PT98771A - Processo para a preparacao de novos derivados do triazol e de composicoes farmaceuticas ou veterinarias que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO TRIAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS OU VETERINÃRIAS QUE OS CONTÊM"

Antecedentes da invenção A presente invenção diz respeite a uma série de novos derivados de 1-(triazcl-l-il)-2-fenil-3-(tic, sulfinil ou sul-fonil-substituido)-2-alcanol que exibem acção anti-fúngica no domínio farmacêutico e veterinário, podendo assim utilizar-se nc tratamento e profilaxia de infecçces fúngicas, especialmente infecçces fúngicas internas, nc homem e em outros animais. A presente invenção diz também respeito a processos para a preparação de compostos bem ccmc a métodos que cs utilizam e a ccmpo siçces farmacêuticas que os contêm. 0 pedido de patente de invenção europeia N9 178 533 descreve uma série de derivados de 1-(triazol-l-il)-2-fenil-3--(tic, sulfinil ou sulfonil-substituído)-2-alcanol com acção anti-fúngica. Estes compostos iniciais diferem dos da presente invenção no facto destes últimos exibirem determinados substituin tes específicos no grupo tio, sulfinilo ou sulfonilo. Como consequência, os compostos da presente invenção exibem uma acção anti-fúngica muito mais intensa do que a dos compostos anterior mente descritos.

Breve sumário da invenção

Os compostos de acordo com a presente inyenção são com postos de fórmula geral -2- Ν

HC

II

CH OH R Ν I ι / n-ch9-c-chI \ (I)

Ar S(O) -R_ η λ na qual

Ar representa iam grupo fenilo comportando, eventualmen te, como substituintes, pelo menos, um átomo de ha-logênec e/ou um grupo trifluorometilc; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; R^ representa um grupo alquile C^_^; e R2 representa um grupo alquilo C^_j- comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por Substituintes (a) abaixo definido; um grupo ci-cloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono no anel e comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por Substituintes (b) abaixo definido; ou um grupo heterocíclico com 3 a 6 átomos no anel dos quais 1 a 3 são heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por Substituintes (c) abaixo defini dos;

Substituinte (a):

Grupos cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono no anele comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por Substltuintes (b) abaixo definido; -3-

Grupos heterociclicos com 3 a 6 ãtomos no anel, dos quais 1 a 3 são heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por Substituintes (c) abaixo defi^ nido;

Grupos de fórmula geral -ORg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

Grupos de fórmula geral =NOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Grupos de fórmula geral -NHOR^ na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

Grupos de fórmula geral -NR^R^ na qual Rg e R7, iguais cu diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4;

Grupos de fórmula geral -NHCORg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ;

Grupos carboxilo;

Grupos de fórmula geral -CONR^qR^ na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

Grupos de fórmula geral -S(0)mR^2 na Ri2 rePre” senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e m representa zero ©u o número inteiro 1 ou 2; e

Grupos formilo, ciano e nitro;

Substituintes (b):

Grupos de fórmula geral -ORg na qual Rg tem o significado definido antes;

Grupos de fórmula geral —NOR^ na qual R^ tem o significado definido antes;

Grupos de fórmula geral ^NHOR,- na qual Rg tem o signi^ ficado definido antes;

Grupos de fórmula geral —NRgR^ na qual Rg e R^, iguais ou diferentes, têm os significados definidos antes;

Grupes de fórmula geral -NHCORg na qual Rg tem o signi ficado definido antes;

Grupos carboxilo;

Grupos de fórmula geral -CONR^qR^ na qual R^g e R.^, iguais ou diferentes, têm os significados definidos antes;

Grupos de fórmula geral (0) R^ na qual R^ e m têm os significados definidos antes; Átomos de oxigénio (para formarem grupos exo); e Grupos formilo, ciano, hidroximetilo e nitro;

Substituintes (c):

Grupos alquilo

Grupos de fórmula geral -OR^ na qual Rg tem o significado definido antes;

Grupos de fórmula geral -NRgR^ na qual Rg e R?, iguais ou diferentes, têm os significados definidos antes;

Grupos carboxilo;

Grupos de fórmula geral -CONR^gR^ na qual R^g e R^, iguais ou diferentes, têm os significados definidos antes;

Grupos de fórmula geral -S (Ql^R^ na Ri2 e m t®111 os significados definidos antes; Átomos de oxigénio (para formarem grupos oxo); e Grupos formilo e hidroximetilo; bem como os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista -5- farmaceutico. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas cu veterinárias para o tratamento cu profilaxia de infecções fúngicas, que contêm um agente anti-fúngico em mistura com um veículo ou diluente aceitável sob o ponte de vis ta farmacêutico ou veterinário, utilizando^se como agente anti-'-fúngico pelo menos um composto escolhido no grupo constituído por compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção proporciona também um método para c tratamento ou profilaxia de infecções fúngicas em um animal como, por exemplo, um mamífero, que pode ser o homem, método esse que consiste em administrar ao citado animal um agente anti -fúngico, utilizando-se como agente anti-fúngico pelo menos um composto escolhido no grupo constituído por compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Descrição pormenorizada da invenção

Nos compostos de acordo com a presente invenção em que Ar representa um grupo fenilo substituído, os substituintes são escolhidos no grupo constituído por átomos de halogêneo e grupos trifluorometilo. Não existe qualquer restrição especial quanto ao número de substituintes excepto a imposta pelo número de posições substituíveis, isto i, o número máximo é 5; na generalidade, contudo, preferem^se de 1 a 3 substituintes e quando exijà tem 2 ou 3 substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes. Quando existe apenas um único substituinte, este encontra-se de preferência na posição 2 ou 4 do grupo fenilo, de preferência -ti na posição 4. Quando existem dois substituintes, estes encon-tram-se de preferência nas posições 2 e 4. Quando existem três substituintes, estes ocupam preferência as posições 2, 4 e 6. Contudo, preferem-se os compostos com 1 ou 2 substituintes, de preferência nas posições 4 e 2,4, respectivamente.

Quando o substituinte do grupo fenilo representado pelo símbolo Ar ê um ãtomo de hidrogénio, este pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um ãtomo de flúor ou de cloro. Os grupos preferidos representados pelo símbolo Ar são os grupos 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofe-nilc, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro--4-(trifluorometil)-fenilo e 4-(trifluorometil)-fenilo, com maior preferência grupos 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clcrcfenilo e 2-fluoro-4-clorofenilo, dandc-se a preferência máxima aos grupos 2,4-difluorofenilo e 4-clorofenilo. representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo. Destes grupos preferem-se os grupos metilo, etilo e propilo, com maior preferência os grupos metilo e etilo e mais preferivelmente metilo.

Quando R2 representa um grupo alquilo, este pode ser de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono; e pode comportar como substituinte(s) pelo menos um e de preferência de 1 a 3 substituintes (a), definidos antes. Prefere-se a presen ça de apenas um substituinte, Exemplos de grupos alquilo são, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo; pentilo, isopentilo e t-pentilo, dos quais se preferem os grupos metilo, etilo e propilo. Na gene ralidade, preferem-se 1 a 4 (de preferência 1 a 3) átomos de car -7- bono no grupo alquilo, exceptc quando c substituinte e um grupo de fórmula geral =ΝΟΗ^, situação em que se preferem 2 a 5 (com maior preferência 2 ou 3) átomos de carbono.

Os substituintes dos grupos alquilo representados pelo símbolo 1*2 são escolhidos no grupo designado por substituintes (a), definido antes, enquanto os substituintes dos grupos ciclo-alquilo e heterocíclicos são escolhidos no grupo designado por substituintes (b) e (c), respectivamente, em que cada um dos símbolos R^, R^, Rg, Rg, Ry, Rg, R^q, R11 e R12 rePresenta' independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono. Quando o substituinte (a), (b) ou (c) é um grupo carboxílico, este pode ser esterifiçado de modo a formar um grupo de fórmula geral -COORg, na qual Rg representa um grupe alquilo com 1 a 5 átomos de carbono. Em todos cs casos, o grupo alquilo pode apresentar uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilc, t-bu-tilo, pentilo, isopentilo e t-pentilo, dos quais se preferem os grupos metilo, etilo e propilo.

Quando R2 ou c substituinte (a) é um grupo cicloalqui-lo, este tem 3 a 6 átomos de carbono, considerando-se exemplo de tais grupos os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, dos quais de preferem os grupos ciclopropilo e ciclobutilo. Estes grupos comportam, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado substituintes (b), definido antes.

Qqando R2 ou o substituinte (a) ê um grupo heterocí-clico, este pode ter 3 a 6 átomos no anel, de preferência 5 ou 6 átomos, dos quais 1 a 3 (de preferência 2) sao heteroãtomos escolhidos no grupo constituído por heteroãtomos de azoto, oxigé- -8- nio e enxofre. Quando existem 3 heteroãtomos, pelo menos um de preferência 2) deve ser um átomo de azoto e o outro ou os outros devem ser átomos de azoto, oxigénio ou enxofre Ce, quando existem dois, estes podem ser iguais ou diferentes). Quando existem deis heteroãtomos, estes podem ser iguais ou diferentes e escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre; contudo, um dos heteroãtomos será preferivelmente um átomo de azoto cu um átomo de oxigénio e o outro um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre. Estes grupos podem comportar, eventualmente, pelo menos um (de preferência 1 a 3) substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (c), definido antes. Exemplos de tais grupos não substituídos incluem grupos aziridinilo, azeti-dinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfelinilo, oxiranilo, oxe-tanilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, dioxolanilo (e£ pecialmente 1,3-dioxolanilo), oxazolidinilo, oxazolinilo (4,5--di-hidrocxazolilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazelidinilo, tia-zclilo, tiiranilo, tietanilo e tetra-hidrotienilo. Como se referiu antes, estes grupos podem comportar, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituin tes (b). Por exemplo, quando o substituinte ê um átomo de oxigénio, exemplos de tais grupos substituintes incluem grupos S-oxo-tiiranilo, S-oxotietanilo, S-oxotetra-hidrotienilo, S,S-dioxotie tanilo, S,S-dioxotetra-hidrotienilo, oxoazetidinilo e oxopirroli dinilo.

Quando representa um grupo alquilo comportando como substituinte um grupo cicloalquilo ou heterocíclico, esse grupo alquilo tem de preferência 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, é de preferência um grupo metilo, etilo ou propilo, no caso do gru po substituído com um grupo cicloalquilo, ou um grupo metilo. -9- etilo, propilo cu isoprcpilo, no ca,so de um grupo comportando como substituinte um grupo heterociclico.

Os exemples preferidos de grupos representados pelo símbolo 1*2 incluem grupos 2—hidroxietilo, 3-hidroxiprcpilo, 2,3--di-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3—amino—2-hidroxipropilo, 2--amino-l-metiletilo, carboximetilc, metoxicarbonilmetilo, 2-car-boxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-carbamoil-2-hi-droxietilo, cianometilo, 2-hidroxiiminoetilo, 2-amino-2-carbc-xietilo, 1-carboxietilo, 2-hidroxi-l-metiletilc, 2-aminc-2-car-boxi-l-metiletilo, 1-cianoetilo, l-metil-2-metoxiiminoetilo, 2--carbamoil-l-metiletilo, 2-hidroxicicloprcpilo, 3-aminociclobu-tilc, 3-carboxiciclopentilo, (2-aminociclopropil)-metilo, (3--carbamcil-ciclobutil)-metilo, 1-(3-formamidociclcbutil)-etilo, 3-azetidinilo, l-formil-3-pirrolidinilo, 5-carbamoil-3-pirrclidi. nile, 4-oxo-2-azetidinilo, 2-oxo-3-pirrolidinilo, 5-(hidroxime-til)-2-cxc-3-pirrolidinilo, 1-(2-oxo-3-azetidini1)-etilo, (1-for mil-2-pirrolidinil)-metilo, (5-oxo-2-pirrolidinil)-metilo, 5-car boxi-3-pirrclidinilo, 3-carbanoil-ciclobutilo, 2-aziridinilmeti-lo, 2-oxiranilmetilo, 2-oxetanilmetilc, 1-(2-oxetanil)-etilo, 3--oxetanilo, (3-hidrcxi-2-oxetanil)-metilo, 4,5-di-hidrooxazol-5--il-metilo, 1,3-dioxolan-2-il-metilo, 4,5-di-hidrooxazol-2-il--metilo, 5-oxazolil-metilo, 1-(2-oxazolil)-etilo, (2-amino-5-oxa-zolil)-metilo, 5-isoxazolilmetilo, 1-(3-isoxazolil)-etilo e (2--amino-4-tiazolil)-metilo.

Uma classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção inclui compostos de fÔrmula geral I na qual:

Ar representa um grupo clorofenilo, diclorofenilo, di-fluorofenilo, clorofluorofenilo, (trifluorometil)—fenilo, cloro--(trifluorometil)-fenilo ou fluoro-(trifluorometil)-fenilo; -10- representa um grupo metilo, etilc ou propilo; R2 representa; um grupe metile, etilo, propilo cu isopropilo comportando, pelo menos um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (a), definido antes; um grupo ciclopropilo, ciclcbutilo ou ciclopentilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (b), definido antes; um grupo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobu-tilmetilo, ciclobutiletilo, ciclcpentilmetilo cu ciclo pentiletilo comportando o radical cicloalquilo, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (b), definido antes; um grupo aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, oxi-ranilo, oxetanilo, tetra-hidrofurilo, 1,3-dioxclanilo, oxazelinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tietanilo, tetra-hidrotienilo, S-oxotietani-lo ou S,S^dioxotietanilo comportando, eventualmente, pe lo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (b), definido antes; ou um grupo azi-ridinilmetilo, aziridiniletilo, azetidinilmetilo, azeti diniletilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, oxi-ranilmetilo, oxiraniletilo, oxetanilmetilo, oxetanileti-lo, tetra-hidrofurilmetilo, tetra-hidrofuriletilo, 1,3--dioxolanilmetilo, 1,3-diojxolaniletilo, oxazolinilmeti-lo, oxazoliniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, iso xazolilmetilo, isoxazoliletilo, tiazolidinilmetilo, tia zolidiniletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, tietanil metilo, tietaniletilo, tetra-hidrotienilmetilo, tetra- -11 -hidrotieniletilc,S-oxotietanilmetilo, S-oxotietanil-etilo, S,S-dioxctietanilmetilo ou S,S-dioxotietanil-etilc cujo radical heterocíclico comporta, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (b), definido antes.

Uma classe de maior preferência de compostos de acordo com a presente invenção inclui compostos de fórmula geral I na qual:

Ar representa um grupo 4-clorcfenilo, 2,4-diclcrofeni-lo, 2,4-difluorofenilo ou 4-cloro-2-fluorofenilo; R^ representa um grupo metilo ou etilo; R2 representa: um grupo metilo, etilc, propilo ou isopropilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (a), definido antes; um grupo ciclopropilo, ciclcbutilo ou ciclcpentilo com portando, pelo menos, um substituinte escolhido no gru po designado por substituintes (b), definido antes; um grupo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobu-tilmetilo ou ciclopentilmetilo cujo radical cicloalqui^ lo comporta, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (b), definido antes; um grupo aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, oxeta-nilo, tetra-hidrofurilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolinilo, oxazolilo, tiazolilo, tietanilo, tetra-hidrotienilo, S-oxotietanilo ou S,S-dioxotietanilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por substituintes (b), definido antes; ou um grupo aziridinilmetilo, azetidiniletilo, pirrolidi-nilmetilo, oxiranilmetilo, oxiraniletilo, cxetanilme-tilo, oxetaniletilo, tetra-hidrofurilmetilo, 1,3-dioxo laniletilo, oxazolinilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazo-lilmetilo, tiazolidinilmetilo, tiazolilmetilo, tieta-nilmetilo, tetra—hidrotienilmetilo, S-oxotietanilmeti-lo ou S,S-dioxotietanilmetilo cujo radical heterocícli^ co comporta, eventualmente, pelo menos, um substituin-te escolhido no grupo designado por substituintes (b), definido antes.

Uma classe de compostos de acordo com a presente inven ção ainda de maior preferência ê constituída por compostos de fórmula geral I na qual:

Ar representa um grupo 4-clorofenilo, 2,4-diclorofeni-lo, 2,4-difluorofenilo ou 4-cloro-2-fluorofenilo; R^ representa um grupo metilc; R2 representa: um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (d), definido seguidamente; um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo com portando, pelo menos, um substituinte escolhido no gru po designado por substituintes (d), definido seguidamente ; vim grupo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobu-tilmetilo ou ciclopentilmetilo cujo radical cicloalqui-lo comporta, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (d), definido seguida mente; um grupo aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, cxetani-lo, tetra-hidrofurilo, 1,3*K3ioxolanilo, oxazolinilo, cxazolilo, tiazclilo, tietanilo, tetra-hidrctienilo, S--oxotietanilo ou S_,S-dioxotietanilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no gru pc designado por substituintes (e), definido seguidamen te; ou um grupo aziridinilmetilo, azetidiniletilo, pirrolidi-nilmetilo, oxiranilmetilo, oxiraniletilo, oxetanilmetilo, cxetaniletilo, tetra-hidrofurilmetilc, 1,3-dicxclanil-etilc, oxazolinilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmeti-lo, tiazclidinilmetilo, tiazolilmetilo, tietanilmetilo, tetra-hidrotienilmetilo, S-oxotietanilmetilo ou S,S-dio-xotietanilmetilo cujo radical heterocíclicc comporta, eventualraente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (e), definido seguidamente.

Substituintes (d):

Grupos de fórmula geral -0Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Grupos de fórmula geral =NOR^ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Grupos de fórmula geral -NHCORg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio; -14-

Grupos de fórmula geral -C00Ro na qual R_ representa y y um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono;

Grupos de fórmula geral ^-CONR^qR^ na qual R^q e R^, iguais ou diferentes, representa, cada vim, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de car bono;

Grupes de fórmula geral -S(0)mR12 na Ri2 rePrese2. ta um grupe alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono e m re presenta zero ou o número inteiro 1 cu 2; e

Grupos cianc;

Substituintes (e):

Grupes de fórmula geral -OR^ na qual R^ tem o significado definido antes;

Grupos de fórmula geral -S(0)mR^2 na c3ua-*- Ri2 e m t®m os significados definidos antes; Ãtomos de oxigénio; e

Grupos formilo e hidroximetilo; A classe de compostos de acordo com a presente invenção de maior preferência inclui compostos de fórmula geral I na qual: Ar representa um grupo 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo ou 4-cloro-2-fluorofenilo; R^ representa vim grupe metilo; R2 representa; vim grupo metilo, etilo ou propilo comportando, pelo menos, vim substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (f), definido seguidamente; -15- um grupo ciclopropilo ou ciclobutilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (f), definido seguidamente; um grupo ciclopropilmetilo ou ciclopropiletilo cujo ra dical cicloalquilo comporta, pelo menos, um substituin te escolhido no grupo designado por substituintes (f), definido seguidamente; um grupo oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofurilo, 1,3--dioxolanilo, oxazolinilo, tietanilc, tetra-hidrotieni-lo, S-oxotietanilo ou S,S-dioxotietanilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (e), definido antes; cu um grupo azetidiniletilo, oxiranilmetilo, oxetanilmeti-lo, oxazolinilmetilo, tietanilmetilo ou S,S-dioxotieta-nilmetilo cujo radical heterocíclico comporta, eventual mente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (e), definido antes.

Substituintes (f):

Grupos de fõrmula geral -OR^ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Grupos de fõrmula geral -SCOÍ^R^ na qual R^2 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e m representa zero ou o numero inteiro 1 ou 2; e Grupos ciano;

Os exemplos específicos de compostos individuais preferidos de acordo com a presente invenção incluem compostos de fõr- -lb-mula geral I na qual os substituintes têm os significados defini dos seguidamente no Quadro 1. Nesse Quadro, utilizam^se as seguin tes abreviaturas referidas a determinados grupos substituintes:

Azr aziridinilo Azt azetidinilo Bu butilo cBu ciclobutilo Car carbamcilo Dhox 4,5~di-hidrooxazolilo Dix 1,3-dioxolanilo Et etilc Fo formilo Isox isoxazolilo Me metilo Oxa oxazolilo Oxr oxiranilo Oxt oxetanilo Ph fenilo cPn ciclopentilo Pr propilo cPr ciclopropilo Pyrd Thiz pirrolidinilo tiazolilo

Thiz QUADRO 1

Ccmp.

Ar R1 r2 n i o-CíPh Me hocc.ch2- 2 o-CíPh Me 2-H00C.Et 1 3 0-C2 Ph Me Car.CH2- 4 o -C2 Ph Me 2-Car-2-HO.Et Q 5 o-C2Ph Me 2-HO.Et - 6 o-C2Ph Me 2-H^N.Et £ 2 7 o-C2 Ph Me 2,4 -diHO.Bu 0 8 O - C 2Ph Me 3 - HO -1-Me.Et 9 o-C2 Ph Me 1-(HON-CH)Et j 10 o-C2Ph Me NC.CH2- 2 11 2-C2Ph Me 2-H0.2Pr 1 12 o-CíPh Me 3-HOOC.çPn 0 13 2-C2Ph Me (2-H2N.çPr).CH2- 2 14 o-CíPh Me 2 -Azt 1 15 E-CíPh Me l-Fo-3-Pyrd 0 16 E-CíPh Me 5-Car-3-Pyrd 2 17 E-C2Ph Me 2 -oxo- 3 -Pyrd 0 18 S-CiPh Me (l-Fo-2-Pyrd).CH2- 2 19 E-CíPh Et Car.CH2- 0 20 S-CíPh Et hon=chch2- 2 21 O-CíPh Et 3-HOPr 22 o-CíPh Et MeO.CH2- 0 23 2-CíPh Et 2 -HOOC-2 -NH2-Et 0 24 D-CíPh Et 3-Car-çBu 2 25 2,4-diCePh Me HOOC.CH2- 0 26 2,4-diCsPh Me 3-HOPr 2 27 2,4-diCíPh Me 3-NH2-2-HOPr 1 28 2,4-diCíPh Me 2-NH2-l-MeEt 0 29 2,4-diCíPh Me 1-NC.Et 2 2 QUADRO 1 (cont.)

Ar R,

R 2,4-diCePh Me 2,4-diC2Ph Me 2,4-diC2Ph Me 2,4-diCiPh Me 2,4-diC2 Ph Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2 -NH2- 2 -KOOC-1-MeEt 5-KOOC-3 -Pyrd MeON=CHCH2- 3 *NH2.çBu 1- (3-FoNH.çBu)Et 2- HO.Et 2-HO.Et Car.CH2- 1- Car.Et 2- NH2.Et hon=chch2- NC.CH2- 3- NH2-2-H0Pr HOOC.CH2-MeOOC.CH2-2-HO.çPr 2-NH2-l-MeEt 2-NH2- 2 -HOOC-Et 1- (MeON=CH-)Et Car.CH2- 5-HOOC-3-Pyrd 3 -Azt 2- HO.çPr 3- NH2çBu (2-NH2çPr)-CH2-1-Fo- 3 -Pyrd 5-Car-3-Pyrd (3-Car.£Bu)CH2- (l-Fo-2-Pyrd)CH2- -19- QUADRO 1 (cont.) -19- Comp.

Ar R1 R2 n 59 2,4-diFPh Me 4-oxo-2-Azt 0 60 2,4-diFPh Me 2-oxo-3-Pyrd 2 61 2,4-diFPh Me 5-HOMe-3 -Pyrd 0 62 2,4-diFPh Me ( 5 -oxo- 2 -Pyrd)CH2 - 2 63 2,4-diFPh Me 1 - (2 -oxo-3-Azt)Et 0 64 2,4-diFPh Me 3-Car.çBu 0 65 2,4-diFPh Me 2 -Car-2 -KO.St 2 66 2,4-diFPh Me (2-Azr)CK2- 0 67 2,4-diFPh Me (2-Oxr) CH2- 2 68 2,4-diFPh Me (2-Oxt)CH2- 0 69 2,4-diFPh Me 1- (3-Oxt)Et 1 70 2,4-diFPh Me (3 -HO- 2 -Oxt)CH2- 2 71 2,4-diFPh Me (2-Dix)CH2- 0 72 2,4-diFPh Me (2-Dhox)CH2- 0 73 2,4-diFPh Me (5-0xa)CH2- 0 74 2,4-diFPh Me 1- (2-Oxa)Et 2 75 2,4-diFPh Me (2 -NH2-5 -Oxa)CH2- 1 76 2,4-diFPh Me 1-(3-Isox)Et 2 77 4-Ci-2-FPh Me 2-HOEt 0 78 4 -Ci-2 -FPh Me CarCH2- 2 79 4-Ci-2-FPh Me hon=ch.ch2- 0 80 4-Ci-2-FPh Me 2-NH2Et 0 81 4-Ci-2 -FPh Me 2 -NH2- 2 -HOOC.Et 2 82 2 -Ci- 4 -FPh Me NC.CH2- 0 83 2 -Ci- 4 -FPh Me 4-oxo-2-Azt 0 84 2-Ci-4-FPh Me 3 -Azt 2 85 2 -Ci- 4 -FPh Me l-Fo-3-Pyrd 0 86 2-Ci-4-FPh Me 5-Car-3-Pyrd 2 87 2-Ci-4-FPh Me 2-oxo-3-Pyrd 0 2 QUADRO 1 (cont,)

Ar R,

R 2-ci-4-FPh Me 2-CÍ-4-FPh Me 2-c£-4-FPh Me 2-cfc-4-FPh Me 2-Cfc-4-FPh Me 2-c£'-4-FPh Me 2-c£,-4-FPh Me 2-ct-4-FPh Me 2-ci-4-FPh Me 2-c£-4-FPh Me 2-c£-4-FPh Et 2-c£-4-FPh Et 2-c£-4-FPh Et £-CÍPh Me £-C&Ph Me p-c£ph Me £-cí,Ph Me 2,4-dicíph Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-rdiFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh Me

MeON=CH.CH2-2-Oxr.CH2- l-(3-Oxt)Et (2-Dhox)CH2- 1- (2-Oxa)Et (2-NH2-5-Oxa)CH2-(5"-Isox) CH2 — 1- (3-Isox)Et (4-Thiz)CH2 -(2-NH2-4-Thiz)CH2- 2- Azr.CH2- 2- Oxa.CH2~ (2-NH2-4-Thiz)CH2-1-NC.Et 1-MeOEt

MeSCH2- 3- tietanilo 3-Oxt 1-NC.Et MeOCH2-1-MeO.Et MeSCH2~ 3-tietanilo S-oxotietan-3-ilo S,S-dioxotietan-3-ilo QUADRO 1 (cont.)

Comp. N9 Ar R1 R2 n 113 2,4-diFPh Me 3—tetra-hidrofurilo 2 114 2,4-diFPh Me nc.ch2- 1 115 2,4-diFPh Me 3-tetra-hidrofurilo 0 116 2,4-diFPh Me 3-Oxt 0 -22-

Dos compostos citados antes preferem-se os seguintes, isto ê os compostos N9 5, 10, 11, 22, 29, 35, 41, 45, 55, 59, 63, 67, 68, 69, 77, 82, 83, 85, 89, 90, 99, 101, 102, 104, 105, 103. 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115 e 116, preferindo-se os compostos NÇ 10, 22, 29, 41, 67, 68, 69, 82, 83, 89, 90, 99, 101, 102, 104, 105, 103, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 115 e 116. Os compostos de maior preferência são os compostos N9: 41. 3-(cianometil-sulfonil)-2-(2,4-difluorofenil)-1- -(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 101. 3-^* (1-ciancetil)tio_7-2-(4-clorofenil)-1-(1H--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 102. 2-(4-clorofenil)-3-^* (1-metoxietil)tio_7~1-(1H--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 104. 2-(4-clorcfenil)-3-/* (3-tietanil)sulfinil„7-1-- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 105. 2-(2,4-diclorofenil) -3-^f (3-oxetanil) tioJ7-l-(1H--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 108. 2- (2,4-difluorofenil) -2-£ (1-metoxietil)tio_7-l- -(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, 110. 2-(2,4-difluorofenil)-3-^*(3-tietanil)tio«7-1--(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 111. 2-(2,4-difluorofenil)-3—/*(S-oxotietan-3-il)--tio J7-1-(1H-1,2,4-triazol-l—il)-2-butanol; 112. 2-(2,4-difluorofenil)-3-/^(S,S-dioxotietan-3-il)-tio_7-l^dH-l, 2,4-triazol-l-il) -2-butanol; -23- 114. 3-(cianometil-sulfinil) -2-? (2,4-difluorofenil) -—1—(1H—1, 2,4—triazcl-l-il)-2-butanol; 115. 2-(2,4-difluorofenil)-3-(tetra-hidrofuran-3--il-tio)-1-(1H-1,2,4—triazol-l-il)-2-butanol; 116. 2-(2,4-difluorofenil)-3—(oxetan-3-il-tio)-1--(1H-1,2,4-triazol—l-il)—2-butanol; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados mediante uma grande variedade de métodos que, em si mesmo, são bem conhecidos como os utilizados neste tipo de compostos. Por exemplo, em termos gerais, um método apropria dc consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral

N / ^ HC CH Z' Z" II ! I l N-N-CHo-C-CH (II) I \

Ar na qual Ar e têm os significados definidos antes e/ou Z' representa um grupe hidroxi e Z" representa um grupo mercapto ou Z' e Z", considerados conjuntamente, representam um átomo de oxigénio (para formar um grupo epoxi), com um composto de fõrmu la geral X-R2 (III) na qual R2 tem o significado definido antes e quando Z' representa um grupo hidroxi e Z" representa vim grupo mercapto, X representa um átomo de halogêneo ou vim grupo sulfoniloxi ou um grupo aciloxi carboxllico ou quando Z' e Z", considerados con- -24- juntajnente, representam um átomo de oxigénio, X representa um grupo mercapto; ou com um composto de fórmula geral III na qual um grupo activo diferente do grupo representado pelo símbolo X se encontra protegido, para se obter um composto de fórmula geral I na qual n representa zero; e oxidar, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral I na qual n representa zero, para se obter um composto de fórmula geral I na qual n represen ta o número inteiro 1 ou 2; e remover, eventualmente, qualquer grupo protector,

Mais em pormenor, pode efectuar-se a preparação de compostos de acordo com a presente invenção seguindo as técnicas descritas em qualquer dos Métodos A e B seguintes.

Método A

Neste método, faz-se reagir um composto de fórmula geral / ^ HC CH 0 (II') II I /\

N.-N-CHo-C-CH I \

Ar Ri na qual Ar e têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral hs-r2 (III') na qual R2 tem o significado definido antes, ou com um composto de fórmula geral III na qual um grupo activo diferente do grupo representado pelo símbolo X se encontra protegido, para se obter iam composto de fórmula geral I na qual n representa zero. -25-

Em particular, quando representa um grupo alquila mine, prefere-se que este grupo se encontre protegido. Os grupos protectcres que se podem utilizar nesta reacçãc são bem co nhecidos na química da especialidade, podendo qualquer um dos grupos utilizados nas reacções conhecidas deste tipo utilizar--se também na presente invenção. Por exemplo, grupes protecto-res apropriados incluem: grupes acilo carboxilicos alifãticos inferiores como, por exemplo, grupos formile, acetilo cu propio nilo; grupos aromáticos carboxilicos, acilo carbocíclicos como, por exemplo, um grupo benzoílo; e grupos alcoxicarbonilc inferior, tais como um grupo t-butoxicarbonilo. 0 grupo protecter pode intreduzir-se utilizando técnicas convencionais, por exemplo, as descritas em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene(John Wiley & Sons Inc., 1981), matéria que se incor pera na presente invenção a título de referência. 0 epóxido de formula geral II', um dos compostos iniciais utilizados na presente invenção, encontra-se descrito no pedido de patente de invenção norte-americana N9 319145 e no seu equivalente pedido de patente de invenção europeia EP-A-332387, cujas descrições se incorporam na presente invenção a título de referência, e pode preparar-se de acordo com as técnicas descritas nessas referências. A reacção do epóxido de fórmula geral II1 com o merca£ to de fórmula geral III1 realiza-se, normalmente e de preferência, no seio de um dissolvente sob condições básicas. Não existe qualquer restrição especial quanto â natureza do dissolvente a utilizar, com a condição do mesmo não prejudicar a reacção nem os reagentes envolvidos que nele se devem dissolver, pelo menos em certa medida. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: -26- ãlcoQis, tais como metanol, etanol ou propanol; amidas, especial mente amidas de ácidos gordos como, por exemplo, dimetilformami-da e dimetilacetamida; sulfóxidos, tais como o dimetilsulfóxido; nitrilos, tais como o acetonitrilo; e éteres, tais como o tetra--hidrofurano e o dicxano? e misturas de água e de qualquer um ou mais destes dissolventes orgânicos. Exemplos de bases que se podem utilizar nesta reacção incluem: hidretos de metal alcalino, tais como c hidretc de sódio; alcóxidos de metal alcalino, tais como o métoxido de sódio, o etóxido de sódio, o metóxido de lí-tio ou o t-butõxidc de potássio; e hidróxidos de metal alcalino, tais como c hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. Não existe qualquer restrição particular quanto â quantidade de alcali utilizado, mas na generalidade é prefe rível utilizar entre 0,1 e 2 meles de alcali por mole do composto de fórmula geral li'. A quantidade do composto mercapto de fórmula geral III' utilizada na reacção está de preferência compreendida entre 1 e 3 equivalentes molares.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas, não constituindo a temperatura da reacção um fac-tor critico. Na generalidade, observamos que ê conveniente reali zar e reacção a uma temperatura compreendida entre aproximadamen te a temperatura ambiente e 100°C. O tempo necessário para a rea lização da reacção pode variar também muito dependendo de numero sos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natu reza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize sob condições consideradas preferidas como as descritas antes, um pe riodo compreendido entre 2 e 10 horas ê na generalidade o sufi- ciente.

Quando Rj comporta um grupo protegido como, por exem- -27- plo, um grupo amino protegido ou alquilamino protegido, pode pre parar-se com o composto pretendido de fórmula geral I na qual n representa zero mediante desprotecção do produto. Quando o grupo protector é um grupo acilo, este pode remover-se mediante tratamento do grupo protegido utilizando um ácido ou uma base, median te técnicas convencionais. Quando o grupo protector é um grupo t-butoxicarbonilo, este pode remover-se mediante tratamento do composto protegido com um ácido, mediante técnicas convencionais como, por exemplo, as descritas em Protectlve Groups in Organic Synthesis.

Método B

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presen te invenção na qual n representa zero pode preparar-se também fa zendo reagir um composto de fórmula geral

N / \ HC CH OH F. II I I I1 N-N-CH_-C —CH (II ) 2 i \

Ar SH na qual Ar e têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral r2-x' (IIl") (na qual R2 tem o significado definido antes e X1 representa um átomo de halogêneo, um grupo sulfoniloxi ou aciloxi carboxílico) ou, especialmente quando R2 inclui um grupo amino ou alquilamino, com um composto de fórmula .geral III *' na qual qualquer um daqueles grupos activos diferentes do grupo representado pelo sim- -28- bolo x' se encontra protegido- Exemplos de tais grupos protegidos são os citados no Método A. 0 símbolo x' representa; um ato mo de halogêneo, como, por exemplo, um ãtomo de cloro, bromo ou iodo; um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo alcano(inferior)--sulfoniloxi ou um grupo halogeno-alcanossulfoniloxi (por exemplo, um grupo metanossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi) cu um grupo aranossulfoniloxi (por exemplo, vim grupo benzenossul foniloxi ou toluenossulfoniloxi, especialmente um grupo £-tolue-nossulfoniloxi); ou um grupo aciloxi, tal como um grupo acetoxi-

Neste método, pode preparar-se o composto de fõrmula geral I fazendo reagir um derivado triazolil-mercaptoãlcool de fórmula geral II1' com um agente de alquilaçio de fórmula geral III1' sob condições básicas. O derivado triazolil-mercaptcálcool de fõrmula geral II1' encontra-se descrito no pedido de patente japonesa (Tokugan) N9 Hei 2-35928, matéria que se incorpora na presente invenção a título de referência, e pode preparar-se de acordo com a técnica descrita nessa patente de invenção. A reac-ção realiza-se normalmente e de preferência na presença de um dis solvente. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza desse dissolvente desde que o mesmo não prejudique a reac-ção nem os reagentes envolvidos, os quais deve dissolver pelo me nos em certa medida.

Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tais como o metanol, o etanol, o propanol ou o butanol; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dime-tilformamida e a dimetilacetamida; sulfóxidos, tais como o dime-tilsulfõxido; nitrilos, tais como o acetonitrilo; éteres, tais como o tetra—hidrofUrano, o dioxano ou o éter etílico; cetonas, tais como a acetona; e hidrocarbonetos, especialmente hidrocar- -29- bcnetcs aromáticos, tais como c benzeno, o toluenq e o xileno. Os exemples de bases que se pedem utilizar nesta reacção incluem: aminas orgânicas, tais como â trietilamina e a diisopro piletilamina; hidretos de metal alcalino, tais como o hidreto de sódio; alcõxidos de metal alcalino, tais como o mêtoxido de sódio, c etõxido de sódio, o mêtoxido de lítio ou o t-butõxido de potássio; e hidróxidos de metal alcalino, tais como c hidrõ xido de sódio e o hidróxido de potássio. Embora a quantidade da base utilizada na reacção não constitua um factor critico, utiliza-se de preferência entre 1 e 3 moles por mole do compo£ to de fórmula geral II''. A quantidade do agente de alquilação de fórmula geral IIl'' utilizada na reacção também não constitui um factcr crítico, embora se prefira utilizar 1 a 3 equiva lentes melares.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas, não constituindo a temperatura da reacção um fac tor crítico. Na generalidade, observou-se que era conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -50° e 100°C. 0 tempo necessário para efectuar a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize sob as condições preferidas des critas antes, um período compreendido entre 2 e 10 horas será na generalidade suficiente.

Quando R2 inclui um grupo protegido como, por exemplo, um grupo alquilamino ou amino protegido, o grupo protec-tor pode remover-se de acordo com a técnica descrita no Método A,

Qs compostos de fórmula geral I na qual n representa -30- c número inteiro 1 ou 2 podem ser preparados oxidando o composto correspondente de formula geral I na qual n representa zero. O produto predominante dependerá da quantidade de agente oxidan te utilizada. Isto é, os compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 podem ser preparados oxidando um composto de formula geral I na qual n representa zero com apro-ximadamente um equivalente de um agente oxidante na presença de um dissolvente e os compostos de fórmula geral I na qual n repre senta o número inteiro 2 podem ser preparados por oxidação utili^ zando dois cu mais equivalentes de um agente oxidante. Esta reac ção realiza-se normalmente e de preferência na presença de um dissolvente. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos que nele se devem dissolver pele menos em certa medida. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados como, por exemplo, o cloreto de metileno ou o clorofórmio. Os exemplos de agentes oxidan tes apropriados incluem: o ácido peracêtico e o ácido 3-cloroper benzõico. Este reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas muito diferentes, não constituindo a temperatura da reacção um factor crítico. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida en tre 0o e 50°C, de preferência a uma temperatura próxima da tempe ratura ambiente. O tempo necessário para efectuar a reacção pode também variar muito dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Con tudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas descritas antes, um período compreendido entre 30 minutos e 3 ho -31- ras será na generalidade suficiente.

No fim de qualquer das reacções citadas antes q pradu to reaccional pode ser separado da mistura reaccional utilizando técnicas convencionais. Eventualmente, depois pode ser mais purificado por técnicas convencionais como, por exemplo, por re cristalização ou por uma técnica cromatográfica, tal como croma tografia em coluna ou cromatografia em camada fina preparativa.

Os compostos de acordo com a presente invenção demcnis traram importante acção anti-fúngica, como se demonstra seguida mente, e podem utilizar-se no tratamento e profilaxia de infec-ções fúngicas no homem e em outros animais. Estes compostos exi^ biram também acção antibiótica contra espécies de tricrofiton. Estes compostos podem ser administrados per via oral, por via parentêrica ou aplicados topicamente e, eventualmente, podem ser formulados com adjuvantes convencionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, veículos, excipientes, dispersantes ou diluentes, para a preparação de composições far macêuticas apropriadas. A dose e a frequência da administração dependerão das condições, idade e peso do corpo do doente, bem como da natureza e gravidade da perturbação a tratar, mas, no caso de administração oral a um doente humano adulto, é normalmente sugerido uma dose diária total compreendida entre 50 mg e 2000 mg, de preferência entre 100 e 600 mg, que se podem adminijs tar de uma só vez ou em doses múltiplas, por exemplo, uma a três doses por dia. A presente invenção ê melhor ilustrada pelos Exemplos que se seguem, nos quais se descreve a preparação de alguns dos compostos da invenção, e pelo Ensaio Experimental, que demonstra a actividade biológica dos compostos. Nestes Exemplos, as fõrmu- -32- las dos compostos do título são indicadas para orientação, mas deve notar-se que essas fórmulas não se reportam a quaisquer configurações espaciais. EXEMPLO 1 (2R, 3R) -2- (2,4-dif luorofenll) (2-hidroxietil) -tio _7-3-(lH- -1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

N / \ HC CH OH CH, ii i i /

N-N-CH~-C-CH I \ C S-CHoCH_0H // \ 22

H-C C-F

I II

H-C C-H W / c

F

Com hexano lavaram-se 70 mg (1,60 mmoles) de hidreto de sedio (sob a forma de uma dispersão a 55% (p/p) em parafina líquida) e fez-se depois uma suspensão em 3 ml de dimetilforma-mida. Ã suspensão resultante adicionaram-se, sob atmosfera de azoto e mantendo o arrefecimento com gelo, 187 mg (2,4 mmoles) de 2-mercaptoetanol e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Decorrido este tempo adicionaram-se â mistura 200 mg (0,80 mmole) de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-/"(lH-l,2,4-triazol--1-il)-metil_7-oxirano (preparado de acordo com a técnica descri ta na publicação do pedido de patente de invenção europeia N9 332 387, que se inclui aqui a título de referência) e agitou-^se a mistura resultante durante 30 minutos a uma temperatura -33- Ο ο compreendida entre 50 e 60 C, Arrefeceu-se depois a mistura e diluiu-se seguidamente com acetato de etilo, Lavou-se seguidamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e eli minou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzi, da. Purificou-se o produto bruto resultante por cromatografia em coluna utilizando 10 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (4:1, v/v), obtendo-se 195 mg do composto do título. Em seguida, obteve-se uma amestra pura que fundiu a uma temperatura compreendida entre 89° e 90°C, após recristalização em uma mistura de acetato de etilo e de he xano.

Rotação específica = -85,9° (c = 0,58, clorofórmio).

Espectro de absorção no infravermelho (KBr),X cm

ITlclX 3447, 3234, 1615.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), b ppm: 1,14 (3H, dupletc, J = 7 Hz) 9 2,6 - 3,1 (3H, multipleto); 3,45 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,83 (2H, tripleto, J =6,5 Hz) ; 4,83 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz) ; 4,85 (1H, largo); 5,14 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz) ; 5,51 (1H, singuleto); 6,5 - 7,0 (2H, multipleto); 7,2 - 7,6 (1H, multipleto); 7,74 (1H, singuleto) ,· 8,03 UH, singuleto). -34- EXEMPLO 2 (2R, 3R) -2-(2,4-difluorofenil) -3-^7 (2-hidroxietil) -sulfonil .7-1--(lH-l,2,4-triazol-l-ll)-2-butanol

N / ^ HC CH OH CHo II I I /

N-N-CH_-C-CH 2 I \ C S0~-CHoCHo0H // \ 2 2 2

H-C C-F

I II

H-C C-H ^ / c A uma solução de 84 mg (0,26 mmole) de (2R,3R)-2-(2,4--dif luorofenil) -3-^* (2-hidroxietil) -tio.7-l- (1H-1,2,4-triazol-l--il)-2-butanol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1) em 1 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 96 mg (0,56 mmole) de ácido 3-cloroperbenzóico e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se, de cada vez, com uma solução aquosa de sulfito de sódio, com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seguidamente, secou-se e q produto bruto obtido mediante eliminação do dissolvente por destilação foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de eti-lo/clorofôrmio/etanol (10:10:1, v/v). Obtiveram-se 63 mg do composto do título sob a forma de um sólido. Mediante recristaliza-ção do sólido resultante em uma mistura de acetato de etilo e de benzeno obteve-se uma amostra pura. -35- P.F. 122°C.

Rotação especifica = -55,8° (c * 0,48, clorofórmio).

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) ><^max cm 3389, 1616,

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), i ppm; 1,27 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3.3 (1H, largo); 3.4 - 3,6 (2H, multipleto); 3,76 (1H, quarteto, 3=1 Hz); 4,22 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 5.01 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,43 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5.6 (1H, largo); 6.6 - 7,0 (2H, multipleto); 7.1 - 7,6 (1H, multipleto); 7,79 (1H, singuletc); 7,90 (1H, singuleto). EXEMPLO 3 (2R ,3R ) -2-(2,4-dif luorofenil)-3-^f (3-hidroxipropil)-tio .7-1-- (lH-l,2,4-triazol-l-il) -2-butanol

N / ^ HC CH OH CH., II I I / 3

N-N-CH--C-CH I \

Cv S-CH~CH-CHo0H // \ 2 2 2

H-C C-F

I II

H-C C-H w/ c

I

F

Seguindo uma técnica similar â descrita no Exemplo 1, * 1 mas utilizando 50 mg de (2r ,3R )-2-^(2,4~difluorofenil)-3-metil -2-^C1 (1H-1, 2,4-triazol-l^il) -metil^-oxirano ^preparado de acor do com a técnica descrita em Chem. Pharm. Buli., 38 (1990) 2476, por Oida et al. J e 54 mg de 3-mercaptopropanol, obtiveram-se 42 mg do composto do titulo. P.F. 119~120°C (apôs recristalização em uma mistura de acetato de etilo e de benzeno),

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) cm

ITIaX 3420, 1618, 1598, 150Q.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), i ppm: 1,15 (3H, dupleto, J — 7 Hz); 1,7 - 2,1 (2H, multipleto); 2.6 - 3,1 (3H, multipleto); 3,34 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,78 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 4,82 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 4.9 (1H, largo); 5.10 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 6.6 - 7,0 (2H, multipleto); 7,1 - 7,6 (1H, multipleto); 7,75 (1H, singuleto); 7,89 (1H, singuleto). 1 · . /. 1 · -37- EXEMPLO 4 (2R, 3R) -2-(2,4-dlfluorofenil) -3-^ (metoxlcarbonil-rnetil) -tio -l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

N / HC CH OH CH_ ll I I / 3

N N-CH„-C-CH 2 I \

C S-CH2COOCH3 H-C C-F I li

H-C C-H \\/ c

F A uma solução de 100 mg (0,35 mmcle) de (2R,3R)-2-(2,£ -diflucrofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (preparado de acordo com a técnica descrita na publicação do pedido de patente de invenção japonesa N9 Hei 3-128338) em 3 ml de dimetilfcrmamida anidra adicionaram-se 64,2 mg (0,42 mmole) de bromoacetato de metilo e de 48 mg (0,35 mmole) de carbonato de potássio e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura am biente. Decorrido este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com benzeno e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e eliminou-se seguidamente o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto resultante por cromatografia em coluna utilizando 5 g de gel de sílica e co mo eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (3:1, v/v), ob tendo-se 120 mg do composto do título. Mediante recristalização em uma mistura de acetato de etilo e de hexano obteve-se uma amostra pura -38- P.F. 86°-87°C.

Rotação específica £*J2o5 = ^116,5° (c = 0,84, clorofórmio).

Espectro de absorção no infravermelho (KBr)χ cm 3200 (largo), 1742

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), ppm: 1,17 (3H, dupleto, J = 7 Hz) ; 3,46 (2H, singuleto); 3,49 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,80 (3H, singuleto); 4,84 (1H, dupleto, J = 15 Hz); 5,15 (1H, singuleto); 5,18 (1H, dupleto, J = 15 Hz) ; 6,5 - 7,0 (2H, multipleto); 7,1 - 7,6 (1H, multipleto); 7,73 (1H, singuleto); 7,87 (1H, singuleto). EXEMPLO 5 (2R, 3R) -3·"- (cianometil-tio) -2--(2,4-dif luorofenil) -1- (1H-1,2,4--triazol-l-il)-2-butanol e o seu oxalato

N / % HC CH OH CH. i / N— N-CH0-C-CH 2 I \

C S-CH-CN // \ 2 H-C C-F

H-C C-H w / c

F -39- A uma solução de 301 mg (1/05 mmoles) de (2R,3R)-2--(2,4-difluorofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-bu tancl em 12 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se 90 mg (1,2 mmoles) de cloroacetonitrilo anidro e 112 mg (1,11 mmo les) de trietilamlna e agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Decorrido este período, partilhou-se a mis tura reaccional entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de carbonato de sedio, mantendo o arrefecimento com gelo. Lavou-se a camada orgânica, duas vezes, utilizando de cada vez uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou e se eliminou o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto resultante por cromato-grafia em coluna com gel de sílica utilizando um método de elui-çao em gradiente com misturas de acetato de etilo e de hexano va riando de 1:1 a 2:1 em volume. Obtiveram-se 280 mg do composto do título sob a forma de um óleo.

Rotação específica = -158,5° (c = 1,11, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) CItl ΙΠάΛ 3410, 1620, 1600, 1500.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), ^ ppm: 1,23 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3,48 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,58 (2H, singuleto); 5,02 (2H, singuleto largo); 5,36 (1H, singuleto largo); 6,5 - 7,1 (2H, multipleto); 7,1 - 7,7 (1H, multipleto); 7,8 (1H, singuleto); 7,87 (1H, singuleto). -40- A uma solução de 110 mg (.0,339 mmole) do composto anterior em 5 ml de acetato de etllo adicionaram-se 35,9 mg (0,339 mmole) de acido oxãlico, Recristalizou-se o resíduo obtido por destilação do dissolvente, em uma mistura de êter etílico e de hexano, obtendo—se 133 mg do oxalato do composto do titulo, P.F. 113o—116°C.

Rotação especifica £eÇ725 - -72,4° (c = 0,55, metanol).

D EXEMPLO 6 (2R,3R)-3-(cianometil-sulfonjl)-2—(2,4-djfluorofenil)-1-(lH-1,2,4--triazol-l-il)-2-butanol e o seu nitrato HC CH OH CH_ II I I /

N- N-CH--C-CH 2 I \

C SO„-CH0CN //\

H-C C-F

I II

H-C C-H w / c

I

F A uma solução de 86 mg (0,27 mmole) de (2R,3R)-3-(cia-nometil-tio)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2--butanol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5) em 2 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, enquanto se arrefecia com gelo, 117 mg (0,678 mmole) de ácido 3-cloroperben-zõico. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente, depois agitou-se durante 2 horas e seguidamente misturou -se com uma solução aquosa de tiossulfato de sodio e uma solução -41- aqucsa diluída de hidrogenocarbonatc de sódio; extraiu-se segui damente com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, Puri-ficou-se o resíduo oleoso resultante por cromatografia em coluna com gel de sílica e utilizando um método de eluição em gradiente com misturas de acetato de etilo e de hexano variando en tre 1:1 e 2:1, em volume. Obtiveram-se 82 mg do composto do título sob a forma de um óleo.

Rotação específica £<*4725= “64/8° (c = 0,52, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr),A/ cm 3360, 1620, 1600, 1510.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^)/^ppm: 1,37 (3H, dupleto, J = 7,5 Hz); 3,90 (1H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,44 (2H, singuleto); 4,97 (1H, dupleto, J = 15 Hz); 5,43 (1H, dupleto, J = 15 Hz); 6,09 (1H, singuleto); 6,5 - 7,1 (2H, multipleto); 7,1 - 7,6 (1H, multipleto); 7,81 (1H, singuleto); 7,83 (1H, singuleto), A uma solução de 77 mg (0,22 mmole) do composto anterior em 3 ml de acetato de etilo, adicionaram—se 0,7 ml de uma solução a 2% (p/v) de Scido nítrico em éter etílico, Recristali- -42- zou-se o resíduo obtido apõs eliminação do dissolvente pot destilação, em uma mistura de acetato de etilo e de benzeno, Qbti-veram—se 72 mg do nitrato do composto do titulo. P.F. 143 -147 C (com decomposição).

Rotação especifica £*<J ^ = —29,8°(c = 0,52, metanol).

D EXEMPLO 7 (2R,3R)-2-(4-clorofenll)-3—(cianometil-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol--1-il)-2-butanol e o seu oxalato

N / ^ HC CH OH CHo II I I /

N— N-CH9-C-CH I \

C S-CH,CN // \ 2 H-C C-H

I II H-C C-H ^ / c

Seguindo uma técnica similar à descrita no Exemplo 5, mas utilizando 80 mg de (2R,3R)-2-(4-clorofenil)-3-mercapto-l--(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol como composto inicial, obtive ram-se 77 mg do composto do titulo sob a forma de um óleo. 2 J* _

Rotação específica = -141Q (c = 0,51, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr)/A/ cm 3430, 1610, 1508, 1498 -43

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^)t & ppm; 1,24 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3,26 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,53 (2H, singuleto); 4,58 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,02 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,13 (1H, singuleto simples); 6,23 (4H, singuleto); 7,70 (1H, singuleto); 7,75 (1H, singuleto).

Misturou-se uma solução de 71 mg do composto do titulo, em uma mistura de acetato de etilo e de hexano, com um equivalen te molar de ácido oxãlico e processou-se de um modo convencional, obtendo-se 77 mg de oxalato do composto do titulo. P.F. 76°-80°C (ccm decomposição).

Rotação especifica £oíJ 25 = -33-1° (c = 0,51, metanol).

C EXEMPLO 8 (2R,3R)-3-(carbamoil-metil-tio)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4--triazol-l-il)-2-butanol

N

HC

II

N

CH OH CH-sI I / 3 N>r€H2 CH I \ c s^ch2conh2

H-C C-H c

F -44- A uma solução de 1QQ mg (0,35 mmole) de (2R,3R)-2-(2,4--difluorofenil) -3-mercapto-l- (1H-1,2,4-triazol-l-il) -2-butanol em 3 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 58 mg (0,42 mmole) de 2-bromoacetamida e 48 mg (0,35 mmole) de carbonato de potássio e agitou-se a mistura durante uma hora â temperatura am biente. Decorrido este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com benzeno e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois do que se eliminou o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Recristalizou-se o produto virtualmente pu ro assim obtido em uma mistuta de acetona e de hexano, obtendo- Λ Λ -se 90 mg do composto do título. P.F. 144 -145 C.

Rotação específica Λ7 = -39,9° ( c = 1,03, metanol).

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) χαη 3366, 3219, 1658.

Espectro de ressonância magnética nuclear (dimetilsulfóxido hexa-deuterado), ^ ppm: 1,03 (3H, dupleto, J = 7 Hz) ; 3,21 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz); 3,29 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz); 3,60 (1H, quarteto, J = 7 Hz) ; 4,74 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz); 4,98 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz) ,· 6,24 (1H, singuleto); 6,6 — 7,0 (1H, multipleto); 7,0 - 7,5 (3H, multipleto); 7,62 (2H, singuleto)? 8,27 (1H, singuleto). -45- EXEMPLQ 9 (2R, 3R) -3-(carbamoil-metil-sulfonil) -2- (2,4-difluorofenil) -1-- (1H-1,2,4-triazol—1-il) -2-butanol

N

/ V HC CH OH CH3 l| I I / n— n-ch9-c-ch 2 I \

C S09-CH9C0NH9 // \ 2 2 2 H-C C-F I il H-C C-F ^ /

C

F A uma solução de 140 mg (0,41 mmole) de (2R,3R)-3-(car-bamoil-metil-tio)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)--2-butanol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 8) em 30 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 149 mg (0,86 mmole) de ácido 3-cloroperbenzõico, e agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, lavou--se a mistura reaccional sucessivamente em uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa diluída de hidrogenocar-bonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois do que se eliminou o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido residual em uma mistu ra de metanol e de hexano, obtendo-se 120 mg do composto do título, P.F. 184°-185°C,

Rotação específica 25 = -35,4° (c = 1,0Q, dimetilformamida).

D -46-

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) cm 3367, 3286, 1670,

Espectro de ressonância magnética nuclear (dimetilsulfoxido he-xadeuterado + D20) ,&ppm: 1,14 (3H, dupleto, J = 7Hz); 3,39 (2H, singuleto); 4,42 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 4,81 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz); 5,31 (1H, dupleto, J = 14,5 Hz); 6,4 - 7,0 (1H, multipleto); 7,0 - 7,5 (2H, multipleto); 7,64 (1H, singuleto); 8,31 (1H, singuleto). EXEMPLO 10 (2R,3R)-2-(2,4- difluorofenil-3- f£ (R e S)-2-oxoazetidin-4-il -tioj-1-(1H-1,2 ,4,triazol-l-il)-2-butanol e o seu £-toluenossul- fonato HC CH OH CH-, II I I / 3 N-N-CH-j-C-CH HN—C=0

2 I \ I I C S-CH-CH, //\ 2

H-C C-F

I II

H-C C-F \/ c

F -47

Com arrefecimento com gelo, a 5 ml de metanol adicionar am-se 22,5 mg (0,52 mmole) de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% (p/p) em parafina liquida) e seguidamente adicionaram-se â mistura resultante 138 mg (0,48 mmole de (2R,3R)--2- (2,4-difluorofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-bu-tanol e 150 mg (1,16 mmoles) de 4-acetoxi-2-azetidinona, Agitou--se depois a mistura durante 30 minutos enquanto se arrefecida_com gelo. Decorrido este tempo, misturou-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois do que se eliminou o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se depois o resíduo oleoso por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo e de hexano. Obtiveram-se 150 mg (rendimento de 87%) do com posto do título sob a forma de uma mistura diastereomérica (1:1). O C —

Rotação específica = -26,5 (c = 1,10, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) ,^maycm 1: 3400 (largo), 1760.

Espectro de ressonância magnética nuclear (dimetilsulfõxido hexa-deuterado + I^O) , ^ ppm: 1,23 (1,5H, dupleto de dupletos, J = 7 & 1 Hz); 1,33 (1,5H, dupleto, J = 7Hz); 2,89 (0,5H, dupleto dos dupletos, J = 15 & 2,4 Hz); 2,94 (0,5H, dupleto dos dupletos, J = 15 & 2,4 Hz); 3,37 (0,5H quarteto, 3 = 7Hz); 3.43 (0,5H, quarteto, J = 7 Hz); 3.43 (0,5H, dupleto dos dupletos, J = 15 & 5 Hz); 3,49 (0,5H, dupleto dos dupletos, J = 15 & 5 Hz); -48- -48- 4,85 (.0,5H, dupleto dos dupletos. J 4,87 (Q,5H, dupleto, J = 14 Hz); 4,96 (0,5H, dupleto dos dupletos, J 5,07 (0,5H, dupleto, J = 14 Hz); 5,09 (0,5H, dupleto dos dupletos, J 5,21 (0,5H, dupleto dos dupletos, J 6,65 - 6,85 (2H, multipleto); 7,3 - 7,5 (1H, multipleto); 7,78 (0,5H, singuleto); o 00 (0,5H, singuleto); 7,82 (0,5H, singuleto); 7,84 (0,5H, singuleto), 14 & X Hz) ; 14 & 1 Hz) ; 5 & 2,4 Hz); 5 & 2,4 Hz); A uma solução 87 mg do composto anterior em acetato de etilo adicionaram-se 47 mg de ácido £-toluenossulfónico, depois do que se eliminou da mistura o dissolvente por destilação. Triturou-se o resíduo com éter etílico, obtendo-se 121 mg do £--toluenossulfonato sob a forma de um põ amorfo. EXEMPLO 11 (2R, 3R) -2- (2,4-dlfluorofenil) -3^ (1,3-dioxolan-2-il) -metil~tlo -1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2^butanol e o seu oxalato

N / ^ OH CH.

HC CH II I I / N-N-CH--C-CH 2 I \

o— CK

I I C S-CH--CH-CH // \ 2 \ / H-C C-F o

I II

H-<^ ^C-H

C

F -49-

Seguindo uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, mas utilizando 193 mg de (2R, 3S) -2--- (2,4—dif luorofenil) -3-^metil-•r2~£ (1H-1,2,4-triazol—1—il) -metil./-oxirano e 160 mg de (1,3— -dioxolan—2-il) -metanoticl, obtiveram·*·se 178 mg do composto do título sob a forma de um ôleo.

Rotação específica = —56° (c = 0,53, metanol),

D

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), b ppm: 1,16 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 2,91 (2H, semelhante a dupleto 3,57 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,8 - 4,2 (4H, multipleto); 4,87 (1H, dupleto, J = 14 Hz) ; 4,95 (1H, singuleto); 5,15 (1H, tripleto, J = 5 Hz); 5,19 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 6,6 - 7,0 (2H, multipleto); 7,2 - 7,6 (1H, multipleto); 7,78 (1H, singuleto); 7,88 (1H, singuleto). 5 Hz) ;

Misturou-se uma solução do composto anterior, em uma mistura de acetato de etilo e hexano, com um equivalente molar de ácido oxãlico e processou-se de um modo convencional, obten do-se o oxalato do composto do título, P.F. 115°-117°C, · -50- EXEMPLO 12

(2R, 3R) (1-cianoetil) -tio ,7-2- (2,4-difluorofenil) -l-( 1H -1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

N / \ HC CH OH CH, II I I / 3

N-N-CH--C-CH 2 I \

C S-CHCH

// \ I

H-C C-F CN

I II

H-C C-H w / c

F A uma solução de 143 mg (0,50 mmole) de (2R,3R)-2-(2,£ -difluorofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol em 3 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 134 mg (1,00 mmole) de 2-bromopropionitrilo e 69 mg (0,50 mmole) de carbonato de potássio e agitou-se a mistura resultante durante uma hora à tempe ratura ambiente sob atmosfera de azoto. Dissolveu-se depois a mistura reaccional em benzeno e lavou-se a mistura resultante al ternadamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio. Eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, após o que se purificou o resíduo oleoso por cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica e utilizando como dissolvente de dissolvente uma mistura de acetato de etilo e de hexano (3:2 em volume), Obtiveram-se 57 mg do este reoisõmero A do composto do título (o isómero de polaridade mais baixa) sob a forma de um óleo e 72 mg do estereoisomero B do mes mo composto (o isómero de polaridade mais elevada) sob a forma de cristais; recristalizaram-se estes cristais em uma mistura de -51- benzeno e de hexano, obtendo-se uma amostra pura que fundiu a uma temperatura compreendida entre 66° e 68°C.

Estereoisõmerc A;

Rotação específica Ζ*®<725 = -192° (c = 0,97, clorofórmio)

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr)/^/max cm 3400, 1617, 1498.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), & ppm: 1,24 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,64 (3H, dupleto/ J = 7 Hz); 3,54 (1H, quarteto largo, J = 7 Hz); 3.90 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 4.90 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,10 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,26 (1H, singuleto); 6,5 - 7,0 (2H, multipleto); 7,1 - 7,6 (1H, multipleto); 7.79 (1H, singuleto); 7.80 (1H, singuleto). A uma solução de 57 mg deste composto e de 17 mg de ácido oxãlico em 2 ml de acetato de etilo adicionou-se hexano, dando-se a precipitação de cristais que se sapararam por filtra ção, obtendo-se 60 mg do oxalato do estereoisômero A. P.F. 137°--138°C.

Estereoisômero B; 2 ^

Rotação específica Z"^-7 — -46,0° (c = 0,83, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) 3400, 1615, 1498, -52-

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), O ppn; 1,24 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,64 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3,51 (1H, quarteto largo, J = 3,93 (1H, quarteto, J = 7 Hz) 4,99 (2H, singuleto); 5,28 (1H, singuleto); 6,5 - 7,0 (2H, multipleto); 7,1 - 7,6 (1H, multipleto); 7,76 (1H, singuleto); 7,83 (1H, singuleto). EXEMPLO 13 (2R, 3R) -3-/* (1-cianoetil) -sulf inil _7-2-r (2,4-difluorofenil) -1--(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol e o seu nitrato

N

/ V HC CH OH CH3 II I I /

N-N-CH0-C-CH 2 I \

C SO-CHCH

//\ I

H-C C-F CN

I II

H-C C-H \\ / c

F (1) Com arrefecimento com gelo e agitação, adicionaram-se 205 mg (1,19 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico a uma solução de 402 mg (1,19 mmoles) do isõmero A do (2R,3R)-3-/- (1-cianoetil) ^tio .7-2-(2,4-«<lif luorofenil) -1-C1H-1,2,4-triazol-l-il) -2-butanol -53- (preparado de acorde com a técnica descrita no Exemplo 12) em 15 ml de cloreto de metileno e agitou—se a mistura resultante durante 30 minutos â mesma temperatura. Decorrido este tempo, lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa a 5% (p/v) de tiossulfato de sódio e com uma solução aquosa a 3% de hidro-genocarbonato de sódio, por esta ordem, e eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, Purificcu-se depois o resíduo oleoso por cromatografia em coluna utilizando 15 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etile e de hexano a 4:1 em volume, obtendo-se 381 mg do composto do titulo sob a forma de um óleo. O produto apresentou-se sob a forma de uma mistura de dois diastereõmeros cuja separação se conseguiu fazendo passar através de uma coluna Lobar, utilizando como eluente acetato de etile. Obtiveram-se 220 mg de um isõmero puro (isemere de polaridade mais elevada) sob a forma de um óleo.

Espectro de absorção no infravermelho (CHCl^) ,λ/" crn 3390, 2250, 1615, 1500.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), & ppm: 1,13 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,74 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3,69 (1H, quarteto, J = 7 Hz) ; 3,76 (1H, quarteto, J = 7 Hz) ; 4,91 (2H, singuleto)? 5,78 (1H, singuleto); 6,5 - 7,1 (2H, multipleto) 7 7,1 - 7,7 (1H, multipleto) 7 7,8Q (1H, singuleto); 7,92 (1H, singuleto). -54- A uma solução do composto anterior em éter etílico adi^ cionou-se uma solução aquosa a 5% (p/v) de acido nítrico (um equi valente molar) em éter etílico, obtendo-se o nitrato do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 140°-142°C. (2) Utilizando uma técnica similar â descrita antes, oxida ram-se 570 mg do isõmero B do (2R,3R)-3—(1-cianoetil)-tio_7-2--(2,4-difluorofenil)-1-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 12) com um equi^ valente melar de ácido 3-cloroperbenz5ico e purificou-se o produ to bruto por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica. Ob tiveram-se 521 mg do composto do título sob a forma de uma mistu ra oleosa de deis diastereõmercs, cuja separação se conseguiu utilizando uma coluna de Lobar, obtendo-se 228 mg de um isómero puro (isõmero de polaridade mais elevada) sob a forma de um óleo. (CHC1,),J1/ cm"1: 3 max

Espectro de absorção no infravermelho 3400, 2255, 1620, 1505.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^)

ppm: 1,11 (3H, 1,65 (3H, 3,72 (1H, 3,78 (1H, 4,89 (2H, 5,87 (1H, 6,5 - 7,1 7,1 - 7,7 7,80 (1H, 7,97 (1H, dupleto, J = 7 Hz); dupleto, J = 7 Hz) ; quarteto, J = 7 Hz); quarteto, J = 7 Hz); singuleto); singuleto); (2H, multipleto); (1H, multipleto); singuleto); singuleto). A uma solução do composto anterior em éter etílico adi cionou-se uma solução aquosa a 5% (p/v) de ácido nítrico (um equi -55- valente molar) em éter etílico, obtendo-se o nitrato do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 128°-131QC. EXEMPLO 14 (2R, 3R)-2-(2,4-dlfluorofenil)-3-(metoximetil-tio)-1-(1H-1,2,4--triazol-l-il)-2-butanol

N / * HC CH OH CH, 111 I / 3

N-N-CH--C-CH 2 i \ C S-CHo0CH_

// \ 23 H-C C-F I ti

H-C C-H w / c

I

F A uma solução de 400 mg (1,40 mmoles) de (2R,3R)-2--(2,4-difluorofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-bu tanol em 10 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 215 mg (2,67 mmoles) de cloreto de metoximetilo e depois 217 mg (1,68 mmoles) de diisopropiletilamina, à temperatura de 0°C com agita ção e agitou-se depois a mistura resultante durante 15 minutos â mesma temperatura, após o que se deixou em repouso durante 30 minutos à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, misturou--se a mistura reaccional com uma solução aquosa diluida de hidro genocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou--se o extracto e concentrou-se depois mediante remoção do dissol vente por destilação sob pressão reduzida. Recristalizou-se seguidamente o resíduo cristalino resultante em uma mistura de ace tato de etilo e de hexano, obtendo-se 235 mg do composto do títu -56- lo. P,F. 110°-112QC.

_ 25 O

Rotação especifica r«j = -55 (c = Q,59, clorofórmio) .

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr),X cm-1: 5 iricix 3186 (largo), 1615, 1499.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), ί ppm; 1,18 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3,50 (3H, singuleto); 3,59 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 4,63 (1H, dupleto, J = 12 Hz); 4,83 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 4,84 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 4,88 (1H, singuleto); 6,5 - 7,0 (2H, multipleto); 7,2 - 7,6 (1H, multipleto); 7,75 (1H, singuleto); 7,89 (1H, singuleto). EXEMPLO 15 (2R, 3R) -2^(2,4-difluorofenil) -3- (metoximetil-sulfonll) -1- (1H--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

N

/ V HC CH OH CH., H i i / 3

N-N-CH0-C-CH 2 I \ C S0~-CHo0CH_ í \ 223

H-C C-F I »

H-C C-H W / c

I

F -57-

Com arrefecimento com gelo e agitação, adicionaram-se 280 mg (1,62 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzõicc a uma solução de 190 mg (0,58 mmole) de (2R,3R)-2-(2,4-diflucrofenil)-3-(meto-ximetil)-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14) em 7 ml de cloreto de metileno e conservou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 5 minutos, depois do que se agitou durante uma hora â temperatura ambiente. Decorrido este tempo, misturou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de sulfito de sódio e depois com uma solução aquosa diluida de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se depois c extracto e concentrcu-se depois mediante remoção do dissolvente per desti^ laçãc. Purificou-se o resíduo bruto resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo e de hexano (1:1). Obtiveram-se 171 mg do composto dc titulo sob a forma de um sólido. Mediante recristaliza-çãc deste sólido em uma mistura de benzeno e de hexano obteve-se uma amostra pura. P.F. 102°-103°C. < 25 o -

Rotação específica /"<*/ = -108 (c = 0,51, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr), J cm 1: s v max 3439, 1617, 1505.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^),£ ppm: 1,26 (3H, dupleto, J = 7 Hz) ; 3,77 (3H, singuleto) t 3,81 (1H, quarteto, J = 7 Hz) ; 4,50 (1H, dupleto, J * 12 Hz); 4,97 (1H, dupleto, J = 12 Hz); 4,99 (1H, dupleto. J = 15 Hz); -58- 5,43 (1H, singuletc); 5,49 (1H, singuletc); 6,5 - 7,0 (2H, multipleto); 7,1 - 7,6 (1H, multipleto); 7,77 (1H, singuletc); 7,86 (1H, singuleto), EXEMPLO 16 (2R,3R)-2-(4-clorofenil)-3-(metoximetil-tio)-1-(1H-1, 2,4-triazol--1-il)-2-butanol

N / \ HC CH OH CH-5 II I l /

N-N-CH -C-CH 2 I \ C S-CHoOCH-j t \ 23

H-C C-H

I II

H-C C-H \ / c

I

Cl

Executando uma técnica similar à do Exemplo 14, mas utilizando 360 mg de (2R,3R)-2-(4-clorofenil)-3-mercapto-l-(1H--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, como composto inicial, obtiveram-se 220 mg do composto do título sob a forma de um sólido após purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e de he-xano a 2:1 em volume. Após recristalização em uma mistura de ace tato de etilo e de hexano obteve-se uma amostra pura que fundiu â temperatura de 122°C, -59-

Rotação específica /tf/25= -12,0° (c -= 0,50, clorofórmio).

D

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^),& ppm; 1,20 (3H, dupleto, J = 7 Hz) ; 3,31 (1H, quarteto, J = 7 Hz) ; 3,47 (3H, singuleto); 4,55 (1H, dupleto, J = 12 Hz) ; 4,58 (1H, dupleto, J = 14 Hz) , 4,76 (1H, singuleto); 4,81 (1H, dupleto, J = 12 Hz) ; 4,90 (1H, dupleto, J = 14 Hz) ; 7,25 (4H, singuleto); 7,82 (2H, singuleto). EXEMPLO 17 (2R,3R)-2-(4-clorofenil)-3-/* (1-metoxietil)-tio J-1-(1H-1,2,4--triazol-l-il)-2-butanol e o seu oxalato

N / \ HC CH OH CH. I / N-N-CH0-C-CH 2 I \ C S-CHCH- /\ I ' H-C C-H OCH-a

I II

H-C C-H

V

I

Cl

Com agitação, â temperatuta de 0°C, adicionaram-se 267 mg (2,82 mmoles) de cloreto de 1-metoxietilo e depois 219 mg -60- (1,69 mmoles) de diisopropiletilamina a uma solução de 401 mg (1,41 mmoles) de (2R, 3R) -2 — (4-clorofenil) -3-mercapto— 1- (1H-1,2 , 4-triazol-l-il)-2Tbutanol (preparado de acordo ccm a técnica descrita no pedido de patente de invenção japonesa N9 Hei 2-35928) em 8 ml de cloreto de metileno. Removeu-se depois o ba nho de arrefecimento e agitou-se a mistura resultante durante uma hora ã temperatura ambiente. Decorrido este tempo, misturou -se a mistura reaccional com uma solução aquosa diluida de hi-drogenocarbonato de sSdio e extraiu-se com acetato de etilo. Se cou-se o extracto e concentrou-se removendo o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo oleoso resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e de hexano a 2:1 em volume. Obtiveram-se 245 mg do composto do título sob a forma de um óleo. O produto apresentou-se constituído por uma mistura de dois diastereómeros.

Espectro de absorção no infravermelho (CDCl^) , max cm 3350, 1515, 1495.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), £ ppm: 1,20, 1,26 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1.47, 1,50 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 3,30, 3,38 (3H, singuleto); 3,13, 3,32 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 4.47, 4,54 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 4,80 (1H, quarteto, J = 6 Hz); 4,88, 5,02 (simultaneamente 1H, cada dupleto, J = 14 Hz); 5,00, 5,05 (simultaneamente 1H, cada singuleto); 7,00 - 7,55 (4H, multipleto)? 7,75, 7,79 (simultaneamente 1H, cada singuleto); 7,83, 7,96 (simultaneamente 1H, cada singuleto). -61- A uma solução de 155 mg do composto citado antes em acetato de etilo, adicionou-se um equivalente molar de ácido oxálico e se pararam--se cs cristais precipitados apôs a adição de hexano por filtração, cbtendc-se 180 mg do oxalato do composs tc do título. P.F. 147,5-149CC. EXEMPLO 18 (2R, 3R) -2- (2,4-dif luorofenil) -3-? (metil-tiometil-tio) -1- (1H-1,2, 4-triazol-l-il)-2-butanol

HC CH QH CHo ii I /

N_N-CH--C-CH 2 I \

C S-CH-SCH //\

H-C C-F

I II

H-C C-H \\ /

Lavaram-se com hexano anidro 31 mg (0,70 mmole) de hi dretc de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% (p/p) em parafina líquida) e depois fez-se uma suspensão em 2 ml de dimetil formamida. Â suspensão resultante adicionaram-se seguidamente, à temperatura de 0°C e com agitação, 100 mg (0,35 mmole) de (2R, 3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)--2-butanol. Apôs cessar a libertação de hidrogénio, adicionaram--se ã mistura 67 mg (0,70 mmole) de cloreto de metiltiometilo.

Agitou-se depois a mistura resultante durante uma hora ã mesma temperatura. Decorrido este tempo, partilhou-se a mistura reac-cional entre acetato de etilo e uma solução aquosa de cloreto de -62- sódio. Secou-se a camada orgânica e concentrau-se mediante remo ção do dissolvente por destilação. Purificou^se q produto bruto resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizan do como eluente uma mistura de acetato de etilo e de hexano (3;1). Obtiveram-se 105 mg do composto do título sob a forma de um sóli do. Apõs recristalização do sólido em uma mistura de acetato de etilo e de hexano obteve-se tuna amostra pura de 78 mg que fundiu a uma temperatura compreendida entre 108° e 109°C.

Rotação específica /" Ct = -240° (c = 0,84, clorofórmio) .

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), 6 ppm; 1,17 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 2,25 (3H, singuleto); 3,63 (1H, quarteto largo, J = 3,77 (2H, singuleto); 4,85 (1H, dupleto, J = 14 Hz) 5,08 (1H, dupleto, J = 14 Hz) 8,6 - 7,0 (2H, multipleto); 7,2 - 7,6 (1H, multipleto); 7,76 (1H, singuleto); 7,82 (1H, singuleto). «·/... -63- EXEMPLO 19 (2R, 3R) -2- (4-clorofenil) -3v(metil-tiometil-tio) -1- (lH^l, 2,4-tria·^ 20I-I-ÍI)-2-butanol

N / w HC CH OH CH_ II I I / 3

N-N-CH--C-CH 2 i \ C S-CH-SCH-, // \ 23

H-C C-H

I II

H-C C-H \ / c

I

Cl

Seguindo uma técnica similar à descrita no Exemplo 17, mas utilizando 150 mg de (2R,3R)-2-(4-clorofenil)-3-mercapto-l--(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, como composto inicial, obti-veram-se 138 mg do composto do título que se recristalizou em uma mistura de acetato de etilo e de hexano. P.F. 163°-163,5°C.

Rotação específica C d 7^ = -217° (c = 1,05, clorofórmio).

D

Espectro de absorção no infravermelho (KBr),^)max CIn 3184, 1511, 1492.

Espectro ressonância magnética nuclear (CDCl^), & ppm: 1.20 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 2.20 (3H, singuleto); 3,32 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 3,71 (2H, singuleto); 4.55 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 4.56 (1H, singuleto); 5,05 (1H, dupleto, J — 14 Hz); -64- 7,10 - 7,45 (4Η, multipletc); 7,76 (1H, singuleto); 7,83 (1H, singuleto). EXEMPLO 20 (2R, 3R) -3~(cianometil-sulfinil) -2- (2,4-dif luorofenil) -1- (1H--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

N HC CH OH CH, II i I / 3

N_N-CH--C-CH 2 I \

S(OJCH2CN

H-C C-F I I

H-C C-H \ /

C

I

F

Com arrefecimento com gelo e agitação, adicionaram-se 205 mg (1,19 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzôico a uma solução de 350 mg (1,08 mmoles) de (2R,3R)-3-(cianometil-tio)-2-(2,4-di fluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5) em 7 ml de cloreto de metileno e agitou-se a mistura resultante durante 20 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, partilhou-se a mistu ra reaccional entre acetato de etilo e uma solução aquosa de sul fito de sódio. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa diluida de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio utilizados pela ordem indicada, e eliminou^se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou—se o resíduo resultante por cromato -65- grafia em coluna utilizando 10 g de gel de sílica e como eluen-te uma mistura de acetato de etilo e de benzeno (4:1 em volume). Obtiveram-se 113 mg do isõmero do composto dc título (o isómero de polaridade mais elevada) scb a forma de uma massa cristalina que se recristalizou em uma mistura de acetato de etilo e de he xano, obteve-se uma amostra pura que fundiu a uma temperatura compreendida entre 138 e 140 C.

Rotação específica £ o( / = -156° (c = 0,53, clorofórmio) .

Espectro de absorção no infravermelho (KBr),^) cm

ITlciX 3505, 2250, 1618, 1598, 1504.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) 6 ppm: 1,06 (3H, dupleto, J = 7 Hz) ; 3,64 (1H, dupleto, J = 16,5 Hz); 3,77 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 4,08 (1H, dupleto, J = 16,5 Hz); 4,98 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,22 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,82 (1H, singuleto)? 6,7 - 6,9 (2H, multipleto); 7,2 - 7,4 (1H, multipleto); 7,78 (1H, singuleto); 7,81 (1H, singuleto).

Uma eluição posterior com uma mistura de metanol a 5% (v/v)/acetato de etilo deu 169 mg de um outro isõmero do compo^ to do título (o isõmero de polaridade mais elevada) sob a forma de uma massa cristalina que se recristalizou em uma mistura de acetona e éter diisopropílico, obtendo-se uma amostra pura que O o fundiu a uma temperatura compreendida entre 80 e 84 C, -66-

Rotação específica £ c< = -139° (c = 0,55, clorofórmio) . Espectro de absorção no infravermelho (KBr) , ^ χ cin 1; 3260, 2250, 1618, 1598, 1520.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), 6 ppm: 1,22 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 3,74 (1H, quarteto, J = 7 Hz) ; 3,90 (2H, singuleto); 00 u> (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,06 (1H, dupleto, J = 14 Hz); 5,76 (1H, singuleto); 6,6 - 6,9 (2H, multipleto); 7,4 - 7,5 (1H, multipleto); 7,83 (1H, singuleto); 7,92 (1H, singuleto). EXEMPLO 21 (2R, 3R) -2r>(2,4-dlfluorofenil) -3- (tetra-hidrofuran-3--il*-tio) -1-* -(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol e o seu oxalato

N / w HC CH OH CH0 O II I | / 3/ \ N-N-CH0-C-CH CH0 CH- 2 I \ I 2 I 2 C S-CH —CH // \

H-C C-F

H-C C-H w / c

F -67-

Lavaram-se com hexano 20 mg (0,46 mmole) de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% (p/p) em parafina líquida) e depois fez-se uma suspensão em 1,5 ml de dimetilfor mamida. Sob atmosfera de azoto e ccm arrefecimento com gelo, adicionaram-se à suspensão resultante 130 mg (0,46 mmole) de (2R,3R)-2Ή2,4-difluorofenil)-3-mercapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l--il)-2-butancl, e agitou-se a mistura durante 1Q minutos. Decor rido este tempo, adicionaram-se à mistura 92 mg (0,55 mmole) de (í)-3-(metanossulfoniloxi)-tetra-hidrofurano e agitou-se durante 2 horas a mistura resultante a uma temperatura compreendida entre 60° e 65°C. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura, após o que se diluiu com acetato de etilo. Lavou-se depois a mistura ccm uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Elimincu-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Crcmatografou-se o produto bruto resultante utilizando 15 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo e de hexano (2:1 em volume). Obtiveram-se 139 mg de uma mistura do composto do título e de um produto secundário não identificado sob a forma de um óleo, cuja separação se efectuou fazendo passar a mistura através de uma coluna Lobar, utilizando acetato de etilo. Obtiveram-se 85 mg do composto do título sob a forma de um óleo.

Espectro de absorção no infravermelho (CHCl^) , ^max Cln 3425, 1615, 1595.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^), & ppm: 1,15 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,57 - 2,65 (2H, multipleto); 3,33 (1H, quarteto, J = 7 Hz); -68- -68- 3.4 - 4,5 4,82 (1Η, 4,94 (1H, 5,14 (1H, 6.4 - 7,1 7,1 - 7,7 7,76 (1H, 7,87 (1H, (5H, multipleto) ? dupleto, J = 15 Hz); singuleto); dupleto, J = 15 Hz); (2H, multipleto); (1H, multipleto)? singuleto); singuleto). A uma solução de 73 mg do composto anterior em acetato de etilo, adicionou-se um equivalente molar de ácido oxãlico, e separaram-se por filtração os cristais resultantes apôs a adi ção de hexano. Obtiveram-se 56 mg do oxalato do composto dc título. P.F. 162°-164°C.

ENSAIO EXPERIMENTAL

Acção anti-fúngica

Inocularam-se grupos de ratos (cada grupo era constituído por 10 ratos) com uma quantidade de esporos de Candida ai bicans compreendida entre 7 e 9 x 10^ por rato. Decorridas 1, 4 e 24 horas apôs a inoculação, administraram-se de cada vez e a cada rato, por via oral, 20 mg/kg do composto em ensaio. Avaliou-se a acção anti-fôngica pelo índice de sobrevivência 9 dias apôs a infecção. Em um grupo não tratado (de controlo) registou--se como 0% o índice de sobrevivência 2 dias apôs a infecção. -69-

Quadro 2

Composto índice de sobrevivência (%)

Exemplo 3 100 Exemplo 5 100 Exemplo 8 100 Exemplo 10 100 Exemplo 12 (Isõmero A) 100 Exemplo 12 (Isõmero B) 100 Exemplo 13 (1) 100 Exemplo 14 100 Exemplo 15 100 Exemplo 16 100 Exemplo 17 100 Exemplo 18 100

Cetoconazol 50

Como se pode observar a partir dos resultados dos ensaios indicados antes, os compostos de acordo com a presente invenção exibem a acção anti-fúngica muito maior do que a do composto conhecido, cetoconazol, que se utilizou como termo de com-paraçao

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral R 1 2 (I) na qual Ar representa um grupo fenilo comportando, even- 2 tualmenre, como substituintes, peio menos, um áto mo de halogéneo e/cu um grupo trifluorometilo; n representa zero cu o número inteiro 1 ou 2; representa um grupe alquilo ; e R-, representa um grupo alquilo - comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (a) abaixo definido; cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo e comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes(b) abaixo definido; ou heterociclo com 3 a 6 átomos no núcleo dos quais 1 a 3 são heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (c) abaixo definido; Substituintes (a) Grupos cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo e comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) abaixo definido; Grupos heterocíclicos com 3 a 6 átomos no núcleo dos quais 1 a 3 são heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e comportando, eventualmen 3 te, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (c) abaixo def inido; Grupos de fórmula geral -OR^ na qual represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- Grupos de fórmula geral =NOR4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; Grupos de fórmula geral -NHOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- 10 Cl-4; Grupos de fórmula geral -NRgR^ na qual Rg e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Grupos de fórmula geral -NHCORg na qual Rg repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- (-g_4 ; Grupos carboxilo; Grupos de fórmula geral -CONR^R^ na qual R1Q e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- *“1-4 ' Grupos de fórmula geral -S(0)mR12 na Çual Ri2 r-presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo al- 4 quilo co.” 1 a 4 átomos de carbono e m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e Grupos formilo, ciano e nitro; Substituincas (b) Grupos de fórmula gerai -OR^ na qual R^ tem os significados definidos antes; Grupos de'fórmula geral =NOR4 na qual tem os significados definidos antes; Grupos de fórmula geral -NHOR- na qual R_ tem os significados definidos antes; Grupos de fórmula geral -NR^R^ na qual Rg e Ry, iguais ou diferentes, têm, cada um, os significa dos definidos antes; Grupos de fórmula geral -NHCORg na qual Rg tem os significados definidos antes; Grupos carboxilo; Grupos de fórmula geral -CONR^gR^ na qual R^g e ^11' '-S113·'-3 ou diferentes, têm, cada um, os significados definidos antes; Grupos de fórmula geral -S(0)mR^2 na Ri2 e m têm os significados definidos antes; Grupos oxo capazes de originarem átomos de oxigénio; e Grupos formilo, ciano, 'nidroximetilo ou nitro; 5 Substituirdes (c) Grupos alquilo C1_ã; Grupos de fórmula gerai -OR^ na qual tem os significados definidos antes; Grupos de fórmula geral -NRgR^ na qual Rg e R^, iguais cu diferentes, têm, cada um, os signifi cados definidos antes; ^ Grupos carboxilo; Grupos de fórmula geral -CONR^qR^ na qual R^ e iguais ou diferentes, têm, cada um, os significados definidos antes; Grupos de fórmula geral ”s(°)mR]_2 na 3ual Rq2 e m têm os significados definidos antes; Grupos oxo capazes de originarem átomos de oxigénio; e Grupos formilo e hidroximetilo, e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral N-

Z :-:c Ar Rl (II) 6 na qual Ar e têm os significados definidos antes; Z' representa um grupo hidroxi; e Z" representa um grupo mercapto ou Z1 e Z" representam, considerados conjuntamente, um grupo epoxi capaz de originar átomos de oxigénio, com um composto de fórmula geral X-R2 (III) na qual R2 tem os significados definidos antes; e X representa um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi ou aciloxi carboxílico quando Z' re presenta um grupo hidroxi e Z" representa um gru po mercapto, ou X representa um grupo mercapto quando Z’ e Z" representam, considerados conjuntamente, um átomo de oxigénio, ou com um composto de fórmula geral III que comporta um grupo ac tivo protegido diferente dos grupos representados pelo símbolo X, para se obter um composto de fórmula geral I na qual n representa zero; e de se oxidar, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral I na qual n representa zero para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 ou 2; e de se remover, eventualmente, qualquer grupo protector. 7

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ar representa um grupo 2,4-diclcrofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofe nilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-i-clorofenilo, 2-fluoro--4-(trifluorometil)fenilo ou 4-(triflucrometil)fenilo ou aos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo metilo, etilo ou propilo ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminc-2-hidroxipropilo, 2-amino-l-metiletilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, 2-carboxietilo, carbamoilme tilo, 2-carbamoiletilo, 2-carbamoil-2-hidroxietilo, cianometilo, 2-hidroxiiminoetilo, 2-amino-2-carboxietilo, 1-carboxietilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 2-amino-2-carboxi-l-metiletilo, 1-cianoetilo, l-metil-2-metoxiiminoetilo, 2-carbamoil-l-me-tiletilo, 2-hidroxiciclopropilo, 3-aminociclobutilo, 3-carbo- 8 xrciclopencilo, (2-amincciclopropii)metilo, ( 3-carbamoilciclobu tiDmetilc, 1- (3-íormamidociclobutil) etilo, 3-azetidinilo, 1-formil-3-oirrolidinilo, 5-carbamoil-3-pirrolidinilo, 4-oxo-2--azatidinilo, 2-oxo-3-pirrolidiniio, 5- (hidreximetil) -2-cxc-3--pirrolidinilo, 1-(2-oxc-3-azetidinil)etilo, (1-formil-2-pirro- lidir.il) metilo, ( 5-oxo-2-pirrolidinil) metilo, 5-carboxi-3-pirro-lidinilo, 3-carbamoilciclobutilo, 2-aziridinilmetilo, 2-oxira-nilmetilo, 2-oxetanilmetilo , 1-(2-oxetanil)etilo, 3-oxetanilo, (3-hidroxi-2-oxetanil)metilo, 4,5-di-hidrooxazol-5-ilmetilo, 1,3-dioxolan-2-ilmetilo, 4,5-di-hidrooxazol-2-ilmetilo, 5-oxazolilmetilo, 1-(2-oxazolil)etilo, (2-amino-5-oxazolil)metilo, 5-isoxazolilmetilo, 1-(3-isoxazolil)etilo ou (2-amino-4--tiazolil)metilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Ar representa um grupo clorofenilo, diclorofeni lo, difluorofenilo, clorofluorofenilo, (trifluo rometil)fenilo, cloro(trifluorometil)fenilo ou fluoro(trifluorometil)fenilo; R^ representa um grupo metilo, etilo ou propilo; e R2 representa 9 um grupo metilo, etilo, propilo cu isopropilo comportando, pelo menos, um substituinte esco Ihidc entre o grupo designado por Substituin-tes (a) definido na reivindicação 1; um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ci-clopentilo comportando, pelo menos, um substi tuinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) definido na reivindicação 1; um grupo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopen-tilmetilo ou ciclopentiletilo cujo radical cicloalquilo comporta, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) definido na reivindicação 1; um grupo aziridinilo, azetidinilo, pirrolidi-nilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuri-lo, 1,3-dioxolanilo, oxazolinilo, ozazolilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tieta-nilo, tetra-hidrotienilo, S-oxotietanilo ou S,£-dioxotietanilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) definido na reivindicação 1; ou 10 um grupo aziridinilmetiio, aziridinilstilo, azetidi-nilmetilo, azetidiniletilo, pirrolidinilme-tilo, pirrolidiniletilo, cxiranilmetilo, oxiraniletilo, oxetanilmetilo, oxetanileti-lo, tatra-hidrofurilmetilo, tetra-nidrofu-riletilo, 1,3-dioxolanilmetilo, 1,3-dioxola-niletilo, oxazolinilmetilo, oxazoliniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilme-tilo, isoxazoliletilo, tiazclidinilmetilo, tiazolidiniletilo, tiazolilmetilo, tiazo-liletilo, tietanilmetilo, tietaniletilo, te-tra-hidrotienilmetilo, tetra-hidrotienileti-lo, S-oxotietanilmetilo, S-oxotietaniletilo, S,S-dioxotietanilmetilo ou S,S-dioxotieta-niletilo, cujo radical heterocíclico comporta, eventual mente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) definido na reivindicação 1, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I 11 na qual Ar representa um grupo 4-clorofenilo, 2,4-di-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo ou 4-cioro-2--fluorofenilo; representa um grupo metilo ou etilo; e 1*2 representa um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropi-lo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substi-tuintes (a) definido na reivindicação 1; um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ci-clopentilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) definido na reivindicação 1; um grupo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo ou ciclopentilmetilo cujo ra dical cicloalquilo comporta, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes(b) definido na reivindicação 1; um grupo aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofurilo, 1,3-dioxolani-lo, oxazolinilo, oxazolilo, tiazolilo, tieta-nilo, tetra-hidrotienilo, S-oxotietanilo ou 12 S,S-dioxotietanilo comportando, ever.tualmen-te, pelo menos, um substituinta escclhudo en tre o grupo designado por Substituintes (b) definido na reivindicação 1; ou um grupo aziridinilmetilo, azetidinietilo, pirrolidi-nilmetilo, oxiranilmetilo, oxiraniletilo, oxetanilmetilo, tetra-hidrofurilmetilo, 1,3--dioxolaniletilo, oxazolinilmetilo, oxazo-lilmetilo, isoxazolilmetilo, tiazolidinilme-tilo, tiazolilmetilo, tietanilmetilo, tetra--hidrotienilmetilo, S-oxotietanilmetilo ou S-S-dioxotietanilmetilo, cujo radical heterocíclico comporta, eventual mente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (b) como definido na reivindicação 1, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ar representa um grupo 4-clorofenilo, 2,4-diclo-rofenilo, 2,4-difluorofenilo ou 4-cloro-2-fluo- 13 rofenilo; representa un grupo metilo; e R2 representa um grupo metilo, eciio, propilo ou isopropi-lo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (d) abaixo definido; um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ci-clopentilo comportando, pelo menos, um substi tuinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (d) abaixo definido; um grupo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo ou ciclopentilmetilo cujo radical cicloalquilo comporta, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (d) abaixo definido; um grupo aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofurilo, 1,3-dioxolani-lo, oxazolinilo, oxazolilo, tiazolilo, tieta-nilo, tetra-hidrotienilo, S-oxotietanilo ou S,S-dioxotietanilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (e) abaixo definido; ou um grupo 14 aziridinilmetilo, azecidiniletilo, pirrclidinilme tilo, oxiranilmetilo, oxiraniletilo, oxeta-nilmetilo, tetra-hidrofurilmetilo, 1,3-dio-xolaniletilo, oxazolinilmetilo, oxazolilmeti-lo, isoxazolilmetilo, tiazolidinilmetilo, tiazolilmetilo,tietanilmetilo, tetra-hidro-tienilmetilo, S-oxotietanilmetilo ou S,£-dio-xotietanilmetilo, cujo radical heterociclo comporta, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (e) abaixo definido; Substituintes (d) Grupos de fórmula geral -OR^ na qual represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- C]__4 ; Grupos de fórmula geral =NOR4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- Grupos de fórmula geral -NHCORg na qual RQ repre senta um átomo de hidrogénio; Grupos de fórmula geral -COORg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- lo Cl-4' 15 Grupos de fórmula geral -CQNR. (,R na qual R- e ^11' ^-5ua-is ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- 10 Cl-4: Grupos de fórmula geral -s(0) a,, na qual R,. representa um grupo alquilo 0^_4 e m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e Grupos ciano; Substituintes (e) Grupos de fórmula geral -OR^ na qual tem os significados definidos antes; Grupos de fórmula geral na Ri2 e m têm os significados definidos antes; Átomos de oxigénio; e Grupos formilo ou hidroximetilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ar representa um grupo 4-clorofenilo, 2,4-diclo-rofenilo, 2,4-difluorofenilo ou 4-cloro-2-fluo-rofenilo; 16 R^ representa ura grupo raetilo; e R^ representa um grupo raetilo, etilo ou propilo comportando, pelo menos, ura substituinte escolhido en tre o grupo designado por Substituintes (£) abaixo definido; um grupo ciclopropilo ou ciclobutilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (f) abaixo definido; um grupo ciclopropilmetilo ou ciclopropileti lo cujo radical cicloalquilo comporta, pelo menos, um substituinte escolhido entre o gru po designado por Substituintes (f) abaixo definido; um grupo oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofu-rilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolinilo, tietani-lo, tetra-hidrotienilo, S-oxotietanilo ou S-S-dioxotietanilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido en tre o grupo designado por Substituintes (e) definido na reivindicação 7; ou um grupo azetidiniletilo, oxiranilmetilo, oxe tanilmetilo, oxazolinilmetilo, tietanilraetilo ou S,S-dioxotietanilmetilo cujo radical hete 17 rccíclico comporta, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre o grupo designado por Substituintes (e) definido na reivindicação 7; Substituintes (f) Grupos de fórmula geral -OR^ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- lo ci_4 ; Grupos de fórmula geral -S(0) R,_ na aual R,0 re- m 12 * 1/ presenta um grupo alquilo C^_4 e m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e Grupos ciano, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 3-(cianometilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-tria-zol-l-il)-2-butanol: 3-[(1-cianoetil)tio]-2-(4-clorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l--il)-2-butanol; 2-(4-clorofenil)-3- [ (1-metoxietil)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l--il)-2-butanol; 2-(4-clorofenil)-3-[(3-tietanil)sulfinil[-1-(1H-1,2,4-triazol- 18 -i-ii)-2-òutanol; 2-(2,4-diclorofenil) -3- í (3-oxetar.il) tic] -1- (1H-1,2,4-triazol-l--il)-2-butanol; 2-(2,4-difluorofenil)-3-[(1-metoxietil)tio]-1- (1H-1,2,4-triazol--1-il)-2-butanol; 2- (2,4-difluorofen.il) - 3- [ (3-tietanil) tio] -1- (1H-1,2, 4-triazol--1-il)-2-butanol; 2-(2,4-difluorofenil)-3-[(S-oxotietan-3-il)tio]-1-(1H-1,2,4--triazol-l-il)-2-butanol; 2- (2,4-difluorofenil)-3-[(S,S_-dioxotietan-3-il)tio]-1-(1K--1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol; 3- (cianometilsulfinil)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol--1-il)-2-butanol; 2-(2,4-difluorofenil)-3-(tetra-hidrofuran-3-il-tio)-1-(1H--1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol; 2- (2,4-difluorofenil)-3-(oxetan-3-il-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol--1-il)-2-butanol, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

10.- Processo para a preparação de composições far macêuticas ou veterinárias apropriadas para o tratamento ou a profilaxia de infecções fúngicas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob 19 o pcnrc de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I preparado pelo processe de acordo com as reivindicações 1 a 9 ou de um seu sal ou éster, com um diluente ou veículo aceitável em veterinária ou farmácia. O Afittnft Ofttíúl fio Ptfò&rftidadl» Industrio* V

20 RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO TRIAZOL E DE COM POSIÇ0ES FARMACÊUTICAS OU VETERINÁRIAS QUE OS CONTÊM" Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral N / \

(I) e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral N (II)- 21 cem um composto ds fórmula geral X-R2 (III) a em oxidar, eventualmer.ee, o composto resultante e em remover, também evenuualmente, qualquer grupo procectcr. Estes compostos, que exibem acção antifúngica utili zam-se no tratamento ou na profilaxia de infecções fúngicas, es pecialmenta infecções internas no homem e em outros animais. O AQ«nt« Oticial dó fatytfiedotto industriai