Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Antifungal triazole derivatives, process of their preparation and use
CS262891A3
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Sadao Oida Takeo Miyaoka Yawara Tajima Toshiyuki Konosu Noriko Takeda Hiroshi Yasuda
Description
translated from
- 1 ί> ζΖ τΛ - (/ή
-i
Vynález se týká nových l-(triazolyl-l-yl)-2-fenyl-3--(substituovaných thio, sulfinýl nebo sulfonyl)-2-alkanol de-rivátu, které se vyznačují farmaceutickou a veterinární fungi-cidní účinností a které mohou být použity k léčení a profylaxiplísňovýčh infekcí, zejména vnitřních plísňovýčh infekcí u li-dí a ostatních živočichů. Vynález se dále týká zp&sobu přípra-vy těchto sloučenin a metod jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Deriváty l-(triazol-l-yl)-2-feny1-3-(substituované thio,sulfinýl nebo sulfonyl)-2-alkanolu jsou popsány ve zveřejněnéevropské patentové přihlášce č. 178 533» kde je uvedena jejichfungicidní účinnost. Sloučeniny podle vynálezu se odlišují odznámých sloučenin přítomností specifických substituentů nathio, sulfinylové nebo sulfonylové skupině. Následkem toho sesloučeniny podle vynálezu vyznačují lepší fungicidní účinnos-tí než sloučeniny známé ze stavu techniky·
Podstata vynálezu
Novými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeninyobecného vzorce (I) .Nx hZ Y oh
H-Π-CEL-C-CH
I X 2-0-(3^
RJ (I)
Ar S(O)n-R‘ v němž Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fe-nylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenu a tri- fluormethylové skupiny. R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4o atomy uhlíku, R znamená substituovanou alkylovou skupinu s 1až 5 atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním sub- Z' .>· r·.
S’Z stituentem vybraným ze skupiny zahrnující substituenty (a) de-finované dále, substituovanou cykloalkylovou skupinu se'3 až6 atomy uhlíku v kruhu, která je substituována alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny zahrnující substituenty (b)definované dále, nebo heterocyklickou skupinu obsahující 3 až6 atomů v kruhu, přičemž 1 až 3 jsou heteroatomy, které jsouvybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a uvedenáheterocyklická skupina je nesubstituována nebo je substituo-vána alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnu-jící substituenty (c) definované dále a n znamená 0, 1 nebo2. Z dříve uvedených substituentů znamenají substituenty (a)substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíkuv kruhu, které jsou substituovány alespoň jedním substituen-tem vybraným ze skupiny zahrnující substituenty (b) definova-né dále, heterocyklické skupiny se 3 až 6 atomy v kruhu,přičemž 1 až 3 jsou heteroatomy, které jsou vybrány ze skupi-ny zahrnující dusík, kyslík a síru a uvedená heterocyklickáskupina je nesubstituována nebo je substituována alespoň jed-ním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující substituenty(c) definované dále, skupiny vzorce -0R , kde R znamená atomvodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinyvzorce =R0R^, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -RH0R , kde R zna*mená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,skupiny vzorce -NR^R^, kde R^ a R? jsou stejné nebo různé akaždý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-
O Q my uhlíku, skupiny vzorce -RHCOR , kde R znamená atom vodíkunebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,- skupiny karboxy-lové, skupiny vzorce -C0RR'L®R^'1‘, kde R1^ a R^ jsou stejné ne-bo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -S(0)mR , kde R zna- mená atom vodíku nebo alkylovou skupinu š 1 až 4 atomy uhlíkua m je 0, 1 nebo 2 a skupiny formylové, kyanové nebo nitrilo-vé, substituenty (b) skupiny vzorce -OR^, kde R^ je definován výše, skupiny vzorce =R0R^, kde R^ je definován výše, skupi-c 5 ny vzorce -NH0R , kde R je definován výše, skupiny vzorce-NR R , kde R a R' jsou stejné nebo různé a každá je defino-vána výše, skupiny vzorce -NHCOR , kde R je definován výše,karboxylové skupiny, skupiny vzorce -CORR^R^^, kde R·^ aR11 jsou stejné nebo různé a každá je definována výše, skupiny
- 3 - 12 12 vzorce -S(O)mR , kde R a m jsou definovány výše? atomykyslíku tvořící oxo skupinu a skupiny formylové, kyanové hyd-roxymethylové a nitroskupiny, substituenty (c) alkylove sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -OR^, kde R^ jedefinován výše, skupiny vzorce -NR R , kde R a R' jsou stej-né nebo rázné a každá je definována výše, karboxylové skupiny,skupiny vzorce -CONR^R^, kde R^ a R^ jsou stejné nebo ráz-né a každá je definována výše, skupiny vzorce -S(0) R , kdeR a m jsou definovány výše, atomy kyslíku tvořící oxoskupi-nu a skupiny formylové a hydroxymethylové a farmaceuticky po-užitelné soli a jejich estery.
Vynález se dále týká farmaceutických nebo veterinárníchsměsí pro léčení nebo profylaxi plísňových infekcí, které ob-sahují fungicidní činidlo ve směsi s farmaceuticky nebo vete-rinárně použitelným nosičem nebo ředidlem, přičemž fungicid-ní činidlo je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupinysloučenin vzorce (I)”a jejich farmaceuticky použitelných solía esterů.
Vynález se také týká zpásobu léčení nebo profylaxe plís-ňových infekcí u živočichá, např. savcá, kterými mohou býtlidkké bytosti, přičemž zpásob zahrnuje podávání fungicidníhočinidla uvedenému živočichu, kde jako fungicidního činidla jepoužita alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny sloučeninvzorce (I) a jejich farmaceuticky použitelných solí a esterá.
Podrobný popis vynálezu
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde Ar znamená substituo-vanou fenylovou skupinu, jsou substituenty vybrány ze skupinyzahrnující atomy halogenu nebo trifluormethylové skupiny. Po-čet substituentá není omezen, je dán počtem substituovanýchpoloh, t.j. maximálně máže být přítomno 5 substituentá. Obec-ně jsou preferovány 1 až 3 substituenty á v případě , že jsoupřítomny 2 nebo 3 substituenty, pak mohou být stejné nebo ráz-né. V případě, kdy je přítomen pouze 1 substituent, pak se na- chází v poloze 2- nebo 4-fenylové skupiny, nejvhodněji v po-loze 4- . V případě, kdy jsou přítomny 2 substituenty, pak senacházejí přednostně v poloze 2- a 4-. V případě, kdy jsoupřítomny 3 substituenty, nacházejí se v poloze 2-, 4- a 6-. !>- i’£ :.ó.
'V: s f '·. i > - 4 -
Nicméně podle vynálezu se přednostně používají sloučeniny s 1nebo 2 substituenty, nejvhodněji v poloze 4- nebo 2- a 4-.
Atom halogenu jako substituent na fenylové skupině jepředstavován atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nejvhod-něji atomem fluoru nebo chloru. Přednostně skupiny představo-vané Ar znamenají 2,4-dichlorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-chlor-fenyl, 2-chlor-4-fluórfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-fluor-4--(trifluormethyl)fenyl a 4-(trifluormethyl)fenyl, ještě lépe2,4-dichlorfenyl, 2,4-difluórfenyl, 4-chlorfenyl a 2-fluor-4--chlorfenyl, nejlépe 2,4-difluorfenyl a 4-chlorfenyl» R·^ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být s rov-ným nebo rozvětveným řetězcem a která obsahuje 1 až 4 atomy uh-líku, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,sec.butyl a terc.butyl, přednostně methyl, ethyl a propyl, ješ-tě lépe methyl a ethyl, nejlépe methyl» 2 z z R znamená alkylovou skupinu, která muže být s rovným ne-bo rozvětveným řetězcem a která obsahuje 1 až 5 atomu uhlíku.Tato skupina je substituována alespoň jedním, přednostně 1 až3 substituenty (a), jak jsou uvedeny výše. Výhodně je použitpouze 1 substituent. Příklady takových alkylových skupin jsoumethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl,terc.butyl, pentyl, isopentyl a terc.pentyl, přednostně jepoužit methyl, ethyl a propyl. Obecně alkylová skupina obsahu-je 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně 1 až 3 atomy uhlíku), kroměpřípadu, kdy substituent je skupina vzorce =NOR^, kdy obsahuje2 až 5 (výhodně 2 nebo 3) atomu uhlíku. . . . 2
Substituenty na alkylových skupinách R jsou vybrány zeskupiny substituentú (a) definovaných výše, zatímco substituen-ty na cykloalkylových'nebo heterocyklických skupinách jsou vy-brány ze substituentú (b) a (c), kde každý ze substituentú R ,r\ r^, r6, r7, Ηθ, R·1·0, R^ a R"1·2 je nezávisle vybrán ze sku-piny zahrnující atomy vodíku a alkylové skupiny s 1 až 5 atomyuhlíku. V případě, kdy substituent (a), (b) nebo (c) znamená kar- boxylovou skupinu, může být esteřif ikóvána za tvorby skupinyq q vzorce -COOR , kde R*7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomyuhlíku. Ve všech případech alkylová skupina může být s rovným
I - 5 nebo a rozvětveným řetězcem, a 1 až 5 atomy uhlíku. Jako pří-klady těchto akupin jsou uvedeny methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, aek.butyl, terc.butyl, pentyl, iso-pentyl a terč.pentyl, přičemž jsou preferovány methyl, ethyla propyl. p V případě, kdy R nebo aubatituent (a) znamená cykloalky-lovou akupinu, pak tato akupina obsahuje'3 až 6 atomů uhlíku.Příklady takových akupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl a cyklohexyl, ze kterých jaou preferovány cyklopropyl a cyklobutyl. Tyto akupiny jsou substituovány alespoň jednímsubatituentem (b) definovaným výše. 2 V případě, kdy R nebo aubatituent (a) znamená hetero-cyklickou akupinu, pak taková skupina je tvořena ze 3 až 6kruhových atomů, přednostně z 5 až 6 kruhových atomů, ze kte-rých jaou jeden až tři (přednostně dva) heteroatomy vybranéze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. V případě, kdyakupina obsahuje 3 heteroatomy je výhodné, aby alespoň jeden(výhodně dva) byl atom dusíku a jeden nebo dva byly atomy du-síku, kyslíku nebo síry (a tam, kde jsou dva, pak mohou býtstejné nebo různé). V případě, kdy skupina obsahuje dva hete-roatomy, které mohou být stejné nebo různé, pak jsou vybrányze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry; nicméněpřednostně jeden je atom dusíku nebo atom kyslíku a zbývajícíje atom dusíku, kyslíku nebo síry. Tyto skupiny mohou být ne-substituované nebo mohou být substituované alespoň jedním(přednostně 1 až 3) substituenty (c) definovanými výše. Pří-klady takovýcn ne substituovaných skupin zahrnují aziridinyl,azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, oxiranyl,oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl (zej-ména l,3~dioxolanyl), oxazolidinyl, oxazolinyl, (4,5-dihydro-oxazolyl), oxazolyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, thiázolyl,thiiranyl, thietanyl a tetrahydrothienyl. Jak bylo uvedeno vý-še, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být sub-stituované alespoň jedním substituentem (b). Například, kdyžje substituent atom kyslíku, příklady takových substituovanýchskupin zahrnují Si-oxothiiranyl, S-oxothietanyl, _S-oxotetrahyd-rothienyl, S,S-dioxothietanyl, S,£!-dioxotetrahydrothienyl,oxoazetidinyl a oxopyrrolidinyl. -/:- V,: >·. i·.;
- 6 - S tí ·* 2 V případě, kdy R znamená alkylovou skupinu substituova-nou cykloalkylem nebo heterocyklem, pak tato alkylová skupinaje tvořena z 1 až 3 atomu uhlíku, t.j. přednostně znamená met-hyl, ethyl nebo pxopyl v případě cykloalkylu jako substituentunebo methyl, ethyl, pxopyl nebo isopxopyl v případě hetexocyk- | lu jako substituentu. « 2 ? Výhodně příklady skupin ve významu R zahrnují 2-hydxoxy-ethyl, 3-hydroxypxopyl, 2,3-dihydxoxypxopyl, 2-aminoethyl, 3--amino-2-hydxoxypxopyl, 2-amino-l-methylethyl, kaxboxymethyl,methoxykarbonylmathyl, 2-kaxboxyethyl, kaxbamoylmethyl, 2-kax-bamoylethyl, 2-kaxbamoyl-2-hydroxyethy 1, kyanomethyl, 2-hydxo-xyiminoethyl, 2-amino-2-kaxboxyethyl, l-karboxyethyl, 2-hydro-xy-l-methylethyl, 2-amino-2-kaxboxyethyl, 1-kaxboxyethyl, 2- ,
-hydxoxy-l-methylethyl, 2-amino-2-kaxboxy-l-methylathyl, 1--kyanoethyl, l-methyl-2-methoxyiminoethyl, 2-karbamoyl-l-met-hylethyl, 2-hydroxycyklopxopyl, 3-aminocyklobutyl, 3-kaxboxy-cyklopentyl, (2-aminocyklopxopyl)methyl, (3-karbamoylcyklobu-tyl)methyl, l-(3-foxmamidocyklobutyl)ethyl, 3-azet id inyl, 1--formyl-3-py^iólidinyl, 5-kaxbamoyl-3-pyxiolidinyl, 4-oxo-2--azetidinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3--pyxxolidinyl, l-(2-oxo-3-azetidinyl)ethyl, (l-foxmyl-2-pyxro-lidinyl)methyl, (5-oxo-2-pyxxolidinyl)methyl, 5-kaxbox>"-’3--pyxxolidinyl, 3-kaxbamoylcyklobutyl, 2-azixidinylmethyl, 2--oxiranylmethyl, 2-oxetanylmethyl, l-(2-oxetanyl)ethyl, 3-Óxe-tanyl, (3-hydxoxy-2-oxetanyl)mathyl, 4,5^dihydxooxazol-5-yl- J methyl, 1,3-dioxolán-2-ylmethyl, 4)5-3ihydxooxazol-2-y.lEE',th'yl ,5-oxazolylmethyl, l-(2-oxazolyl)ethyl, (2-amino-5-oxazolyl)-methyl, 5-isoxazolyl<ethyl, l-(3-isoxazólyl)ethyl a (2-amino-4--thiazolyl)methyl. t Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty slou-čeniny vzoxce (I), kde Ax znamena chloxfenyl, dichlorfenyl, di-fluoxfenyl, chlóxfluoxfenyl, (txifluoxmethyDf enyl, chlox(txi-fluormethyl)fenyl nebo fluox(txifluoxmethyDfenyl, R·1* znamenámethyl, ethyl nebo pxopyl, R znamená methyl, ethyl, propyl ne-bo isopxopyl, které jsou substituovány alespoň jedním substitu-entem vybraným ze skupiny substituentu (a) definované výše,cyklopxopyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl, které jsou substituo-vány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substi- - 7 - tuentú (b) definované výše, cyklopropyímethyl, cyklopropylet- hyl, cyklóbutylmethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl ne- bo cyklopentylethyl, kde cykloalkylová část je substituována v alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentú (b) definované výše, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxi-řanyí, oxetanyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, oxazolinyl, £ oxazolyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thietanyl, te-trahydrothienyl, .S-oxo thietanyl nebo S,S-dioxothietanyl, které ” jsou nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny substituentú (b)definované výše ne-bo azir id inylmethyl, aziridinylethyl, azetidinylmethyl, azeti-dinylethyl, pyrrolidinylmethyl, pyrrolidinylethyl, oxiranylmet-hyl, oxiranylethyl, oxetanylmethyl, oxetanylethyl, tetrahydro-furylethyl, 1,3-dioxolanylmethyl, 1,3-dioxolanylethyl, oxazo-linylmethyl, oxazolinylethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl, isoxazolylethyl, thiazolidinylmethyl, thia- zolidinylethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, thietanylmet-hyl, thietanylethyl, tetrahydrothienylmethyl, tetrahydrothie-nylethyl, S-oxothietanylmethyl, S-oxothietanylethyl, S,S-dioxo-thietanylmethyl nebo S,S-dioxothietanylethyl, přičemž hetero-cyklická část je ne substituována nebo je substituována alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny substituentú (b) defi-nované výše.
Zvláší výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsouty sloučeniny vzorce (I), kde Ar znamená 4-chlorfenyl, 2,4-di-chlorfenyl, 2,4-difluórfenyl nebo 4-chlor-2-fluorfenyl,' R^
O znamená methyl'nebo ethyl, R znamená methyl, ethyl, pro pyl neboisopropyl, které jsou substituovány alespoň jedním ze substitu-entú (a) definované výše, cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklo-pentyl, které jsou substituovány alespoň jedním substituentemvybraným ze skupiny substituentú (b) definované výše, cyklopro-pylmethyl, cyklopropylethyl, cyklóbutylmethyl nebo cyklopentyl-methyl, kde cykloalkylová část je substituována alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny substituentú (b) definovanévýše, aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofu-ryl, 1,3-dioxolanyl, oxazolinyl, oxazolyl, thiazolyl, thietanyl,tetrahydrothienyl, S-oxo-thietanyl nebo S^S-dioxothietanyl, kte-ré jsou nesubstituované nebo substituované alespoň jedním sub-stituentem vybraným ze skupiny substituentú (b) definované výše, - 8 ť nebo aziridinylmethyl, azetidinylethyl, pyrrolidinylmethyl,oxiranylmathyl, oxiranylethyl, oxetanylmethyl, oxetanylethyl,tetrahydrofurylmathyl, 1,3-dioxolanylethyl, oxazolinylmathyl,oxazolylmethyl, isoxazoly Imethyl, thiazolidinylmethyl, thia-zolylmathyl, thietanylmethyl, tetrahydrothianylmathyl, S-oxo-thiatanylmathyl nabo _S,S7dioxothiatanylmethyl, kde hatarocyk-lická část ja nasubstituována nabo je substituována alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny substituentú (b) de-finované výše.
Ještě vhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsouty sloučeniny vzorce (I), kde Ar znamená 4-chlorfenyl, 2,4--dichlorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 4-chlor-2-fluorfanyl, R^znamená methyl, R znamená methyl, ethyl, propyl nebo isopro-pyl, které jsou substituovány alespoň jedním substituentam vy-braným za skupiny substituentú (Sjdařinované dála, cyklopropyl,cyklobutyl nabo cyklopantyl, které jsou substituovány alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny substituentú (d) de-finované dála, cyklppropylmethyl, cykloprop^ylethyl, cýklobu-tylmethyl nebo cyklopentylmethyl, kde cykloalkylová část jesubstituována alespoň jedním substituentem vybraným za skupinysubstituentú (d) definované dále, aziridinyl, azetidinyl, oxi-ranyl, oxatanýl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, oxazolinyl,oxazolyl, thiazolyl, thietanyl, tetráhydrothienyl, S-oxothi-atanyl nebo jS,S-dioxothiatanyl, které jsou ne substituované na-bo substituované alespoň jedním substituentam vybraným za sku-piny substituentú (a) definované dále, nebo aziridinylmethyl,azetidinylethyl, pyrrolidinylmethyl, oxiranylmethyl, oxiranyl-athyl, oxetanylmethyl, oxetanylethyl, tatrahydrofurylmethyl, 1,3-dioxolanylethyl, oxazolinylmethyl, oxazolylmethyl , i«oxa-zolylmethyl, thiazolidinylmethyl, thiazolylmethyl, thietanyl·»·methyl, tetrahydrothianylmathyl, S_-oxothietanylmathyl neboS,S.-dioxothiatany Imethyl, kda hetarocyklická část ja nesubsti-tuována nebo je substituována alespoň jedním substituentem zaskupiny substituentú definované dála'. 3 3
Substituenty (d) znamenají skupiny vzorce -0R , kde R^znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinyvzorce =NOR^, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4atomy uhlíku, skupiny vzorce -KHCOR , kda R znamená atom vó- — 9 * 9 9 / díku, skupiny vzorce -COOR, kde R znamená atom vodíku neboalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -CORR^R^^, kdeR^° a R^1 jsou stejné nebo různé a každý představuje atom vo-díku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce-S(O)mR , kde R znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a m je0, 1 nebo 2 a skupinu kyanovou·
Substituenty (e) znamenají skupiny vzorce -OR^, kde R^ je12 12 definován výše, skupiny vzorce -S(O)mR , kde R a m jsou de-finovány výše, atom kyslíku, formýlovou a hydroxymethylovouskupinu.
Rejvhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsouty sloučeniny vzorce (I), kde Ar znamená 4-chlorfenyl, 2,4-di-chlorfenyl, 2,4-difluórfenyl nebo 4-chlor-2-fluorfenyl, R^ p znamená methyl, R znamená methyl, ethyl nebo propyl, kteréjsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným zeskupiny substituentů (f) definované dále, cyklopropyl nebocyklobutyl, které jsou substituovány alespoň jedním substitu-entem vybraným ze skupiny substituentů (f) definované dále,cyklopropylmethyl nebo cyklopropylethyl, kde cykloalkylováčást je substituována alespoň jedním substituentem vybranýmze skupiny substituentů (f) definované dále, oxiranyl, oxeta-nyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, oxazolinyl, thietanyl,tetrahydrothienyl, S-oxothietanyl nebo S,S-dioxothietanyl,které jsou nesubstituované nebo jsou substituované alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů (e)! de-finované výše nebo azetidinylethyl, oxiranylmethyl, oxetanyl-methyl, oxazólinylmethyl, thietanylmethyl nebo _S,S;-dioxothie-tanylmethyl, kde heterocyklická část je ne substituována neboje substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze sku-piny substituentů (e) definované výše o
Substituenty (f) znamenají skupiny vzorce -OR^, kde R^ znamená atom vodíků nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny12 12 vzorce -S(0)mR , kde R znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a m je 0, 1 nebo 2 a skupiny kyanové.
Zvláštní příklady jednotlivých výhodných sloučenin podletohoto vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce (I), ve kterých jsousubstituenty definovány v následující tabulce 1. Pro některésubstituenty jsou v tabulce použity následující zkratky: - 10 *
Azr azix idiuyl Azt azetid inyl Bu butyl cBu · eyklobutyl Kar kaxbamoyl Dhox 4,5-d ihydrooxa zoly 1 Dix 1,3-dioxolanyl Bt ethyl Po foxmyl IsoJC isoxazolyl Me methyl Oxa oxazolyl Oxx oxixanyl Oxt oxetany 1 Ph fenyl cPb cyklopentyl Pr pxopyl £Pr cyklopxopyl Pyxd pyxxolidinyl Thiz thiazolyl - 11
Tabulka 1 slouč. č. Ar R1 R2 . n 1 p-CIPh Ma HOOC.CHg- · 0 2 p-CIPh Ma 2-H00C.Et 1 3 p-CIPh Ma Kar.CHg- 1 4 p-CIPh Ma 2-Kar-2-H0.Bt 0 5 p-CIPh Ma 2-HO.Bt 1 6 p-CIPh Ma P-HgN.Et 2 7 £-ClPh Ma 2,4-diHO.Bu 0 8 £-ClPh Ma 3-HO-l-Ma.Bt 2 9 p-CIPh Ma l-(H0N=GH)Et 0 10 p-CIPh Ma NG.CHg- 2 11 £-ClPh Ma 2-HO.cPr 1 12 £-ClPh Ma 3-HOOC.cPn 0 13 p-CIPh Ma (2-H2N.cPr).CH2- 2 14 £-ClPh Ma 2-Azt 1 15 p-CIPh Me l-Fo-3-Pyrd 0 16 p-CIPh Ma 5-Kar-3-Pyrd 2 17 p-CIPh Ma 2-oxo-3-Pyrd 0 18 £-ClPh Me (l-Po-2-Pyrd).CH2- 2 19 p-CIPh Bt Kar.CHg- 0 20 p-CIPh Bt hon=chch2- 2 21 p-CIPh Bt 3-H0Pr 1 22 p-CIPh Bt MaO.CHg- 0 23 p-CIPh Bt 2-H00C-2-NH2-Bt 0 24 p-CIPh Bt 3-Kar-cBu 2 25 2,4-aiClPh Ma hooo.ch2- 0 26 2,4-diClPh Ma 3-H0Pr 2 27 2,4-diClPh Ma 3-NH2.2-.HOPr 1 28 2,4-diClPh Ma 2-NH2-l-MeEt b 29 2,4-diClPh Ma 1-NO.Bt s 30 2,4-diClPh Ma 2-NH2-2-H00C-l-MaBt 0 31 2,4-diClPh Ma 5-HOOC-3-Pyrd 2 32 2,4-diClPh Ma MaON=CHCH2- 0 33 2,4-diClPh Ma 3-NH2.cBu· 2
- 12 -
Tabulka 1 (pokračování) alouč. R1 R2 £ c. Ar 34 2,4-diClPh Me l-(3-PoNH.cBu)Bt 1 35 2,4-diFPh Me 2-HO.Bt 0 36 2,4-diPPh Me 2-HO.Bt 2 37 2,4-diPPh Me Kar.CH2- 0 38 2,4-diFPh Me 1-Kar.Bt 2 39 2,4-diFPh Me 2-1¾ «Bt 0 40 2,4-diPPh Me hor=chch2- 0 41 2,4-diFPh Me nc.ch2- 2 42 2,4-diPPh Me 3-NH2-2-H0Pr 0 43 2,4-diFPh Me H00CoCH2- 1 44 2,4-diPPh Me MeOOC.CHg- 2 45 2,4-diPPh Me 2-HO.oPr 0 46 2,4-diPPh Me 2-NH2-l-MeBt 0 47 2,4-diFPh Me 2-NH2-2-H00C-Bt 2 48 2,4-diPPh Me l-(MeOH=OH-)Bt 0 49 2,4-diFPh Me Kar.CH2- 2 50 2,4-d iPPh Me 5-HOOC-3-Pyrd 0 51 2,4-diPPh . Me 3-Azt 0 52 2,4-diPPh Me 2-HO.cPr 2 53 2,4-diPPh Me 3-NH2£.Bu. 0 54 2,4-diPPh Me (2-NH2cPr).CH2- 0 55 2,4-diPPh Me l-Po-3-Pyrd 2 56 2,4-diPPh Me 5-Kar-3-Pyrd 0 57 2,4-diPPh Me (3-Kar. cBu )013^- 2 58 2,4-diPPh Me (l-Po-2-Pyrd)CH2- 0 59 2,4-diPPh Me 4-oxo-2-Azt 0 60 2,4-diPPh Me 2-oxo-3-Pyrd 2 61 2,4-diPPh Me 5-HOMe-3-Pyrd 0 62 2,4-diPPh Me (5-oxo-2-Pyrd)CH2- 2 63 2,4-diPPh Me l-(2-oxo-3-Azt)Bt 0 64 2,4-diPPh Me 3-Kar.cBu 0 65 2,4-diPPh Me 2-Kar-2-H0.Bt 2 - 13 **·
Tabulka 1 (pokračování) alouč. č. Ar R1 R2 n 66 2,4-diFPh Me (2-Αζϊ)0Η2- 0 67 2,4-diFPh Μθ (2—0χχ?)0Η2— 2 68 2,4-diFPh Μθ (2-0xt)CH2- 0 69 2,4-diFPh Μθ l-(3-0xt)Bt 1 70 2,4-diFPh Μθ (3-H0-2-0xt )01^- 2 71 2,4-diFPh Μθ (2-Dix)CH2- 0 72 2,4-diFPh Μθ (2-Dhox)CH2- 0 73 2,4-diFPh Μβ (5-Oxa)CH2- 0 74 2,4-diFPh Μβ l-(2-0xa)Bt 2 75 2,4-diFPh Μθ (2-NH2-5-0xa)CH2- 1 76 2,4-diFPh Μβ l-(3-Isox)Bt 2 77 4-Cl-2-FPh Μθ 2-HOBt 0 78 4-Cl-2-FPh Μθ KarCHg- 2 79 4-Cl-2-FPh Μθ hoh=ch.ch2- 0 80 4-Cl-2-FPh Μβ 2-NH2Et 0 81 4-01-2-FPh Μβ 2-NH2-2-H000.Et 2 82 2-Cl-4-FPh Μβ nc.ch2- 0 83 2-Cl-4-PPh Μθ 4-oxo-2-Azt 0 84 2-Cl-4-PPh Μβ 3-Azt 2 85 2-Cl-4-FPh Μβ l-Fo-3-Pyud 0 86 2-Cl-4-FPh Μβ 5-Kar-3-Py*d 2 87 2-Cl-4-FPh Μθ 2-oxo-3-Py2d 0 88 2-Cl-4-FPh Μβ Μθ0Ν=0Η.0Η2- 0 89 2-Cl-4-FPh Μθ 2-0xr.CH2- 0 90 2-Cl-4-FPh Μθ l-(3-0xt)Bt 0 91 2-Cl-4-FPh Μβ (2-Dhox)CH2- 2 92 2-Cl-4-FPh Μθ l-(2-0xa)Bt 2 93 2-Cl-4-FPh Μθ (2-NH2-5-0xa)CH2- 0 94 2-Cl-4-FPh Μθ (5-Isox)CH2* 2 95 2-01-4-FPh Μθ l-(3-Isox)Bt 0 96 2-Cl-4-FPh Μθ (4-Thiz)CH2- 2 - 14
Tabulka 1 (pokračování) slouč. č. Ar R1 s2 n 97 2-Cl-4-PPh Μθ (2-NH2-4-Thiz)CH2- 2 98 2-Cl-4-FPfa Bt 2-Azr.CH2- 0 99 2-Cl-4-FPh Bt 2-0xa.CH2- 1 100 2-Cl-4-FPh Bt (2-RH2-4-Thiz)CH2- 2 101 p-ciPh Μθ l-NC.Bt 0 102 p-CIPh Ma 1-MeOBt 0 103 p-CIPh Ma MeSCH2- 0 104 p-CIPh Ma 3-thiatanyl 1 105 2,4-diClPh Μθ 3-0xt 0 106 2,4-diPPh Μβ 1-NC.Bt 1 107 2,4-diPPh Μβ ΜθΟΟΗ2- 0 108 2,4-diPPh Μθ 1-MeO.Bt 0 109 2,4-diPPh Μθ MeSCH2- 0 110 2,4-diPPh Μθ 3-thietanyl 0 111 2,4-diPPh Μθ S-oxothietan-3-yl 0 112 2,4-diPPh Μθ S,S-dioxothiatan-3-yl 0 113 2,4-diFPh Μβ 3-tetrahydrofuryl 2 114 2,4-diPPh Μθ NC.GHg- 1 115 2,4-diPPh Μβ 3-tetrahydrofuryl 0 116 2,4-diPPh Μθ 3-0xt 0 - 15 -
Ze sloučenin uvedených výše jsou výhodné sloučeniny uve£děné pod č. 5, 10, 11, 22, 29, 35, 41, 45, 55, 59, 63, 67, 68,69, 77, 82, 83, 85, 89, 90, 99, 101, 102, 104, 105, 103, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114,'115 á 116. Z nich jsouzvláší vhodné sloučeniny uvedené pod č. 10, 22, 29, 41, 67, 68, 69, 82, 83, 89, 90, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 115 a 116. Nejvhodnějšími slou-čeninami jsou sloučeniny uvedené pod následujícími čísly: 41. 3-(kyanomethylsulfonyl)-2-(2,4-difluoxfenyl)-l-(1H-1,2,4--txiazól-l-yl)-2-butanol} 101. 3-L(l-kyanoethyi)thio]-2-(4-chloxfenyl)-l-(lH-l,2,4--triazol-l-yl)-2-butanol} 102· 2-(4-chloxfenyl)-3-[(l-methoxyethyl)thio]-l-(lH-l,2,4--txiazol-l-yl)-2-butanolJ‘ 104. 2-(4-chloxfenyl)-3-[(3-thietanyl)sulfinyl]-l-(lH-l,2,4--tiiazol-l-yl)-2-butanol;' 105. 2-(2,4-dichloxfenyl)-3-[(3-oxetanyl)thio]-l-[lH-l,2,4--txigzol-l-yl)-2-butanol; 108. 2-(2,4-difluoxfenyl)-3-C(l-methoxyethyl)thio]-1-(1,2,4--txiazol-l-yl)-2-butanol; 110. 2-(2,4-difluoxfenyl)-3-[(3-thietanyl)thio]-l-(lH-l,2,4--triazol-l-yl)-2-butanol} ' 111. 2-(2,4-difluoxfenyl)_3-[(S-oxothietan-3-yl)thio]-l-(lH--l,2,4-txiazol-l-yl)-2-butanólj 112. 2-(2,4-difluoxf enyl)-3-[( S,S-dioJ?:othietan-3-yl)thio]-l--(lH-l,2,4-txiazol-l-yl)-2-bΰtanol} 114. 3-(kyanomethylsulfiny 1)-2-(2,4-difluoxfeny1)-1-(1H-1,2,4--txiazol-l-yl)-2-butanolj 115. 2-(2,4-difluoxfeny1)-3-(tetxahydxofuxan-3-ylthio)-1-(1H--1,2,4-txiazol-l-yl)-2-butanól} 116. 2-(2,4- difluoxfenyl)-3-oxetan-3-ylthio)-l-(lH-l,2,4--txiazol-l-yl)-2-butanol a jejich farmaceuticky přijatelné soli. rffiíSiVSjiKSířKSSStfíSE^^ - 16 -
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují různýmimetodami, které jsou používány pro přípravu sloučenin tohototypu. Například, jedna z vhodných metod zahrnuje reakci slou-čeniny vzorce (II)
/%HCZ CH II IN— Z” I- (II)
N - CIL· - C - CH λ v v němž Ar a R·1, mají výše uvedený význam, z' znamená hydroxy-skupinu a Z” znamená merkaptoskupinu, nebo Zz a Z” společněznamenají atom kyslíku (za tvorby epoxyskupiny) se sloučeninouvzorce (III) o
2 X - R v němž R je definován výše,a když Z znamená hydroxyskupinu aZ” znamená merkaptoskupinu, pak X znamená atom halogenu, sul-fónyloxyskupinu nebo karboxylovou acyloxylovou skupinu^nebokdyž Z' a Z” společně znamenají atom kyslíku, pak X znamenámerkaptoskupinu nebo se sloučeninou vzorce (III), v němž jejiná aktivní skupina než uvedená skupina X chráněna za vznikusloučeniny vzorce (I), ve kteránn znamená 0, a popřípadě seuvedená sloučenina Vzorce (I), ve kterém n znamená 0, oxidujena sloučeninu vzorce (I), ve kterém n znamená 1 nebo 2 a ochran-ná skupina se popřípadě odstraní·
Podrobněji je reakce pro přípravu sloučenin podle tohotovynálezu popsána v jedné z následujících metod A a B.
Metoda_A Při této reakci reaguje sloučenina vzorce (II')
N HCZ \h
II I (II') & Í!.: K' ř: N-
-N - CHO - C - CH
1 S
Ar RJ Ί f v němž Ar a R jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce (III)HS - R2 (lil') 2 v němž R je definován výše nebo se sloučeninou vzorce (III),ve kterém je jiná aktivní skupina než uvedená skupina X chráně-na za vzniku sloučeniny vzorce (I), ve kterém n znamená 0· - 17 - o
Zvláště když R znamená alkylaminoskup inu je žádoucí,aby tato skupina byla chráněna. Chrániči skupiny, které mohoubýt použity při této reakci jsou dobře známé ze stavu technikya kterákoliv z nich je způsobilá pro použití v tomto vynálezu.Např. vhodné chránící skupiny zahrnují acylové zbytky nižšíchalifatických karboxylových kyselin, jako jsou formylová, ace-tylová nebo propionylová skupina, karbocyklické aromatické,karboxylové acylové skupiny, jako je benzoylová skupina, anižší alkoxykarbonylové skupiny, jako je terč.butoxykarbonylo-vá skupina. Chrániči skupiny mohou být zavedeny známými meto-dami, např. jak je popsáno v "Protective Groups in OrganicSynthesis”, T. W. Greene (John Wiley & Sons lne., 1981).
Epoxysloučenina vzorce (II ), která je jednou z výchozíchlátek pro použití v tomto vynálezu, je popsána v US patentovépřihlášce č. 319145 a v analogické evropské patentové zveřej-něné přihlášce č. 332387 a lze ji připravit postupem popsanýmv této přihlášce.
Reakce epoxysloučeniny vzorce (II*) s merkaptosloučeninouvzorce (III*) se obvykle s výhodou provádí v rozpouštědle přibázickýčh podmínkách.
Povaha rozpouštědla nehraje rozhodující roli za předpo-kladu, že jde o rozpouštědlo nemající nežádoucí účinky na prů-běh reakce nebo na reakční složky, přičemž toto rozpouštědlomusí alespoň z části rozpouštět reakční složky. Příklady vhod-ných rozpouštědel zahrnují alkoholy, takové jako methanol, et-hanol a propanol, amidy, zejména amidy mastných kyselin, tako-vé jako dimethylformamid a dimethylacetamid, sulfoxidy,·tako-vé jako dimethylsulfoxid, nitrily, jako acetonitril, a. ethery, . jako tetrahydrofuran a dioxan,a směsi vody s kterýrakolivz těchto rozpouštědel, případně se směsí těchto rozpouštědel.Příklady bází, které mohou být použity v této reakci zahrnují-hydridy alkalických kovů, takové jako hydrid sodný, alkoxidyalkalických kovů, takové jako methoxid sodný, ethoxid sodný,methoxid lithný a terc.butoxid draselný, hydroxidy alkalickýchkovů, takové jako hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxiddraselný. Pro množství použité alkalie neplatí žádné omezení,obecně je však výhodné použít 0,1 až 2 moly alkálie na molsloučeniny vzorce (II*). Merkaptosloučenina vzorce (III*) je - 18 - výhodně použita v množství 1 až 3 molárních ekvivalentů.
Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalua přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující.Vhodné je reakci provádět v teplotním intervalu od teplotymístnosti do 100 °C. Čas potřebný k reakci může nabývat hodnotv širokém intervalu a je závislý na mnoha faktorech, zejménana reakční teplotě a na podstatě činidel. Za předpokladu, žeje reakce prováděna za výhodných podmínek uvedených výše, lzepokládat časový interval 2 až 10 hodin za dostačující. V případech, kde R obsahuje chráněnou skupinu, napříkladchráněnou amino nebo alkylaminoskupinu, žádaná sloučenina vzor-ce (I), ve kterém n znamená 0, může být připravena odstraněnímchránící skupiny z produktu. Chránící acylovou skupinu je mož-né odstranit působením kyseliny nebo báze na chráněnou slouče-ninu známými způsoby. Chrániči terč.butoxykarbonylovou skupinuje možné odstranit působením kyseliny na chráněnou sloučeninuznámými způsoby, např. jak je uvedeno v "Protective Groups inOrganic Synthesis”.
Metoda_B
Sloučenina vzorce (I) tohoto vynálezu, ve kterém n zname-ná 0, může být také připravena reakcí sloučeniny vzorce (li")
Hi
cX
II lř-
CH
OH RJ (II”) v němž Ar a. R1 jsou definovány výše se sloučeninou vzor-ce (III"') ' " R2- ť (III'") o z v němž R je definován výše a X znamená atom halogenu, sulfo- nyloxyskup inu nebo karboxylickou acyloxylovou skupinu neboo zvláště, kde R zahrnuje amino nebo alkylaminoskupinu se slou-čeninou vzorce (III"), v němž je kterákoliv aktivní skupina,jiná než skupina X, chráněna. Příklady takových· chráněnýchskupin jsou uvedeny v Metodě A. X znamená atom halogenu, tako- - 19 vý jako chlor, brom nebo jod, sulfonyloxyskupinu, takovou ja-ko nižší sulfonyloxyskupina nebo haloalkansulfonyloxyskupina(například methansulfonyloxy nebo triíluormethansulfonyloxy-škupina) nebo arensulíonyloxyskupina (například benzensulfo-nyloxy nebo toluensulfonyloxy, zvi. p-toluensulfonyloxysku-piná) nebo acyloxyskup inu, taková jako acetoxyskupina.
Podle této metody muže být žádaná sloučenina vzorce (I)připravena reakcí derivátu triazolylmerkaptoalkoholu vzor-ce (II") s alkylačním činidlem vzorce (IIIrf) při zásaditýchpodmínkách.
Derivát triazolylmerkaptoalkoholu vzorce (II") je popsánv japonské patentové přihlášce č. 90-35 928. Reakce se s výho-dou uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Charakter rozpouš-tědla nehraje rozhodující roli s tím, že jde o rozpouštědlo,které nemá nežádoucí účinek na průběh reakce nebo na reakčnísložky a že alespoň z části reakční složky rozpouští.Jakovhodná rozpouštědla jsou například použity alkoholy, takovéjako methanol, ethanol, propanol a butanol, amidy, zejménaamidy mastných kyselin, takové jako dimethylformamid a dimet-hylacetamid, sulfoxidy, takové jako dimethylsulíoxid, nitrily,takové jako acetonitril, ethery, takové jako tetrahydrofuran,dioxan a diethylether, ketony, takové jako aceton a uhlovodí- ky, zvláště aromatické uhlovodíky, -' ' / . /"· '. ' ; . c takové jako benzen, / toluen a xylen. Jako báze jsou při reakci použity napříkladorganické aminy, takové jako triethylamin a diisopropylethyl-amin, hydridy alkalických ková, takové jako hydrid sodný, al-koxidy alkalických kovů, takové jako methoxid sodný, ethoxidsodný, methoxid lithný a terc.butoxid draselný, hydroxidy al-kalických kovu, takové jako hydroxid sodný a hydroxid drasel-ný. Ačkoliv množství použité báze při reakci není rozhodující používá se výhodně 1 až 3 moly báze na 1 mol sloučeniny vzor-ce (II"). Rovněž množství alkylačního činidla použitého přireakďnení rozhodující, výhodně se používá v množství 1 až3 molárních ekvivalentů.
Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalua přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující.Vhodné je reakci provádět při teplotě od -50 °C do 100 °C. ? ;; i
-20 - J v μ $as potřebný k reakci může nabývat hodnot v širokém interva- * lu a je závislý na mnoha faktorech, zejména na reakční teplo- i’ tě a na podstatě činidel. Za předpokladu, že je reakce prová- | i»
děna za výhodných podmínek uvedených výše, lze pokládat časo- I ř vy interval 2 az 10 hodin za dostačující. 8
2 - I V případě, kdy R znamená chráněnou skupinu, například j chráněnou amino nebo alkylaminoskupinu, chránící skupina mů- l že být odstraněna způsobem popsaným u metody A. ?!
Sloučeniny vzorce (I),v němž n znamená 1 nebo 2, mohou > být připraveny oxidací odpovídající sloučeniny vzorce (I), * v němž n znamená 0. Hlavní produkt závisí na množství použi- y tého oxidačního činidla.» Tak sloučenina vzorce (I), v němž i
'A n znamená 1 může být připravena oxidací sloučeniny vzorce (I), l v němž n znamená 0 za použití asi jednoho ekvivalentu oxidač- i ního činidla v přítomnosti rozpouštědla a sloučenina vzor- í ce (I), v němž n znamená 2 může být připravena oxidací za po- < užití dvou nebo více ekvivalentů oxidačního činidla. Reakce í se s výhodou uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Charak- ΐ ter rozpouštědla nehraje rozhodující roli s tím, že jde o
rozpouštědlo, které nemá nežádoucí účinek na průběh reakce ne- J v ?' bo na reakční složky a že alespoň z části reakční složky roz- j pouští. í
Jako vhodná rozpouštědla jsou například použity halogeno-vané uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, j takové jako methylenchlorid nebo chloroform. Jako oxidační či- > f nidla jsou výhodně použity kyselina peroctová a kyselina 3- í -chlorperbenzoové. í ΐ
Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalu í a přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. í
Je vhodné reakci provádět při teplotě 0 °C až 50 °C, výhodně ?' při teplotě místnosti. Cas potřebný k reakci může nabývat 5 hodnot v širokém intervalu a je závislý na mnoha faktorech, | zejména na reakční teplotě a na podstatě činidel. Za předpo- í kladu, že je reakce prováděna za výhodných podmínek uvedených ! výše, lze pokládat časový interval 30 minut a 3 hod. za do- stačující. j
Reakční produkt může být získán z reakční směsi známými Ϊ způsoby. Je-li to žádoucí, může být dále čištěn známými - 21 - způsoby, například rekrystalizací nebo některou z chromato-grafických technik, například sloupcovou chromatografií nebopreparativní chromatografií na tenké vrstvě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významné fungicid-ní účinky a mohou být použity pro léčení a profylaxi plísno-vých infekcí u lidí a ostatních živočichů. Byl prokázán rov-něž jejich antibiotický účinek proti houbám rodu Trichophy-ton. Mohou být podávány orálně, parenterálně nebo lokálně aje-li to žádoucí, mohou být smíchány se známými farmaceutickypřijatelnými adjuvans, takovými jako nosiči, excipienty, dis-persanty a rlozpustidly, přičemž jsou získány vhodné farmaceu- tické přípravky. Dávka a frekvence podávání je závislá na pod-mínkách, věku, tělesné hmotnosti pacienta a rovněž na požado-vaném ošetření. V případě orálního podávání dospělému lidské-mu pacientu je doporučována celková denní dávka od 50 do2000 mg, výhodně od 100 do 600 mg, která může být podánav jedné dávce nebo rozdělena do několika dávek, například je-denkrát a třikrát denně.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, jimiž sevšak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Vzorce slouče-nin v příkladech neoznačují žádnou konkrétní stérickou konfi-guraci. PŘÍKLAD 1 iSRi^Rlz^^^zdifluorfanyl^z^tC^hydroxiSŽ^lI^iolzizíiSz zlr^i^^triázolzlzyl2z2=butanol
HC
II w· CH θΗ Λ3Η,. , I Z 3
-N-CH0-C-CH I \
A o-CELCH OH Z\ 2
H-C C-P
I I
H-C C-H v í - 22 «Μ 70 mg (1,60 mmol) hydridu sodného (ve formě 55% hmot-nost /hmotnost disperse v minerálním oleji) se promuje hexanema poté se suspenduje ve 3 ml dimethylformamidu. Ke vznikajícísuspenzi se přidá v atmosféře dusíku za chlazení ledem 187 mg(2,4 mmol) 2-merkaptoethanolu a směs se míchá 10 minut. Potéše ke směsi přidá 200 mg (0,80 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenyl)-3-methyl-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiranu (při-praveného podle Evropské patentové přihlášky č. 332 387)‘avýsledná směs se míchá při teplotě 50 až 60°C po dobu 30 mi-nut. Směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, promyje še nasy-ceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní de-stilací za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovouchromatografií přes 10 g silikagelu za použití směsi ethylace-tátu a hexanu v objemovém poměru 4 : 1 jako eluentu, přičemžse získá 195 mg žádané sloučeniny. Čistý vzorek tající při 89-- 90°C se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu.Specifická rotace -85,9° (c = 0,58, CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (KBr),·^ max00"""^ 3447, 3234, 1615
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), & ppm: 1.14 (3H, dublet, J = 7 Hz) 2,6 - 3,1 (3H, multiplet) ’ 3,45 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3.83 (2H, triplet, J = 6,5 Hz) 4.83 (1H, dublet, J = 14,5 Hz) 4,85 (1H, široký) 5.14 (1H, dublet, J.-· 14,5 Hz) 5,51 (1H, singlet) 6,5 -'7,0 (2H, multiplet) 7,2 - 7,6 (1H, multiplet) 7,74 (1H, šinglet) 8,03 (1H, singlet) - 23 - PŘÍKLAD 2
A r?,i v § luorf 02y^z3rLL2-hyd£oxyethyl)sulf onyllzl;,4-triazolzl-yl)z2-butanol /Ch3
CH
^SOg-C^C^OH
OH
HC CH
II I N--N-Cí^-C — z\
H-C C-P 1 íl H-C C- w xc 96 mg (0,56 mmolu) kyseliny 3-chlorperbenzoové se přidák roztoku 84 mg (0,26 mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-diíluorfenyl)-3--C(2-hydroxýethyl)thio]-l-(lH-l,2,4-třiazol-l-yl)-2-butanolu(příprava je popsána v příkladu 1) v 1 ml methylenchloridu asměs se míchá při pokojové teplotě 15 minut. Reakční směs serozpustí v ethylacetátu a promyje vodným roztokem siřičitanusodného, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasy-ceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se získáoddestilováním rozpouštědla surový produkt, který se čistísloupcovou chromatografií přes 5 g silikagelu za použití smě-si ethylacetátu chloroformu a ethanolu v objemovém poměru10 : 10 : 1 jako eluentu. Výtěžek činí 63 mg. Čistý vzorek ta-jící při 122 °C se získá rekrystalizací že směsi ethylacetátua benzenu·
Specifická rotace [a]p5 = -55,8° (c = 0,48, CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (KBr) 3389, 1616 - 24 -
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), s ppm:1,27 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3.3 (1H, široký) 3.4 - 3,6 (2H, multiplet) . 3,76 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,22 (2H, triplet, J = 6 Hz) 5,01 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,43 (1H,dublet, J = 14 Hz) 5.6 (1H, široký) 6.6 - 7,0 (2H, multiplet) 7,1 - 7,6 (1H, multiplet) 7,79 (1H, šinglet) 7,90 (1H, singlet) PŘÍKLAD 3 zix£t4zÍ£Íázolzlzyl)z2zbutanol
OH
K #0 ΌΗ II I I X 3
H—-H-CHg-C - CH
I "^S-CHgCI^C^OH
H-C C-P π-i b S/ i
P
Postup popsaný v tomto příkladu je podobný postupu popsa-nému v příkladu 1, použije se však 50 mg (2R*,3R*)-2-(2,4-di-fluorfenyl)-3-meth^l-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methylJoxiranu(příprava je popsána v Chem. Pharra. Bull., 38, 2476 (1990),Oida a kol.) a 54 mg 3-merkaptopropanolu. Výtěžek činí 42 mglátky tající při 119 až 120°C (po rekrystalizaci ze směsi et--hylacetátu a benzenu)» - 25 -
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), max cm"1:3420, 1618, 1598, 1500
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^),^ ppm: 1,15 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,7-2,1 (2H, multiplet) 2.6 - 3,1 (3H, multiplet) 3,34 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3,78 (2H, triplet, J = 6 Hz) 4,82 (1H, dublet, J = 14 Hz) 4.9 (1H, široký) 5.10 (1H, dublet, J = 14 Hz) 6.6 - 7,0 (2H, multiplet) 7,1 - 7,6 (1H, multiplet) 7,75 (1H, singlet) 7,89 (1H, singlet) PŘÍKLAD 4 í2Ri3R)z2z(224zdifluorfen2l223zL(®®thox^karbon^lmeth2l)thio]“ zizímzii^xáztriazol^lz^líz^butanol N-
HC XCH OH | I /CH3n-ch2-c - ch I ^s-c^cooc^H-cr ' c-p
II
C-H
I
H-C 64,2 mg (0,42 mmolu) methylbromacetátu a 48 mg.(0,35 mmolu)uhličitanu draselného se přidá k roztoku 100 mg (0,35 mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol-1--yl)-2-butanolu (příprava je popsána v japonské patentové při-hlášce č. 91-128338) ve 3 ml besvodého dimethylformamidu a - 26 - směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs sepoté zředí benzenem a promyje nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženéhotlaku. Získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatogra-fií přes 5 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátuv objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu. Výtěžek činí 12G mg.Čistý vzorek tající při 86 - 87 °C se získá rakrystalizací zesměsi acetonu a hexanu.
Specifická rotace [ct]^ - -116,5° (c = 0,84, CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (KBr), *9 ma_xcm"*^’í3200 (široké), 1742
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), o ppm; 1,17 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,46 (2H, singlet) 3,49 (1H, kvartet, J = = 7 Hz) 3,80 (3H, singlet) 4,84 (1H, dublet, J = 15 Hz) 5,15 (1H, singlet) 5,18 (1H, dublet, J = 15 Hz) 6,5 - • 7,0 (2H, multiplet) 7,1 - - 7,6 (1H, multiplet) 7,73 (1H, singlet) 7,87 (1H, singlet) PŘÍKLAD 5 (2Rx3R2z3z( kyanomet hylthio )32^( 2x4zdif luorf enyl )33.3( 1Η;;1Α2Λ4-Zx£Ía£°iziz^2z22butanol_a_ jehčToxalát - 27
% 90 mg (1,2 mmolu) bezvodého chloracetonitrilu a 112 mg(1,11 mmolu) triethylaminu se přidá k roztoku 301 mg (1,05mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(1Ht1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu ve 12 ml bezvodého methylehchloridua směs se míchá při pokojové teplotě 5 hodin. Potě se reakčnísměs za chlazení ledem rozdělí mezi ethylacetát a zředěný vod-ný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se dvakrát pro-myje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a poté se od-straní rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Získaný su-rový produkt se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagelza použití spádové eluční metody směsí ethylacetátu a hexanuv objemovém poměru 1 : 1 až 2 s 1 jako eluentu. Výtěžek činí280 mg látky ve formě oleje.
Specifická rotace [a]p5= -158,5° (c = 1,11, CHCip
3410, 1620, 1600, 1500
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), P ppm: 1,23 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,48 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3,58 (2H, singlet) 5,02 (2H, široký singlet) 5,36 (1H, široký singlet) 6,5 -7,1 (2H, multiplet) 7,1 - 7,7 (1H, multiplet) 7,8 (1H, singlet) 7,87 (1H, singlet) - 28 - 7,‘ 35,9 mg (0,339 mmolu) kyseliny štavelové se přidá k roz- | toku 110 mg (0i339 mmolu) výše uvedené sloučeniny v 5 ml ethyl- £ acetátu. Zbytek získaný po oddestilování rozpouštědla se re- $ krystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu a získá se 133 mg | oxalátu teploty tání 113 až 116 °C.
Specifická rotace [a]^ _ -72,4° (c = 0,55, methanol) $ ..... $ s«, $- PŘÍKLAD 6 l í£Sx2?2z2zí!£2ÉS222Ík2lsulfonyl)-22(2j4-dif luorf enylJ-l^lH-ζ1χ2Λ4-ΐΓ iázol^lzyllz^butanol^a^jeho^nitrát
Ki.
I I Z“3
N—-N-CHo-C - OH
^SO^CE^CR \
H-C C-P
H-C C-H
Y
P 117 mg (0,678 mmolu) 3-chlorperbenzoové kyseliny se při-dá za chlazení ledem k roztoku 86 mg (0,27 mmolu) (2R,3R)-3--(kyanomethylthio)-2-(2,4-<3ifluórf enylJ-I-dH-ljP^-triazol-l-·-ýl)-2-butanolu, připraveného podle postupů popsaném v příkla-du 5, v 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se ohřeje na poko-jovou teplotu, poté se míchá 2 hodiny a smísí s vodným rozto-kem thiosíranu a zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyjenasyceným roztokem chloridu sodného a poté se odstraní rozpouš-tědlo destilací za sníženého tlaku. Vznikající olejovitý zby-tek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za pou-žití spádové eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v obje-movém poměru 1 : 1 až 2 : 1 jako eluantu. Výtěžek činil 82 mglátky ve formě oleje. λ*
Z
1 w. i í ·;/· ;.V< -.(f f/i $
Vt: - 29 -
Specifická rotace [a]^5= -64,8° (c = 0,52, CHCip
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), max cm’1: 3360, 1620, 1600, 1510
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl-^),^ ppm: 1,37 (3H, dublet, J = 7,5 Hz) 3,90 (1H, kvartet, J = 7,5 Hz) 4,44 (2H, singlet) 4,97 (1H, dublet, J = 15 Hz) 5,43 (1H, dublet, J = 15 Hz) 6,09 (1H, singlet) 6,5 -7,1 (2H, multiplet) 7,1 - 7,6 (1H, multiplet) 7,81 (IH, singlet) 7,83 (1H, singlet) 0,7 ml 2% (hrao.t.-/°bjem) roztoku kyseliny dusičné v diet-hyletheřu se přidá k roztoku 77 mg (0,22 mmolu) výše uvedenésloučeniny ve 3 ml ethylacetátu. Pevná látka získaná oddesti-lováním rozpouštědla se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátua benzenu, přičemž se získá 72 mg nitrátu teploty tání 143 až147°C (za rozkladu)·
Specifická rotace [a]^- -29,8° (c = 0,52, methanol) j9
I í< PŘÍKLAD 7 52lziz2i2z2zbutanol_a_^eho_oxalát ii Íí íj
SE - 30 - hZ \h °h
li i I N-N-CH^-C -
CH
CH
'S-CH2CH H-'
Cl
Postup popsaný v tomto příkladu je podobný postupu popsaném v příkladu 5, použije se však 80 mg (2R,3R)-2-(4-chlorfe-nyl)-3-merkspto-l-(lH-l,2,4--triazol-l-yl)-2-butaholu jako vý-chozí sloučeniny. Výtěžek činí 77 mg látky ve formě oleje.
Specifická rotace [a]^= -141° (c = 0,51» CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^),'4') maxcra""^:3430, 1610, 1508, 1498
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), % ppm: 1,24 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,26 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3,53 (2Hí; singlet) 4,58 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,02 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,13 (1H, široký singlet) 6,23 (4H, singlet) 7,70 (1H, singlet) 7,75 (1H, singlet)
Roztok 71 mg připravené sloučeniny ve směsi ethylacetá-tu a hexanu še smíchá s molárním ekvivalentem kyseliny štave-lové a po zpracování běžným způsobem se získá 77 mg oxalátuteploty tání 76 až 80°C (za rozkladu).
Specifická rotace 33,1° (c 0,51, methanol). - 31 * PŘÍKLAD 8 . · s L£?±3R)z3-(karbamoylmethylthio }Z2Z( 224zd ifluorf enyl2zlz£lH-žiz?ilzí£i252iziz2llz^zŘ2^222i
HC (jíH
OH -N-CHg- C - CH^ /Ch3 X\
H-C C-P S-CHgCONí^
H-C. C-H v/ 58 mg (0,42 mmolu) 2-brómacetamidu a 48 mg (0,35 mmolu)uhličitanu draselného se přidá k roztoku 100 mg (0,35 mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol--l-yl)-2-butaholu ve 3 ml bezvodého dimethýlformámidu a směsse míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se reakční směszředí benzenem, promyje nasyceným vodným roztokem chloridusodného a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tla- - ku . Získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi acetonu a he-xanu, přičemž se získá 90 mg látky teploty tání 144 - 145°C.Specifická rotace [a]^= -39,9° (c = 1,03, methanol)
Infračervené absorpční spektru» (KBr), Ό „„o»’1: 3366, 3219, 1658
Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný di-methylsulfoxid), <r ppm: 1,03 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,21 (1H, dublet, J = 14,5 Hz) ΐϊ&ϊ··'.' - 32 - 3,29 (1H, 3,60 (1H, 4,74 (1H, 4,98 (1H, 6,24 (1H, 6,6- •7,0 7,0 - - 7,5 7,62 (2H, 8,27 (1H, dublet, J = 14,5 Hz)kvartet, ' J = 7 Hz)dublet, J = 14,5 Hz)dublet, J = 14,5 Hz)sigglet) (1H, multiplet) (3H, multiplet)singlet)singlet) PŘÍKLAD 9 í 2Hí3R)23z( kar bamojlmeth^lsulf 0521)323( P^^difluorfenjllzlz zli^z^^^tr iazo^^yl^^butanol
HC
II H·
CH
OH
•N-CHO - C - CH I x Z\
H-C C-F
1 II
H-C C-H \/ { XCH3 SOg-C^CONHg 149 mg (0,86 mmolu)3-chlorperbenzoové kyseliny se přidák roztoku 140 mg (0,41 mmolu) (2R,3R)-3-(karbamoylmethylthio)--2-(2,4-difluorfeňyl)-l-(lH-l,2,4-triažol-l-yl)-2-butanolupřipraveného podle postupu popsaném v příkladu 8, v 30 ml met-hylenchloridu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě·Reakcní směs se promyje vodným roztokem thiosulfátu sodného,zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyce-ným roztokem chloridu sodného a poté se rozpouštědlo odstranídestilací za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se rekrystali-suje ze směsi methanolu a hexanu, přičemž se získá 120 mg při-pravené sloučeniny teploty tání 184 - 185 °C· - 33 -
Specifická rotace [a]^ = -35,4° (c = 1,00, dimethylformamid)
Infračervené absorpční spektrum (KBr), >) 3367, 3286, 1670
Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný di-methylsulfoxid + D20), 6" ppm: 1,14 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,39 (2H, singlet) 4,42 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,81 (1H, dublet, J = 14,5 Hz) 5.31 (1H, dublet, J = 14,5 Hz) 6,4 - 7,0 (1H, multiplet) 7,0 - 7,5 (2H, multiplet) 7,64 (1H, singlet) 8.31 (1H, singlet) PŘÍKLAD 10 2^4^01 if luorf enyl )ζ3ζ/[.( H^^Si^^oxazetidin^zSllzlik^S/zlzliSzii^^tiiazol^l^yl^žibutanol-a-JehO-g^toluensul·fonát H<r θΗ .CH. Η I ' ' HN—c-o N-H-CHg-C - CH | | i - CH-CIL· Z\ Η-σ p-p i lí
H-G C-H
Y
P 22,5 mg (0,52 mmolu) hydridu sodného (ve formě 55% (hmotnost/hmotnost) disperse v minerálním oleji) se přidá zachlazení ledem k 5 ml methanolu a poté 138 mg (0,48 mmolu)(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol--l-yl)-2-hútaholu a poté se přidá ke vznikající směsi 150 mg
34 - (1,16 mmolu) 4-acetoxy-2-azetidinonu. Směs se míchá 30 minutža současného' chlazeni ledem. Poté se reakční směs smísí s vo-dou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasycenýmroztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní destila-cí za sníženého tlaku. Vznikající olejový zbytek $e čistísloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi et-hylacetátu a hexanu jako eluentu. Získá se 150 mg (87% výtě-žek) připravované sloučeniny ve formě pěny, obsahující směsdiastereoisomerů. v poměru 1:1.
3400 (široké), 1760
Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný di-methylsulfoxid + D2O), í ppm: 1,23 (1,5H, dublet dubleta; J = 7 & 1 Hz) 1,33 (1,5H, dublet, J = 7 Hz) 2,89 (0,5H, dublet dubletu, J = 15 & 2,4 Hz) 2,94 (0,5H, dublet dubleta ,J = 15 & 2,4 Hz) 3,37 (0,5H, kvartet, J = 7 Hz) 3,43 (0,5H, kvartet, J = 7 Hz) 3,43 (0,5H, dublet dubletu, J = 15^?5Hz) 3,49 (0,5H, dublet dubleta, J = 15 & 5 Hz) 4,85 (0,5H, dublet dubleta, J = 14 <2* 1 Hz) 4,87 (0,5H, dublet, J = 14 Hz) 4,96 (0,5H, dublet dubleta, J = 14 & 1Hz) 5,07 (0,5H, dublet, J = 14 Hz) 5,09 (0,5H, dublet dubleta, J = 5 & 2,4 Hz) 5,21 (0,5H, dublet dubleta, J = 5& 2,4 Hz) 6,65 - 6,85 (2H, multiplet) 7,3 - 7,5 (1H, multiplet) 7,78 (0,5H, singlet) 7,80 (0,5H, singlet) 7,82 (0,5H, singlet) 7,84 (0,5H, singlet) kyseliny(monohydrátu) se přidá sloučeniny v ethylacetátu a ze 47 mg p-toluensulfonovék roztoku 87 mg výše uvedenésměsi se odstraní destilací rozpouštědlo. Zbytek se roztírá £ s diethyletherem. Získá se 121 mg soli p-toluensulfonátu ve £
formě amorfního prášku. B í ^'ί
PŘÍKLAD 11 -a S Jí iSR^RJz^zL^i^gif luorf enyl)z3zLí Ιι^ζίϊ ίοχοΐ^ηζ^ζϊΐΐϊθΐ^ϊΐΐί^ΐθΐ" . zlzíiSziiši^ZÍi^S^lzlzSlIz^z^íŠSSl-S-iiž^S-SžSiít ΐ N-
CH /0¾
•N-CÍL· - C - CH I \ S-CHO-CH 0¾ Z\ v H-C C-F ϋ
I II
H-C. C-H %/ ?· -CH,
Postup popsaný v tomto příkladu je podobný s postupempopsaným v příkladu 1, použije se všek 193 mg (2R,3S))-2--(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[(lH-l,2,4-triažÓl-l-yl)met-hýl]óxiranu a 160 mg (l,3-dioxolán-2-yl)methanthiolu. Výtěžekčiní 178 mg připravované sloučeniny ve formě oleje.
Specifická rotace [a]^= -56° (c = 0,53, methanol)
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), $ ppm: 1,16 (3H, dublet, J = 7 Hz) 2,91 (2H, podobný dubletu) 3,57 (1H, kvártet, J = 7 Hz) 3,8-4,2 (4H, multiplet) 4,87 (1H, dublet, J = 14 Hz) 4,95 (1H, singlet) - 36 - 5,15 (1H, triplet, J = 5 Hz) 5,19 (1H, dublet, J = 14 Hz) 6,6 -'7,0 (2H, multiplet) 7,2 - 7,6 (1H, multiplet) 7,78 (1H, singlet) 7,88 (1H, singlet)
Roztok výše uvedené sloučeniny ve směsi ethylacetátu ahexanu se smíchá s molárním ekvivalentem kyseliny šíavelovéa směs se zpracuje známým způsobem. Získá se oxalát připravo-vané sloučeniny teploty tání 115 - 117°Ce PŘÍKLAD 12 £2Ηχ3?2ζ^ζί£ΐζΐ£2δί2£®^2ΐ2^ί2ΐζ?ζί^Α4ζ^ίίΐΗθ£ίθ32^2ζ1ζ£ΐ§“ζ1α2α^Ζ-£iŠŽ2izIz2l2z£zkHÍS£2l Z %
HC <jíH
II U-
0H
I
H-CHg - C - CH XCH3 S-CHCH- X\
H-C C-P 1 Í
I p
CH 134 mg (1,00 mmolu) 2-brompropio^nitrilu a 69 mg (0,50mmolu) uhličitanu draselného se přidá k roztoku 143 mg'(0,50mmolu (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-maxkapto-l-(lH-l,2,4--triazól-l-yl)-2-buťanolu ve 3 ml dimethylformamidu a vzniklásměs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu pod atmosféroudusíku. Reakční směs se rozpustí v benzenu a vzniklý roztokse promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho. Poté se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženéhotlaku a výsledný olejovitý zbytek se čistí preparativní chro-matografií na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi - 37 - ethylaeetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 2 jako vyvíjecí-ho rozpouštědla. Výtěžek činí 57mg stereoisomeru A připravo-vané sloučeniny s nižší polaritou ve formě oleje a 72 mg ste-reo isomeru B připravované sloučeniny s vyšší polaritou veformě krystalů. Krystaly se překrystalizují ze směsi benzenua hexanu, přičemž se získá čistý vzorek teploty tání 66 - 68°C.
Stereoisomer A
Specifická rotace [a]p5= -192° (c = 0,97, OHCl^)Infračervené absorpční spektrum (CHCl^),^ 3400, 1617, 1498
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), 0 ppm: 1,24 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,64 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,54 (1H, široký kvartet, J = 7 Hz) 3.90 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4.90 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,10 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,26 (1H, singlet) 6,5-7,0 (2H, multiplet) 7,1 - 7,6 (1H, multiplet) 7.79 (1H, singlet) 7.80 (|ÍH, singlet) K roztoku 57 mg výše uvedené sloučeniny a 17 mg kyselinyštavelové ve 2 ml ethylaeetátu se přidá hexan a vytvořenékrystaly se filtrují, přičemž se získá 60 mg oxalátu stereo-isomeru A o teplotě tání 137 - 138°Ce
Stereoisoer B
Specifická rotace [aj^ = -46° (c = 0,83, CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), mgx cm :3400, 1615, 1498 - 38 -
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), 0 ppm: 1,24 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,64 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,51 (1H, široký kvartet, J = 7 Hz) 3,93 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,99 (2H, singlet) 5,28 (1H, singlet) 6,5-7,0 (2H, multiplet) * 7,1 - 7,6 (1H, multiplet) 7,76 (1H, singlet) 7,83 (1H, singlet ) PŘÍKLAD 13 L2Ri2§2z2zL£lz^?.S°2.í.^2llS!i3:£ÍS2llz2-(2x43dif luorf enyl^-lzzliEzii^i^triazol^l^yl^^butanol-a^éhO-nitrát
(1) 205 mg (1,19 mmolu) 3-chlorbenzoové kyseliny se při-dá za'chlazení ledem a míchání k roztoku 402 mg (1,19 mmolu)isomeru A (2R,3R)-3-[(l-kyanoethyl)thio]-2-(2,4-diflúorfenyl)--l-(lH-l;2,4-triazól-l-yl)-2-butanolu, připraveného podle po-stupu popsaného v příkladu 12, v 15 ml methylenchloridu avznikající směs se míchá při'stejné teplotě 30 minut. Reakčnísměs se promyje 5% (hmotnost/objem) vodným roztokem thiosul-fátu sodného a 3% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. 7 ι;.·ι'.ίi;..·v. .ι;ν,·,· λ:,, - 39 -
Vznikající olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatogra-fií přes 15 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a he-xanu v objemovém poměru 4:1 jako eluení^< Výtěžek činí 381mgpřipravované sloučeniny ve formě oleje. Produkt je směsí dvoustereoisomerů, separace se provádí průchodem směsi přes Loba- - rovu kolonu za použití ethylacetátu jako eluantu. Výtěžek Či-ní 220 mg čistého isomeru s vyšší polaritou ve formě oleje· ' · ·
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^),^ max cm”‘L: 3390, 2250, 1615, 1500
Spektrum nukleární magnetické resonance (GDCl^), s ppm: 1,13 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,74 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,69 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3,76 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4.91 (2H, singlet) 5,78 (1H, singlet) 6,5 -7,1 (2H, multiplet) 7,1 - 7,7 (1H, multiplet) 7,80 (1H, singlet) 7.92 (1H, singlet) 5% (hmotnost/objem) vodný roztok kyseliny dusičné (jedenmolární ekvivalent) v diethyletheru se přidá k roztoku výšeuvedené sloučeniny v diethyletheru, přičemž se získá nitrátpřipravované sloučeniny ve formě krystalu, teploty tání140 - 142 °C. (2) Podobným způsobem jak uvedeno výše se oxiduje 570 mgisomeřu B (2R,3R)-3-[(l-kyanoethyl)thio]-2--(2,4“difluorfényl)--l-(lH-l,2,4-tfiazol-l-yl)-2-butanolu, připraveného podle po-stupu popsaného v příkladu 12, s jedním molárním ekvivalentem 3-chlorperbenzoové kyseliny. Surový produkt se čistí sloupco-vou chromatografií přes silikagel. Výtěžek činí 521 mg připra-vované sloučeniny ve formě olejovité směsi dvou diastereomerů.Jejich separace se provádí chromatograficky za použití Lobaro-Vy kolony a získá se 228 mg čistého isomeru s vyšší polaritouve formě oleje. - 40 - ! 1
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), \) mgx cm”1: > 3400, 2255, 1620, 1505
Spektrum nukleární magnetické resonance (GDCl^), $ 1,11 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,65 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,72 (1H, kvartet, J =7 Hz) 3,78 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,89 (2H, singlet) 5,87 (1H, singlet) 6,5-7,1 (2H, multiplet) 7,1 - 7,7 (1H, multiplet) 7,80 (1H, singlet) 7,97 (1H, singlet) ppm: 5% (hmotnost/objem) vodný roztok kyseliny dusičné (jedenmolární ekvivalent) v diethyletheru se přidá k roztoku výšeuvedené sloučeniny rozpuštěné v diethyletheru, přičemž sezíská nitrát připravované sloučeniny ve formě krystalu, teplo-ty 128 - 131°C. PŘÍKLAD 14 (2R,3R)-2-(2,4-d ifluorf eny1)-3-(me thozyme thylt hio)-1-(1H-1,2,4- -t r iá zol-l-ýí)-2-butanol
HG CH ii i H-
OH
H - GH2 - C - CH /CH3
-Z \-P
I II
H-C C-H
'V S-CH20CH3 ί*1ΑίΙ*·Ιϋ·^-.·.ί/·ΛΖ.ίΊ·.*.' 215 mg (2,67 mmolu) methoxymathylchloridu a 217 mg (1,68mmolu) diiaopropylethylaminu aa přidá k roztoku 400 mg (1,40mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfanyl)-3-merkapto-l-( 1H-1,2,4--triazol-l-ýl)-2-butánolu v 10 ml mathylanchloridu při 0°0 zamíchání, vznikající směs aa míchá při stejné teplotě 15' minuta poté se nechá stát při pokojové teplotě 30 minut. Reákčnísměa se poté smíchá se zředěným vodným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a extrahuje aa athylacatátam. Extrakt se vysu-ší a koncentruje oddestilováním rozpouštědla za sníženého tla-ku. Vznikající krystalický zbytek aa rakrystalizuje ze směsiethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 235 mg připravované slou-čeniny, teploty tání 110 - 112°C.
Specifická rotace [a]^ _ »55° (c - 0,59» CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (KBr), cm~^: UIQ Λ 3186 (široké), 1615, 1499
Spektrum nukleární magnetické resonance (GDCl^), í ppm: 1,18 (3H, dublet, J = 7 Hz) Ί· 3,50 (3H, singlet) 3,59 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,63 (1H, dublet, J = 12 Hz) fe 4,83 (1ΪΪ, dublet, J = 14 Hz) & í:4 $ 4,84 (1H, dublet, J x 14 Hz) ív 4,88 (1H, singlet) T, 6 řTí tó 6,5 - 7,0 (2H, multiplet) S V 7,2 - 7,6 (1H, multiplet) 1 S‘· 7,75 (1H, singlet) Š' 7,89 (1H, singlet) '?· PŘÍKLAD 15 (.2βΑ35)-2-(2Λ42^1ί zli^il^triázol-l^yl)^2-butanol - 42 - ^ϊ*ν>ύύ'·ι'^Λ'<·':ί'..ών<^ον'· ' ....... '" "' ζ\
HC CH ΟΗ ρπ | /0¾
•υ - 0Η2· - G - QH /°
H-C^ C-P SOg-GHgOCH^
H-C C-H \z 280 mg (1,62 mmolu 3-chlorperbenzoové kyseliny se přidáza chlazení ledem a míchání k roztoka 190 mg (0,58 mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(methoxymethylthio)-1-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)-2-butanolu, připraveného podle postupu popsané-ho v příkladu 14, v 7 ml methylenchloridu, vznikající směs seudržuje při stejné teplotě 5 minut a poté se míchá při pokojo-vé teplotě 1 hodinu. Reakční směs se smíchá s vodným roztokemsiřičitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt sepoté suší a koncentruje oddestilováním rozpouštědla. Vznikají-cí surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes sili-kagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém po-měru 1 : 1 jako elu.eoí<6 Výtěžek činí 171 mg připravované slou-čeniny ve formě pevné látky. Čistý vzorek teploty tání 102 -- 103°C se získá rekrystalizací této pevné látky ze směsi ben-zenu a hexanu·
Specifická rotace [a]p5 = -108° (c = 0,51, CHC13)
Infračervené absorpční spektrum (KBr), -v) cm“·3·: 3439, 1617, 1505
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), ppm: 1,26 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,77 (3H, singlet) 3,81 (1H, kvartet, J = 7 Hz) - 43 4,50 (1H, dublet, J = 12 Hz) 4,97 (1H, dublet, J = 12 Hz) 4,99 (1H, dublet, J = 15 Hz) 5,43 (1H, singlet) 5,49 (1H, singlet) 6,5 - 7,0 (2H, multiplet) 7,1 - • 7,6 (1H, multiplet) 7,77 (1H, singlet) 7,86 (1H, singlet) PŘÍLAD 16 S22l2z3zl£ÉÍhoxyme ί^ϊϋ^ΐθ 2zlzí l^zlrlrů“zl£l2£2lzlz2l2z£:ZÍÍ2ÍS22l /\
HC CH
II I
N-N - CEL - O - CH , \ ,c Z\
H-C C-H
OH CH. S-CH2OCH3
Cl
Postup je podobný postupu popsanému v. příkladu 14» avšakpoužije se 360 mg (2R,3R)-2-(4-chlorfenyl)-3-merkapto-l-(lH--1,2,4-triažól-l-yl)-2-butánólu jako výchozí látky. Výtěžekčiní 220 mg připravované sloučeniny ve formě pevné látky, která se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v.objemovém poměru 2 : 1 jakoelueníll- Čistý vzorek teploty tání 122°C se získá rekrystali-zací ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Specifická rotace [a]*5 = -12° (c = 0,50, CHCl^) - 44 -
S5řS^SSS5í'KÍES
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CLCl^), ó ppm: 1,20 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,31 (1H, kvartet, J = -- T Hz) 3,47 (3H, singlet) 4,55 (1H, dublet, J = 12 Hz) 4,58 (1H, dublet, J = 14 Hz) 4,76 (1H, singlet) 4,81 (1H, dublet, J = 12 Hz) 4,90 (1H, dublet, J = 14 Hz) 7,25 (4H, singlet) 7,82 (2H, singlet) PŘÍKLAD 17 li^R^^Slz^zll^chlorfenyl)333^(l^methoxyethyl)thioJ^l^C1Η-1Λ2Λ4-zÉ£Í922izlz2i2z23butanol_a_jeho_oxalát
267 mg (2,82 mmolu) l-methoxyethylchloridu a 219 mg (1,69mmolu) diisopřopylethylaminu se přidá při 0°C za míchání k roz-toku 401 mg (1,41 mmolu)(2R,3R)-2-(4-chlorfenyl)-3-merkapto-l--(lH-l,2,4-třiazol-l-yl)-2-butanolu, připravovaného podle postu-pu popsaném v japonské patentové přihlášce č. 90-35928, v 8 mlmethylenchloridu. Chladicí lázeň se odstraní a vznikající směsse míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs se smíchá - 45 - * u \i s se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a “- extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a koncetruje od- $ destilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Vznikající ole- % jovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silika- b gel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru | 2 : 1 jako eluentu. Výtěžek činí 245 mg připravované sloučeni- | hy ve formě oleje. Produkt je směsí dvou diastereomerů v po- § M Ϊ .¾
měru 1:1. A
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), max cm""'1':3350, 1515, 1495
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDC1^),<$* ppm: 1,20, 1,26 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,47, 1,50 (3H, dublet, J = 6 Hz) 3,30, 3,38 (3H, singlet) 3,13, 3,32 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,47, 4,54 (1H, dublet, J = 14 Hz) 4,80 (1H, kvartet, J = 6 Hz) 4,88, 5,02 (společně 1H, každý dublet, J = 14 Hz) 5,00, 5,05 (společně 1H, každý singlet) 7,00 - 7,55 (4H, multiplet) 7,75, 7,79 (společně 1H, každý singlet) 7,83, 7,96 (společně 1H, každý singlet)
Jeden molární ekvivalent kyseliny štavelové se přidá kroztoku 155 mg výše uvedené sloučeniny v ethylacetátu a kry-staly, vyloučené po přidání hexanu se odfiltrují'. Výtěžek činí 180 mg oxalátu připravované sloučeniny, teploty tání 147,5 - 149°C. PŘÍKLAD 18 £2RA3R)z22(2A43dif luorf enylJ^^methylthiomethylthio^i-žIlHzix^iá^triazol^lzSllz^butaňol li: š - 46 - Η
OH
0¾ - C - CH /CH3
H-C H- //c\ s-
C-P
II
C-H CHgSCH^ 31 mg (0,70 mmolu) hydridu sodného (ve formě 55% (hmot-nost/hmotnošt) disperse v minerálním oleji) se promývá bezvo-dým hexanem a poté se suspenduje ve 2 ml dimethylformamidu. 100 mg (0,35 mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto--l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-bútaholu se přidá při 0°C a zamíchání ke vznikající suspenzi. Jakmile se přestal uvolňovatplynný vodík, přidá se ke směsi 67 mg (0,70 mmolu) methýlthio-methylchloridu. Vznikající směs se poté míchá při stejné te*·plotě 1 hodinu. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát avodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva se suší a kon-centruje oddestilováním rozpouštědla. Získaný surový produktse čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použitísměsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 1 jakoelučníu. Výtěžek činí 105.mg připravované sloučeniny ve forměpevné látky. Čistý vzorek (78 mg) o teplotě tání 108 - 109°Cse získá rekrýstalizací této pevné látky ze směsi ethylace-tátu a hexanu.
Specifická rotace [a]p^= -240° (c = 0,84, CHCl^)
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), ppm: 1,17 (3H, dublet, J = 7 Hz) 2,25 (3H, singlet) 3,63 (1H, široký kvartet, J = 7 Hz) 3,77 (2H, singlat)
- 47 - I : J' 4,85 (1Η, dublet, J = 14 Hz) | 5,08 (1H, dublet, J = 14 Hz·) g 8,6-7,0 (2H, multiplet) | 7,2 - 7,6 (1H, multiplet) | 7,6 (1H, singlet) | . 7,82'(1H, singlet) | PŘÍKLAD 19 Í^Ei^lz^C^zchlorfengll^^zÍBSi^lthiometh^lthioí-l-ClH^l^P^^- zÉ£iS2ol2ÍzÍi)z2-butanol
OH
HC CH
II I H-N - 0¾ - 0 * X\
H-C C-H
II /0h3 S-OHgSCH, 01
Postup je podobný postupu popsanému v příkladu 17, avšakpoužije . se 150 mg (2R,3R)-2-(4-chlorfenyl)-3-merkapto-l--(1H-1,2,4-triazol-l-ýl)42-butaňólu jako výchozí látky. Výtě-žek činí 138 mg připravované látky bodu tání 163 - 163,5QC porekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Specifická rotace [a]p5= -217° (c = 1,05, CHCip
Infračervené absorpční spektrum (KBr), >) max cm“’^ 3184, 1511, 1492
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), cCppm: 1.20 (3H, dublet, J = 7' Hz) 2.20 (3H, singlet) 3,32 (1H, kvartet, J = 7 Hz) s ío; £ i
'ÍÍJS/EfiSSVfHS _ 48 - 3,71 (2Η, 4.55 (1Η, 4.56 (1H,5,05 (1H, singlet) dublet, J = 14 Hz)singlet) dublet, J = 14 Hz) 7,10 - 7,45 (4H, multiplet) 7,76 (1H, singlet) 7,83 (1H, singlet) PŘÍKLAD 20 (.^5^35)-3-( k^anomethylsulf inyl )^2-( 2x4zdifluorf enyl )-1-( 1HZzlx^^ztriáaol^l-^llz^-butanol ΐ i;. ;·
V
HC CH
OH >CH~ ii i i Z 3
N-N _ 0¾ - C - CH ! i·
S(O)CH2CN
i I
H-C. O-H 205 mg (1,19 mmolu) 3-chlorperbenzoové kyseliny se zachlazení ledem a míchání přidá k roztoku 350 mg (1,08 mmolu)(2R,3R)-3-kyanomethylthio-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4--triazol-l-yl)-2-butanolu, připraveného postupem popsanémv příkladu 5, v 7 ml methylenchloridu a vznikající směs se mí-chá při téže teplotě 20 minut. Reakční směs se rozdělí meziethylacetát a vodný roztok siřičitanu sodného. Organická vrst-va se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného anasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo seodstraní destilací za sníženého tlaku. Vznikající zbytek sečistí sloupcovou chromatografií přes 10 g silikagelu. Blucese provádí směsí ethylacetátu a benzenu v objemovém poměru4 : 1. Výtěžek činí 113 mg isomeru připravované sloučeninyš nižší polaritou ve formě krystalické hmoty, která se po re- krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu převádí v čistývzorek teploty tání 138 až 140°Ce - 49 -
Specifická rotace [a]^= -l56°c (c « 0,53, CHCl^)
Infračervené absorpční spektrum (KBr), \) mgx cm"^:3505, 2250, 1618, 1598, 1504
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), 0 ppm: 1,06 (3H, dublet, J = 7 Hz), 3,64 (1H, dublet, J = 16,5 Hz) 3,77 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 4,08 (1H, dublet, J = 16,5 Hz) 4,98 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,22 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,82 (1H, singlet) 6,7 - 6,9 (2H, multiplet) 7,2 - 7,4 (1H, multiplet) 7,78 (1H, singlet) 7,81 (1H, singlet)
Další elucí 5% (objem/objem) methanolem v ethylacetátuse získá 169 mg druhého isomeru připravované sloučeniny s vyš-ší polaritou ve formě krystalické hmoty, která se rekrystali-zuje ze směsi acetonu a diisopropyletheru. Získá se čistývzorek teploty tání 80 až 84°0.
Specifická rotace C«]p5= -139° (c = 0,55, OHCip cm -1
Infračervené absorpční spektrum (KBr), "Q mgx3260, 2250, 1618, 1598, 1520
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), <r ppm:1,22 (3H, dublet, J = 7 Hz) 3,74 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3,90 (2H, singlet) 4.83 (1H, sublet, J = 14 Hz) 5,06 (1H, dublet, J = 14 Hz) 5,76 (1H, singlet) 6,6-6,9 (2H, multiplet) 7,4 - 7,5 (1H, multiplet) 7.83 (1H, singlet) 7,92 (1H, singlet) .,-ΤΖνι.·>'ί... ni'. -. ^.- - 50 - PŘÍKLAD 21 ί.?βΑ3β);2-(2Λ4ζ^ί£];22£ζ252]:)ζ3ζ£ίθί£2^2^£2ί2ϊ23ζ3ζ2ϋ^ί2}ζ1ζ£ϊ9ζϊ±2^4£5£Í222iziz2l1ζ?ζ^2£252ΐ_2_ίθko_oxalát
3? :í 3.·: 20 mg (0,46 mmolu) hydroxidu sodného (ve formě 55%(hmotnost/hmotňost) disperse v minerálním oleji) se promýváhexanem a poté suspenduje v 1,5 ml dimethylformamidu. 130 mg(0,46 mmolu) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(lH--l,2,4-triazol-l-ýl)-2-bUtánolu se přidá ke vznikající suspen-zi pod atmosférou dusíku za chlazení ledem a směs se míchá10 minut. Poté se přidá ke směsi 92 mg (0,55 mmolu) (í)-3--(mathansulfonyloxy)tetrahydrofuranu a vznikající směs se mí-chá při teplotě 60 až 65°C 2 hodiny. Směs se ochladí, zředíethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem chloridusodného. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tla-ku. Získaný surový produkt se chromatografuje přes 15 g sili-kagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém po-měru 2 : 1 jako eluíeft&Í»Výtěžek činí 139 mg směsi připravovanésloučeniny a nedefinovaného vedlejšího produktu ve formě oleje.Separace se provádí průchodem směsi přes Lobarovu kolonu zapoužití ethylacetátu. Výtěžek činí 85 mg čistého vzorku při-pravované sloučeniny ve formě oleje. :: v
I i í i í !· •5
V 'f ; .i' - 51 -
Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), \) mgx cm“1: 3425, 1615, 1595
Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^),^* ppm: 's· 1,15 (3H, dublet, J = 7 Hz) 1,57 - 2,65 (2H, multiplet) 3,33 (1H, kvartet, J = 7 Hz) 3.4- 4,5 (5H, multiplet) 4,82 (1H, dublet, J = 15 Hz) 4,94 (1H, singlet) 5,14 (1H, dublet, J = 15 Hz) 6.4- 7,1 (2H, multiplet) 7,1 - 7,7 (1H, multiplet) 7,76 (1H, singlet) 7,87 (1H, singlet)
Jeden molární ekvivalent kyseliny šíavelové se přidák roztoku 73 mg výše uvedené sloučeniny v ethylacetátu a popřidání hexanu vysražené krystaly se filtrují. Výtěžek činí56 mg oxalátu připravované sloučeniny teploty tání 162 až164°C.
Fungicidní účinnost
Skupiny myší, z nichž každá obsahuje 10 zvířat, se ino-kulují houbou Candida albicans v dávce mezi 7 - 9 x 10^ spor//myš. Za 1,4 a 24 hodin po inokulaci se každé myši orálně ap-likuje vždy 20 mg/kg testované sloučeniny. Za 9 dn& po infi-kaci se zjištuje fungicidní aktivita jako "přežití” vyjadřo-vané v %. U neošetřených (kontrolních) zvířat bylo'zjištěnopo 2 dnech po infikaci přežití ve výši 0 %. íi - 52 -
Tabulka 2 sloučeninaz příkladu č. přežití (%) 3 100 5 100 8 100 10 100 12 (Isomer A) 100 12 (Isomer B) 100 13 (1) 100 14 100 15 100 16 100 17 10Ó 18 10Ó Ketoconazol 50 Z výša uvedených výsledku testu vyplývá, že sloučeninypodle vynálezu vykazují mnohem lepší účinnost než známésrovnávací sloučenina ketoconazol» i;·
T r ?·
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
- u Η- ^1 - 53 - 1 ">.>¥<* ; ΑΛ3ΓΘ0 v””"'λΖ3Ίγί;λΛ Ohídov^n PATRN TOVR nXroky <. V 16 x 0 ε e&oq Sloučeniny obecného vzorce (I) S 9 6 6 Z) (i /\ 1 <•5 HC CH lí 1 OH 1 z (I) - C - CH I \ , ; 2 Ar v němž Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebofenylovou skupinu, která je substituována alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy haloge-nu a/nebo trifluormethylové skupiny, R^ znamená alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R znamená substituovanoualkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je substituo·vána alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahr-nující substituenty (a) definované dále, substituovanoucykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, kte-rá je substituována alespoň jedním substituentem vybranýmze skupiny zahrnující substituenty (b) definované dále, ne-bo heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů v kruhu,přičemž 1 až 3 jsou dusík a/nebo síra a uvedená heterocyk-lická skupina je ne substituována nebo je substituovánaalespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnujícísubstituenty (c) definované dále a n znamená 0, 1 nebo 2. Z dříve uvedených substituentů znamenají substituenty fa)substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíkuv kruhu, které jsou substituovány alespoň jedním substitu-.entem vybraným ze skupiny zahrnující substituenty (b) defi-nované dále, heterocyklické skupiny se 3 až 6 atomy v kru-hu, přičemž 1 až 3 jsou dusík a/nebo kyslík a/nebo síra a 'kil <· > 1 . ' í ' - 54 - uvedená heterocyklická skupina je nesubstituována nebo jesubstituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupi-ny zahrnující substituenty (c) definované dále, skupinyvzor-ce -0R , kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 4/atomy uhlíku, skupiny vzorce =NOR^, kde R^ znamená atomvodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinyvzorce -NHOR^, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -líE R , kde R a R'jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -NHCOR , kde Q R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny karboxylové, skupiny vzorce -CONR^Qr^, kde R^O a R·^ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -S(O)mR , kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m je 0, 1 nebo 2, a skupiny formylové, kyanové nebo nitrilové, substituenty (b) skupiny vzorce -0r\ kde R^ je definován výše, skupiny vzorce =NGR^, kde R^ je de- finován výše, skupiny vzorce -NH0R , kde R je definován výše, 6 7 6 7 skupiny vzorce -NR R , kde R a R jsou stejné nebo různé a8 8 jsou definovány výše, skupiny vzorce -NHCOR , kde R je defi-nován výše, karboxylové skupiny, skupiny vzorce -C0NR10R'1*‘1', kde a R^^ jsou stejné nebo různé a jsou definovány výše, 'ίο ' 12 skupiny vzorce -S(0)mR , kde R a m jsou definovány výše, atomy kyslíku tvořící oxoskupinu a skupiny formylové, kyano-vé, hydroxymethylové a nitroskupiny, substituenty (c) alkylo-vé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -OR^, kdeRJ je definován výše, skupiny vzorce -NR R , kde R a R‘ jsoustejné nebo různé a jsou definovány výše., karboxylové skupiny,skupiny vzorce -σΟΝΗ1^11, kae R1CÍ a R11 jsou stejné nebo růz-né a. jsou definovány výše, skupiny vzorce -3(0) R12, kde R‘L2am jsou definovány výše, atomy kyslíku tvořící oxoskupinu askupiny formylové a hydroxymethylové a farmaceuticky použitelnésoli a jejich estery,
- 2, Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Ar znamená 2,4-dichlor-fenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-f luor-4-( tr ifluormethyDf enyl nebo 4-(trifluormethyl)fenyl. - 55 -
- 3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých I?· znamená methyl,ethyl nebo propyl. o
- 4. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R znamená 2-hydroxy-ethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-aminoethyl,3-amino-2-hydroxypropyl, 2-amino-l-methylethyl, karboxymet-hyl, methoxykarbonylmethyl, 2-karboxyethyl, . karbamoylmethyl, 2-karbamoylethyl, 2-karbamoyl-2-hydroxyet-hyl, kyanomethyl, 2-hydroxyiminoethyl, 2-amino-2-karboxyet-hyl, l-karboxyethyl, 2-hydroxy-l-methylethyl, 2-araino-2--karboxy-l-methylethyl, 1-kyanoethyl, l-methyl-2-methoxy4·iminoethyl, 2-karbamoyl-l-methylethyl, 2-hydroxycyklopro-pyl, 3-aminocyklobutyl, 3-karboxycyklopentyl, (2-aminocyk-lopropyl)methyl, (3-karbamoylcyklobutyl)methyl, l-(3-forra-amidocyklobutyl)ethyl, 3-azetidinyl, l-formyl-3-pyřrolidi-nyl, 5-karbamoyl-3-pyrrolidinyl, 4-oxo-2-azetidinyl, 2-oxo--3-pyrrolidinyl, 5-(hydroxymethyl)-2-oxó-3-pyrrolidinyl,l-(2-oxo-3-azetidinyl)ethyl, (1-formyl-2-pyrrolidinyl)met-hyl, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methyl, 5-karboxy-3-pyrrolidi-nyl, 3-karbamoylcyklobutyl, 2-aziridinylmethyl, 2-oxiranyl-methyl, 2-oxetanylmethyl, l-(2-oxetanyl)ethyl, 3-oxetanyl, (3-hydroxy-2-oxetanyl)methyl, 4,5-dihydrooxazol~5-ylmethyl, l,3-dioxolah-2-ylmethyl, 4,5-dihydrooxazol-2-ylmethyl, 5--oxazolylmethyl, l-(2-oxazolyl)ethyl, (2-amÍno-5-oxazolyl)-methyl, 5-isoxazolylmethyl, l-(3-isoxažolyl)ethyl nebo(2-amino-4-thiazolyl)methyl.
- 5. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Ar znamená chlorfe-nyl, dichlorfenyl, difluorfenyl, chlorflubrfenyl, (trifluor-methyl)fenyl, chlor(trifluormethyl)fenyl nebo fluoř(tri- fluormethyl)fenyl, R znamená methyl, ethyl nebo propyl, Rznamená methyl, ethyl, propyl nebo iaopropyl, které jsousubstituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze sku-piny substituentů. (a) definované v nároku 1, cyklopropyl,cyklobutyl nebo cyklopentyl, které jsou substituovány ales-poň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů(b) definované v nároku 1, cyklopropylmeth^l, cyklopropyl-ěthyl, cyklobutylmethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmet-hyl nebo cyklopentylethyl, kde cykloalkylová část je sub- ,-ísť.»·Λ·ϊ V.ík-Í·^ ík>^írí^&^ft6:W^ 56 * stituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupinysubstituenta (b) definované v nároku 1, aziridinyl, azetidi-nyl, pyrrolidinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuryl, 1,3--dioxolanyj, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolidinylTthiazolyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, S-oxothietanyl nebo S,S-dioxothietanyl, které jsou nesubstituované nebo substituo- “ vane alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substi- tuenta (b) definované v nároku 1, nebo azirldinylmethyl, azi-ridinylethyl, azetidinylmethyl, azetidinylethyl, pyrrolidinyl-methyl, pyrrolidinylethyl, oxiranylmethyl, oxiranylethyl, ox-etanylmethyl, oxetanylethyl, tetrahydrofurylethyl, 1,3-dioxo-lanylmethyl, 1,3-dioxolanylethyl, oxazolinylmethyl, oxazoli-nylethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl,isoxazolylethyl, thiazolid inylmethyl, thiazolidinylethyl,thiazolylmethyl, thiazolylethyl, thietanylmethyl, thietanyl-ethyl, tetrahydrothienylmethyl, tetrahydrothienylethyl, S-oxo-thietanylmethyl, J3-oxothietanylethyl, S,S-dioxothietanylmet-hyl nebo S,S-dioxothietanylethyl, přičemž heterocyklická částje nesubstituována nebo je substituována alespoň jedním sub-stituentem vybraným ze skupiny substituenta (b) definovanév nároku 1.
- 6.Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Ar znamená 4-chlorfenyl,2,4-dichlorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 4-chlor-2-fluorfenyl, R4- znamená methyl nebo ethyl, R znamená methyl, ethyl, propyl V nebo isopropyl, které jsou substituovány alespoň jednom ze ásupiqysubstituenta (a) definovaná v nároku 1, cyklopropyl, cyklobu-tyl nebo cyklópentyl, které jsou substituovány alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny substituenta (b) definovanév nároku 1, cyklopropylmethyl, cyklopropylethylj cyklobutyl-methyl nebo cyklopentylmethyl, kde cykloalkylová část je sub- » stituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituenta (b) definované v nároku 1, aziridinyl, azetidi- * nyl, oxiranyl; oxetanyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, oxa- zolinyl, oxazolyl, thiazolyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, S--oxothietanyl nebo S,£!-dioxothietanyl, které jsou nesubstituo-vané nebo substituované alespoň jedním substituentem vybranýmze skupiny substituenta (b) definované v nároku 1, nebo aziri-dinylmethyl, azetidinylethyl, pyrrolidinylmethyl, oxiranylmet- - 57 - hyl, oxiranylathyl, oxetanylmethyl, tetrahydrofurylmethyl, 1,3-dioxolanylethyl, oxazolinylmethyl, oxazolylmethyl, iso-xazolylmethyl, thiazolidinylmethyl, thiazolylmethyl, thie-tanylmethyl, tetrahydrothienylmethyl, £í-oxo thietanylmethylnebo S,S-dioxothietanylmethyl, kde heterocyklioká část jenasubstituována nebo je substituována alespoň jedním sub-stituantam vybraným za skupiny substituantů (b) definovanév nároku 1.
- 7. Sloučeniny podlá nároku 1, va kterých Ar znamená 4-chlorfe- nyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,4-difluorfanyl nabo 4-chlor-2-flu-1 2 orfenyl, R znamená methyl, R znamaná methyl, ethyl, pro-pyl nabo isopropyl, které jsou substituovány alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny substituantů (d) definova-né dále, cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopantýl, kteréjsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným zaskupiny substituantů. (d) definované dále, cyklopropylmet-hyl, eyklopropylethyl, cyklobutylmethyl nebo cyklopentylmet-hyl, kde cykloalkylová část je substituována alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny substituantů (d) definova-né dále, aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, oxatányl, tetra-hydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, oxazolinyl, oxazolyl, thiazolyl,thietanyl, tetrahydrothienyl, Εί-oxothietanyl nebo S,S-dioxo-thietanyl, které jsou nasubstituované nebo substituovanéalespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substitu-entů (e) definované dále, nebo aziridinylmethyl, azetidinyl- ethyl, pyrrolidinylmethyl, oxiranylmethyl, oxiranylathyl,oxetanylmethyl, tetrahydrofurylmethyl, 1,3-dioxolanylethyl,oxazolinylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazo-lidinylmethyl, thiazolylmethyl, thietanylmethyl, tetrahydro-thienylmethyl, S-oxothietanylmathyl nebo S,S-dioxothietanyl-methyl, kde heterocyklioká část je nesubstituována nebo jesubstituována alespoň jedním substituentem ze skupiny sub-stituentů definované"dálej substituenty (d) znamenají skupi-ny vzorce -OR^, kde R^ znamená atom vodíku nabo alkyl s 1až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce =NOR^, kde R^ znamená atom4 z’5 !!.· 9 - 58 - vodíku nebo alkyl a 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce Í3 q -RHCOR , kde R znamená atom vodíku, skupiny vzorce -COOR , Q kde R^ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlí-ku, skupiny vzorce -CONR^'®R·1'^, kde a R"^ jsou stejnénebo různé a každý představuje atom vodíku nebo alkyl s 1až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -S(O) B*12, kde R^2 zna-mená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a m'je 0, 1 nebo 2a skupinu kyanovouj substituenty (e) znamenají skupiny vzor-3 3 ce -0R, kde R je definován výše, skupiny vzorce12 12 -S(O)mR , kde R a m jsou definovány výše, atomy kyslíku,formylové a hydroxymethylové skupiny0
- 8. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Ar znamená 4-chlor- fenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 4-chlor-2-1 2 -fluorfenyl, R znamená methyl, R znamená methyl, ethylnebo propyl, které jsou substituovány alespoň jedním sub-stituentem vybraným ze skupiny substituentú (f) definovanédále, cyklopropyl nebo cyklobutyl, které jsou substituová-ny alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substi-tuentů (f) definované dále, cyklopropylmethyl nebo cyklo-propylethyl, kde cykloalkylová část je substituována ales-poň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentú(f) definované dále, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, oxazolinyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, S-oxothietanyl nebo S,S-dioxothietanyl, které jsou nesub-stituované nebo jsou substituované alespoň jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny substituentú (e) definovanévýše, nebo azetidinylethyl, oxiranylmethyl, oxetanylmet-hyl, oxazolinylmethyl, thietanylmethyl nebo S,S-dioxothi-etanylmethyl, kde heterocyklická část je ne substituovánanebo je substituována alespoň jedním substituentem vybra- » ným ze skupiny substituentú (e) definované výše; substitu- 3 3 enty (f) znamenají skupiny vzorce -0R, kde R znamená atom’ vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce -S(0) R , kde R znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a m je 0, 1 nebo 2 a skupiny kyanové; substituenty (e) zname- nají skupiny vzorce -0R , kde R je definován výše, skupiny12 12 vzorce -S(O)mR , kde R a m jsou definovány výše, atomykyslíku, formylové a hydroxymethylové skupiny. ÍJ - 59 * | I 9· 3-(kyanomethylsulfonyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4- -triažol-l-yl)-2-butanol a jeho'farmaceuticky použitelné solí· 10. 3-[(l-kyanoethyl)thio]-2-(4-chlorfenyl)-l-(lH-l,2,4-tria- h zol-l-yl)-2-butanol a jeho farmaceuticky použitelné soli· ř E- 11. 2-(4-chlorfenyl)-3-[(l-methoxyethyl)thio]-l-(lH-l,2,4- £ -triažol-l-yl)-2-butanol"a jeho farmaceuticky použitelné soli. : 12. 2-(4-chlorfenyl)-3-[(3-thietanyl)sulfinyl]-l-(lH-l,2,4- *· -triazol~l-yl)-2-butanolá jeho farmaceuticky použitelné soli. 13. 2-(2,4-dichlorfenyl)-3-[(3-oxetanyl)thio]-l-[lH-l,2,4- -triazol-l-yl)-2-butanol a jeho farmaceuticky použitelné soli. ΐ' 14. 2-(2,4-difluorfeny1)-3-[(1-methoxyethylthio]-1-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)-2-butanol a jeho farmaceuticky použitelné soli. ;> 15. 2-(2,4-difluorfenyl)-3-C(3-thietanyl)thio]-l-(lH-l,2,4- * -tr iazol-l-yD-2-butanol a jeho farmaceuticky použitelné soli. 16. 2-( 2,4-d ifluorfenyl)-3-C(S-oxothietan-3-yl)thio]-l-(lH- -1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanól a jeho farmaceuticky použitel- λ né soli. ·>’ 17.2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(S,S-dioxothietan-3-yl)thio]-l- -(lH-l,2,4-triazol-l“yl)-2-bútanol a jeho farmaceuticky pou- 5 žitelné soli. · ý 18. 3-(kyanomethylsulfinyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4- ? -tr iazol-l-yD-2-butanol a jeho’farmaceuticky použitelné soli. - 19. 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(tetrahydrofuran-3-ylthio)-l-(lH- :í -1,2,4-triazol-l-yl)-2-butánól a jeho farmaceuticky použitelné soli. | ! 20. 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(oxetan-3-ylthio)-l-(lH-l,2,4- -triazol-l-yl)-2-butanol a jeho farmaceuticky použitelné soli. ’
- 21. Farmaceutický nebo veterinární přípravek pro léčení nebo profylaxi plísňových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje - 60 - fungicidní činidlo ve směsi s farmaceuticky a veterinár-ně použitelným nosičem nebo ředidlem, který jako fungi-cidní činidlo obsahuje alespoň jednu sloučeninu podlekteréhokoliv z nároků 1 až 20.
- 22. Použití alespoň jedné sloučeniny podle kteréhokoliv ná-roku 1 až 20 k terapii®
- 23. Použití alespoň jedné sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 20 pro přípravu léčiv k léčení nebo profylaxiplísňových infekcí. - 62 - Zs S Ϊ OH ‘H - 0¾ - C -Ar(I) S(O)n-R" •Ii^d ΛΛ3Γ30VLz31V:.áA OEdj ανϊΟ_ ----- ( 16 x P ε