RU2059624C1 - Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Abstract

Использование: для лечения и профилактики грибковых инфекций. Сущность изобретения: продукт - производные 1, 2, 4 - триазола ф-лы I, где Ar - фенил замещенный по меньшей мере 1 галоидом. R¹ - C₁ - C₄ алкил; R² - C₁ - C₅ алкил, монозамещенный гидрокси, C₁ - C₄ алкокси, карбамоил, C₁ - C₄ алкилтио, циано или C₁ - C₄ алкоксикарбонилгруппой, азотсодержащая гетероциклическая группа, содержащая 3 - 6 углеродных атома, и замещенная оксогруппой или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома О в количестве гетероатомов и 3 - 6 углеродных атома; n - 0,1 или 2. Соединение обладает фунгицидной активностью. Структура соединения ф-лы I:

Description

Изобретение касается серии новых производных 1-(триазол-1-ил)-2-фенил-3-(замещенных тио-, сульфинил- или сульфонил)-2-алканола, обладающих противогрибковой активностью, которые поэтому могут быть использованы для лечения и профилактики грибковых инфекций, особенно внутренних инфекций у человека и животных.

Ряд производных 1-(триазол-1-ил)-2-фенил-3-(замещенных тио-, сульфинил- или сульфонил)-2-алканолов описан в публикации Европейского патента N 178533, где указано, что они обладают фунгицидной активностью. Эти соединения отличаются от соединений по изобретению тем, что соединения по изобретению имеют некоторые специфические заместители на тио-, сульфинильной или сульфонильной группе. В результате соединения по изобретению обладают значительно лучшей фунгицидной активностью, чем известные соединения.

Соединения по изобретению представляет собой соединения формулы I

где Ar представляет собой незамещенную фенильную группу замещенную по меньшей мере одним атомом галогена;
R¹ алкильная группа, имеющая 1-4 углеродных атома;
R² алкильная группа, имеющая 1-5 углеродных атомов, однократно замещенную гидрокси; С₁-С₄ алкокси, карбамоилом, С₁-С₄ алкилтио, циано или С₁-С₄ алкоксикарбонилом, азотсодержащую гетероциклическую группу, имеющую 3-6 атомов углерода, замещенную оксогруппой или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов и 3-6 атомов углерода.

n равно нулю, единице или двум и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по изобретению могут быть получены различными методами, которые известны для получения соединений этого типа. Например, подходящий способ включает взаимодействие соединения формулы (II):

(в котором Ar и R¹ имеют значения, определенные ранее, и либо Z' представляет собой оксигруппу и Z'' представляет собой меркаптогруппу, или Z' и Z'' вместе представляют собой эпоксигруппу с соединением формулы III
Х R² (в которой R² имеет раннее определенные значения, и, если Z' представляет собой оксигруппу, то Х представляет собой атом галогена, сульфонилоксигруппу или карбоксильную ацилоксигруппу или, если Z' или Z'' вместе представляют собой эпоксигруппу, то Х представляет собой меркаптогруппу); или с соединением формулы III, в котором активная группа, отличная от упомянутой группы Х, защищена с получением соединения формулы I, в котором n равно нулю; и необязательно окисление соединения формулы I, в котором n равно нулю, с получением соединения формулы I, в котором n равно единице или двум; и необязательно удаление любой защитной группы.

Соединения по изобретению показывают ценную фунгицидную активность и могут быть использованы для лечения и профилактики грибковых инфекций у людей и животных. Они могут быть введены перорально или локально и, если желательно, могут быть получены в лекарственных формах с традиционными фармацевтически-приемлемыми вспомогательными веществами, такими как носители, наполнители, диспергирующие средства и разбавители для приготовления подходящих лекарственных форм. Доза и частота введения будут зависеть от природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению, но в случае перорального введения взрослому больному человеку обычно дневная доза составляет 50-2000 мг, более предпочтительно 100-600 мг, которая может быть введена как разовая, однократная доза или как дробная доза, например, от одного до трех раз в день.

Следующие примеры показывают получение некоторых соединений согласно изобретению и эксперимент, показывающий биологическую активность соединений. В этих примерах приведены для сведения формулы целевых соединений, но следует заметить, что эти формулы не отражают каких-либо конкретных стерических конфигураций.

П р и м е р 1. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(2-оксиэтил)-тио/ -1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

70 мг (1,60 ммоля) гидрида натрия (в форме 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) промывали гексаном и затем суспендировали в 3 мл диметилформамиде. К полученной суспензии в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляли 187 мг (2,4 ммоля) 2-меркаптоэтанола и смесь перемешивали 10 мин. К концу этого времени добавляли к смеси 200 мг (0,80 ммоля) (2R, 3R)-2-(2-4-дифторфенил)-3-метил-2-/(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил/ -оксирана (полученного как описано в публикации ЕР 332387) и полученную смесь перемешивали при 50-60^оС в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали, после чего ее разбавляли этилацетатом. Смесь промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и растворитель удаляли отгонкой в вакууме. Таким образом получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке с 10 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в отношении 4:1 и получали 195 мг целевого соединения, указанного в названии примера. Чистый образец, плавящийся при 89-90^оС, был получен перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -85,9^о (с 0,58, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr). λ_макс ^см-1: 3447, 3234, 1615.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,14 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,6-3,1 (3Н, мультиплет), 3,45 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,83 (2Н, триплет, J 6,5 Гц) 4,83 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 4,85 (1Н, широкий), 5,14 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,51 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,74 (1Н, синглет), 8,03 (1Н, синглет).

П р и м е р 2. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(2-оксиэтил)- сульфонил/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

96 мг (0,56 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты добавляли к раствору 84 мг (0,26 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/ (2-оксиэтил)-тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного, как описано в пример 1) в 1 мл хлористого метилена и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К окончанию этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали поочередно водным раствором сульфита натрия, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем ее сушили и полученный неочищенный продукт после отгонки растворителя очищали колоночной хроматографией, пропуская через колонку с 5 г силикагеля и используя в качестве элюента смесь этилацетата, хлороформа и этанола в соотношении 10:10:1 по объему, и получали 63 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества. Чистый образец с точкой плавления 122^оС был получен перекристаллизацией этого твердого вещества из смеси этилацетат-бензол.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -55,8^о (с0,48, хлороформ)
Спектр поглощения в ИК-области (HBr), λ_макс ^см-1: 3389, 1616.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,27 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,3 (1Н, широкий), 3,4-3,6 (2Н, мультиплет), 3,76 (1Н, квартет, J Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 6 Гц) 5,01 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,43 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,6 (1Н, широкий), 6,6-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,79 (1Н, синглет), 7,90 (1Н, синглет).

П р и м е р 3. (2R^x, 3R^x)-2-(2,4-дифторфенил)-3/(3-оксипропил) -тио/-1-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

Повторяя методику, аналогичную описанной в примере 1, но используя 50 мг (2R^x, 3R^x)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-/(1Н-1, 2,4-триазол-1-ил)- метил/-оксирана (полученного как описано в Chem. Pharm. Bull. 38, 2476 (1990), Oiela et.al. и 54 мг 3-меркаптопропанола, и получали 42 мг указанного в названии примера целевого соединения, точка плавления 119-120^оС (после перекристаллизации из смеси этилацетата и бензола).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс ^см-1: 3420, 1618, 1598, 1500.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,15 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,7-2,1 (2Н, мультиплет), 2,6-3,1 (3Н, мультиплет), 3,34 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,78 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,82 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,9 (1Н, широкая полоса), 5,10 (1Н, дублет, J 14 Гц), 6,6-7,0 (2Н, мультиплет, 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,75 (1Н, синглет), 7,89 (1Н, синглет).

П р и м е р 4. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(метоксикарбонилметил)-тио/-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

64,2 мг (0,42 ммоля) метилового эфира бромуксусной кислоты и 48 мг (0,35 ммоля) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0,35 ммоля) (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного, как описано в публикации патента Японии N Hei 3-128338) в 3 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По окончании этого вpемени реакционную смесь разбавляли бензолом и промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на 5 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат в отношении 3:1 по объему, и получали 120 мг целевого соединения, указанного в названии примера. Чистый образец с точкой плавления 86-87^оС, был получен перекристаллизацией из смеси ацетон-гексан.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -116,5^о (с0,84, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-облaсти (KBr), λ_макс см^-1: 3200 (широкая полоса), 1742.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), млн.д. 1,17 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,46 (2Н, синглет), 3,49 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,80 (3Н, синглет, 4,84 (1Н, дублет,J 15 Гц), 5,15 (1Н, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 15 Гц), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,73 (1Н, синглет), 7,87 (1Н, синглет).

П р и м е р 5. (2R, 3R)-3-(цианометилтио)-2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1Н, 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат

90 мг (1,2 ммоля) безводного хлорацетонитрила и 112 мг (1,11 ммоля) триэтиламина добавляли к раствору 301 мг (1,05 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола в 12 мл безводного хлористого метилена и смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором карбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой промывали два раза, каждый раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушили и затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографиией на колонке силикагеля, используя метод градиентного элюирования смесью этилацетат гексан, изменяющейся от отношения 1:1 до 2:1 по объему в качестве элюента и получали 280 мг целевого соединения, указанного в названии примера.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ = -158,5^о (с1,11, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс см^-1: 3410, 1620, 1600, 1500.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), λмлн.д_.: 1,23 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,48 (1Н, квартет, J 7Гц), 3,58 (2Н, синглет), 5,02 (2Н, широкий синглет), 5,36 (1Н, широкий синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,8 (1Н, синглет), 7,87 (1Н, синглет).

35,9 мг (0,339 ммоля) щавелевой кислоты добавляли к раствору 110 мг (0,339 ммоля) полученного соединения в 5 мл этилацетата. Остаток, полученный отгонкой растворителя, перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гексана, и получали 133 мг оксалата целевого соединения, точка плавления 113-116^оС.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -72,4^о (с 0,55, метанол).

П р и м е р 6. (2R, 3R)/3-(цианометил)-сульфонил/-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его нитрат

117 мг (0,678 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты при охлаждении льдом добавляли к раствору 86 мг (0,27 ммоля) (2R, 3R-3-(цианометилтио)-2(2,4-дифторфенил)-1(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанол (получен как описано в примере 5) в 2 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, после чего ее перемешивали 2 ч и затем смешивали с водным раствором тиосульфата натрия и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод элюирования смесью этилацетат-гексан с изменяющимся отношением от 1:1 до 2:1 по объему в качестве элюента и получали 82 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде масла.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -64,8^о (с 0,52, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс.см^-1: 3360, 1620, 1600, 1510.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д: 1,37 (3Н, дублет, J 7,5 Гц), 3,90 (1Н, квартет, J 7,5 Гц), 4,44 (2Н, синглет), 4,97 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,43 (1Н, дублет, J 15 Гц), 6,09 (1Н, синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,81 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, синглет).

0,7 мл 2% от массы по объему раствора азотной кислоты в диэтиловом эфире добавляли к раствору 77 мг (0,22 ммоля), полученного соединения в 3 мл этилацетата. Твердое вещество, полученное отгонкой растворителя, перекристаллизовывали из смеси этилацетат-бензол и получали 72 мг нитрата целевого соединения, точка плавления 143-147^оС (с разлож.).

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -29,8^о (с 0,52, метанол).

П р и м е р 7. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-(цианометилтио)-1 -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат

Следуя процедуре, аналогичной описанному в примере 5, но используя 80 мг (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-меркапто-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол в качестве исходного материала, получали 77 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде масла.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -141^о (с 0,51, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс.см^-1: 3430, 1610, 1508, 1498.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,24 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,26 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,53 (2Н, синглет), 4,58 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,02 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,13 (1Н, широкий синглет), 6,23 (4Н, синглет) 7,70 (1Н, синглет), 7,75 (1Н, синглет).

Раствор 71 мг целевого соединения в смеси этилацетата и гексана смешивали с молярным эквивалентом щавелевой кислоты и обрабатывали традиционным методом. Получали 77 мг оксалата целевого соединения, точка плавления 76-80^оС (разл.).

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -33,1 (с0,51, метанол).

П р и м е р 8. (2R, 3R)-3-(карбамоилметилтио)-2-(2,4 -дифиорфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

0,58 мг (0,42 ммоля) 2-бромацетамида и 48 мг (0,35 ммоля) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0,35 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-тиазол -1-ил)-2-бутанола в 3 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляли бензолом и промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Номинально чистый продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан и получали 90 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 144-145^оС.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -39,9^о (с1,03, метанол).

Спектр поглощения в ИК-области (BKr), λ_макс.см^-1: 3366, 3219, 1658.

Спектр ядерного магнитного резонанса (шестидейтерийный диметилсульфоксид DMCO-d₆), δ млн.д:
1,03 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,21 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 3,29 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 3,60 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,74 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 4,98 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 6,24 (1Н, синглет), 6,6-7,0 (1Н, мультиплет), 7,0-7,5 (3Н, мультиплет), 7,62 (2Н, синглет), 8,27 (1Н, синглет).

П р и м е р 9. (2R,3R)-3/-(карбоилметил)-сульфонил/- 2-(2,4-дифторфенил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

149 мг (0,86 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты добавляли к раствору 140 мг (0,41 ммоля) (2R, 3R)-3-(карбамоилметилтио)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанол (полученного как описано в примере 8) и 30 мл хлористого метилена и смесь перемешивали при комнатной температуре, оставляли на ночь. По окончании этого периода времени реакционную смесь промывали поочередно водным раствором тиосульфата натрия, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывали из смеси метанола и гексана и получали 120 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 184-185^оС.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -35,4^о (с1,00, диметилформамид).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), δ_макс.см^-1: 3367, 3286, 1670.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂О), δ млн.д.

1,14 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,39 (2Н, синглет), 4,42 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,81 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,31 (1Н, дублет, J 14,5), 6,4-7,0 (1Н, мультиплет), 7,0-7,5 (2Н, мультиплет), 7,64 (1Н, синглет), 8,31 (1Н, синглет).

П р и м е р 10. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(R и S)-2-оксазетидин-4-ил-)тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его паратолуолсульфонат

При охлаждении льдом 22,5 мг (0,52 ммоля) гидрида натрия (в форме 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) добавляли к 5 мл метанола с последующим добавлением 138 мг (0,48 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола и 150 мг (1,16 ммоля) 4-ацетокси-2-азетидинона к полученной смеси. Затем смесь перемешивали 30 мин при охлаждении льдом. По окончании этого времени реакционную смесь смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный масляный остаток затем очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь этилацетат-гексан в качестве элюента, и получали 150 мг (выход 37%) целевого соединения, указанного в названии примера, в виде пены, содержащей смесь диастереомеров в отношении 1:1.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -26,5^о (с1,10, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области(хлороформ) λ_макс.см^-1: 3400 (широкая полоса), 1760.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂О) δ млн.д.

1,23 (1,5Н, дублет дублета, J 7 и 1 Гц), 1,33 (1,5Н, дублет, J 7 Гц), 2,89 (0,5Н, двойной дублет, J 15 и 2,4 Гц), 2,94 (0,5Н, дублет дублета, J 15 и 2,4 Гц), 3,37 (0,5Н, квартет, J 7 Гц), 3,43 (0,5Н, квартет, J 7 Гц), 3,43 (0,5Н, дублет дублета, J 15 и 5 Гц), 3,49 (0,5Н, дублет дублета, J 15 и 5 Гц), 4,85 (0,5Н, дублет дублета, J 14 и 1 Гц), 4,87 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 4,96 (0,5Н, дублет дублета, J 14 и 1 Гц), 5,07 (0,5Н, дублет, J14 Гц), 5,09 (0,5Н, дублет дублета, J 5 и 2,4 Гц), 5,21 (0,5Н, дублет дублета, J 5 и 2,4 Гц), 6,65-6,85 (2Н, мультиплет), 7,3-7,5 (1Н, мультиплет), 7,78 (0,5Н, синглет), 7,80 (0,5Н, синглет), 7,82 (0,5Н, синглет), 7,84 (0,5Н, синглет).

47 мг п-толуолсульфокислоты (моногидрат) добавляли к раствору 87 мг полученного выше соединения в этилацетате и смесь затем освобождали от растворителя дистилляцией. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали 121 мг п-толуолсульфонатную смесь соединения в виде аморфного порошка.

П р и м е р 11. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(1,3-диоксолан -2-ил)-метил-тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат

Выполняя процесс, аналогичный описанному в примере 1, но используя 193 мг (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-/ (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил/-оксирана и 160 мг (1,3 диоксолан-2-ил)-метантиол, получали 178 мг целевого соединения в виде масла.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -56^о (с0,53, метанол).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,16 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,91 (2Н, дублеподобный пик, J 5 Гц), 3,57 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,8-4,2 (4Н, мультиплет), 4,87 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,95 (1Н, синглет), 5,15 (1Н, триплет, J 5 Гц), 5,19 (1Н, дублет, J 14 Гц), 6,6-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,78 (1Н, синглет), 7,88 (1Н, синглет).

Раствор этого соединения в смеси этилацетата и гексана смешивали с молярным эквивалентом щавелевой кислоты и смесь обрабатывали традиционным методом для получения оксалата целевого соединения, точка плавления 115-117^оС.

П р и м е р 12. (2R, 3R)-3-/(1-цианоэтил)-тио/-2-(2,4 -дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

134 мг (1,00 ммоль) 2-бромпропионитрила и 69 мг (0,50 ммоля) карбоната калия добавляли к раствору 143 мг (0,50 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола в 3 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивали при комнатной температур 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь растворяли в бензоле и полученный раствор последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении, после чего полученный маслянистый остаток очищали тонкослойной препаративной хроматографией на силикагеле, используя в качестве проявляющего растворителя смесь этилацетат-гексан в отношении 3:2 по объему, и получали 57 мг стереоизомера А целевого соединения (имеющего более низкую полярность) в виде масла и 72 мг стереоизомера. В целевого соединения (имеющего более высокую полярность) в виде кристалла: эти кристаллы были перекристаллизованы из смеси бензола и гексана и получали чистый образец с точкой плавления 66-68^оС.

Стереоизомер А.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -192^о (с0,97, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ _макс. см^-1: 3400, 1617, 1498.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl₃) δ млн.д. 1,24 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,64 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,54 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц), 3,90 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,90 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,10 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,26 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,79 (1Н, синглет), 7,80 (1Н, синглет).

К раствору 57 мг этого соединения и 17 мл щавелевой кислоты, растворенной в 2 мл этилацетата, добавляли гексан и кристаллы, которые выделяли в осадок, собирали фильтрацией, и получали 60 мг оксалата стереоизомера А, точка плавления 137-138^оС.

Стереоизомер В.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -46,0^о (с 0,83, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ) λ_макс.см^-1: 3400, 1615, 1498.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,24 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,64 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,51 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц), 4,93 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,99 (2Н, синглет), 5,28 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, синглет).

П р и м е р 13. (2R, 3R)-3-/(1-цианоэтил)-сульфинил/-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его нитрат

(1). 205 мг (1,19 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты при охлаждении льдом и помешивании к раствору 402 мг (1,19 ммоля) изомера А (2R, 3R)-3/(1-цианоэтил)-тио/(1-цианоэтил)-тио/-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 12) в 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивали при той же температуре 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь промывали 5%-ная по массе от объема водным раствором тиосульфата натрия и 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия в таком порядке и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный масляный остаток затем очищали колоночной хроматографией через силикагель (15 г), используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в отношении 4:1 по объему, и получали 381 мг целевого соединения в виде масла. Продукт был смесью двух диастереомеров, разделение которых проводили, пропуская через колонку Лобара и используя этилацетат в качестве элюента, и получали 220 мг чистого изомера с более высокой полярностью в виде масла.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс.см^-1: 3390, 2550, 1615, 1500.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,13 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,74 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,69 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,76 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,91 (2Н, синглет), 5,78 (1Н, синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,80 (1Н, синглет), 7,92 (1Н, синглет).

5% -ный от массы по объему водный раствор азотной кислоты (один молярный эквивалент) в диэтиловом эфире добавляли к раствору полученного соединения, растворенного в диэтиловом эфире, и получали нитрат целевого соединения в форме кристаллов, точка плавления 140-142^оС.

(2). Аналогичным образом, описанным выше, 570 мг изомера В (2R, 3R)-3-/(1-цианоэтил)-тио/-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 12) окисляли одним молярным эквивалентом 3-хлорнадбензойной кислоты и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией через силикагель. Получали 521 мг целевого соединения в виде масляной смеси двух диастереомеров, разделение которых осуществляли хроматографией на колонке Лобара, и получали 228 мг чистого изомера с более высокой полярностью в виде масла.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ _макс.см^-1: 3400, 2255, 1620, 1505.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,11 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,65 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,72 (1Н, квартет, J7 Гц), 3,78 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,89 (2Н, синглет), 5,87 (1Н, синглет), 6,5-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,80 (1Н, синглет), 7,97 (1Н, синглет).

5% -ный по массе от объема водный раствор азотной кислоты (один молярный эквивалент) в диэтиловом эфире добавляли к раствору полученного выше соединения в диэтиловом эфире, и получали нитрат целевого соединения в виде кристаллов, точка плавления 128-131^оС.

П р и м е р 14. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(метоксиметил- тио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

215 мг (2,67 ммоля) хлористого метоксиметила, затем 217 мг (1,68 ммоля) диизопропилэтламина добавляли к раствору 400 мг (1,40 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторэтил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанола в 10 мл хлористого метилена при 0^оС при помешивании и полученную смесь перемешивали при той же температуре 15 мин, после чего смесь выдерживали при комнатной температуре 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и затем концентрировали отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток затем перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана и получали 235 мг целевого соединения, указанного в названии примера, температура плавления 110-112^оС.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -55^о (с0,59, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), λ_макс.см^-1: 3186 (широкая полоса), 1615, 1499.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,18 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,50 (3Н, синглет), 3,59 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,63 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,88 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,84 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,88 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,75 (1Н, синглет), 7,89 (1Н, синглет).

П р и м е р 15. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-/(метоксиметил)- сульфонил/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

280 мг (1,62 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты при охлаждении льдом и помешивании добавляли к раствору 190 мг (0,58 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метоксиметилтио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 14) в 7 мл хлористого метилена и полученную смесь выдерживали при той же температуре 5 мин, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с водным раствором сульфита натрия и затем с разбавленным водным раствором кислого углекислого натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем экстракт сушили и концентрировали отгонкой растворителя. Полученный неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь этилацетат-гексана в отношении 1:1 по объему в качестве элюента, и получали 171 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества. Чистый образец с температурой плавления 102-103^оС был получен перекристаллизацией этого твердого вещества из смеси бензолгексан.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -108^о (с 0,51, хлороформ)
Спектр поглощения в ИК-области (KBr), λ_макс.см^-1: 3439, 1617, 1505.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,26 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,77 (3Н, синглет), 3,81 (1Н, квартет, J 7 Гц) 4,50 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,97 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,99 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,43 (1Н, синглет), 5,49 (1Н, синглет), 6,5-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,6 (1Н, мультиплет), 7,77 (1Н, синглет), 7,86 (1Н, синглет).

П р и м е р 16. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметилтио)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Следуя процедуре, описанной в примере 14, но используя 360 мг (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-меркапто-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-бутанол в качестве исходного материала, получали 220 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества после очистки колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Чистый образец с температурой плавления 122^оС получали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -12,0^о (с 0,50, хлороформ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 120 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,31 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,47 (3Н, синглет), 4,55 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,58 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,76 (1Н, синглет), 4,81 (1Н, дублет, J 12 Гц), 4,90 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,25 (4Н, синглет), 7,82 (2Н, синглет).

П р и м е р 17. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-/(1-метоксиэтил)- тио/-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат

267 мг (2,82 ммоля) хлористого 1-метоксиэтилена, затем 219 мг (1,69 ммоля) диизопропилэтиламина добавляли при 0^оС и помешивали к раствору 401 мг (1,41 ммоля) (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-меркапто -1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в заявке на патент Японии N Hei 2-35928) в 8 мл хлористого метилена. Затем охлаждающую ванну удаляли и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и концентрировали отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 2:1 по объему в качестве элюента, и получали 245 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде масла. Продукт представлял собой смесь двух диастереомеров в отношении 1:1.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс.см^-1: 3350, 1515, 1495.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,20, 1,26 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,47, 1,50 (3Н, дублет, J 6 Гц), 3,30, 3,38 (3Н, синглет), 3,13, 3,32 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,47, 4,5 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,80 (1Н, квартет, J 6 Гц), 4,88, 5,02 (вместе 1Н, каждый дублет, J 14 Гц), 5,00, 5,05 (вместе 1Н, каждый синглет), 7,00-7,55 (4Н, мультиплет), 7,75, 7,79 (вместе 1Н, каждый синглет), 7,83, 7,96 (вместе 1Н, каждый сигнлет).

Один молярный эквивалент щавелевой кислоты добавляли к раствору 155 мг полученного соединения в этилацетате и кристаллы, выпавшие в осадок при добавлении гексана, собирали фильтрацией и получали 180 мг оксалата целевого соединения, плавящегося при 147,5-149^оС.

П р и м е р 18. (2R,3R)-2-(2,4-(дифторфенил)-3- (метилтиометилтио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

31 мг (0,70 ммоля) гидрида натрия (в форме 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) промывали безводным гексаном и затем суспендировали в 2 мл диметилформамида. Затем при 0^оС с помешиванием добавляли 100 мг (0,35 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола к полученной суспензии. После прекращения выделения газообразного водорода к смеси добавляли 67 мг (0,70 ммоля) хлористого метилтиометила. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной той же температуре 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушили и концентрировали отгонкой растворителя. Неочищенный продукт, полученный при этом очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 3:1 по объему в качестве элюента и получали 105 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества. Чистый образец (78 мг) с температурой плавления 108-109^оС получали перекристаллизацией этого твердого вещества из смеси этилацетат-гексан.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -240^о (с 0,84, хлороформ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,17 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,25 (3Н, синглет), 3,63 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц), 3,77 (2Н, синглет), 4,85 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,08 (1Н, дублет, J 14 Гц), 8,6-7,0 (2Н, мультиплет), 7,2-7,6 (1Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,82 (1Н, синглет).

П р и м е р 19. (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил)-3-(метилтиометилтио)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Выполняя процедуру, аналогичную описанной в примере 17, но используя 150 мг (2R, 3R)-2-(4-хлорфенил))-3-меркапто-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола в качестве исходного материала, получали 138 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 163-163,5^оС после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -217^о (с 1,05, хлороформ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,20 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,20 (3Н, синглет), 3,32 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,71 (2Н, синглет), 4,55 (1Н, дублет, J 14 Гц), 4,56 (1Н, синглет), 5,05 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,10-7,45 (4Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, синглет).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), λ_макс.см^-1: 3184, 1511, 1492.

П р и м е р 20. (2R, 3R)-3-(цианометилсульфинил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1)-2-бутанол

205 мг (1,19 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты добавляли при охлаждении льдом и помешивании к раствору 350 мг (1,08 ммоля) (2R, 3R)-3-(цианометилтио)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4 -триазол-1-ил)-2-бутанола (полученного как описано в примере 5) в 7 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивали при той же температуре 20 мин. По истечении этого времени реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором сульфита натрия. Органический слой собирали и промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией через силикагель (10 г). Элюирование смесью этилацетат-бензол в отношении 4:1 по объему давало 113 мг одного изомера целевого соединения, указанного в названии примера, с более низкой полярностью в виде кристаллической массы, которую перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, и получали чистый образец с температурой плавления 138-140^оС.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -155^о (с 0,53, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), λ_макс.см^-1: 3505, 2250, 1618, 1598, 1504.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,06 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,64 (1Н, дублет, J 16,5 Гц), 3,77 (1Н, квартет, J 7 Гц), 4,08 (1Н, дублет, J 16,5 Гц), 4,98 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,82 (1Н, синглет), 6,7-6,9 (2Н, мультиплет), 7,2-7,4 (1Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,81 (1Н, синглет).

Дальнейшее элюирование 5%-ный по объему смесью метанол-этилацетат давало 169 мг другого изомера целевого соединения с более высокой полярностью в виде кристаллической массы, которую перекристаллизовывали из смеси ацетон диизопропиловый эфир и получали чистый образец с температурой плавления 80-84^оС.

Удельное вращение (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{Д}}$ -139^о (с0,55, хлороформ).

Спектр поглощения в ИК-области (KBr), λ_макс.см^-1: 3260, 2250, 1618, 1598, 1520.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,22 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,74 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,90 (2Н, синглет), 4,83 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,06 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,76 (1Н, синглет), 6,6-6,9 (2Н, мультиплет), 7,4-7,5 (1Н, мультиплет), 7,83 (1Н, синглет), 7,92 (1Н, синглет).

П р и м е р 21. (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(тетрагидрофуран- 3-илтио)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол и его оксалат

20 мг (0,46 ммоля) гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле) промывали гексаном и затем суспендировали в 1,5 мл диметилформамида. 130 мг (0,46 ммоля) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-меркапто-1-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)-2-бутанола добавляли к полученной суспензии в атмосфере азота при охлаждении льдом и смесь перемешивали 10 мин. По истечении этого времени добавляли 92 мг (0,55 ммоля) (±)-3-(метансульфонилокси)-тетрагидрофурана к смеси и полученную смесь перемешивали при 60-65^оС два часа. После этого времени смесь охлаждали, после чего ее разбавляли этилацетатом. Смесь промывали затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергали хроматографии через 15 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетат-гексан в отношении 2: 1 по объему и получали 139 мг смеси целевого соединения, указанного в названии примера, и неидентифицированного побочного продукта в виде масла, отделение которого проводили пропусканием через колонку Лобара, используя этилацетат, и получали 85 мг чистого образца целевого соединения в виде масла.

Спектр поглощения в ИК-области (хлороформ), λ_макс.см^-1: 3425, 1615, 1595.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃), δ млн.д. 1,15 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,57-2,65 (2Н, мультиплет), 3,33 (1Н, квартет, J 7 Гц), 3,4-4,5 (5Н, мультиплет), 4,82 (1Н, дублет, J 15 Гц), 4,94 (1Н, синглет), 5,14 (1Н, дублет, J 15 Гц), 6,4-7,1 (2Н, мультиплет), 7,1-7,7 (1Н, мультиплет), 7,76 (1Н, синглет), 7,87 (1Н, синглет).

Один молярный эквивалент щавелевой кислоты добавляли к раствору 73 мг полученного выше соединения в этилацетате, и выпавшие из раствора кристаллы при добавлении гексана собирали фильтрацией и получали 56 мг оксалата целевого соединения с точкой плавления 162-164^оС.

Эксперимент.

Противогрибковая активность.

Группы мышей (по 10 мышей в каждой группе) заражали 749 x 10⁶спорами/мышь Candida albicans.

Через 1, 4 и 24 ч после инокуляции каждый раз каждой мыши вводили 20 мг/кг испытываемого соединения перорально. Фунгицидную активность оценивали по кривой выживания через 9 дней после заражения. Выживание оценивали в процентах через два дня после заражения в контрольной группе, не получавшей лекарства (контрольная группа). Данные приведены в таблице.

Как можно видеть из представленных результатов, соединения по изобретению проявляют гораздо более высокую фунгицидную активность, чем известное соединение кетоконазол, который использовали для сравнения.

Claims (5)

1. Производные 1,2,4-триазола общей формулы

где Ar фенил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена;
R₁ С₁ С₄-алкил;
R₂ С₁ С₅-алкил, монозамещенный гидрокси, С₁ - С₄-алкокси, карбамоил, С₁ С₄-алкилтио, циано- или С₁ С₄-алкоксикарбонилгруппой, азотсодержащая гетероциклическая группа, содержащая 3 6 углеродных атома и замещенная оксогруппой, или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая 1 2 атома кислорода в качестве гетероатомов и 3 6 углеродных атома;
n 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-(цианометилсульфонил)-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанол, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[(4-хлорфенил)-3-) (1-метоксиметил)-тио)-1-] 1Н-1,2,4-триазол-1-ил] -2-бутанол, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-[(цианометил)-сульфинил)-2(2,4- дифторфенил)-1-)1Н-1,2,4-триазол-1-ил] -2-бутанол, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-(2,4-дифторфенил)-3-) (тетрагидрофуран-3-ил)-тио)-1-)1Н-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанол, или его фармацевтически приемлемая соль.

Images