent/PH30932A/en unknown
- 1994-05-03 NZ NZ260443A patent/NZ260443A/en unknown
- 1994-05-03 AU AU61844/94A patent/AU675513B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 CA CA002122885A patent/CA2122885A1/fr not_active Abandoned
- 1994-05-06 ZA ZA943141A patent/ZA943141B/xx unknown
- 1994-05-06 RU RU94015594A patent/RU2116305C1/ru active
- 1994-05-06 BR BR9401901A patent/BR9401901A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-08 EG EG26494A patent/EG20804A/xx active
- 1994-05-09 DE DE69420073T patent/DE69420073T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 EP EP94401018A patent/EP0624585B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-09 DK DK94401018T patent/DK0624585T3/da active
- 1994-05-09 IS IS4163A patent/IS1650B/is unknown
- 1994-05-09 ES ES09401047A patent/ES2089971B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 US US08/240,111 patent/US5536836A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 CN CN94105354A patent/CN1053898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 JP JP6094702A patent/JPH06329670A/ja active Pending
- 1994-05-09 KR KR1019940010059A patent/KR100302383B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 AT AT94401018T patent/ATE183507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 HU HU9401501A patent/HU217445B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 FI FI942159A patent/FI942159A/fi unknown
- 1994-05-10 NO NO941758A patent/NO303873B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 JO JO19941793A patent/JO1793B1/en active
-
1999
- 1999-11-10 GR GR990402889T patent/GR3031796T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. EP, A, 382637, кл. C 07 D 403/14, 1990. 2.. EP, A, 429360, кл. A 61 K 31/505, 1991. 3. EP, A, 497659, кл. C 07 D 403/14, 1992. 4. EP, A, 502796, кл. C 07 D 403/06, 1992. 5. US, A, 5162323, кл. A 61 K 31/505, 1992. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EG20804A (fr) | 2000-03-29 |
CA2122885A1 (fr) | 1994-11-11 |
HUT69706A (en) | 1995-09-28 |
FI942159A0 (fi) | 1994-05-10 |
FR2705098A1 (fr) | 1994-11-18 |
GR3031796T3 (en) | 2000-02-29 |
DE69420073T2 (de) | 2000-01-05 |
CN1100096A (zh) | 1995-03-15 |
CN1053898C (zh) | 2000-06-28 |
ZA943141B (en) | 1995-01-09 |
AU675513B2 (en) | 1997-02-06 |
NO303873B1 (no) | 1998-09-14 |
DE69420073D1 (de) | 1999-09-23 |
HU9401501D0 (en) | 1994-08-29 |
AU6184494A (en) | 1994-11-17 |
FR2705098B1 (fr) | 1995-08-04 |
ATE183507T1 (de) | 1999-09-15 |
KR100302383B1 (ko) | 2001-11-22 |
EP0624585A1 (fr) | 1994-11-17 |
NZ260443A (en) | 1995-04-27 |
EP0624585B1 (fr) | 1999-08-18 |
IS4163A (is) | 1994-11-11 |
JO1793B1 (en) | 1994-12-25 |
IS1650B (is) | 1997-03-25 |
JPH06329670A (ja) | 1994-11-29 |
ES2089971B1 (es) | 1998-02-16 |
ES2089971A1 (es) | 1996-10-01 |
US5536836A (en) | 1996-07-16 |
BR9401901A (pt) | 1994-12-13 |
FI942159A (fi) | 1994-11-11 |
PH30932A (en) | 1997-12-23 |
HU217445B (hu) | 2000-01-28 |
DK0624585T3 (da) | 1999-12-06 |
NO941758L (no) | 1994-11-11 |
NO941758D0 (no) | 1994-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR940001774B1 (ko) | 치환 및 이치환 피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법과 치환된 니코티네이트의 제조방법 | |
JP3107672B2 (ja) | 5−(置換メチル)−2,3−ピリジンジカルボン酸の製造に有用な5,6−ジ置換−3−ピリジルメチルアンモニウムハライド化合物 | |
RU2174978C2 (ru) | Способ получения производных пиримидина, промежуточные продукты и способ их получения | |
HU211773B (en) | Process for producing dialkyl-(2,3-pyridinedicarboxylate) derivatives | |
RU2116305C1 (ru) | Способ получения 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)бутил]-1-пиперазинил} -пиримидина (лезопитрона) | |
NO164295B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. | |
NO861988L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
JP2762430B2 (ja) | アラルキルアミノピリミジン類の製法 | |
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
JPS60260555A (ja) | 2‐置換‐5‐メチルピリジン類及びその合成方法 | |
HU220971B1 (hu) | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására | |
US4172203A (en) | Method for preparing dichloromethyl pyridines | |
JP3243072B2 (ja) | 2,5−二置換ピリジン類の製造方法 | |
EP0547092B1 (en) | Process for preparing 2-methyl-3,5-dialkylpyridines by dealkylation with sulfur | |
JPS61115056A (ja) | 新規なピロリノン類及びその製法 | |
IE911180A1 (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
SU679143A3 (ru) | Способ получени производных ариламинопиримидинов | |
AU2005230922A1 (en) | Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-E][1,4]diazepin-6-one | |
KR810000271B1 (ko) | 1-(2'-퓨라니딜)-5-플루오로 우라실의 제조방법 | |
KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
JPS58964A (ja) | 6−アミノニコチン酸ニコチニルエステルの合成法 | |
SU417945A3 (ru) | Способ получения производных хиназолинона-2 | |
US6127537A (en) | Method for preparing 3-amino-1,2-propandiol derivatives | |
JP2005504004A (ja) | 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造 |