CN111393312A - 一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法及其制得的产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法合成4‑氨基‑3‑苯基丁酸盐酸盐的制备方法，以硝基甲烷与苯甲醛为起始原料，经缩合反应、加成反应、氢化反应、水解反应进行制备，其中在缩合反应和加成反应中引入乙醇为介质和无水酸进行中和，采用一锅法反应并在无水体系中进行，避免了现有技术反应过程由于中间体的分离而带来的不良影响，在简化了生产工序、提高了生产效率的同时，使得生产过程安全、环保，从而有利于适合工业化实际生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药原料中间体合成技术领域，尤其涉及一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的合成制备方法及其制得的产品。
背景技术
4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐又名菲尼布特，其主要用作抗抑郁药，对于紧张失眠、神经衰落、创伤后应激、口吃以及前庭障碍的治疗等均有一定的作用；此外还可以作为中间体，用于其他药品的合成，如3-苯基吡咯啉衍生物的合成。
目前国内工业化生产4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐所采用的工艺为：
第一步硝基甲烷与苯甲酸在碱性催化剂条件下合成硝基苯乙烯；在低温条件下，将硝基苯乙烯与母液分离，分离后将固体烘干，得到硝基苯乙烯中间体；
第二步将得到的硝基苯乙烯中间体与丙二酸二乙酯在碱性催化剂条件下合成α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯；在低温条件下，将α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯与母液分离，分离后将固体烘干，得到α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯中间体；
第三步将得到的α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯中间体溶解在溶剂中，在金属催化剂的作用下通入氢气，在4MPa压力下加氢得到α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；在低温条件下，将α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮与母液分离，即得到α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮中间体；
第四步将得到的α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮中间体经水洗除盐后，加入盐酸水解后即得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐，将4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐与母液分离后，烘干即得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品。
以上合成方法存在以下不足：
(1)硝基苯乙烯中间体在固体与母液分离过程中由于气味较大、人的皮肤碰到容易灼伤，因此对于生产环境与人员操作过程均有较大的影响。
(2)硝基苯乙烯中间体的熔点为55～58℃，烘干过程中容易升华，因而容易造成物料损耗，并对环境带来影响。
(3)α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯中间体需要严格控制水分在0.5％以下，水分大于1％，会导致第三步反应收率降低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，以硝基甲烷与苯甲醛为起始原料，经缩合反应、加成反应、氢化反应、水解反应进行制备，其中的缩合过程与加成过程采用一锅法反应，避免现有技术反应过程由于中间体的分离而带来的不良影响，在提高生产效率的同时，使得生产过程安全、环保，从而有利于适合工业化实际生产。本发明的另一目的在于提供利用上述一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法制得的产品。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
本发明提供的一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应
以苯甲醛和硝基甲烷为反应物Ⅰ，按照摩尔比苯甲醛∶硝基甲烷＝1∶1～1.1，在-5～0℃温度下加入乙醇中得到浓度为25～30％的反应物Ⅰ乙醇溶液，按照摩尔比苯甲醛∶碱性催化剂＝1∶1.1～1.5加入碱性催化剂，经搅拌反应后，加入无水酸进行中和至pH＝1～3，得到中间体Ⅰ反应液；
(2)加成反应
以丙二酸二乙酯和碱性催化剂为反应物Ⅱ，按照摩尔比丙二酸二乙酯∶碱性催化剂＝1∶1～1.5，在-5～0℃温度下加入乙醇中得到浓度为25～30％的反应物Ⅱ乙醇溶液，搅拌条件下按照摩尔比中间体Ⅰ反应液∶丙二酸二乙酯＝0.8～1∶1加入所述中间体Ⅰ反应液，反应完成后，加入无水酸进行中和至pH＝1～3，得到中间体Ⅱ反应液；
(3)氢化反应
将所述中间体Ⅱ反应液转入氢化釜中，加入金属催化剂并通入氢气进行氢化反应，得到中间体Ⅲ反应液；将所述中间体Ⅲ反应液进行浓缩、降温结晶处理后，经过滤分离，得到中间体Ⅲ固体与母液Ⅰ；所述中间体Ⅲ固体经水洗后得到中间体Ⅲ精品；母液Ⅰ套用；
(4)水解反应
将所述中间体Ⅲ精品投入水解釜中，加入盐酸溶液进行水解反应，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液；将所述4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液进行脱色、降温结晶处理后，经过滤分离，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体与母液Ⅱ；所述4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体经烘干后，即得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品；母液Ⅱ套用。
进一步地，本发明所述步骤(1)、步骤(2)的反应时间分别为1～2h。所述步骤(3)氢化反应的温度为50～55℃，反应时间为6～8h。所述步骤(4)水解反应的温度为95～100℃。
进一步地，本发明所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、或甲醇钠乙醇溶液；所述无水酸为硫酸乙醇溶液、盐酸乙醇溶液、醋酸、或气态盐酸。所述金属催化剂为金属镍催化剂或钯碳催化剂。
利用上述一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法制得的产品。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明以硝基甲烷与苯甲醛为原料，在缩合反应中引入乙醇为介质和无水酸进行中和，使得反应过程在无水体系中进行，得到的中间体Ⅰ反应液可直接进入加成反应，从而减少了中间体Ⅰ的分离与烘干过程，简化了工序，避免了对生产环境与人员操作过程带来的影响，同时减少了烘干过程由于中间体Ⅰ升华带来的物料损耗。
(2)本发明在加成反应中同样引入乙醇为介质和无水酸进行中和，此反应过程同样在无水体系中进行，得到的中间体Ⅱ反应液可直接进入氢化反应，从而减少了中间体Ⅱ的分离与烘干过程，简化了工序，并且中间体Ⅱ残留的水分可控制在0.5％以下，反应收率提高了3～5％。
(3)本发明生产过程安全、环保，生产效率高，有利于工业化实际生产。
下面将结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
具体实施方式
实施例一：
本实施例一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其步骤如下：
(1)缩合反应
以262g苯甲醛和151g硝基甲烷为反应物Ⅰ，在-5℃温度下缓慢加入1000mL乙醇中得到反应物Ⅰ乙醇溶液，然后滴加350g 30％(w/w)氢氧化钠乙醇溶液，搅拌反应2h；反应完成后，加入200mL 30％(w/w)硫酸乙醇溶液进行中和至pH＝1，得到中间体Ⅰ反应液；
(2)加成反应
以240g丙二酸二乙酯和125g甲醇钠为反应物Ⅱ，在-5℃温度下缓慢加入1000mL乙醇中得到反应物Ⅱ乙醇溶液，搅拌条件下滴加上述中间体Ⅰ反应液，滴加结束后反应1h，然后加入150mL 30％(w/w)硫酸乙醇溶液进行中和至pH＝1，得到中间体Ⅱ反应液；
(3)氢化反应
将上述中间体Ⅱ反应液转入氢化釜中，加入7g金属镍催化剂，在50℃温度下通入氢气，反应7h，得到中间体Ⅲ反应液；将该中间体Ⅲ反应液浓缩至原体积的1/4，降温至0℃进行结晶，经过滤分离，得到408g中间体Ⅲ沉淀与900mL母液Ⅰ；上述408g中间体Ⅲ固体经水洗后得到158g中间体Ⅲ精品；母液Ⅰ套用；
(4)水解反应
将上述158g中间体Ⅲ精品投入水解釜中，加入250g 30％(w/w)盐酸，在95℃条件下反应24h，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液；在该4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液中加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液降温至0℃进行结晶，经过滤分离，得到123g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐沉淀与178mL母液Ⅱ；上述123g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体经烘干后，即得到106g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品；母液Ⅱ套用。
实施例二：
本实施例一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其步骤如下：
(1)缩合反应
以262g苯甲醛和151g硝基甲烷为反应物Ⅰ，在-5℃温度下缓慢加入1200mL乙醇中得到反应物Ⅰ乙醇溶液，然后滴加350g 30％(w/w)氢氧化钾乙醇溶液，搅拌反应1h；反应完成后，加入130mL醋酸进行中和至pH＝2，得到中间体Ⅰ反应液；
(2)加成反应
以240g丙二酸二乙酯和95g甲醇钠为反应物Ⅱ，在-5℃温度下缓慢加入800mL乙醇中得到反应物Ⅱ乙醇溶液，搅拌条件下滴加上述中间体Ⅰ反应液，滴加结束后反应2h，然后加入100mL醋酸进行中和至pH＝2，得到中间体Ⅱ反应液；
(3)氢化反应
将上述中间体Ⅱ反应液转入氢化釜中，加入6g金属镍催化剂，在50℃温度下通入氢气，反应7h，得到中间体Ⅲ反应液；将该中间体Ⅲ反应液浓缩至原体积的1/4，降温至0℃进行结晶，经过滤分离，得到423g中间体Ⅲ沉淀与805mL母液Ⅰ；上述423g中间体Ⅲ固体经水洗后得到149g中间体Ⅲ精品；母液Ⅰ套用；
(4)水解反应
将上述149g中间体Ⅲ精品投入水解釜中，加入200g 30％(w/w)盐酸，在95℃条件下反应24h，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液；在该4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液中加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液降温至0℃进行结晶，经过滤分离，得到120g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐沉淀与172mL母液Ⅱ；上述120g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体经烘干后，即得到101g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品；母液Ⅱ套用。
实施例三：
本实施例一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其步骤如下：
(1)缩合反应
以262g苯甲醛和151g硝基甲烷为反应物Ⅰ，在-5℃温度下缓慢加入1000mL乙醇中得到反应物Ⅰ乙醇溶液，然后滴加500g 30％(w/w)甲醇钠乙醇溶液，搅拌反应2h；反应完成后，加入400mL30％(w/w)盐酸乙醇溶液进行中和至pH＝2，得到中间体Ⅰ反应液；
(2)加成反应
以240g丙二酸二乙酯和125g甲醇钠为反应物Ⅱ，在-5℃温度下缓慢加入1000mL乙醇中得到反应物Ⅱ乙醇溶液，搅拌条件下滴加上述中间体Ⅰ反应液，滴加结束后反应2h，然后加入300mL 30％(w/w)盐酸乙醇溶液进行中和至pH＝2，得到中间体Ⅱ反应液；
(3)氢化反应
将上述中间体Ⅱ反应液转入氢化釜中，加入7g钯碳催化剂，在55℃温度下通入氢气，反应8h，得到中间体Ⅲ反应液；将该中间体Ⅲ反应液浓缩至原体积的1/4，降温至0℃进行结晶，经过滤分离，得到446g中间体Ⅲ沉淀与950mL母液Ⅰ；上述446g中间体Ⅲ固体经水洗后得到177g中间体Ⅲ精品；母液Ⅰ套用；
(4)水解反应
将上述177g中间体Ⅲ精品投入水解釜中，加入270g 30％(w/w)盐酸，在95℃条件下反应24h，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液；在该4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液中加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液降温至0℃进行结晶，经过滤分离，得到141g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐沉淀与192mL母液Ⅱ；上述141g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体经烘干后，即得到127g 4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品；母液Ⅱ套用。
Claims (7)
1.一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)缩合反应
以苯甲醛和硝基甲烷为反应物Ⅰ，按照摩尔比苯甲醛∶硝基甲烷＝1∶1～1.1，在-5～0℃温度下加入乙醇中得到浓度为25～30％的反应物Ⅰ乙醇溶液，按照摩尔比苯甲醛∶碱性催化剂＝1∶1.1～1.5加入碱性催化剂，经搅拌反应后，加入无水酸进行中和至pH＝1～3，得到中间体Ⅰ反应液；
(2)加成反应
以丙二酸二乙酯和碱性催化剂为反应物Ⅱ，按照摩尔比丙二酸二乙酯∶碱性催化剂＝1∶1～1.5，在-5～0℃温度下加入乙醇中得到浓度为25～30％的反应物Ⅱ乙醇溶液，搅拌条件下按照摩尔比中间体Ⅰ反应液∶丙二酸二乙酯＝0.8～1∶1加入所述中间体Ⅰ反应液，反应完成后，加入无水酸进行中和至pH＝1～3，得到中间体Ⅱ反应液；
(3)氢化反应
将所述中间体Ⅱ反应液转入氢化釜中，加入金属催化剂并通入氢气进行氢化反应，得到中间体Ⅲ反应液；将所述中间体Ⅲ反应液进行浓缩、降温结晶处理后，经过滤分离，得到中间体Ⅲ固体与母液Ⅰ；所述中间体Ⅲ固体经水洗后得到中间体Ⅲ精品；母液Ⅰ套用；
(4)水解反应
将所述中间体Ⅲ精品投入水解釜中，加入盐酸溶液进行水解反应，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液；将所述4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐反应液进行脱色、降温结晶处理后，经过滤分离，得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体与母液Ⅱ；所述4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐固体经烘干后，即得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品；母液Ⅱ套用。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)、步骤(2)的反应时间分别为1～2h。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)氢化反应的温度为50～55℃，反应时间为6～8h。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)水解反应的温度为95～100℃。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、或甲醇钠乙醇溶液；所述无水酸为硫酸乙醇溶液、盐酸乙醇溶液、醋酸、或气态盐酸。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为金属镍催化剂或钯碳催化剂。
7.利用权利要求1-6之一所述一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法制得的产品。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU236479A1 (ru) * | 1967-05-20 | 1976-07-05 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Педагогический Институт Им. А.И.Герцена | Способ получени хлогидрата - фенил - аминомасл ной кислоты |
| RU2072984C1 (ru) * | 1993-04-28 | 1997-02-10 | Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" | Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты |
| RU2190595C2 (ru) * | 2000-04-05 | 2002-10-10 | Гареев Гегель Амирович | Способ получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты |
| CN101033195A (zh) * | 2007-04-17 | 2007-09-12 | 安徽省郎溪县科联实业有限公司 | 4－氨基－3－苯基丁酸盐酸盐的制备方法 |
| CN101914051A (zh) * | 2010-07-30 | 2010-12-15 | 嘉兴宜博生物医药科技有限公司 | 光学异构纯的3-苯基吡咯啉衍生物的合成方法 |
| CN104402746A (zh) * | 2014-11-03 | 2015-03-11 | 陕西嘉禾植物化工有限责任公司 | 一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的合成方法 |
-
2020
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU236479A1 (ru) * | 1967-05-20 | 1976-07-05 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Педагогический Институт Им. А.И.Герцена | Способ получени хлогидрата - фенил - аминомасл ной кислоты |
| RU2072984C1 (ru) * | 1993-04-28 | 1997-02-10 | Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" | Способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты |
| RU2190595C2 (ru) * | 2000-04-05 | 2002-10-10 | Гареев Гегель Амирович | Способ получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты |
| CN101033195A (zh) * | 2007-04-17 | 2007-09-12 | 安徽省郎溪县科联实业有限公司 | 4－氨基－3－苯基丁酸盐酸盐的制备方法 |
| CN101914051A (zh) * | 2010-07-30 | 2010-12-15 | 嘉兴宜博生物医药科技有限公司 | 光学异构纯的3-苯基吡咯啉衍生物的合成方法 |
| CN104402746A (zh) * | 2014-11-03 | 2015-03-11 | 陕西嘉禾植物化工有限责任公司 | 一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DIEGO GHISLIERI 等: "Chemical Assembly Systems: Layered Control for Divergent, Continuous, Multistep Syntheses of Active Pharmaceutical Ingredients", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
| 梁瑜 等: "4-氨基-3-苯基丁酸的合成方法", 《广州化工》 * |
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