RU2064930C1

RU2064930C1 - Способ получения 5[3(4)-r-1-адамантил]пиримидинов

Info

Publication number: RU2064930C1
Application number: RU94016916A
Authority: RU
Inventors: В.В. Ковалев; Э.А. Шокова; А.К. Розов
Original assignee: Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1996-08-10

Abstract

Изобретение относится к способу получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]пиримидинов общей формулы:

где R¹, R² = Н, низший алкил, фенил, замещенный СН³, СF³, Cl-группой; R³, R⁴, R⁵ = Н, гидроксигалоид- или амино-группа;
которые могут найти широкое применение в синтезе биологические активных веществ и в медицине.

Способ заключается во взаимодействии гидроксиадамантанов с пиримидиновыми основаниями в трифторуксусной кислоте при мольном соотношении гидроксиадамантановое производное: пиримидиновое основание: трифторуксусная кислота равном 1:1:6-10 и температуре кипения смеси.

В качестве гидроксиадамантановых производных используют 1-гидроксиадамантан и 3(4)-замещенные-1-гидроксидамантаны.

В качестве пиримидиновых оснований используют 2,4-дигидроксипиримидин, или 2,4-дихлорпиримидин, или 2-аминор-4,6-дигидроксипиримидин. 1 табл.

Description

Предлагаемое изобретение относится к способу получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]пиримидинов общей формулы:

где R¹, R² Н, низший алкил, фенил, замещенный СН³, СF³, Cl-группой; R³, R⁴, R⁵ Н, гидроксигалоид- или амино-группа;
которые могут найти широкое применение в синтезе биологически активных веществ и в медицине.

Известен способ получения 2-амино- (или меркапто)-4-гидрокси-5-адамантилпиримидинов, не содержащих заместителей в адамантановом фрагменте конденсацией гуанидина (или тиомочевины) с соответствующими адамантилсодержащими β-карбонильными соединениями в присутствии этилата натрия [1-3]

R NH, R₁ Н, Ме, Et
R S, R₁ H,OEt
1а-в: R³ NH₂, R₂ Н(а), Ме(б), Еt(в)
1г,д R³ SH, R₂ Н(г), ОН(д)
Способ предполагает образование пиримидинового ядра в процессе реакции и в значительной степени ограничен требованиями, предъявляемыми к строению метиленовой и карбонильной компоненты.

Предлагаемый способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]замещенных пиримидинов основан на принципиально ином подходе введение адамантилсодержащего заместителя в молекулу пиримидинового основания в трифторуксусной кислоте (ТФК) при мольном соотношении реагентов адамантановое производное: пиримидиновое основание: ТФК 1:1:6-10 и температуре кипения смеси.

Предпочтительно в качестве гидроксиадамантановых производных использовать 1-гидроксиадамантан и его замещенные по 3- или 4-положению адамантанового ядра 2:

Предпочтительно в качестве пиримидиновых оснований использовать 2,4-дигидроксипиримидин (урацил) 3, или 2,4-дихлорпиримидин 4, или 2-амино-4,6-дигидроксипиримидин 5:

Отличительными признаками предлагаемого способа являются следующие:
использование в качестве адамантанового производного гидроксиадамантанов: 1-гидроксиадамантана и 3(4)-замещенных-1-гидроксиадамантанов;
использование в качестве объектов адамантилирования пиримидиновых оснований: 2,4-диоксипиримидина (урацила) 3, или 2,4-дихлорпиримидина 4, или 2-амино-4,6-диоксипиримидина 5;
использование в качестве катализатора процесса и реакционной среды трифторуксусной кислоты;
мольное соотношение реагентов адамантановое производное: пиримидиновое основание: ТФК 1:1:6-10;
проведение процесса при кипячении.

Применение 1-гидрокси-3(4)-R-адамантанов приводит к непосредственному замещению гидроксигруппы и образованию 5-[3(4)-R-1-адамантил]пиримидинов.

Использование ТФК позволяет проводить процессе селективно и получать целевые продукты с высокими выходами. Избыток ТФК по окончании реакции легко отгоняется, регенерируется и может быть использован повторно.

Наибольшие выходы целевых продуктов были достигнуты при использовании 6-10 мол ТФК на 1 мол исходного гидроксипроизводного. Уменьшение количества кислоты ниже 6 мол снижает выход адамантилзамещенных пиримидинов, а увеличение количества свыше 10 мол нецелесообразно, т.к. выход целевых продуктов практически не увеличивается.

Указанные выходы целевых адамантилзамещенных пиримидинов достигаются при эквимолекулярных количествах гидроксиадамантанов и пиримидиновых оснований, увеличение количества каждого из них нецелесообразно, т.к. выход целевых продуктов реакции не возрастает.

Адамантилирование пиримидиновых оснований проводится при температурах кипения смеси. Взаимодействие протекает по уравнению:

6а, R¹, R², R⁵ Н; R³, R⁴ ОН;
6б R¹ изо-С₃Н₇, R², R⁵ Н, R³, R⁴ ОН;
6в, R¹ 3,4-(СН₃)₂С₆Н₃, R², R⁵ Н, R³, R⁴ ОН;
6г, R¹, R⁵ Н, R² 4-ClC₆Н₄, R³, R⁴ ОН;
6д, R¹, R⁵ Н, R² 3-FC₆Н₄, R³, R⁴ ОН;
6е, R¹, R⁵ Н, R² 3-СF₃С₆Н₄, R³, R⁴ ОН;
6ж, R¹, R², R⁵ Н; R³, R⁴ Cl;
6з, R¹, R⁵ Н, R² 4-ClC₆Н₄, R³, R⁴ Cl;
6и, R¹, R² Н; R⁴, R⁵ ОН, R³ NH₂;
6к, R¹ Н; R² 4-ClC₆Н₄, R⁴, R⁵ ОН, R³ NH₂;
Все соединения в литературе не описаны.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами:
Пpимеp 1. Получение 5-(1-адамантил)урацила 6а
Смесь 0,30 г (2 ммол) 1-гидроксиадамантана, 0,22 г (2 ммол) урацила и 1,5 мл (20 ммол) трифторуксусной кислоты кипятят в колбе с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой. По окончании реакции избыток ТФК отгоняют, остаток промывают разбавленной НСl, содой и водой до нейтральной реакции. После высушивания промывают эфиром.

Выход 5-(1-адамантил)урацила 6а 047 г т.е. 96% от теорет. т.пл.> 400^oС. R_f 0,24 (силуфол, CHCl₃ ЕtОН 20:1). ¹³С ЯМР спектр (СDCl₃ + 2% СF₃СООН, м,д. ): 165.42, 153.44, 137.57, 124.71, 39.67, 36.44, 35.26, 28.31, 252. Найдено, С 68.00, Н 7.45, N 7.45, N 7.11, N 11.03. С₁₄Н₁₈N₂O₂. Вычислено, С 68.27, Н 7.37, N 11.37.

В таблице показано влияние мольного соотношения реагентов на выход 5-(1-адамантил)пиримидина.

Аналогично описанному в примере 1 были получены и выделены 5-(3-изопропил-1-адамантил)урацил 6б, 5-[3-(о-ксилил)-1-адамантил]урацил 6в, 5-[4-(п-хлорфенил)-1-адамантил] урацил 6г, 5-[4-(м-фторфенил)-1-адамантил]урацил 6д, 5-[4-(м-трифторфенил)-1-адамантил] урацил 6е, 5-(1-адамантил)-2,4-дихлорпиримидин 6ж.

Основные характеристики указанных соединений приведены ниже:
5-(3-изо-пропил-1-адамантил)урацил 6б, 93% R_f 0.29 (СНСl₃ EtOH 20:1); т. пл. 370^oC c разл. ¹³C ЯМР спектр (CDCl₃, + 2% СF₃СООН, м.д.): 165.11, 152.80, 137.18, 123.75, 41.66, 39.48, 38.05, 37.43, 36.25, 35.85, 35.01, 28.68, 16.20. Найдено, C 70.65, Н 8.15, N 9.23. С₁₇H₂₄N₂O₂. Вычислено, С 70.80, Н 8.39, N 9.71.

5-[3-(о-ксилил)-1-адамантил] урацил 6в 78% R_f 0.31 (СНСl₃ EtOH 20:1); т. пл 345 ^o С (с разл.); ¹³C ЯМР спектр (СDCl₃, м.д.): 165.22, 153.24, 148.65, 137.37, 135.66, 133.02, 129.88, 126.66 124.51, 122.09, 44.79, 41.56, 38.44, 35.54, 35.21, 28.64, 19.88, 19.04. Найдено, С 75.72, Н 7.15, N 7.32. С₂₂H₂₆N₂O₂. Вычислено, С 75.40, Н 7.48, N 7.99.

5-[4-(п-хлорфенил)-1-адамантил]урацил 6г, 80% R_f 0.19 (СНСl₃ EtOH 20:1); т. пл. 275-278^oС; ₁₃C ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 165.42, 153.44, 141.57, 137.57, 131.06, 128.23, 127.91, 44.64, 39.33, 37.33, 34.56, 33.37, 30.62, 27.28. Найдено, С 67.02, Н 6.03, Cl 10.21, N 7.78. С₂₀H₂₁ClN₂O₂. Вычислено, С 67.32, Н 5.93, Cl 9.93, N 7.85.

5-[4-(м-фторфенил)-1-адамантил]урацил 6д, 55% R_f 0.20 (СНСl₃ EtOH 20:1); т. пл. 259-263^oС; ₁₃C ЯМР спектр (СDCl₃, м.д.): 165.42, 163.10, 153.44, 145.99, 137.57, 129.48, 124.71, 122.00, 113.52, 112.16, 44.85, 39.58, 37.56, 34.75, 33.58, 30.73, 27.55. Найдено, С 70.32, Н 6.01, N 8.07. С₂₀H₂₁FN₂O₂. Вычислено, С 70.57, Н 6.22, F 5.58, N 8.23.

5-[4-(м-трифторметилфенил)-1-адамантил] урацил 6е, 50% R_f 0.18 (СНСl₃ EtOH 20:1); т.л. 250^oС; ₁₃C ЯМР спектр (CDCl₃, + 2% CF₃COOH, м.д.): 166.98, 165.07, 153.19, 144.29, 143.02, 137.53, 130.47, 129.75, 128.73, 123.90, 123.44, 102, 45.61, 44.99, 40.41, 39.57, 37.63, 36.86, 35.63, 35.11, 34.08, 34.02, 31.22, 27.67. Найдено, С 64.34, Н 5.32, N 7.29. С₂₁H₂₁F₃O₂N₂. Вычислено, С 64.61, Н 5.42, F 14.60, N 7.18.

5-(1-адамантил)-2,4-дихлорпиримидин 6ж, 55% R_f 0.22 (СНСl₃ Et 20:1); т. пл. > 400 ^o С; ¹³C ЯМР спектр (СDCl₃, + 2% СF₃COOH, м.д.): 165.22, 153.00, 137.10, 124.09, 39.70, 36.46, 35.13, 28.25. Найдено, С 68.33, Н 6.35, N 11.86. C₁₄H₁₆Cl₂N₂. Вычислено, С 68.83, Н 6.60, N 11.47.

Пpимеp 2. Получение 5-(1-адамантил)-2,4-дигидрокси-6-аминопиримидина 6з.

Смесь 0.30 г (2 ммоль) 1-гидроксиадамантана, 0.25 г (2 ммол) 2,4-дигидрокси-6-аминопиримидина и 1.5 мл (20 ммол) трифторуксусной кислоты кипятят в колбе с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой. По окончании реакции осадок отфильтровывают и обрабатывают 5%-ным раствором едкого натрия и фильтрат подкисляют конц. HCl. Выпавший осадок промывают водой и высушивают, выход 5-(1-адамантил)-4,6-дигидрокси-2-аминопиримидина 6з 98% R_f 0.19 (СHCl₃:EtOH 20:1); т.пл. 300 ^o С с разл. ¹³C ЯМР спектр (D₂O, м.д.): 186.22, 174.05, 41.84, 38.67, 37.87, 30.67. Найдено, С 64,72, Н 7.15, N 15.96. С₁₄H₁₉O₂N₃. Вычислено,С 64.35, Н 7.33, N 16.08.

5-[4-(п-Хлорфенил)-1-адамантил] -2,4-дигилрокси-6-аминопиримидин 6и был получен аналогично описанному в примере 2.

5-[4-(п-Хлорфенил)-1-адамантил] -4,6-дигидрокси-2-аминопиримидин 6и, 95% R_f 0.21 (СНСl₃:EtОН 20:1); т.пл. 297-399 ^o C; ¹³C ЯМР спектр (D₂O, м.д.): 186.21, 173.29, 143.57, 131.60, 129.33, 129.13, 46.44, 41.40, 38.75, 38.62, 35.78, 33.01, 29.50. Найдено, С 64.93, Н 6.07, Cl 9.32, N 11.03. С₂₀H₂₂ClN₃O₂. Вычислено, С 64.60, Н 5.96, Cl 9.53, N 11.30.

Строение всех синтезированных 5-адамантилзамещенных примидинов было однозначно доказано с помощью ¹³C ЯМР спектров на основе аддитивных закономерностей в поведении хим.сдвигов ¹³C.

Таким образом, предложенный способ позволяет легко в одну стадию и с высокими выходами получать 5-[3-(4)-R-1-адамантил]пиримидины соединения, которые могут найти применение в медицине и в синтезе биологически активных соединений.

Claims

1. Способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]пиримидинов общей формулы

где R₁, R₂ водород, низший алкил, фенил, замещенный метилом, трифторметилом, хлором;
R₃, R₄, R₅ водород, гидрокси, галоид или аминогруппа,
отличающийся тем, что соответствующий адамантанол подвергают взаимодействию с соответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты при молярном соотношении адамантанол пиримидиновое основание трифторуксусная кислота 1 1 6 10 при температуре кипения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют адамантанол-1 или 3(4)-замещенный 1-адамантанол.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве пиримидинового основания используют 2,4-дигидроксипиримидин, или 2,4-дихлорпиримидин, или 2-амино-4,6-дигидроксипиримидин.