KR100302383B1 - 2-{4-[4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트)론의제조방법 - Google Patents

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Abstract

이 발명은 2-(1-피페라지닐) 피리미딘, 4-클로로피라졸과 하기 식(III)의 탄소 사슬의 반응을 적절한 용매에서 한 단계로 수행하는 것을 특징으로 하는, 하기식(I)의 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐} 피리미딘(레소피트론)의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, X 와 Y는 같거나 다를 수 있으며, 적절한 탈락기이다.

Description

[발명의 명칭]
2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 화학식(I)의 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
레소피트론(E-4424)은 불안 완화 및 신경 안정 활성을 나타내는, 중추 신경계에 대한 약리 활성을 갖는 화합물이다(EP-A-382,637). 또한 이것은 기타의 행동 장애의 치료에 사용될 수도 있다(EP-A-429,360 및 EP-A-497,658).
본 출원인은 레소피트론의 여러가지 합성법을 개시한 바 있다(EP-A-382,637 및 EP-A-502,786). 일반적으로, 이러한 합성법은 모두 하기 3종의 최종 생성물의 분절을 기초로 한다.
a) 피리미디닐피페라진(II)
b) C4이중치환 지방족 쇄(III) 및
c) 4-클로로피라졸(IV).
상기 화학식(III)에서, X 및 Y는 토실옥시기 또는 메실옥시기와 같은 이탈기 또는 할로겐 원자이다.
이러한 유형의 합성은 원칙적으로 탄소쇄(III)와 분절(II) 또는 분절(IV)중 하나와의 축합 반응, 얻은 생성물을 각각 제2의 단위 (IV) 또는 (II)과 축합 반응 시키는 2 단계로 수행된다.
본 발명은 상기의 세 개의 분절의 축합 반응은 단일 단계로 실시하는, 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론) (I)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
이 방법은 레소피트론을 매우 높은 수율로 얻을 수 있으며, 산업적인 관점에서 합성 방법을 개선시킨 것이다.
본 발명에 의한 화합물(I)은 적절한 용매내에서 2-(1-피페라지닐)피리미딘(I I), 4-클로로피라졸(IV) 및 하기 화학식(III)의 탄소쇄를 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, X와 Y는 서로 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있으며, 각각 적절한 이탈기이다. X 및 Y는 서로 독립적으로 요오드, 브롬 또는 염소로부터 선택된 할로겐 또는 메실옥시기 또는 토실옥시기이다.
X 및 Y는 서로 동일한 것이 바람직하다.
이 반응은 적절한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은 알콜 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 중에서 수행한다.
이 반응은 유기 또는 무기의 적절한 염기 존재하에서, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기의 존재하에서 실시된다.
반응 온도는 80℃~180℃이고, 압력은 1.013×105~5.065×105bar(1~5 atm) 범위내이다. 반응은 촉매의 부재하에 또는 테트라부틸암모늄염과 같은 1종 이상의 상 전이제(들)의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 1~24 시간인 것이 이롭다.
본 발명을 수행함으로써 화합물(I)을 순수한 형태로 매우 높은 수율로 얻는다. 또한, 본 발명에 의한 방법은 실질적으로 산업적 공정의 실시를 단순화시켜서 반응에 필요한 물질, 시간 및 에너지를 절감시키게 한다.
기타의 특성들은 하기 실시예에서 나타낸다.
[실시예]
2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘의 제조
디메틸포름아미드 400 ㎖ 중의 2-(1-피페라지닐)피리미딘(32.8 g; 0.2 mol), 1,4-디브로모부탄(47.5 g; 0.22 mol) 및 K2CO3(69 g; 0.5 mol)의 혼합물에 4-클로로피라졸(20.5 g; 0.2 mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 17 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 고온 여과시키고 무수 상태가 될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 HCl에 용해시키고, CHCl3로 세척한 후, 묽은 NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, CHCl3를 사용하여 염기성 매체내에서 추출시킨다. 이후에, 유기상을 건조시키고, 무수 상태가 될 때까지 증발시켜 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘 61g (95%)을 얻는다.
분광학 데이타

Claims (9)

  1. 2-(1-피페라지닐)피리미딘, 4-클로로피라졸과 하기 화학식(III)의 탄소쇄의 반응을 용매 중에서 단일 단계로 수행하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(I)의 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
    상기 식에서, X 및 Y는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하며, 요오드, 브롬 또는 염소로부터 선택된 할로겐, 메실옥시기 또는 토실옥시기인 이탈기이다.
  2. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X 및 Y가 서로 동일한 것임을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 용매는 극성 비양성자성 용매, 알콜 또는 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올, t-부탄올, 톨루엔 및 크실렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 반응이 알칼리 금속 탄산염의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 반응 온도가 80℃~180℃인 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 반응 압력이 1.013×105~5.065×105bar(1~5 atm) 범위 내인 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 반응이 테트라부틸암모늄염의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 반응 시간이 1~24 시간 범위 내인 것을 특징으로 하는 2-{4-[4-(4-클로로-1-피라졸일)부틸]-1-피페라지닐}피리미딘(레소피트론)의 제조 방법.
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