HUT61987A - Process for producing antifungal triazole derivatives - Google Patents

Process for producing antifungal triazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT61987A
HUT61987A HU912787A HU278791A HUT61987A HU T61987 A HUT61987 A HU T61987A HU 912787 A HU912787 A HU 912787A HU 278791 A HU278791 A HU 278791A HU T61987 A HUT61987 A HU T61987A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
methyl
substituents
formula
substituted
Prior art date
Application number
HU912787A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912787D0 (en
Inventor
Sadao Oida
Takeo Miyaoka
Yawara Tajima
Toshiyuki Konosu
Noriko Takeda
Hiroshi Yasuda
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU912787D0 publication Critical patent/HU912787D0/hu
Publication of HUT61987A publication Critical patent/HUT61987A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány továbbá fungicid készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgyát olyan új 1-(triazol-l-il)-2-fenil-3-(szubsztituált tio-, szulfinil- vagy szulfonil)-2-alkanol-származékok előállítása képezi, amelyek egyaránt felhasználhatók a humán és az állatgyógyászatban, valamint a növényvédelemben fungicid hatásukra tekintettel, és különösen eredményesen hasznosíthatók gombás fertőzések, elsősorban internális gombás megbetegedések kezelésére és megelőzésére az embernél és az állatvilágban.
A 178 533 számú európai közrebocsátási iratból ismertté váltak már 1-(triazol-l-il)-2-fenil-3-(szubsztituált tio-, szulfinil- vagy szulfonil)-2-alkanol-származékok, azonban ebben a leírásban nincs említés gombaölő aktivitásról. Ezek az ismert vegyületek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy az utóbbiak meghatározott szubsztituenseket hordoznak a tio-, szulfinil- vagy szulfonil-csoporton. E szubsztituensek eredményeképpen a találmány szerinti vegyületeknek lényegesen jobb gombaölő hatásuk van, mint a technika állása szerint ismert vegyületeknek.
Még közelebbről a találmány alapját az a felismerés képezi, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik kiváló gombaölő hatásúak. Az (I) általános képletben
Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy ha logénatomok és trifluor-metil-csoportok közül legalább egygyel szubsztituált fenilcsoport;
RÍ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R2 jelentése
- a későbbiekben (a) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- a későbbiekben (b) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, vagy
- 3-6 gyűrűbeli atomot, ezek közül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a későbbiekben (c) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített lehet, és n értéke 0, 1 vagy 2; továbbá (a) szubsztituensek:
- a későbbiekben (b) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportok;
- 3-6 gyűrűbeli atomot, ezek közül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a későbbiekben (c) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek;
- -0R3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- =NOR4 általános képletű csoportok, mely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -NHOrS általános képletű csoportok, mely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -NR6R7 általános képletű csoportok, mely képletben R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
- -NHCOR8 általános képletű csoportok, mely képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- karboxil-csoportok;
- -CONR10R11 általános képletű csoportok, mely képletben r!° és RÜ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
- -S(O)mR12 általános képletű csoportok, mely képletben r!2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg m értéke 0, 1 vagy 2; és
- formil-, ciano- és nitrocsoportok;
(b) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- =NOR4 általános képletű csoportok, mely képletben R4 jelentése a korábban megadott;
- -NHOR5 általános képletű csoportok, mely képlet ben R5 jelentése a korábban megadott;
- -NR6R7 általános képletű csoportok, mely képletben R6 és R7 azonos vagy eltérő jelentésű lehet, illetve jelentése a korábban megadott;
- -NHCOR8 általános képletű csoportok, mely képletben R8 jelentése a korábban megadott;
- karboxil-csoportok;
- -CONR1°r11 általános képletű csoportok, mely képletben r!° és RÜ azonos vagy eltérő jelentésű lehet, illetve jelentésük a korábban megadott;
- -S(0)mR12 általános képletű csoportok, mely képletben r!2 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok (oxocsoport képzéséhez); és
- formil-, ciano-, hidroxi-metil- és nitrocsoportok;
(c) szubsztituensek:
- 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok;
- -0R3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- -NR6R7 általános képletű csoportok, mely képletben R6 és R7 azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, illetve jelentésük a korábban megadott;
- karboxil-csoportok;
- -C0NR1°r11 általános képletű csoportok, mely képletben r!° és RÜ azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, illetve jelentésük a korábban megadott;
- -S(O)nRl2 általános képletű csoportok, mely kép • · 4 4 4 4 « letben R^2 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok (oxocsoportok kialakításához); és
- formil- és hidroxi-metil-csoportok.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan, a humán vagy az állatgyógyászatban felhasználható készítmények előállítására, amelyek alkalmasak gombás fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Ezek a készítmények a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely, a fentiekben említett (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét a gyógyszérgyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és így gyógyászati készítményt állítunk elő.
Visszatérve az (I) általános képletre, ebben a képletben Ar jelentése tehát lehet szubsztituált fenilcsoport, mely csoport halogénatomok és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituensekkel lehet helyettesítve. Az ilyen szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a helyettesíthető helyzetek száma által támasztott megkötést. Ez azt jelenti, hogy a maximális szám 5 lehet. Általában azonban előnyösnek bizonyul 1-3 helyettesítő, és ha 2 vagy 3 helyettesítő van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Ha csak egyetlen helyettesítő van jelen, akkor ez előnyösen a fenilcsoport 2- vagy 4-helyzetében van, különösen előnyösen a 4-helyzetben. Ha 2 szubsztituens van jelen, akkor ezek előnyösen a 2- és a 4-helyzetekben vannak. Ha 3 szubsztituens van jelen, akkor ezek előnyösen a 2-, 4- és 6-helyzetekben vannak. Előnyö • ·
- 7 sebbnek tartjuk azonban az 1 vagy 2 szubsztituenst hordozó vegyületeket, különösen előnyösek a 4- és a 2,4-helyzetekben szubsztituált vegyületek.
Ha az Ar helyettesítő jelentésében a fenilcsoport halogénatómmal van szubsztituálva, akkor ez a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösebben fluor- vagy klóratom lehet. Ar jelentésében előnyös csoportként megemlíthetjük a 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil-, 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil- és a 4-(trifluor-metil)-fenil-csoportokat, különösen előnyösen a 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-klór-fenil- és a 2-fluor-4-klór-fenil-csoportokat, a leginkább előnyösen a 2,4-difluor-fenil- és a 4-klór-fenil-csoportot.
R1 jelenthet rövidszénláncú alkilcsoportot, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1-4 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butil-csoportokat. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metil-, etil- és a propil-csoportot, különösen előnyösnek a metilés az etilcsoportot, és a leginkább előnyösnek a metilcsoportot.
Ha R2 jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet, továbbá legalább egy, de előnyösen 1-3 korábbiakban definiált (a) szubsztituenssel helyettesítve van. A leginkább előnyösnek tartunk egyetlen ilyen helyettesítőt. Ezekre az alkilcsoportokra példaképpen megemlít • · · ·
- 8 hetjük a inetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- és a terc-pentil-csoportokat, amelyek közül a metil-, etil- és a propil-csoport előnyös. Általában egy ilyen alkilcsoportban előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1-3 szénatom van, kivéve a =NOR4 általános képletű csoportok szubsztituenseit, amelyek előnyösen 2-5, különösen előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmaznak.
R2 jelentésében az alkilcsoportok tehát a korábbiakban definiált (a) szubsztituenseket hordozhatják, míg a cikloalkil- és a heterociklusos csoportok helyettesítőként a korábbiakban említett (b) és (c) szubsztituenseket hordoznak. Ezeknél a szubsztituenseknél R3, R4, R5, R6, R7, r8, r10, r11 és R12 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. Ha az (a) , (b) vagy (c) szubsztituens karboxil-csoportot jelent, akkor észterezve lehet -COOR9 általános képletű csoport formájában. Az utóbbi csoportban R9 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Mindegyik esetben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, továbbá 1-4 vagy 1-5 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen ezekre a csoportokra megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- és a terc-pentil-csoportot, amelyek közül a metil-, etil- és propil-csoport előnyös.
Ha R2 vagy az (a) szubsztituens jelentése cikloalkil-csoport, akkor ez a csoport 3-6 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a cik• ·
- 9 lopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexil-csoportot, amelyek közül a ciklopropil- és a ciklobutil-csoport előnyös. Az ilyen csoportok szubsztituálva lehetnek a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel.
Ha R2 vagy az (a) szubsztituens heterociklusos csoportot jelent, akkor ez a csoport 3-6 gyűrűbeli atomot, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmaz, és ezek közül 1-3, különösen előnyösen 2 heteroatom, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom. Ha 3 heteroatom van jelen, akkor előnyösnek tartjuk, ha legalább egy, előnyösebben 2 nitrogénatom és egy vagy 2 nitrogén-, oxigén- vagy kénatom (és ha az utóbbiak közül 2 van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek). Ha két heteroatom van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek, illetve nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül lehetnek megválasztva. Előnyösebbnek tartjuk azonban azt, ha az egyik heteroatom nitrogén- vagy oxigénatom, míg a másik nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az ilyen csoportok helyettesítetlenek, vagy a korábbiakban definiált (c) szubsztituensek közül legalább eggyel, előnyösen 1-3-mai helyettesítettek lehetnek. Az ilyen helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, dioxolanil- (különösen 1,3-dioxolanil-), oxazolidinil-, oxazolinil-(4,5-dihidro-oxazolil-), oxazolil-, izoxazolil-, tiazolidinil-, tiazolil-, tiranil-, tietanil- és a tetrahidrotienil-csoportot. Miként korábban em- 10 lítettük, ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy a (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek. Ha például egy ilyen szubsztituens oxigénatom, akkor az ilyen helyettesített csoportokra példaképpen megemlíthetjük az S-oxo-tiranil-, S-oxo-tietanil-, S-oxo-tetrahidrotienil-, S,S-dioxo-tietanil-, S,S-dioxo-tetrahidrotienil-, oxo-azetidinil- és az oxo-pirrolidinil-csoportot.
Ha R2 jelentése cikloalkil- vagy heterociklusos szubsztituenssel helyettesített alkilcsoport, akkor ez az alkilcsoport különösen előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz, azaz előnyösen metil-, etil- vagy propil-csoport a cikloalkil-szubsztituált csoportok esetén, vagy pedig metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport a heterociklusos csoporttal szubsztituált csoportok esetén.
R2 jelentésére előnyös példaképpen megemlíthetjük a 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-amino-etil-, 3-amino-2-hidroxi-propil-, 2-amino-l-metil-etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, 2-karboxi-etil-, karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-2-hidroxi-etil-, ciano-metil-, 2-hidroxi-imino-etil-, 2-amiηο-2-karboxi-etil-, 1-karboxi-etil-, 2-hidroxi-l-metil-etil-, 2-amino-2-karboxi-l-metil-etil-, 1-ciano-etil, 1-metil-2-metoxi-imino-etil-, 2-karbamoil-l-metil-etil-, 2-hidroxi-ciklopropil-, 3-amino-ciklobutil-, 3-karboxi-ciklopentil-, (2-amino-ciklopropil)-metil-, (3-karbamoil-ciklobutil)-metil-, 1-(3-formamido-ciklobutil)-etil-, 3-azetidinil-, l-formil-3-pirrolidinil-, 5-karbamoil-3-pirrolidinil-, 4-oxo-2-azetidinil-, 2-oxo-3-pirrolidinil-, 5-(hidro-
- 11 xi-metil)-2-oxo-3-pirrolidinil-, 1-(2-oxo-3-azetidinil)-etil-, (l-formil-2-pirrolidinil)-metil-, (5-oxo-2-pirrolidinil)-metil-, 5-karboxi-3-pirrolidinil-, 3-karbamoil-ciklobutil-, 2-aziridinil-metil-, 2-oxiranil-metil-, 2-oxetanil-metil-, 1-(2-oxetanil)-etil-, 3-oxetanil-, (3-hidroxi-2-oxetanil)-metil-, 4,5-dihidro-oxazol-5-metil-, 1,3-dioxolán-2-il-metil-, 4,5-dihidro-oxazol-2-il-metil~, 5-oxazolil-metil-, 1-(2-oxazolil)-etil-, (2-amino-5-oxazolil)-metil-, 5-izoxazolil-metil-, 1-(3-izoxazolil)-etil- és (2-amino-4-tiazolil)-metil-csoportokat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:
Ar jelentése klór-fenil-, diklór-fenil-, difluor-fenil-, klór-fluor-fenil-, (trifluor-metil)-fenil-, klór(trifluor-metil)-fenil- vagy fluor-(trifluor-metil)-fenilcsoport;
R1 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport;
R2 jelentése:
metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, amelyek a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítve vannak;
ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport, amelyek a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítve vannak;
ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil- vagy ciklopentil-etil-csoport, amelyek cikloalkil része a korábbiak12 bán definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet;
aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolidinil-, tiazolil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy S,S-dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek; vagy aziridinil-metil-, aziridinil-etil-, azetidinil-metil-, azetidinil-etil-, pirrolidinil-metil-, pirrolidinil-etil-, oxiranil-metil-, oxiranil-etil-, oxetanil-metil-, oxetanil-etil-, tetrahidrofuril-metil-, tetrahidrofuriletil-, 1,3-dioxolanil-metil-, 1,3-dioxolanil-etil-, oxazolinil-metil-, oxazolinil-etil-, oxazolil-metil-, oxazolil-etil-, izoxazolil-metil-, izoxazolil-etil-, tiazolidinil-metil-, tiazolidinil-etil-, tiazolil-metil-, tiazoliletil-, tietanil-metil-, tietanil-etil-, tetrahidro-tienilmetil-, tetrahidrotienil-etil-, S-oxo-tietanil-metil-, S-οχο-tietanil-etil-, S,S-dioxo-tietanil-metil- vagy S,S-dioxo-tietanil-etil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet.
Az (I) általános képletu vegyületek egy még inkább előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:
Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4• ·
- 13 ~
-difluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport; jelentése inetil- vagy etilcsoport;
R2 jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, amelyek a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek;
ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport, amelyek a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek;
ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport, amelyek cikloalkil része a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített;
aziridinil-, azetidinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, oxazolil-, tiazolil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy
5.5- dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek; vagy aziridinil-metil-, azetidinil-etil-, pirrolidinil-metil-, oxiranil-metil-, oxiranil-etil-, oxetanil-metil-, oxetanil-etil-, tetrahidrofuril-metil-, 1,3-dioxolanil-etil-, oxazolinil-metil-, oxazolil-metil-, izoxazolil-metil-, tiazolidinil-metil-, tiazolil-metil·-, tietanil-metil-, tetrahidrotienil-metil-, S-oxo-tietanil-metil- vagy
5.5- dioxo-tietanil-metil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet. Még inkább előnyösek azok az (I) általános képlett! vegyüle- tek, amelyek képletében
Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport;
RÍ jelentése metilcsoport;
R2 jelentése a későbbiekben definiálandó (d) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített metil-, etil-, propilvagy izopropil-csoport;
a későbbiekben definiálandó (d) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport;
ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport, amelynek cikloalkil része a későbbiekben definiálandó (d) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített;
aziridinil-, azetidinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, oxazolil-, tiazolil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy
5.5- dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a későbbiekben definiálandó (e) helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek; vagy aziridinil-metil-, azetidinil-etil-, pirrolidinil-metil-, oxiranil-metil-, oxiranil-etil-, oxetanil-metil-, oxetanil-etil-, tetrahidrofuril-metil-, 1,3-dioxolanil-etil-, oxazolinil-metil-, oxazolil-metil-, izoxazolil-metil-, tiazolidinil-metil-, tiazolil-metil-, tietanil-metil-, tetrahidrotienil-metil-, S-oxo-tietanil-metil- vagy
5.5- dioxo-tietanil-metil-csoport, amelyek heterociklusos * · ·« (·|4 «« • » · 4 · · ·♦ · · · ·
- 15 része helyettesítetlen vagy a későbbiekben definiálandó (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet;
(d) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoport, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- =NOR4 általános képletű csoport, mely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -NHCOR8 általános képletű csoport, mely képletben R8 jelentése hidrogénatom;
- -COR9 általános képletű csoport, mely képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -CONR10R11 általános képletű csoport, mely képletben r!° és rH egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek;
- -S(O)nR12 általános képletű csoport, mely képletben RÍ2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2; és
- cianocsoport;
(e) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- -SfOJjpR12 általános képletű csoportok, mely képletben R12 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok; és
- formil- és hidroxi-metil-csoportok.
A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport;
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése:
a későbbiekben definiálandó (f) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport;
a későbbiekben definiálandó (f) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport;
ciklopropil-metil- vagy ciklopropil-etil-csoport, amelyek cikloalkil része a későbbiekben definiálandó (f) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített;
oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy S,S-dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek; vagy azetidinil-etil-, oxiranil-metil-, oxetanil-metil-, oxazolinil-metil-, tietanil-metil- vagy S,S-dioxo-tietanil-metil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet;
*· ·* ·*«» ·· • * · · « · · ·»··»> · • · * · · · · • ·· · · ·· ·«·>
(f) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -S(O)mR12 általános képletű csoportok, mely kép- letben Rí2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2; és
- cianocsoportok.
A találmány szerinti vegyületekre konkrét előnyös példaként azokat az (I) általános képletű vegyületeket említhetjük, amelyeket a következő 1. táblázatban sorolunk fel. A táblázatban a következő rövidítéseket használjuk egyes szubsztituens-csoportok megjelölésére:
Azr aziridnil-csoport,
Azt azetidinil-csoport,
Bu butilcsoport,
cBu ciklobutil-csoport,
Cár karbamoil-csoport,
Dhox 4,5-dihidro-oxazolil-csoport,
Dix 1,3-dioxolanil-csoport,
Et etilcsoport,
Fo forrnilesöpört,
Isox izoxazolil-csoport,
Me metilcsoport,
Oxa oxazolil-csoport,
Oxr oxiranil-csoport,
Oxt oxetanil-csoport,
Ph fenilcsoport,
cPn ciklopentil-csoport,
Pr propilesöpört,
cPr ciklopropil-csoport,
Pyrd pirrolidinil-csoport,
Thiz tiazolil-csoport.
V tf · · ·· · · · • · · · * · ·· ·« »· ····
- 19 1. táblázat
A vsgyü-
let sor-, Ar R1 R2 n
szama
1 p-C« Ph Me hooc.ch2- 0
2 p-CíPh Me 2-HOOC.Et 1
3 p-C«Ph Me Car.CH2- 1
4 β-Cí Ph Me 2-Car-2-HO.Et 0
5 β-CePh Me 2-HO.Et 1
6 p-CíPh Me 2-H2N.Et 2
7 p-CíPh Me 2,4-diHO.Bu 0
8 p-CíPh Me 3-HO-l-Me.Et 2
9 p-CíPh Me 1-(HON=CH)Et 0
10 p-CíPh Me NC.CH2- 2
11 p-CíPh Me 2-HO.cPr 1
12 p-C«Ph Me 3-HOOC.cPn 0
13 p-CíPh Me (2-H2N.cPr).CH2- 2
14 2-CíPh Me 2-Azt 1
15 p-CíPh Me 1-Fo-3 -Pyrd 0
16 β-CsPh Me 5-Cár-3-Pyrd 2
17 E-CíPh Me 2 -oxo- 3 -Pyrd 0
18 p-CíPh Me (l-Fo-2-Pyrd).CH2- 2
19 B-CíPh Et Car.CH2- 0
20 £-C«Ph Et hon=chch2- 2
21 S-CíPh Et 3-HOPr 1
22 E>-CrPh Et MeO.CH2- 0
23 p-CíPh Et 2-HOOC-2-NH2-Et 0
24 p-CiPh Et 3-Cár-cBu 2
25 2,4-diCíPh Me HOOC.CH2- 0
26 2,4-diCíPh Me 3-HOPr 2
27 2,4-diCíPh Me 3-NH2-2-HOPr 1
28 2,4-diCíPh Me 2-NH2-l-MeEt 0
29 2,4-diCíPh Me 1-NC.Et 2
1. táblázat (folytatás)
A vegyü-
let sor- , „1 _2
„ R R
szama
30 2,4-diCíPh Me 2-NH2-2-HOOC-l-MeEt 0
31 2,4-diCíPh Me 5-HOOC-3-Pyrd 2
32 2,4-diCíPh Me MeON=CHCH2- 0
33 2,4-diCíPh Me 3-NH2.cBu 2
34 2,4-diCíPh Me 1-(3 - FoNH.cBu)Et 1
35 2,4-diFPh Me 2-HO.Ét 0
36 2,4-diFPh Me '2-HO.Et 2
37 2,4-diFPh Me Car.CH2- 0
38 2,4-diFPh Me 1-Car.Ét 2
39 2,4-diFPh Me 2-NH2.Et 0
40 . 2,4-diFPh Me hon=chch2- 0
41 2,4-diFPh Me nc.ch2- 2
42 2,4-diFPh Me 3-NH2-2-H0Pr 0
43 2,4-diFPh Me HOOC.CH2- 1
44 2,4-diFPh Me MeOOC.CH2- 2
45 2,4-diFPh Me 2-HO.cPr 0
46 2,4-diFPh Me 2-NH2-l-MeEt 0
47 2,4-diFPh Me 2-NH2- 2-HOOC-Et 2
48 2,4-dÍFPh Me 1-(MeON=CH-)Et 0
49 2,4-diFPh Me Car.CH2- 2
50 2,4-diFPh Me 5-HOOC-3-Pyrd 0
51 2,4-diFPh Me 3-Azt 0
52 2,4-diFPh Me 2-HO.cPr 2
53 2,4-diFPh Me 3-NH2cBu 0
54 2,4-diFPh Me (2-NH2cPr)-CH2- 0
55 2,4-diFPh Me l-Fo-3-Pyrd 2
56 2,4-diFPh Me 5-Cár-3-Pyrd 0
57 2,4-diFPh Me (3-Car.cBu)CH2- 2
58 2,4-diFPh Me (l-Fo-2-Pyrd)CH2* 0
• ·
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sor- , 1 2 száma Ar R R
59 2,4-diFPh Me 4-oxo-2-Azt 0
60 2, ’4-diFPh Me 2-oxo-3-Pyrd 2
61 2,4-diFPh Me 5 -HOMe- 3 -Pyrd 0
62 2,4-diFPh Me (5 - oxo - 2 - Pyrd) CH2 - 2
63 2,4-diFPh Me 1-(2-oxo-3-Azt)Et 0
64 2,4-diFPh Me 3 -Cár.cBu 0
65 2,4-diFPh Me 2-Car-2-HO.Et 2
66 2,4-diFPh Me (2-Azr)CH2- 0
67 2,4-diFPh Me (2-0xr)CH2- 2
68 2,4-diFPh Me (2-0xt)CH2- 0
69 2,4-diFPh Me 1-(3-0xt)Et 1
70 2,4-diFPh Me (3-HO-2-Oxt)CH2- 2
71 2,4-diFPh Me (2-Díx)CH2- 0
72 2,4-diFPh Me (2-Dhox)CH2- 0
73 2,4-diFPh Me (5-0xa)CH2- 0
74 2,4-diFPh Me • 1-(2-0xa)Et 2
75 2,4-diFPh Me (2-NH2-5-Oxa)CH2- 1
76 2,4-diFPh Me 1-(3 -Isox)Et 2
77 4-Cí-2-FPh Me 2-HOEt 0
78 4-Cí-2;FPh Me CarCH2- 2
79 4-Cí-2-FPh Me hon=ch.ch2- 0
80 4-Cí-2-FPh Me 2-NH2Et 0
81 4-Cí-2-FPh Me 2-NH2-2-HOOC.Et 2
82 2-Ci-4-FPh Me nc.ch2- 0
83 ' 2-Cí-4-FPh Me 4-0X0-2-Azt 0
84 2-Cí-4-FPh Me 3-Azt 2
85 2-Cí-4-FPh Me l-Fo-3-Pyrd 0
86 2-C£-4-FPh Me 5-Cár-3-Pyrd 2
87 2-Cí-4-FPh Me 2 -oxo- 3 -Pyrd 0
- 22 1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Ar R1 R2 n
88 2-C2-4-FPh Me MeON=CH.CH2- 0
89 2-Ci-4-'FPh Me 2-Oxr.CH2- 0
90 2-Cí-4-FPh Me 1-(3-Oxt)Et 0
91 2-Cí-4-FPh Me (2-Dhox)CH2- 2
92 2-Cí-4-FPh Me 1-(2-Oxa)Et 2
93 2-Ci-4-FPh Me (2-NH2-5-0xa)CH2- 0
94 2-Cí-4-FPh Me (5-Isox)CH2- 2
95 2-C2-4-FPh Me 1-(3 -Isox)Et 0
96 2-Cí-4-FPh Me (4-Thiz)CH2- 2
97 2-Cí-4-FPh Me (2-NH2-4-Thiz)CH2- 2
98 2-Cí-4-FPh Et 2-Azr.CH2- 0
99 2-C2-4-FPh Et 2 -Oxa.CH2- 1
100 2-Cí-4-FPh Et (2-NH2-4-Thiz)CH2- 2
101 £-CíPh Me 1-NC.Et 0
102 β-CíPh Me 1-MeOEt 0
103 Q-CíPh Me MeSCH2- 0
104 Q-CíPh Me 3 -thietanyl 1
105 2,4-diC«Ph Me 3-Oxt 0
106 2,4-diFPh Me 1-NC.Et 1
107 2,4-diFPh Me MeOCH2- 0
108 2,4-diFPh Me 1-MeO.Et 0
109 2,4-diFPh Me MeSCH2- 0
110 2,4-diFPh Me 3 -thietanyl 0
111 2,4-diFPh Me g-oxothietan-3-yl 0
112 2,4-*diFPh Me S,S-dioxothietan-3-yl 0
113 2,4-diFPh Me 3-tetrahydrofuryl 2
114 2,4-diFPh Me NC.CH2- 1
115 2,4-diFPh Me 3 -tetrahydrofuryl 0
116 2,4-diFPh Me 3-Oxt 0
• · • · • ·
- 23 Az 1. táblázatban felsorlt vegyületek közül előnyöseknek tartjuk a következő sorszámúakat: 5., 10., 11., 22.,
29., 35., 41., 45., 55., 59., 63., 67., 68., 69., 77., 82.,
83., 85., 89., 90., 99., 101., 102., 104., 105.,103.,
106., 107., 108., 109., 110., 111., 112., 113., 114.,115 és 116. Ezek közül is különösen előnyösek a következő sorszámú vegyületek: 10., 22., 29., 41., 67., 68., 69., 82.,
83., 89., 90., 99., 101., 102., 104., 105., 103.,106.,
107., 108., 109., 110., 111., 112., 114., 115 és 116. A leginkább előnyösek a következő sorszámú vegyületek:
41. 3-(Ciano-metil-szulfonil)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
101. 3-[(1-Ciano-etil)-tio]-2-(4-klór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
102. 2-(4-Klór-fenil)-3-[(1-metoxi-etil)-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
104. 2-(4-Klór-feni1)-3-[(3-tietanil)-szulfinil]-1-(1H-1,-
2.4- triazol-l-il)-2-butanol;
105. 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-[(3-oxetanil)-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
108. 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(1-metoxi-etil)-tio]-l-(1H-
1.2.4- triazol-l-il)-2-butanol;
• « ·· ·« ···· ·· ······ ··· • ♦ · · · · · ··«· ·· ·· ·· ····
110. 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(3-tietanil)-tio]-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
111. 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(S-oxo-tietán-3-il)-tio]-1-
-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
112. 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(S,S-dioxo-tietán-3-il) -tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
114. 3-(Ciano-metil-szulfinil)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
115. 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(tetrahidrofurán-3-il-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
116. 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(oxetán-3-il-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol.
Előnyösek ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sók is.
A találmány szerinti vegyületek számos, a szakirodalomból jól ismert módszerrel állíthatók elő. így például az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és Rl jelentése a korábban megadott, és Z' jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése merkapto-csoport vagy Z' és Z együtt oxigénatomot jelent epoxi-csoportot képezve - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 • · • ·
- 25 jelentése a korábban megadott, és ha Z' jelentése hidroxil-csoport, és Z jelentése merkapto-csoport, akkor X jelentése halogénatom, egy szulfonil-oxi- vagy egy, karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoport, vagy ha Z' és Z” együtt oxigénatomot jelent, akkor X jelentése merkapto-csoport vagy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynél az X csoporttól eltérő reakcióképes csoport védett, és kívánt esetben egy így kapott, n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületet η = 1 vagy 2 értékű (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és adott esetben az esetleg jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
A következőkben ezt az eljárást részletesebben ismertetjük, egy A. vagy egy B. módszerre hivatkozással.
A. módszer
E módszer értelmében valamely (II1) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és r! jelentése a korábban megadott - valamely (III1) általános képletű vegyülettel a képletben R2 jelentése a korábban megadott - vagy egy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben az X csoporttól eltérő reakcióképes csoport védett, és így egy n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Ha R2 jelentése alkil-amino-csoport, akkor előnyösnek tartjuk, ha ez a csoport védve van. Védőcsoportként bármely, a szakirodalomból e célra jól ismert védőcsoportot használhatunk, így például alkalmas védőcsoportok közé tar• · «<· ** · · 4 · · · ·· · · · ·· · • ♦ · * · « >
- 26 toznak a rövidszénláncú alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, például a formil-, acetil- vagy propionil-csoport; karbociklusos aromás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, például a benzoil-csoport; és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, így például a terc-butoxi-karbonil-csoport. A védőcsoportot jól ismert módszerekkel juttathatjuk be, így például a Greene, T.W. által az Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben (megjelent a John Wiley & Sons Inc. kiadó gondozásában 1981-ben) ismertetett módszerekkel.
A találmány szerinti eljárásban egyik kiindulási anyagként használt (II') általános képletű epoxid-vegyületeket a 319.145 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben, illetve az ennek megfelelő 332.387 számú európai közrebocsátási iratban ismertettük.
A (II1) általános képletű epoxid-vegyületnek a (III1) általános képletű merkapto-vegyülettel való reagáltatását rendszerint és előnyösen egy oldószerben hajtjuk végre, lúgos körülmények között. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, és képes oldani azokat, legalábbis egy bizonyos mértékben. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy a propanolt; amidokat, különösen zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, így például az acetonitrilt; és étere ♦ · · ·
- 27 két, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; továbbá az említett szerves oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyeit. A reagáltatáshoz használt bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, így például a nátrium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, lítium-metilátot vagy a kálium-terc-butilátot; és alkálifém-hidroxidokat, így például a lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot. Nincs különösebb megkötés az alkalmazható bázis mennyiségét illetően, azonban általában előnyösen 1 mól (II') általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,1-2 mól bázist használunk. A reagáltatáshoz előnyösen 1-3 mólekvivalens (III') általános képletű merkapto-vegyületet használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 2 és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha R2 jelentése védett csoport, azaz például védett amino- vagy alkil-amino-csoport, akkor a kívánt, n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a fenti reagáltatásnál kapott termékből a védőcsoportot lehasítjuk. Ha a védőcsoport egy acilcsoport, akkor ez eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet szokásos módon egy • ·
- 28 savval vagy bázissal kezeljük. Ha a védőcsoport egy terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor ez eltávolítható egy savval végzett kezelés útján, például a korábbiakban említett Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben ismertetett módon.
B. módszer
Az n = 0 értékű találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és RÍ jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg X’ jelentése halogénatom, egy szulfonil-oxi-csoport, vagy egy, karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoport - vagy - különösen ha R2 jelentésén belül egy amino- vagy alkil-amino-csoport van - olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynél az X' csoporttól eltérő bármely más reakcióképes csoport védve van. Az ilyen védőcsoportokra példákat az A. módszernél adtunk. X' jelentése tehát lehet halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; egy szulfonil-oxi-csoport, például egy rövidszénláncú alkán-szulfonil-oxi- vagy halogén-alkán-szulfonil-oxi-csoport, azaz például metán-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport; vagy pedig egy aril-szulfonil-oxi-csoport, így például benzol-szulfonil-oxivagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, különösen p-toluol-szulfonil-oxi-csoport; vagy egy acil-oxi-csoport, például acetoxi-csoport.
• · • · · ·
- 29 Ennél a módszernél az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy valamely (II) általános képletű triazolil-merkapto-alkohol-származékot egy (III) általános képletű alkilezőszerrel lúgos körülmények között reagáltatunk. A (II) általános képletű triazolil-merkapto-alkohol-származékok a 2-35928 számú japán közrebocsátási iratból ismeretesek. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá oldja a kiindulási anyagokat, legalább egy bizonyos mértékben. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propanolt vagy a butanolt; amidokat, különösen zsírsav-amidokat, például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, például az acetonitrilt; étereket, például a tetrahidrofuránt, dioxánt vagy a dietil-étert; ketonokat, például az acetont; és szénhidrogéneket, különösen az aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy a xilolt. A reagáltatáshoz használt bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves aminokat, így például a trietil-amint vagy a diizopropil-etil-amint; alkálifém-hidrideket, így például a nátrium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, lítium-metilátot vagy a kálium-terc-butilátot; és alkálifém-hidroxidokat, így például a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot. Bár a reagáltatáshoz használt bázis mennyisége nem lényeges, előnyösen 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól bázist használunk. A (III) általános képletű alkilezőszer mennyisége sem lényeges, de előnyösen 1-3 mólekvivalenst alkalmazunk.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 2 óra és 10 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Ha R2 jelentése egy védett csoport, például védett amino- vagy alkil-amino-csoport, akkor a védőcsoportot eltávolíthatjuk az A. módszernél ismertetett módon.
Az η = 1 vagy 2 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az n - 0 értékű (I) általános képletű vegyületekből. A végrehajtott oxidáláskor kapott fő termék az alkalmazott oxidálószer mennyiségétől függ. Ha ugyanis η = 1 értékű (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületek oxidálása útján, akkor közel 1 mólekvivalens oxidálószert használunk egy oldószer jelenlétében. Ha viszont n = 2 értékű (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor az oxidáláshoz legalább 2 mólekvivalens oxidálószert használunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen
- 31 egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, továbbá képes azokat oldani, legalábbis egy bizonyos mértékben. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot vagy kloroformot. A célszerűen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a perecetsavat és a 3-klór-perbenzoesavat. A reagáltatás széles hőmérséklettartományban végrehajtható, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után a reakciótermékeket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, majd kívánt esetben további tisztításnak vethetjük alá ugyancsak szokásos módszerekekkel, például átkristályosítással vagy a kromatográfiás módszerek valamelyikével, így például oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással.
A találmány szerinti vegyületek értékes gombaölő hatásúak, és így felhasználhatók az ember- és az állatgyógyá32 szatban gombás fertőzések kezelésére és megelőzésére. Ugyanakkor antibiotikus hatást is kifejtenek trichophyton-specieszekkel szemben. Alkalmazhatók orálisan, parenterálisan vagy topikálisan, kívánt esetben megfelelő gyógyszergyártási hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítva. Beadásuk dózisa és gyakorisága számos tényezőtől, így például a kezelendő egyed korától, állapotától és testtömegétől, valamint a kezelendő rendellenesség jellegétől és súlyosságától függ, de orális beadás esetén egy felnőtt embernek rendszerint napi összdózisként 50 mg és 2000 mg, előnyösebben 100 mg és 600 mg közötti mennyiséget ajánlunk, egyetlen dózisban vagy osztott dózisban, így például naponta 1-3 alkalommal beadva.
A találmányt a következő előállítási példákkal, valamint a találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitásának bemutatására kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban az előállított vegyületek képletei nem tükrözik a térbeli konfigurációt.
1. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-Γ (2-hidroxi-etil)-tiol-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (IV) képletű vegyület mg (1,60 mmól), 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájú nátrium-hidridet hexánnal mosunk, majd 3 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés közben 187 mg (2,4 mmól) 2-merkapto-etanolt adunk, majd az így kapott keveré- 33 -
két 10 percen át keverjük. Ezt követően 200 mg (0,80 mmól), a 332.387 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxiránt adunk a reakcióelegyhez, ezt követően pedig 50-60 °C-on 30 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott nyers terméket 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 195 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után mintát kapunk.
Fajlagos forgatóképesség [a] CHC13).
IR-spektrum (KBr),V nax cm“l:
3447, 3234, 1615.
89-90 °C olvadáspontú tiszta 5 d = -85,9° (c = 0,58 %,
spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,14 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,6-3 ,1 (3H, multiplett),
3,45 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
3,83 (2H, triplett, J = 6,5 Hz) ,
4,83 (1H, dublett, J = 14,5 Hz) ,
4,85 (1H, széles),
5,14 (1H, dublett, J = 14,5 Hz) ,
5,51 (1H, szingulett),
6,5-7,0 (2Η, multiplett),
7,2-7,6 (1H, multiplett),
7,74 (1H, szingulett),
8,03 (1H, szingulett).
2. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)—3—Γ(2-hidroxi-etil)-szulfonil1-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (V) képletű vegyül et mg (0,26 mmól), az 1. példában ismertetett módon előállított (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(2-hidroxi-etil)-tio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 96 mg (0,56 mmól) 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd ezután vizes nátrium-szulfit-oldattal, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után a nyers terméket elkülönítjük úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk. A nyers terméket 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, kloroform és etanol 10 : 10 : 10 térfogatarányú elegyét használva. így 63 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadékként. E csapadék etil-acetát és benzol elegyéből végzett átkristályosítása után 122 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk. Fajlagos forgatóképesség [a]25 D = -55,8° (c = 0,48 %, • ·
- 35 CHC13)·
IR-spektrum (KBr),>) max cm-1:
3389, 1616.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,27 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,3 (széles),
3,4-3,6 (2H, multiplett),
3,76 (1H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,22 (2H, triplett, J = 6 Hz) ,
5,01 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
5,43 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
5,6 (1H, széles),
6,6- 7,0 (2H, multiplett),
7,1- 7,6 (1H, multiplett),
7,79 (1H, szingulett),
7,90 (1H, szingulett).
3. példa (2R*,3R*)—2— (2,4-Difluor-fenil)-3-Γ(3-hidroxi-propil)-tiol-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (VI) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 50 mg, Oida és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull., 38./ 2476 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (2R*,3R*)-2-(2,4difluor-fenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxiránt és 50 mg 3-merkapto-propanolt használunk. így 42 • ·
- 36 • · · 9 · · · • · · · ·· ·· ·· ···· mg mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja etil-acetát és benzol elegyéből végzett átkristályosítás után 119-120 °C.
IR-spektrum (CHCI3), 9max cm~l:
3420, 1618, 1598, 1500.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,15 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,7-2,1 (2H, multiplett),
2.6- 3,1 (3H, multiplett),
3,34 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
3,78 (2H, triplett, J = 6 Hz),
4,82 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4.9 (1H, széles),
5.10 (1H, dublett, J = 14 Hz),
6.6- 7,0 (2H, multiplett),
7,1-7,6 (1H, multiplett),
7,75 (1H, szingulett),
7,89 (1H, szingulett).
4. példa f 2R, 3R) —2—(2,4-Difluor-fenil) -3-Γ (metoxi-karbonil-metil) tio)-1-(1H-1,2.4-triazol-l-il)-2-butanol - (VII) képletű vegyület
100 mg (0,35 mmól), a HEI 3-128338 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-lil)-2-butanol 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült « « ·
oldatához hozzáadunk 64,2 mg (0,42 mmól) metil-bróm-acetátot és 48 mg (0,35 mmól) kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet benzollal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott nyers terméket 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 120 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 86-87 °C olvadás pontú tiszta mintát kapunk.
Fajlagos forgatóképesség [<*]25ο
-116,5° (c = 0,84 %,
CHC13).
IR-spektrum (KBr) , max cm-1:
3200 (széles), 1742.
NMR-spektrum (CDCI3) , <5 p.p.m. :
1,17 (3H, dublett, J = 7 1 «2) ,
3,46 (2H, szingulett),
3,49 (1H, kvartett, J = 7 Hz) ,
3,80 (3H, szingulett),
4,84 (1H, dublett, J = 15 Hz) ,
5,15 (1H, szingulett),
5,18 (1H, dublett, J = 15 Hz) ,
6,5-7 ,0 (2H, multiplett),
7,1-7 ,6 (1H, multiplett),
7,73 (1H, szingulett),
7,87 (1H, szingulett).
5. példa (2R,3R)-3-(Ciano-metil-tio)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2.4-triazol-l-il)-2-butanol - (VIII) képletű vegyület és oxalátsóia
301 mg (1,05 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 12 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 90 mg (1,2 mmól) vízmentes klór-acetonitrilt és 112 mg (1,11 mmól) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és híg vizes nátrium-karbonát-oldat között jeges hűtés közben. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát és hexán : 1 és 2 : 1 között változó térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 280 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]25o = -158,5° (c = 1,11 %,
CHC13).
IR-spektrum (CHCI3), max cml:
3410, 1620, 1600, 1500.
spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,23 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,48 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
3,58 (2H, szingulett),
- 39 5,02 (2Η, széles szingulett),
5,36 (1H, széles szingulett),
6,5-7,1 (2H, multiplett),
7,1-7,7 (1H, multiplett),
7,8 (1H, szingulett),
7,87 (1H, szingulett).
A fenti vegyületből 110 mg (0,339 mmól) 5 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 35,9 mg (0,339 mmól) oxálsavat, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot átkristályosítjuk dietil-éter és hexán elegyéből, amikor 133 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 113-116 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D = -72,4° (c = 0,55 %, metanol).
6. példa (2R, 3R) -3- (Ciano-metil-szulfonil) -2-(2,4-dif luor-fenil] -1- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (IX) képletű vegyület és nitrátsója
Jeges hűtés közben 86 mg (0,27 mmól), az 5. példában ismertetett módon előállítható (2R,3R)-3-(ciano-metil-tio)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 117 mg (0,678 mmól) 3-klór-perbenzoesavat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióele- 40 ·« ··<· ·· · ·· gyet vizes nátrium-tio-szulfát-oldattal, ezután pedig híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát és hexán 1:1 és 2 : 1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 82 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [α]25ο = “64,8° (c = 0,52 %,
CHC13).
IR-spektrum (CHCI3) , max cm~l:
3360, 1620, 1600, 1510.
NMR-spektrum (CDCI3), S p.p.m.:
1,37 (3H, dublett, J = 7,5 Hz),
3,90 (1H, kvartett, J = 7,5 Hz),
4,44 (2H, szingulett),
4,97 (1H, dublett, J = 15 Hz),
5,43 (1H, dublett, J = 15 Hz),
6,09 (1H, szingulett),
6,5-7 ,1 (2H, multiplett),
7,1-7 ,6 (1H, multiplett),
7,81 (1H, szingulett),
7,83 (1H, szingulett).
A fenti vegyületből 77 mg (0,22 mmól) 3 ml etil-ace táttal készült oldatához hozzáadunk 0,7 ml, dietil-éterrel • » · » · Β · · • ·· · ·4 · · ·· ·*<·
- 41 készült 2 vegyes%-os salétromsav-oldatot. Az oldószer ledesztillálásakor kapott csapadékot etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítjuk, amikor 72 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 143-147 °C olvadáspontú (bomlik) nitrátsóját kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [α]25η = ~29,8° (c ~ 0,52 %, metanol).
7. példa (2R,3R)-2-(4-Klór-fenil)-3-íciano-metil-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (X) képletű vegyület és oxalátsója
Az 5. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 80 mg (2R,3R)-2-(4-klór-fenil)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt használunk. így 77 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [u]25d = -141° (c = 0,51 %,
CHC13).
IR-spektrum (CHCI3),)) max cm-1:
3430, 1610, 1508, 1498.
NMR-spektrum (CDCI3), 6 p.p.m.:
1,24 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
3,26 (1H, kvartett, J = 7 Hz)
3,53 (2H, szingulett),
4,58 (1H, dublett, J = 14 Hz)
5,02 (1H, dublett, J = 14 Hz)
5,13 (1H, széles szingulett),
• · ·
- 42 6,23 (4Η, szingulett),
7,70 (1H, szingulett),
7,75 (1H, szingulett).
A cím szerinti vegyületből 71 mg etil-acetát és hexán elegyével készült oldatához hozzákeverünk mólekvivalensnyi mennyiségben oxálsavat, majd szokásos módon a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 77 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 76-80 °C olvadáspontú (bomlik) oxalátsóját kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [α]25ο = ~33,1° (c = 0,51 %, metanol).
8. példa f 2R, 3R) -3- fKarbamoil-metil-tio) -2- (2,4-dif luor-f enil) -1-(1H-1,2.4-triazol-l-il)-2-butanol - (XI) képletű vegyület
100 mg (0,35 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 58 mg (0,42 mmól) 2-bróm-acetamidot és 48 mg (0,35 mmól) kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet benzollal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott, lényegében tiszta terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 90 mg mennyiségben a 144-145 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25D = “39,9° (c = 1,03 %, metanol).
IR-spektrum (KBr),\) max cm-!;
3366, 3219, 1658.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ p.p.m.:
1,03 (3H, dublett, J = 7 Hz) f
3,21 (1H, dublett, J = 14,5 Hz) ,
3,29 (1H, dublett, J = 14,5 Hz) ,
3,60 (1H, kvartett , J = 7 Hz),
4,74 (1H, dublett, J = 14,5 Hz) ,
4,98 (1H, dublett, J = 14,5 Hz) ,
6,24 (1H, szingulett),
6,6-7,0 (1H, multiplett),
7,0-7,5 (3H, multiplett),
7,62 (2H, szingulett),
8,27 (1H, szingulett).
9.példa (2R,3R)-3-(Karbamoil-metil-szulfonil)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol -(XII) képletű vegyület
140 mg (0,41 mmól), a 8. példában ismertetett módon előállítható (2R, 3R) -3-(karbamoil-metil-tio)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 149 mg (0,86 mmól) 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióele44 gyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot metanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 120 mg mennyiségben a 184-185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [α]25β = -35,4° (c = 1,00 %, dimetil-formamid).
IR-spektrum (KBr) , )) max cm-1:
3367, 3286, 1670.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid + D2O) , <5
p.p.m.:
1,14 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,39 (2H, szingulett),
4,42 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4,81 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
5,31 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
6,4-7,0 (1H, multiplett),
7,0-7,5 (2H, multiplett),
7,64 (1H, szingulett),
8,31 (1H, szingulett).
10. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-<r (R és S)-2-oxoazetidin-4-il)-tio]1-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XIII) képletű vegyület és p-toluol-szulfonátsóia
Jeges hűtés közben 22,5 mg (0,52 mmól), 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió-formájú nátrium-hidridet 5 ml metanolhoz hozzáadunk, majd ezt követően a kapott keverékhez 138 mg (0,48 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt és 150 mg (0,16 mmól) 4-acetoxi-2-azetidinont adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd vízzel keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 150 mg (87 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan hab formájában, amely a diasztereomerek 1 : 1 tömegarányú keveréke.
Fajlagos forgatóképesség [α]25ο = ~26,5° (c = 1,10 %,
CHC13).
IR-spektrum (CHCI3),;) max cm-1:
3400 (széles), 1760.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid + D20), δ
p.p.m.:
1,23 (1,5H, dublettek dublettje, J = 7 és 1 Hz) ,
1,33 (1,5H, dublett, J = 7 Hz),
2,89 (0,5H, dublettek dublettje, J = 15 és 2,4 Hz)
2,94 (0,5H, dublettek dublettje, J = 15 és 2,4 Hz)
3,37 (0,5H, kvartett, J = 7 Hz),
3,43 (0,5H, kvartett, J = 7 Hz),
3,43 (0,5H, dublettek dublettje, J = 15 és 5 Hz),
3,49 (0,5H, dublettek dublettje, J = 15 és 5 Hz) ,
4,85 (0,5H, dublettek dublettje, J = 14 és 1 Hz) ,
4,87 (0,5H, dublett, J = 14 Hz),
4,96 (0,5H, dublettek dublettje, J = 14 és 1 Hz),
5,07 (0,5H, dublett, J = 14 Hz),
5,09 (0,5H, dublettek dublettje, J = 5 és 2 ,4 Hz),
5,21 (0,5H, dublettek dublettje, J = 5 és 2 ,4 Hz),
6,65-6,85 (2Η, multiplett),
7,3-7,5 (1H, multiplett),
7,78 (0,5H, szingulett),
7,80 (0,5H, szingulett),
7,82 (0,5H, szingulett),
7,84 (0,5H, szingulett).
A fenti vegyületből 87 mg etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 47 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot, majd ezt követően az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot eldörzsöljük dietil-éterrel, amikor 121 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület p-toluol-szulfonátsóját kapjuk amorf por alakjában.
11. példa (2R, 3R) -2-(2,4-Dif luor-f enil) -3- Γ (1.3-dioxolán-2-il) -metil-tiol-1-f1H-1.2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XIV) képletű vegyület és oxalátsója
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 193 mg (2R,3S)-2-(2,4-
-difluor-fenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil-oxiránt és 160 mg (1,3-dioxolán-2-il)-metán-tiolt használunk. így 178 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [α]25ο = -56° (c = 0,53 %, metanol).
NMR-spektrum (CDCI3), S p.p.m.:
1,16 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
2,91 (2H, dublett-szerű, J = 5
3,57 (1H, kvartett, J = 7 Hz) ,
3,8-4 ,2 (4H, multiplett) ,
4,87 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
4,95 (1H, szingulett),
5,15 (1H, triplett, J = 5 Hz) ,
5,19 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
6,6-7 ,0 (2H, multiplett),
7,2-7 ,6 (1H, multiplett),
7,78 (1H, szingulett),
7,88 (1H, szingulett).
A fenti vegyület etil-acetát és hexán elegyével készült oldatához ekvimoláris mennyiségben oxálsavat adunk, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyület 115-117 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.
12. példa (2R, 3R) —3—Γ (1-Ciano-etil)-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-
-ílH-l,2.4-triazol-l-il)-2-butanol - (XV) képletű vegyület
143 mg (0,50 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 134 mg (1,00 mmól) 2-bróm-propionitrilt és 69 mg (0,50 mmól) kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet feloldjuk benzolban, majd a kapott oldatot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott olajos maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 57 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület A sztereoizomerjét (kisebb polaritású) kapjuk olaj formájában, illetve 72 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület B sztereoizomerjét (nagyobb polaritású) kristályok formájában. Az utóbb említett kristályokat benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 66-68 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk.
A sztereoizomer:
Fajlagos forgatóképesség [g]25d = “192° (c = 0,97 %,
CHC13).
IR-spektrum (CHC13),\) max cm-l:
3400, 1617, 1498.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,24 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
1,64 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
3,54 (1H, széles kvartett , J = 7 Hz) ,
3,90 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
4,90 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
5,10 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
5,26 (1H, szingulett),
6,5-7,0 (2Η, multiplett),
7,1-7,6 (1H, multiplett),
7.79 (1H, szingulett),
7.80 (1H, szingulett).
Az így kapott vegyületből 57 mg és 17 mg oxálsav 2 ml etil-acetáttal készült oldatához hexánt adunk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 60 mg mennyiségben az A sztereoizomer 137-138 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.
B sztereoizomer:
Fajlagos forgatóképesség [a]25D = “46,0° (c = 0,83 %,
CHC13).
IR-spektrum (CHC13),j) max cm-1:
3400, 1615, 1498.
NMR-spektrum (CDC13) , 6 p.p.m.:
1,24 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
1,64 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,51 (1H, széles kvartett, J = 7 Hz),
3,93 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
·«*
4,99 (2Η, szingulett),
5,28 (1H, szingulett),
6,5-7,0 (2H, multiplett),
7,1-7,6 (1H, multiplett),
7,76 (1H, szingulett),
7,83 (1H, szingulett).
13. példa (2R,3R)-3-Γ(1-Ciano-etil)-szulfinill-2-(2.4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XVI) képletű vegyület és nitrátsőia (1) Jeges hűtés és keverés közben a 12. példában ismertetett módon előállítható (2R,3R)-3-[(1-Ciano-etil)-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol A izomerjéből 402 mg (1,19 mmól) 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 205 mg (1,19 mmól) 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 5 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd 3 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezután pedig az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 381 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. A termék kétféle diasztereomer keveréke, ezek szeparálása elvégezhető Lobar0 · |«««
- 51 -oszlopon, etil-acetátot használva eluálószerként. így 220 mg mennyiségben olyan tiszta izomert kapunk olaj formájában, amelynek nagyobb a polaritása.
IR-spektrum (CHCI3),)) max cm”l:
3390, 2250, 1615, 1500.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,13 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,74 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,69 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
3,76 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4,91 (2H, szingulett),
5,78 (1H, szingulett),
6,5-7,1 (2H, multiplett),
7,1-7,7 (1H, multiplett),
7,80 (1H, szingulett),
7,92 (1H, szingulett).
Az így kapott vegyület dietil-éterrel készült oldatához 1 mólekvivalens mennyiségben 5 vegyes%-os, dietil-éterrel készült salétromsav-oldatot adunk, majd a cím szerinti vegyület így képződött nitrátsójának 140-142 °C olvadáspontú kristályait elkülönítjük.
(2) Az (1) lépésben ismertetett módszerhez hasonló módon a (2R,3R)-3-[(1-ciano-etil)-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 12. példában ismertetett módon előállított B izomerjéből 570 mg-ot 1 mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 521 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk a kétféle diasztereomer olajos keverékének formájában. E keverék szeparálását Lobar-oszlopon kromatográfiásan végezzük. így 228 mg mennyiségben tiszta olaj formájában azt az izomert kapjuk, amelynek nagyobb a polaritása .
IR-spektrum (CHC13) , )) max cm“í:
3400, 2255, 1620, 1505.
NMR-spektrum (CDCI3), 5 p.p.m.:
1,11 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,65 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,72 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
3,78 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4,89 (2H, szingulett),
5,87 (1H, szingulett),
6,5-7 ,1 (2H, multiplett),
7,1-7 ,7 (1H, multiplett),
7,80 (1H, szingulett),
7,97 (1H, szingulett).
Az így kapott vegyület dietil-éterrel készült oldatához 5 vegyes%-os, dietil-éterrel készült salétromsav-oldatot adunk (1 mólekvivalensnyi mennyiségben), amikor a cím szerinti vegyület nitrátsóját kapjuk 128-131 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
14. példa
(2R, 3R) -2- (2,4—Dif luor-fenil) -3- (metoxi-metil-tio) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XVII) képletű vegyület
400 mg (1,40 mmól) (2R, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 215 mg (2,67 mmól) metoxi-metil-kloridot, majd ezután 217 mg (1,68 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot azután átkristályosítjuk etil-acetát és hexán elegyéből, amikor 235 mg mennyiségben a 110-112 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25D = -550 (c = 0,59 %, CHCI3) . IR-spektrum (KBr), max cm-1:
3186 (széles, 1615, 1499.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 p.p.m.:
1,18 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
3,50 (3H, szingulett),
3,59 (1H, kvartett, J = 7 Hz)
4,63 (1H, dublett, J = 12 Hz)
4,83 (1H, dublett, J - 14 Hz)
4,84 (1H, dublett, J = 14 Hz)
4,88 (1H, szingulett),
• · ·
6,5-7,0 (2Η, multiplett),
7,2-7,6 (1H, multiplett),
7,75 (1H, szingulett),
7,89 (1H, szingulett).
15. példa (2R,3R)-2—(2,4—Difluor-fenil)-3-(metoxi-metil-szulfonil)-1-f1H-1.2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XVIII) képletű vegyület
Jeges hűtés és keverés közben 190 mg (0,58 mmól), a 14. példában ismertetett módon előállítható (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(metoxi-metil-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 7 ml metilén-kloriddal készült oldatához 280 mg (1,62 mmól) 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át tartjuk, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizes nátrium-szulfit-oldattal, majd híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezt követően pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert lehajtjuk. A kapott nyers maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 171 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd csapadékként. Benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 102-103 °C olvadáspontú tiszta minta állítható elő.
Fajlagos forgatóképesség [<*]25d CHC13).
IR-spektrum (KBr), $ max cm~l:
3439, 1617, 1505.
-108° (c = 0,51 %,
NMR-spektrum (CDCI3) , <5 p.p.m.:
1,26 (3H, dublett, J = 7 : Hz) ,
3,77 (3H, szingulett),
3,81 (1H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,50 (1H, dublett, J = 12 Hz) ,
4,97 (1H, dublett, J = 12 Hz) ,
4,99 (1H, dublett, J = 15 HZ) ,
5,43 (1H, szingulett),
5,49 (1H, szingulett),
6,5-7 ,0 (2H, multiplett),
7,1-7 ,6 (1H, multiplett),
7,77 (1H, szingulett),
7,86 (1H, szingulett).
16. példa (2R,3R)-2-f 4-Klőr-fenil)-3-(metoxi-metil-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XIX) képletű vegyület
A 14. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 360 mg (2R,3R)-2-(4-klór-fenil)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt használunk. így 220 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás útján, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 122 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
Fajlagos forgatóképesség [α]25ρ = -12,0° (c = 0,50 %,
CHC13).
NMR-spektrum (CDCI3), 8 p.p.m.:
1,20 (3H, dublett, J = 7 : Hz) ,
3,31 (1H, kvartett, J = 7 Hz)
3,47 (3H, szingulett),
4,55 (1H, dublett, J = 12 Hz)
4,58 (1H, dublett, J = 14 Hz)
4,76 (1H, szingulett),
4,81 (1H, dublett, J = 12 Hz)
4,90 (1H, dublett, J = 14 Hz)
7,25 (4H, szingulett),
7,82 (2H, szingulett).
17. példa (2R,3R) -2-(4-Klór-fenil)-3-Γ (1-metoxi-etil) -tiol-l-ílH-1,2.4-triazol-l-il)-2-butanol - (XX) képletű vegyület és oxalátsóia °C-on keverés közben 401 mg (1,41 mmól), a Hei 2-35928 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható (2R,3R)-2-(4-klór-fenil)-3-merkapto-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 267 mg (2,82 mmól) 1-metoxi-etil-kloridot, majd 219 mg (1,69 mmól) diizopropil-etil-a57 mint. Ezt követően a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 245 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. A termék kétféle diasztereomer 1 : 1 tömegarányú keveréke.
IR-spektrum (CHCI3),)) max cm-1:
3350, 1515, 1495.
NMR-spektrum (CDCI3), <5 p.p.m. :
1,20, 1,26 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,47, 1,50 (3H, dublett, J = 6 Hz),
3,30, 3,38 (3H, szingulett),
3,13, 3,32 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4,47, 4,54 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,80 (1H, kvartett, J = 6 Hz),
4,88, 5,02 (együtt 1H, mindegyik dublett, J = 14 Hz) ,
5,00, 5,05 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
7,00-7,55 (4H, multiplett),
7,75, 7,79 (együtt 1H, mindegyik szingulett),
7,83, 7,96 (együtt 1H, mindegyik szingulett).
A fenti módon előállított vegyületből 155 mg etil-a • ·
- 58 cetáttal készült oldatához 1 mólekvivalens mennyiségben oxálsavat adunk, majd a hexán adagolásakor kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 147,5-149 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.
18. példa f2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-fmetil-tio-metil-tio) -1-(1H-1.2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XXI) képletű vegyület mg (0,70 mmól) 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájú nátrium-hidridet vízmentes hexánnal mosunk, majd 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 100 mg (0,35 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt. A hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után a reakcióelegyhez 67 mg (0,70 mmól) metil-tio-metil-kloridot adagolunk, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 105 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadékként. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítása után 78 mg mennyiségben • ·
- 59 108-109 °C olvadáspontú tiszta minta kapható.
Fajlagos forgatóképesség [a]25D = “240° (c = 0,84 %,
CHC13).
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,17 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
2,25 (3H, szingulett),
3,63 (1H, széles kvartett, J = 7 Hz),
3,77 (2H, szingulett),
4,85 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5,08 (1H, dublett, J = 14 Hz),
8,6-7,0 (2H, multiplett),
7,2-7,6 (1H, multiplett),
7,76 (1H, szingulett),
7,82 (1H, szingulett).
19. példa f2R,3R)-2-(4-Klór-fenil)-3-(metil-tio-metil-tio)-1-Í1H-1,2.4-triazol-l-il)-2-butanol - (XXII) képletű vegyület
A 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 150 mg mennyiségben (2R,3R)-2-(4-klór-feni1)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt használva 138 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 163-163,5 °C. Fajlagos forgatóképesség [a]25Q = -217° (c = 1,05 %,
CHCI3)·
IR-spektrum (KBr),p max cm-1:
3184, 1511 ., 1492.
spektrum (CDCI3), S p.p.m.:
1,20 (3H, dublett, J = 7 : Hz) ,
2,20 (3H, szingulett),
3,32 (1H, kvartett, J = 7 Hz) ,
3,71 (2H, szingulett),
4,55 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
4,56 (1H, szingulett),
5,05 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
7,10- 7,45 (4H, multiplett),
7,76 (1H, szingulett),
7,83 (1H, szingulett).
20. példa (2R.3R) -3-(Ciano-metil-szulfinil) -2-(2,4-difluor-fenil) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-il) -2-butanol - (XXIII) képletű vegyület
Jeges hűtés és keverés közben 350 mg (1,08 mmól) az 5. példában ismertetett módon előállítható (2R,3R)-3-(ciano-metil-tio)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-lil) -2-butanol 7 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 205 mg (1,19 mmól) 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-szulfit-oldat között. A szerves fázist elkülönítjük, majd egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium• · · ·
- 61 -klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és benzol 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 113 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület egyik, kisebb polaritású izomerjét kapjuk kristályos tömegként, amelyet azután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 138-140 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk.
Fajlagos forgatóképesség [a]25 D = -156° (c = 0,53 %,
CHC13).
IR-spektrum (KBr),p max cm-1:
3505, 2250, 1618, 1598, 1504.
NMR-spektrum (CDCI3), & p.p.m.:
1,06 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
3,64 (1H, dublett, J = 16 ,5 Hz),
3,77 (1H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,08 (1H, dublett, J = 16 ,5 Hz),
4,98 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
5,22 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,
5,82 (1H, szingulett),
6,7-6 ,9 (2H, multiplett) ,
7,2-7 ,4 (1H, multiplett),
7,78 (1H, szingulett),
7,81 (1H, szingulett).
térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal tovább eluálva a cím szerinti vegyület másik, nagyobb polari- 62 tású izomerjét kapjuk 169 mg mennyiségben kristályos anyag formájában, amelyet aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 80-84 °C olvadáspontú tiszta minta kapható.
Fajlagos forgatóképesség [α]25β
-139° (c
0,55 %,
CHCI3).
IR-spektrum (KBr) , y) max cm“l:
3260, 2250, 1618, 1598, 1520.
NMR-spektrum (CDCI3), S p.p.m.:
1,22 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
3,74 (1H, kvartett, J = 7 Hz)
3,90 (2H, szingulett),
4,83 (1H, dublett, J = 14 Hz)
5,06 (1H, dublett, J = 14 Hz)
5,76 (1H, szingulett),
f t
r
6,6-6,9 (2H, multiplett),
7,4-7,5 (1H, multiplett),
7,83 (1H, szingulett),
7,92 (1H, szingulett).
21. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-( tetrahidrofurán-3-il-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol - (XXIV) képietil vegyület és oxalátsója mg (0,46 mmól) 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájú nátrium-hidridet hexánnal mosunk, majd 1,5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz
• ·
- 63 nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés közben hozzáadunk 130 mg (0,46 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt, majd ezt követően 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 92 mg (0,55 mmól) (±)-3-(metán-szulfonil-oxi)-tetrahidrofuránt adunk, majd az ekkor kapott keveréket 60-65 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A hígított keveréket ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyers terméket 15 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 139 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület és egy nem azonosított melléktermék keverékét kapjuk olaj formájában, mely olajat ezt követően szeparálásnak vetjük alá úgy, hogy átbocsátjuk Lobar-oszlopon etil-acetátot használva. így 85 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület tiszta mintáját kapjuk olaj formájában. IR-spektrum (KBr),} max cm-1:
3425, 1615, 1595.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
1,15 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,57-2,65 (2H, muliplett),
3,33 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
3,4-4,5 (5H, multiplett),
4,82 (1H, dublett, J = 15 Hz),
4,94 (1H, szingulett),
5,14 (1H, dublett, J = 15 Hz), • · «
• ·
6,4-7,1 (2Η, multiplett),
7,1-7,7 (1H, multiplett),
7,76 (1H, szingulett),
7,87 (1H, szingulett).
A fenti módon kapott vegyületből 73 mg etil-acetáttal készült oldatához 1 mólekvivalens oxálsavat adunk, majd a hexán adagolásakor kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 56 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 162-164 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.
Kísérlet
Antifunqális aktivitás
10-10 egérből álló kísérleti csoportokat beojtunk egerenként 7 · 106 és 9 · 106 között változó számú Candida albicans spórával. A beojtás után 1, 4 és 24 órával mindegyik egérnek minden egyes esetben orálisan 20 mg/kg mennyiségben beadjuk a kísérleti vegyületet. Az antifungális aktivitást a fertőzést követő 9. napon a túlélési arány megállapításával értékeljük ki. A túlélési arányt 0 %-ként vesszük 2 nappal a fertőzés után egy kezeletlen kontroll-csoportnál.
2. táblázat
Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma Túlélési arány (%)
3. példa 100
5. példa 100
8. példa 100
10. példa 100
12. példa (A izomer) 100
12. példa (B izomer) 100
13(1). példa 100
14. példa 100
15. példa 100
16. példa 100
17. példa 100
18. példa 100
ketoconazole 50
Miként a fenti kísérleti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyületek olyan antifungális aktivitást fejtenek ki, amely sokkal jobb, mint az összehasonlításképpen használt ismert ketoconazole aktivitása.

Claims (11)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására -az (I) általános képletben
Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy halogénatomok és trifluor-metil-csoportok közül legalább egygyel szubsztituált fenilcsoport;
RÍ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R2 jelentése
- a későbbiekben (a) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- a későbbiekben (b) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, vagy
- 3-6 gyűrűbeli atomot, ezek közül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a későbbiekben (c) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített lehet, és n értéke 0, 1 vagy 2; továbbá (a) szubsztituensek:
- a későbbiekben (b) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportok;
• ·
- 3-6 gyűrűbeli atomot, ezek közül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a későbbiekben (c) szubsztituensekként definiált helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek;
- -0R3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- =NOR4 általános képletű csoportok, mely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -NHOR5 általános képletű csoportok, mely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -NR6R7 általános képletű csoportok, mely képletben R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
- -NHCOR8 általános képletű csoportok, mely képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- karboxil-csoportok;
- -C0NR1°r11 általános képletű csoportok, mely képletben R^0 és RÜ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
- -S(O)mR12 általános képletű csoportok, mely képletben RÍ2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg m értéke 0, 1 vagy 2; és
- formil-, ciano- és nitrocsoportok;
• · · · (b) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- =NOR4 általános képletű csoportok, mely képletben R4 jelentése a korábban megadott;
- -NHOR5 általános képletű csoportok, mely képletben R5 jelentése a korábban megadott;
- -NR6R7 általános képletű csoportok, mely képletben R6 és R7 azonos vagy eltérő jelentésű lehet, illetve jelentése a korábban megadott;
- -NHCOR8 általános képletű csoportok, mely képletben R8 jelentése a korábban megadott;
- karboxil-csoportok;
- -CONRÍ°RÍ1 általános képletű csoportok, mely képletben RÍ° és RÍÍ azonos vagy eltérő jelentésű lehet, illetve jelentésük a korábban megadott;
- -S(O)roRÍ2 általános képletű csoportok, mely képletben RÍ2 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok (oxocsoport képzéséhez); és
- formil-, ciano-, hidroxi-metil- és nitrocsoportok;
(c) szubsztituensek:
- 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok;
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- -NR^R7 általános képletű csoportok, mely képletben R6 és R7 azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, il • · letve jelentésük a korábban megadott;
- karboxil-csoportok;
- -CONrIOríI általános képletű csoportok, mely képletben r!° és Rll azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, illetve jelentésük a korábban megadott;
- -S(O)mRl2 általános képletű csoportok, mely képletben R-'·2 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok (oxocsoportok kialakításához); és
- formil- és hidroxi-metil-csoportok, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és r! jelentése a tárgyi körben megadott, Z' jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése merkapto-csoport vagy Z' és Z együtt oxigénatomot jelent epoxi-csoportot képezve - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és ha Z' jelentése hidroxil-csoport, és Z jelentése merkapto-csoport, akkor X jelentése halogénatom, egy szulfonil-oxi- vagy egy, karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoport, vagy ha Z' és Z együtt oxigénatomot jelent, akkor X jelentése merkapto-csoport - vagy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynél az X csoporttól eltérő reakcióképes csoport védett, és kívánt esetben egy így kapott, n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületet η = 1 vagy 2 értékű (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és adott esetben az esetleg jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) áltaΊΟ lános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében Ar jelentése
2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil-, 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében Kijelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében R2 jelentése
2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-amino-etil-, 3-amino-2-hidroxi-propil-, 2-amino-l-metil-etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, 2-karboxi-etil-, karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-2-hidroxi-etil-, ciano-metil-, 2-hidroxi-imino-etil-, 2-amiηο-2-karboxi-etil-, 1-karboxi-etil-, 2-hidroxi-l-metil-etil-, 2-amino-2-karboxi-l-metil-etil-, 1-ciano-etil, 1-metil-2-metoxi-imino-etil-, 2-karbamoil-l-metil-etil-, 2-hidroxi-ciklopropil-, 3-amino-ciklobutil-, 3-karboxi-ciklopen* *
- 71 til-, (2-amino-ciklopropil)-metil-, (3-karbamoil-ciklobutil)-metil-, 1-(3-formamido-ciklobutil)-etil-, 3-azetidinil-, l-formil-3-pirrolidinil-, 5-karbamoil-3-pirrolidinil-, 4-oxo-2-azetidinil-, 2-oxo-3-pirrolidinil-, 5-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-pirrolidinil-, 1-(2-oxo-3-azetidinil)-etil-, (l-formil-2-pirrolidinil)-metil-, (5-oxo-2-pirrolidinil)-metil-, 5-karboxi-3-pirrolidinil-, 3-karbamoil-ciklobutil-, 2-aziridinil-metil-, 2-oxiranil-metil-, 2-oxetanil-metil-, 1-(2-oxetanil)-etil-, 3-oxetanil-, (3-hidroxi-2-oxetanil)-metil-, 4,5-dihidro-oxazol-5-metil-, 1,3-dioxolán-2-il-metil-, 4,5-dihidro-oxazol-2-il-metil-, 5-oxazolil-metil-, 1-(2-oxazolil)-etil-, (2-amino-5-oxazolil)-metil-, 5-izoxazolil-metil-, 1-(3-izoxazolil)-etil- vagy (2-amino-4-tiazolil)-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében
Ar jelentése klór-fenil-, diklór-fenil-, difluor-fenil-, klór-fluor-fenil-, (trifluor-metil)-fenil-, klór(trifluor-metil)-fenil- vagy fluor-(trifluor-metil)-fenilcsoport;
R1 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport;
R2 jelentése:
metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, amelyek az 1. igénypontban definiált (a) szubsztituensek közül • · • *
- 72 legalább eggyel helyettesítve vannak;
ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport, amelyek az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítve vannak;
ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil- vagy ciklopentil-etil-csoport, amelyek cikloalkil része az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet;
aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolidinil-, tiazolil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy S,S-dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek; vagy aziridinil-metil-, aziridinil-etil-, azetidinil-metil-, azetidinil-etil-, pirrolidinil-metil-, pirrolidinil-etil-, oxiranil-metil-, oxiranil-etil-, oxetanil-metil-, oxetanil-etil-, tetrahidrofuril-metil-, tetrahidrofuriletil-, 1,3-dioxolanil-metil-, 1,3-dioxolanil-etil~, oxazolinil-metil-, oxazolinil-etil-, oxazolil-metil-, oxazolil-etil-, izoxazolil-metil-, izoxazolil-etil-, tiazolidinil-metil-, tiazolidinil-etil-, tiazolil-metil-, tiazoliletil-, tietanil-metil-, tietanil-etil-, tetrahidro-tienilmetil-, tetrahidrotienil-etil-, S-oxo-tietanil-metil-, S-οχο-tietanil-etil-, S,S-dioxo-tietanil-metil- vagy S,S-dioxo-tietanil-etil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében
Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport;
RÍ jelentése metil- vagy etilcsoport;
R2 jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, amelyek az 1. igénypontban definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek;
ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport, amelyek az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek;
ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport, amelyek cikloalkil része az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített;
aziridinil-, azetidinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, oxazolil-, tiazolil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy
S,S-dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek; vagy aziridinil-metil-, azetidinil-etil-, pirrolidinil74
-metil-, oxiranil-metil-, oxiranil-etil-, oxetanil-metil-, oxetanil-etil-, tetrahidrofuril-metil-, 1,3-dioxolanil-etil-, oxazolinil-metil-, oxazolil-metil-, izoxazolil-metil-, tiazolidinil-metil-, tiazolil-metil-, tietanil-metil-, tetrahidrotienil-metil-, S-oxo-tietanil-metil- vagy
S,S-dioxo-tietanil-metil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy az 1. igénypontban definiált (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében
Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport;
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése a későbbiekben definiálandó (d) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített metil-, etil-, propilvagy izopropil-csoport;
a későbbiekben definiálandó (d) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport;
ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport, amelynek cikloalkil része a későbbiekben definiálandó (d) szubsztituensek közül • · <
- 75 legalább eggyel helyettesített;
aziridinil-, azetidinil-, oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, oxazolil-, tiazolil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy
5.5- dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a későbbiekben definiálandó (e) helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek; vagy aziridinil-metil-, azetidinil-etil-, pirrolidinil-metil-, oxiranil-metil-, oxiranil-etil-, oxetanil-metil-, oxetanil-etil-, tetrahidrofuril-metil-, 1,3-dioxolanil-etil-, oxazolinil-metil-, oxazolil-metil-, izoxazolil-metil-, tiazolidinil-metil-, tiazolil-metil-, tietanil-metil-, tetrahidrotienil-metil-, S-oxo-tietanil-metil- vagy
5.5- dioxo-tietanil-metil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy a későbbiekben definiálandó (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet;
(d) szubsztituensek:
- -0R3 általános képletű csoport, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- =NOR4 általános képletű csoport, mely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesöpört;
- -NHCOR8 általános képletű csoport, mely képletben R8 jelentése hidrogénatom;
- -COR9 általános képletű csoport, mely képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó al- • · · ·· · ·· · • · · · · * · • ······· ···· · · ·· ·· ···· kilcsoport;
- -CONRÍOr1! általános képletű csoport, mely képletben R8 * 10 és RÍÍ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek;
- -S(O)mRl2 általános képletű csoport, mely képletben R3·2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2; és
- cianocsoport;
(e) szubsztituensek:
- -0R3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- -S(O)mRÍ2 általános képletű csoportok, mely képletben R3·2 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok; és
- formil- és hidroxi-metil-csoportok, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében
Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport;
jelentése metilcsoport;
R2 jelentése:
a későbbiekben definiálandó (f) szubsztituensek kö• ·
- 77 zül legalább eggyel helyettesített inetil-, etil- vagy propilcsoport;
a későbbiekben definiálandó (f) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport;
ciklopropil-metil- vagy ciklopropil-etil-csoport, amelyek cikloalkil része a későbbiekben definiálandó (f) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített;
oxiranil-, oxetanil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil-, oxazolinil-, tietanil-, tetrahidrotienil-, S-oxo-tietanil- vagy S,S-dioxo-tietanil-csoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a későbbiekben definiálandó (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek; vagy azetidinil-etil-, oxiranil-metil-, oxetanil-metil-, oxazolinil-metil-, tietanil-metil- vagy S,S-dioxo-tietanil-metil-csoport, amelyek heterociklusos része helyettesítetlen vagy a későbbiekben definiálandó (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet;
(f) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
- -S(O)mRÍ2 általános képletű csoportok, mely képletben RÍ2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2; és
- cianocsoportok;
• · (e) szubsztituensek:
- -OR3 általános képletű csoportok, mely képletben R3 jelentése a korábban megadott;
- -S(O)mR12 általános képletű csoportok, mely képletben R12 és m jelentése a korábban megadott;
- oxigénatomok; és
- formil- és hidroxi-metil-csoportok, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:
3-(Ciano-metil-szulfonil)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
3-[(1-Ciano-etil)-tio]-2-(4-klór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
2-(4-Klór-fenil)-3-[(1-metoxi-etil)-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
2-(4-Klór-fenil)-3-[(3-tietanil)-szulfinil]-1-(1H-1,-
2.4- triazol-l-il)-2-butanol;
2-(2,4-Diklór-fenil)-3-[(3-oxetanil)-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(1-metoxi-etil)-tio]-1-(1H-
1.2.4- triazol-l-il)-2-butanol;
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(3-tietanil)-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
I
2- (2,4-Difluor-fenil)-3-[(S-oxo-tietán-3-il)-tio]-1-
-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
2 - (2,4-Difluor-fenil)-3-[(S,S-dioxo-tietán-3-il)-tio] -1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
3- (Ciano-metil-szulfinil)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(tetrahidrofurán-3-il-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(oxetán-3-il-tio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
10. Fungicid készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza, szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal együtt.
11. Eljárás a humán vagy az állatgyógyászatban elsősorban gombás fertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét - az (I) álta- 80 lános képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU912787A 1990-08-26 1991-08-26 Process for producing antifungal triazole derivatives HUT61987A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22576290 1990-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912787D0 HU912787D0 (en) 1992-01-28
HUT61987A true HUT61987A (en) 1993-03-29

Family

ID=16834418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912787A HUT61987A (en) 1990-08-26 1991-08-26 Process for producing antifungal triazole derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5393769A (hu)
EP (1) EP0473387A3 (hu)
KR (1) KR920004362A (hu)
CN (1) CN1026786C (hu)
CA (1) CA2049802A1 (hu)
CS (1) CS262891A3 (hu)
FI (1) FI913983A (hu)
HU (1) HUT61987A (hu)
IE (1) IE912990A1 (hu)
NO (1) NO913302L (hu)
PT (1) PT98771A (hu)
RU (1) RU2059624C1 (hu)
TW (1) TW198027B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0751943A1 (en) * 1994-03-12 1997-01-08 Yuhan Corporation Triazole compounds and processes for the preparation thereof
DE69615694T2 (de) * 1995-04-06 2002-07-11 Sankyo Co., Ltd. Triazole als fungizide mittel.
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
AU5779598A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 Sankyo Company Limited Triazole derivatives
TW438784B (en) * 1997-08-29 2001-06-07 Ssp Co Ltd Triazole derivative or salt thereof and pharmaceutical composition for treating mycosis containing the same
JP3638438B2 (ja) 1997-12-26 2005-04-13 エスエス製薬株式会社 トリアゾール誘導体またはその塩、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬
EP0933368A1 (en) 1998-02-02 1999-08-04 SSP Co., Ltd. Triazole derivative or salt thereof, preparation process thereof and pharmaceutical containing said compound as an effective ingredient (antimycotic)
KR20000009441A (ko) * 1998-07-24 2000-02-15 구자홍 외부 메모리 카드 착탈에 따른 오동작 방지 장치
US6391903B1 (en) 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US7687434B2 (en) * 2000-12-22 2010-03-30 Monsanto Technology, Llc Method of improving yield and vigor of plants
EP1429604A4 (en) * 2001-09-27 2005-03-30 Monsanto Technology Llc FUNGICIDAL COMPOSITIONS AND CORRESPONDING APPLICATIONS IN AGRICULTURE
CN104725447A (zh) * 2015-04-02 2015-06-24 天津理工大学 一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物
CA2991099A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Horizon Orphan Llc Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof
CN105111261A (zh) * 2015-09-08 2015-12-02 天津理工大学 一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
JPS5862163A (ja) * 1981-10-09 1983-04-13 Sumitomo Chem Co Ltd イミダゾリルカルボン酸誘導体
DE3365739D1 (en) * 1982-01-15 1986-10-09 Ciba Geigy Ag Fungicidal and plant-growth regulating tri-azolcarbinol derivatives
DK161382C (da) * 1982-04-01 1991-12-09 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4507484A (en) * 1982-07-24 1985-03-26 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
KR930004193B1 (ko) * 1984-10-02 1993-05-21 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법
AU621076B2 (en) * 1987-12-25 1992-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process for preparation of sulfone derivatives
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
TW206224B (hu) * 1989-12-14 1993-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
FI913983A (fi) 1992-02-29
EP0473387A3 (en) 1992-04-15
PT98771A (pt) 1992-07-31
NO913302L (no) 1992-03-02
CS262891A3 (en) 1992-03-18
FI913983A0 (fi) 1991-08-23
KR920004362A (ko) 1992-03-27
IE912990A1 (en) 1992-03-11
EP0473387A2 (en) 1992-03-04
CN1026786C (zh) 1994-11-30
NO913302D0 (no) 1991-08-23
CA2049802A1 (en) 1992-02-27
CN1059336A (zh) 1992-03-11
TW198027B (hu) 1993-01-11
US5489606A (en) 1996-02-06
US5393769A (en) 1995-02-28
RU2059624C1 (ru) 1996-05-10
HU912787D0 (en) 1992-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU769405B2 (en) N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
ES2199291T3 (es) Antifungicos de tetrahidrofurano.
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
US20070027322A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
HUT61987A (en) Process for producing antifungal triazole derivatives
HU187399B (en) Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
WO1999045008A1 (en) 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
HU194837B (en) Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance
WO2005014583A1 (en) Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof
EP0617031B1 (en) Orally active azole derivates
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0958289B1 (en) Amino acid ester containing azole antifungals
KR100252433B1 (ko) 엔-벤질아졸륨 유도체
JP3056412B2 (ja) アゾール化合物およびその用途
KR100312469B1 (ko) 경구활성의아졸유도체
HU192804B (en) Process for preparing optically active imidazolyl-propanol derivatives
JPH08104676A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
WO1995026343A1 (fr) Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal