RU2072984C1 - Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты - Google Patents
Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2072984C1 RU2072984C1 RU93025774A RU93025774A RU2072984C1 RU 2072984 C1 RU2072984 C1 RU 2072984C1 RU 93025774 A RU93025774 A RU 93025774A RU 93025774 A RU93025774 A RU 93025774A RU 2072984 C1 RU2072984 C1 RU 2072984C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- nitrostyrene
- styrene
- amino
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве транквилизатора. Сущность: реагент 1: стирол. Реагент 2: нитрат натрия. Условия реакции: при мольном соотношении 1:2,2 в среде органического растворителя в присутствии минеральной кислоты при 0 - 10 oС с последующим кипячением образующегося димера Альфа-нитрозо-Бета-нитроэтилбензола в среде низшего алифатического спирта в присутствии каталитического количества триэтиламина с последующим добавлением метанола и конденсацию проводят в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении Бета - нитростирол : малоновый эфир: NaOH равном 1,0:1:3:1,0, а для обработки используют концентрированную соляную кислоту из расчета 7 - 12 моль на 1 моль продукта восстановления.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно, к способу получения производных γ аминомасляной кислоты (ГАМК), используемых в различных областях медицины:
g Аминомасляная кислота (аминалон) применяется при сосудистых заболеваниях головного мозга (Машковский М. Д. Лекарственные средства: т. 1 - М. Медицина, 1986 с. 119).
g Аминомасляная кислота (аминалон) применяется при сосудистых заболеваниях головного мозга (Машковский М. Д. Лекарственные средства: т. 1 - М. Медицина, 1986 с. 119).
В качестве миорелаксанта используется 4-амино-3 (n-Cl-фенил) бутановая кислота (баклофен) (Машковский М. Д. Лекарственные средства: т.1 М. Медицина, 1986 с. 122).
Фенильное производное ГАМК гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (фенибут) применяется как транквилизатор (Машковский М. Ж. Лекарственные средства: т. 1 М. Медицина, 1986. с. 122).
Известны два способа получения гидрохлорида 4-амино-3-фкнилбутановой кислоты.
1. Авт. свид. СССР N 236479 (1968) В. В. Перекалин, М. М. Зобачева, А. С. Сопова, М. П. Крузите, Р. Я. Спунде, У. Я. Микстайс. Способ получения гидрохлорида b-фенил g аминомасляной кислоты.
2. Г. В. Тауритис, П. В. Шинкаренко, А. С. Пейсениекс и др. Тезисы докл. У Всесоюзной конференции. "Методы получения и анализа биохимических реактивов" Юрмала, 26 28 октября 1987 г.).
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является первый из них (авт. свид. СССР 236479), заключающийся в следующем:
1. Взаимодействии бензальдегида с нитрометаном в соотношении 1:1 в присутствии гидроксида натрия при температуре 0oС в течение 0,5 часа с последующим выделением образующегося b нитростирола (1);
2. Взаимодействии полученного b нитростирола (1) с малоновым эфиром в присутствии метилата натрия при температуре 10 15oС;
3. Гидрировании образующегося нитроэфира (2) в присутствии скелетного никелевого катализатора;
4. Взаимодействии продукта гидрирования (3) с разбавленной соляной кислотой (1:1) при кипячении в течение 14 часов.
1. Взаимодействии бензальдегида с нитрометаном в соотношении 1:1 в присутствии гидроксида натрия при температуре 0oС в течение 0,5 часа с последующим выделением образующегося b нитростирола (1);
2. Взаимодействии полученного b нитростирола (1) с малоновым эфиром в присутствии метилата натрия при температуре 10 15oС;
3. Гидрировании образующегося нитроэфира (2) в присутствии скелетного никелевого катализатора;
4. Взаимодействии продукта гидрирования (3) с разбавленной соляной кислотой (1:1) при кипячении в течение 14 часов.
Недостатками этого способа являются:
1. Использование на первой стадии дефицитных видов сырья нитрометана и бензальдегида.
2. Выделение в качестве промежуточного продукта β нитростирола, который обладает свойствами лакриматора и раздражает кожные покровы.
Применение на второй стадии для приготовления метилата натрия металлического натрия (щелочной металл) требует соблюдения особых правил техники безопасности и использования безводных реагентов.
4. Метод выделения целевого продукта требует упаривания гидролизата, содержащего разбавленную соляную кислоту.
Целью данного изобретения является удешевление способа при одновременном его упрощении и повышении технологичности.
Поставленная цель достигается тем, что в заявляемом способе стирол последовательно обрабатывают нитритом натрия в мольном соотношении 1:2,2 в кислой сpеде в присутствии органического растворителя, триэтиламином в каталитических количествах и диэтилмалонатом в соотношении 1:0,9+1 в присутствии щелочного агента в мольном соотношении 1:0,7. Продукт реакции гидрируют известным способом на скелетном никелевом катализаторе, Целевой гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты получают гидролизом продукта гидрирования в избытке концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении 1:3,6oC6.
Заявляемый способ заключается в следующем (схема 2):
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой при перемешивании вносят стирол, растворитель (дихлорэтан, бензол, толуол) и водный раствор нитрита натрия. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют по каплям разбавленную серную кислоту. Выделяют димер α нитрозо- b нитроэтилбензола. В качестве минеральной кислоты используют и соляную кислоту, в этом случае смешивают стирол, растворитель, кислоту и к смеси дозируют раствор нитрита натрия.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой при перемешивании вносят стирол, растворитель (дихлорэтан, бензол, толуол) и водный раствор нитрита натрия. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют по каплям разбавленную серную кислоту. Выделяют димер α нитрозо- b нитроэтилбензола. В качестве минеральной кислоты используют и соляную кислоту, в этом случае смешивают стирол, растворитель, кислоту и к смеси дозируют раствор нитрита натрия.
В колбу с обратным холодильником загружают диаметр a нитрозо b - нитроэтилбензола, спирт (метанол, этанол, изопропанол) и каталитическое качество триэтиламина. Реакционную смесь нагревают до 60 70o С и выдерживают при этой температуре до полного растворения осадка. Смесь подкисляют соляной кислотой охлаждают и выделяют b нитростирол (1). Образующийся b нитростирол без выделения может использоваться на стадии конденсации его с диэтилмалонатом в виде реакционной массы.
Для проведения процесса без выделения b нитростирола смесь не охлаждают, а разбавляют дополнительно спиртом до полного растворения образовавшегося b нитростирола и используют раствор на стадии конденсации с диэтилмалонатом.
В трехгоpлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой загружают при перемешивании метиловый спирт, едкий натр и диэтилмалонат. К реакционной смеси прибавляют по каплям раствор b нитростирола (1) в метиловом спирте и выдерживают ее в течение 2,5 часов. Затем смесь подкисляют уксусной кислотой, выливают в воду при перемешивании и выделяют метил-4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноат (2).
В реактор для гидрирования загружают выделенный продукт (2), метиловый спирт и катализатор. Затем при энергичном перемешивании в установку подают водород, повышают температуру до 30 40oС и выдерживают реакционную массу в течение пяти часов. После охлаждения реактора катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают и выделяют 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидон (3).
Полученный продукт гидролизуют в концентрированной соляной кислоте при кипячении в течении семи девяти часов. При охлаждении гидролизата выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и получают
гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (фенибут).
гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (фенибут).
Взаимодействие стирола с нитритом натрия ведут в мольном соотношении 1: 2,2 соответственно. Использование нитрита натрия в количестве менее 2 молей на 1 моль стирола приводит к значительному снижению выхода димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола в результате чего снижается выход целевого продукта.
Использование более 2,2 молей нитрита натрия нецелесообразно т. е. это не приводит к повышению выход.
Конденсацию диэтилмалоната с b -нитростиролом проводят в мольном соотношении 1,3oC1,7 молей диэтилмалоната на 1 моль b -нитростирола (что составляет 0,9 1,2 моль диэтилмалоната на моль стирола). Уменьшение количества диэтилмалоната (меньше 1,3 моля) приводит к выделению продукта полимеризации нитростирола и промежуточный нитродиэфир (2) не образуется. Увеличение количества диэтилмалоната (выше 1,7 моля) нецелесообразно, т. е. не повышает выход продукта конденсации и приводит е перерасходу сырья.
Конденсацию диэтилмалоната с b -нитростиролом ведут в присутствии 1 моля гидроксида натрия на 1 моль b -нитростирола (или 0,7 моль гидроксида натрия на 1 моль стирола).
При использовании меньшего количества гидроксида натрия (0,9 моля) выход целевого продукта снижается, т. к. весь диэтилмалонат вступает в реакцию.
Увеличение количества гидроксида натрия (1,1 моля) приводит к полимеризации нитростирола и промежуточный нитродиэфир (2) не образуется.
Гидролиз продукта гидрирования (3) ведут в концентрированной соляной кислоте из расчета на 1 моль продукта 7oC12 молей кислоты (что соответствует 3,6oC6 моля кислоты на 1 моль стирола). Использование кислоты в количестве 5 молей приводит к ухудшению качества фенибута (Тпл, снижается); увеличение расхода кислоты (14 молей) приводит к снижению выхода фенибута, т. е. он хорошо растворим в соляной кислоте.
Ниже приведены конкретные примеры осуществления способа получения гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты.
Пример 1
В трехгорловую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моля) стирола, 24 мл растворителя (бензол, толуол, дихлорэтан) и раствор нитрита натрия в воде (15,2 г (0,22 моля) NaNO2 в 20 мл воды). Смесь охлаждают до 0oС и при охлаждении дозируют 102 мл 10% серной кислоты, поддерживая в колбе температуру 0oC10oС, После окончания дозировки реакционной массе дают выдержку в течение 30 минут. Выпавший осадок димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола отфильтровывают, промывают 40 мл воды и 30 мл изопропилового спирта. Выход составляет 15 г (85% от теории). Тпл в интервале 96 106oС.
В трехгорловую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моля) стирола, 24 мл растворителя (бензол, толуол, дихлорэтан) и раствор нитрита натрия в воде (15,2 г (0,22 моля) NaNO2 в 20 мл воды). Смесь охлаждают до 0oС и при охлаждении дозируют 102 мл 10% серной кислоты, поддерживая в колбе температуру 0oC10oС, После окончания дозировки реакционной массе дают выдержку в течение 30 минут. Выпавший осадок димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола отфильтровывают, промывают 40 мл воды и 30 мл изопропилового спирта. Выход составляет 15 г (85% от теории). Тпл в интервале 96 106oС.
В колбу с обратным холодильником заливают 25 мл спирта (метанол. этанол, изопропанол), вносят 15 г (0,0085) димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола и каталитическое количество ($Eapprox> 3 капли) триэтиламина. Реакционную массу нагревают до 60 70oС и выдерживают при кипении полного растворения осадка. Сразу же вливают 0,2 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см3 и охлаждают реакционную массу до 0oC5oС.
Выпавшие кристаллы b -нитростирола фильтруют, промывают небольшим количеством захоложенного изопропилового спирта, подсушивают.
Выход составляет 10,5 г (84% от теории).
Температура плавления 56 57oС (Тпл. лит. 59oС).
В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего на более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15oС вливают в колбу 14,4 г (0,09 моль) диэтилмалоната. Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор 10,5 г (0,07 моля) b -нитростирола в 110 мл метанола при температуре не выше 15oС. Перемешивают массу еще 2oC2,5 часа, вносят в колбу 11 мл уксусной кислоты и выливают смесь в 300 мл воды. Образовавшийся 4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноат осаждается на дно в виде желтоватого масла. Для его кристаллизации реакционную массу охлаждают ледяной водой при интенсивном перемешивании. Закристаллизовавшийся метил-4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноат отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход составляет 17,8 г (90 от теории), Тпл. 56 58oС (Тпл.лит. 60oС).
Взвесь 18 г никеля Ренея в 250 мл метанола насыщают водородом в течение 2 часов до полного прекращения его поглощения при комнатной температуре и энергичном встряхивании. Затем в токе водорода прибавляют раствор 17,8 г (0,064 моля)-метил-4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноата в 40 мл метанола. Гидрирование проводят при 30 40 oС и сильном встряхивании в течение 5 часов до поглощения расчетного количества водорода. Отфильтровывают катализатор, спиртовой фильтрат упаривают до 0,1 первоначального объема. Остаток оставляют в холодильнике на 12 14 часов. Выпавшие кристаллы 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона отфильтровывают, промывают небольшим количеством захоложенного изопропилового спирта и сушат. Выход составляем 10,5 г (80% от теории), температура плавления 130 132oС (Тпл.лит. 132 oС).
10,5 г (0,05 моль) 4-фенил-3-карбометокси-2-пиролидона заливают 31 мл (0,36 моль) соляной кислоты (d=1,18 г/см3 и кипятит смесь 5 6 часов с обратным холодильником. Реакционную массу охлаждают, вносят 5 г активированного угля и кипятят еще 2 3 часа. Отфильтровывают раствор от угля и охлаждают его до 5oC10oС. Выпавшие кристаллы гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат при 100oС до постоянного веса. Выход составляет 8,6 г (78% от теории), температура плавления 198 200oС (Тпл.лит. 200oС).
Общий выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на стирол составляет 40%
Данные элементного анализа:
Найдено, C 55,40; 55,52 H 6,50; N 6,43; 6,54, Cl 1620; 16,50.
Данные элементного анализа:
Найдено, C 55,40; 55,52 H 6,50; N 6,43; 6,54, Cl 1620; 16,50.
C10H14ClNO2 Вычислено, C 55.68; H 6,50; N 6.50; Cl 16,47.
Пример 2.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моля) стирола, 24 мл растворителя (бензол, толуол, дихлорэтан), 20 мл концентрированной соляной кислоты и 6, мл воды. Смесь охлаждают до 0oС и при охлаждении дозируют водный раствор нитрита натрия (15,2 г (0,22 моля) NaNO2 в 20 мл воды). После окончания дозировки реакционной массе дают выдержку в течение 30 мин при 5 10oС. Далее процесс ведут как в примере 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 8,8 г (40,9% от теории) температура плавления 198 200oС.
Пример 3
По методике, изложенной в примере 1, получают 15 г димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола.
По методике, изложенной в примере 1, получают 15 г димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола.
В колбу с обратным холодильником заливают 25 мл спирта, вносят 15 г (0,085 моля) димера a -нитрозо- b нитроэтилбензола и каталитическое количество ≈ 3 капли) триэтиламина. Реакционную массу нагревают до 60oC70o и выдерживают при кипении до полного растворения осадка. Сразу же вливают 0,2 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см3 и охлаждают смесь до 20 oС. Перемешивают реакционную массу 15 при этой температуре и вливают в колбу 85 90 мл спирта. Отфильтровывают раствор b нитростирола от мути и сушат над MgCO4. В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15oС вливают в колбу 14,4 г (0,09 моль) диэтилмалоната.
Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор b - нитростирола в метаноле, отфильтрованный от осушителя при температуре не выше 15oС. Перемешивают массу 2oC2,5 часа вносят в колбу 11 мл уксусной кислоты и перемешивают ее еще 15 минут. Массу фильтруют и вливают при интенсивном перемешивании в 300 мл захоложенной воды.
Далее процесс ведут как в примере 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты 8,8 г (41 от теории на исходный стирол), температура плавления 197 198oС.
Пример 4
В трехгорлую колбу снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моль) стирола, 24 мл растворителя (дихлорэтан, бензол, толуол) и раствор нитрита натрия в воде (13,8 г (0,2 моля) NaNO2 в 20 мл воды). Далее процесс ведут как в примере 1.
В трехгорлую колбу снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моль) стирола, 24 мл растворителя (дихлорэтан, бензол, толуол) и раствор нитрита натрия в воде (13,8 г (0,2 моля) NaNO2 в 20 мл воды). Далее процесс ведут как в примере 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол, составляет 7,1 г (33% от теории), температура плавления 196 198oС.
Пример 5
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моль) стирола, 24 мл растворителя и раствор нитрита натрия в воде (17,25 г (0,25 моль) NaHO2 в 20 мл воды.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моль) стирола, 24 мл растворителя и раствор нитрита натрия в воде (17,25 г (0,25 моль) NaHO2 в 20 мл воды.
Далее процесс ведут как в прим. 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 8,4 г (39% от теории), температура плавления 197 198oС.
Пример 6
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г нитростирола.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г нитростирола.
В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают: 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта,0 содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15oС вливают в колбу 12,8 г (0,08 моля) диэтилмалоната.
Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор 10,5 г (0,07 моля) b -нитростирола в 110 мл метанола при температуре не выше 15oС По мере дозировки реакционная масса мутнеет, образуя к концу дозировки плотной гель полимера b -нитростирола.
Целевой гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты в этом случае не выделяют.
Пример 7
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.
В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метанола, содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 - 15oС вливают в колбу 19,2 г (0,12 моль) диэтилмалоната. Далее процесс ведут как в примере 1.
Получают 6,5 г (39,5- от теории на исходный стирол) гидрохлорида 4-амино-3-фкнилбутавновой кислоты, температура плавления 197 198oС.
Пример 8
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г нитростирола. В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,05% воды. Перемешивают спирт до полного растворения щелочи и при температуре 10 - 15oС, вливают в колбу 20,8 г (0,13 моля) диэтилмалоната. Далее процесс ведут как в примере 1.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г нитростирола. В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,05% воды. Перемешивают спирт до полного растворения щелочи и при температуре 10 - 15oС, вливают в колбу 20,8 г (0,13 моля) диэтилмалоната. Далее процесс ведут как в примере 1.
Получают 8,6 г (40% от теории на исходный стирол) гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты с температурой плавления 197 198oС.
Пример 9
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.
В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,52 г (0,063 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,5% воды. Далее процесс ведут как в примере 1. Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 7,0 г (32,5% от теории), температура плавления 196 197oС.
Пример 10
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружают 3,1 г (0,077 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15oС вливают в колбу 14,4 г (0,09 моль) диэтилмалоната.
Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор 10,5 г (0,07 моля) b -нитростирола в 110 мл метанола при температуре не выше 15oС. По мере дозировки реакционная масса мутнеет, образуя к концу дозировки плотный гель полимера b -нитростирола. Целевой гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты в этом случае не выделяют.
Пример 11
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.
Полученный продукт заливают 52 мл соляной кислоты (d=1.18 г/см3) и ведут синтез в условиях примера 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 7,7 г (36 от теории), температура плавления 197 198oС.
Пример 12
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.
Полученный продукт заливают 21,5 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см3) и ведут синтез в условиях примера 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 9,7 г (45% от теории), температура плавления в интервале от 180 до 190oС.
Пример 13
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.
По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.
Полученный продукт заливают 60 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см3) и ведут синтез в условиях примера 1.
Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 5,6 г (26 от теории), температура плавления 197,5 198oС.
Таким образом, заявляемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Удешевление способа получения достигается тем, что в качестве исходных реагентов для синтеза целевого гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты используют стирол и нитрит натрия, выпускаемые отечественной промышленностью.
1. Удешевление способа получения достигается тем, что в качестве исходных реагентов для синтеза целевого гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты используют стирол и нитрит натрия, выпускаемые отечественной промышленностью.
2. Использование в качестве щелочного агента гидроокиси натрия на стадии конденсации исключает взрывоопасный и пожароопасный реагент металлический натрий, в связи с чем не требуется специальная осушка реагентов и создается возможность использования реакционной массы стадии получения нитростирола на стадии конденсации без выделения в свободном виде токсичного b -нитростирола, что приводит к повышению технологичности и упрощению способа получения целевого продукта.
3. Использование концентрированной соляной кислоты исключает стадию упаривания гидролизата, что дает возможность выделять целевой продукт обычным фильтрованием и тем самым сократить трудно и энергозатраты.
Заявляемый способ прост в аппаратурном оформлении, не требует специального оборудования и может быть налажен на любом химическом предприятии без реконструкции производства.
По состоянию на дату подачи заявки способ апробирован в лаборатории НПО "Кристалл" где и планируется к внедрению в 1993 году.
Claims (1)
- Способ получения гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, включающий конденсацию β-нитростирола с малоновым эфиром в метаноле, восстановление образующего метилового эфира (2-метоксикарбонил-4-нитро-3-фенил) бутановой кислоты водородом в присутствии катализатора никеля Ренея и обработку продукта восстановления соляной кислотой при кипячении, отличающийся тем, что используют метанольный раствор β---нитростирола, полученный обработкой стирола нитритом натрия в молярном соотношении 1 2,2 в среде органического растворителя в присутствии минеральной кислоты при 0 10oС с последующим кипячением образующегося димера a-нитрозо-β-нитроэтилбензола в среде низшего алифатического спирта в присутствии каталитического количества триэтиламина с последующим добавлением метанола, и конденсацию проводят в присутствии гидроксида натрия при молярном соотношении β-нитростирол малоновый эфир NaOH 1,0 1,3 1,0, а для обработки используют концентрированную соляную кислоту из расчета 7 12 моль на 1 моль продукта восстановления.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93025774A RU2072984C1 (ru) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93025774A RU2072984C1 (ru) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93025774A RU93025774A (ru) | 1996-04-27 |
| RU2072984C1 true RU2072984C1 (ru) | 1997-02-10 |
Family
ID=20141258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93025774A RU2072984C1 (ru) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2072984C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393312A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-07-10 | 福建科宏生物工程股份有限公司 | 一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法及其制得的产品 |
-
1993
- 1993-04-28 RU RU93025774A patent/RU2072984C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1.- М.: Медицина, 1986, с.119 и 122. Авторское свидетельство СССР N 236479, кл. C 07 C 101/04, 1968. Тезисы докладов V Всесоюзной конференции "Методы получения и анализа биохимических реактивов".- Юрмала: 1987. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393312A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-07-10 | 福建科宏生物工程股份有限公司 | 一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法及其制得的产品 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006136087A1 (fr) | Procede de preparation de la pregabaline et de son intermediaire et intermediaire | |
| CN113816867B (zh) | 一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法 | |
| JPS60243060A (ja) | ２‐メトキシベンゼンスルホニルクロライド誘導体およびその製造方法 | |
| RU2072984C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты | |
| CN102336710B (zh) | 一种依达拉奉衍生物的合成方法 | |
| Drake et al. | N, N-Dialkyl-β-hydroxyamides via the Reformatsky Reaction1, 2 | |
| JPS5925779B2 (ja) | 立体異性脂環ジアミンの異性化法 | |
| SU906996A1 (ru) | Способ получени 4-цианметил-2-ацетотиенона | |
| JPS5838242A (ja) | Ｎ−置換メタクリルアミド及びアクリルアミドの製造方法 | |
| RU2106345C1 (ru) | Способ получения 1-фенил-3-метил-5-пиразолона | |
| RU2488575C1 (ru) | Способ получения 2,4-динитрофенола | |
| RU1750166C (ru) | Способ получения метилен-бис-антраниловой кислоты | |
| SU569563A1 (ru) | Способ получени триметилентетрамочевины | |
| JP4001578B2 (ja) | ジテルブチルのシス−１−プロペニルホスホネートの製造方法 | |
| RU2673461C2 (ru) | Способ получения 4-метил-1-нитропентена-1 | |
| SU218902A1 (ru) | Способ получения 2,6-диметилол-4-фениламино-фенола | |
| JP3787866B2 (ja) | ｐ−クレゾールの２核体ジメチロール化合物の製造方法 | |
| JP3790880B2 (ja) | 新規な２，４，６−トリメルカプト−１，３，５−トリアジンのトリリチウム塩又はトリカリウム塩の水和物並びに水和物及び無水物の製造法 | |
| SU1747442A1 (ru) | Способ получени имидазола | |
| JPS5916844A (ja) | 新規な光学活性化合物 | |
| JP3171483B2 (ja) | 含フッ素アミノ安息香酸誘導体 | |
| RU1187432C (ru) | Способ получения 4-амингбензофуразана | |
| RU2072352C1 (ru) | Способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3',3'-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины | |
| JP4218310B2 (ja) | 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体 | |
| RU1707942C (ru) | Способ получения калиевой соли 2,2-динитроэтанола |