CN105111261A - 一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用，制备方法是：对称二氨基硫脲与冰乙酸反应生成5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮；与醛反应生成5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基硫酮类化合物；与溴代乙酰化α-D-吡喃型葡萄糖反应合成5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(2ˊ,3ˊ,4ˊ,6ˊ-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物；在碱性条件下生成5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物。该类化合物制备方法简单、生成成本低、产率高，可用于抗革兰氏阴性菌、阳性菌和抗真菌药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前已发现1,2,4-三唑类化合物具有抗菌，抗癌，抗病毒，消炎，抗惊厥等多种活性，因而备受人们的青睐。参见文献：Holla,B.,S.,Veerendra,B.,Shivananda,M.K.,Poojary,B.,Eur.J.Med.Chem.,2003,38(78),759-767；ZhaoJ.,XuanL.N.,ZhaoH.C.,ChengJ.,FuX.Y.,JingF.M.,ChenB.Q.,Chem.Res.ChineseUniversities,2014,30(5),764-769。
5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮中氨基和巯基两个相邻的亲核作用部位，可以转化为多种新的杂环结构，特别是氨基与芳香醛缩合形成的三唑希夫碱具有很好的配位能力，且希夫碱类化合物多具有一定的抗真菌活性。参见文献：Ji,D.,Lu,J.R.；Xin,C.W.；Peng,C.Y.；Mu,J.B.Chin.J.Org.Chem.2013,33.1062。
2013年，王美君等以5-甲基-4氨基-1,2,4-三唑硫酮为起始原料，合成的含有1,2,4-三唑糖苷类化合物，生物活性测试表明：对白色念珠菌(M.a.)(ATCC10231)有较好的抗菌活性，但对金黄色葡萄球菌(S.a.)(ATCC6538)和大肠杆菌(E.c.)(8099)抗菌活性不敏感，参见文献：Wang,M.J.,Lu,J.R.,Xin,C.W.,Liu,J.B.,Mu,J.B.,Zhang,H.,Zhang,R.B.,Yang,X.Y.,Wang,H.Y.,Chem.J.Chin.Univ.,2015,36(3),469-476。
我们将三唑希夫碱类化合物和葡萄糖苷类化合物中的核心结构片段依据生物活性叠加原理进行进一步的改造后得到5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，对抗真菌效果尤为突出，同时增加了溶解性。
目前，开发新型的低毒、抗菌谱广、耐药性强的抗菌药已成为急需研究的问题。因此，本发明提供了一种具有极强抗菌活性的5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，经生物活性测试表明，该类化合物对真菌表现出极强的抗菌活性，具有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于针对上述技术分析，提供一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，这类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低、产率高，而且抑菌活性强、副作用低，其在抗革兰氏阴性菌、阳性菌和真菌都具有很好的应用前景。同时，本发明还提供了该化合物的制备方法及应用。
本发明的技术方案：
一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：
(Ⅲ)式中：R1为羟基、卤素，R2为卤素。
一种所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其合成路线如下：
制备步骤如下：
1)5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅰ)的合成
将取代苯甲醛加入溶剂A中至完全溶解，搅拌下加入5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮，然后加入酸调pH为3-5，升温至30-80℃，将反应混合物加热回流，选用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应。冷却，收集析出的固体，用溶剂B重结晶，然后干燥得纯品；溶剂A、取代苯甲醛、5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮和酸的摩尔比为50-60:2:1:1；
2)中间体全乙酰化溴代葡萄糖的合成
在设有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中，加入乙酸酐，搅拌下滴加浓度为70-75wt％的HClO4溶液作为催化剂，HClO4溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120，然后加入无水葡萄糖，冰水浴控制温度在30-40℃之间，搅拌至澄清，加入红磷，控制反应温度在20℃以下，逐滴加入液溴，滴加速度为2-3d/s，再控温20℃以下逐滴加水，其中乙酸酐、无水葡萄糖、红磷、液溴和水的摩尔比为4-7：1：1：1.5-3：3-5，最后加入二氯甲烷稀释至溶液不再粘稠，无水葡萄糖与二氯甲烷的摩尔比为1：5-10，抽滤后将滤液倒至分液漏斗中，用冰水洗涤后分去水层，用饱和NaHCO3溶液调有机相至中性，用无水硫酸镁干燥后滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，粗品为亮黄色糖浆状固体，用无水乙醚重结晶后得到白色晶体；
3)5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(II)的合成
在反应器中，加入蒸馏水、溶剂C和碱，搅拌溶解后加入化合物5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅰ),其中化合物Ⅰ、碱、蒸馏水和溶剂C的摩尔比为1:1-5:10-12:30-40，搅拌30min，加入溴代乙酰化葡萄糖，化合物Ⅰ和溴代乙酰化葡萄糖的摩尔比为1:1-2，于室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除掉溶剂C，将所得固体溶于溶剂D中，水洗2次，水相用溶剂D萃取2次，然后合并有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后过滤，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除去溶剂D，得到目标化合物(Ⅱ)；
4)5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(III)的合成
在反应器中加入溶剂E和碱，再加入上述化合物(Ⅱ)，其中化合物Ⅱ、碱和溶剂E的摩尔比为1:1-5:100-150，搅拌溶解，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，加入732型强酸性阳离子交换树脂调pH至中性，硅胶柱层析分离，得到目标化合物(Ⅲ)。
所述步骤1)中溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述步骤1)中调滤液pH值所用的酸为盐酸、稀硝酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、异辛酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、甲基磺酸、氨基磺酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述步骤3)中5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮和碱的摩尔比为1:1.0-1.5；
所述步骤3)中溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种、两种或者两种以上任意比例的混合物；溶剂D为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述步骤3)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸锂、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种、两种或者两种以上任意比例的混合物。
所述步骤4)中所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺、乙二胺、甲胺、乙胺、三乙醇胺、苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述步骤4)中5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑与甲醇钠的摩尔比为1:1-2。
所述步骤4)溶剂E为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明的有益效果是：本发明所得化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低、产率高，而且抑菌活性强、副作用低，其在对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌均显示了较好的抑菌活性，具有广谱抗菌开发价值和应用前景。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，提供实施例，特定的物质及所用的条件旨在说明本发明的，并不对其合理的范围构成限制。
实施例1：
一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：
(Ⅲ)式中：R1为羟基，R2为氢，其合成路线如下：
制备步骤如下：
1)中间体溴代乙酰化葡萄糖的制备
在装有温度计和恒压滴液漏斗的100mL三口瓶中加入15mL乙酸酐，滴加浓度为70wt％的HClO4溶液，HClO4溶液与乙酸酐的体积比为1:100，然后将5.0g无水葡萄糖加入到三口瓶中，并用冰水浴控制温度在30-40℃之间，继续反应至溶液澄清，加入0.75g红磷，控制反应温度在20℃以下，充分搅拌后逐滴加入3.0mL液溴；反应半小时，逐滴加入1.8mL水并且控制温度不超过20℃。待水滴加完后，撤掉冰浴继续反应两个小时，然后加入15mL二氯甲烷，抽滤，将滤液倒至50mL冰水中，分出有机层，水洗，然后再用饱和NaHCO3溶液调至中性。有机相用无水MgSO4干燥。抽滤，减压旋蒸，得亮黄色糖浆状固体，用无水乙醚加热溶解，放置冰箱中，析出白色固体,产率90.0％，熔点：86-88℃。
2)5-甲基-4-(2-羟基-苯基)亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
与50mL带有温度计和冷凝管的三口瓶中，加入0.02mol水杨醛，20mL乙醇，0.024mol5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮，搅拌、加热升温至回流，低价少量稀盐酸溶液，至pH在3-5之间，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物。冷却，抽滤得粗品，用乙醇重结晶，得浅黄色晶体，产率83％，m.p.209～211℃.
3)5-甲基-4-N-(2-羟基-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑的合成
于50mL三口瓶中，加入0.12g(2.0mmol)KOH,2mL蒸馏水，10mL丙酮溶液，2.0mmol化合物5-甲基-4-N-(2-羟基-苯基)-1,2,4-三唑-3-硫酮，搅拌30min，用10mL丙酮溶液溶解0.98g(2.4mmo1)2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-α-D-溴代葡萄糖，加入反应器中，于室温下搅拌反应16h，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除掉溶剂C，将所得固体溶于20mL二氯甲烷中，水洗2次(2×20mL)，水相用二氯甲烷萃取2次，然后合并有机相。有机相经无水硫酸镁干燥后过滤，减压旋干除去溶剂得粗品，硅胶柱层析分离得产品，白色固体，产率：78.7％，m.p.128.3～129.4℃。1HNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:10.30(s,1H,OH),8.86(s,1H,N＝CH),7.54(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝7.6Hz,ArH),7.04～7.12(m,2H,ArH),5.26(t，J＝9.6Hz,2H,H1’,H2’),5.12(t,J＝5.6Hz,1H,H3’),5.09(t,J＝3.6Hz,H4’),4.24(dd,J1＝4.8Hz,J2＝4.4Hz,1H,H6’),4.02(d,J＝12.4Hz,H5’),3.71(dd,J1＝J2＝3.2Hz,H6”),2.56(s,3H,CH3),2.10,2.04,2.02,2.01(4s,12H,CH3CO)；13CNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:170.33,169.92,169.58,169.42,169.36,160.04,150.97,142.00,135.50,135.49,120.26,117.89,115.82,85.89,77.34,77.03,76.71,76.36,73.52,70.23,67.69,61.52,20.61,20.59,20.52,20.42,11.22；IR(KBr)ν:3437,2927,1752,1611,1042,912,814,763cm-1；ESI-MSm/s:565.1608[M+H]+,HRMScalcdforC24H28N4O10S[M+H]+565.1615,found565.1608.此化合物编号为化合物a.。
4)5-甲基-4-N-(2-羟基苯基)-3-S-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2,4-三唑的合成
在50mL三口瓶中加入10mL甲醇，然后加入0.046g(2.0mmol)金属钠溶解，再加入10mL二氯甲烷，加入0.56g(2.0mmol)化合物a，搅拌溶解，室温反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，待反应结束后，加入732型强酸性阳离子交换树脂，搅拌测量溶液pH至中性，硅胶柱层析分离得产品，黄色固体，产率：63.9％，m.p.129.4～130.3℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.44(s,1H,OH),10.14(s,1H,N＝CH),7.89(d,1H,J＝0.8Hz,ArH),7.43～7.47(m,2H,ArH),4.97(d,1H,J＝9.6Hz,H-1’),4.90(d,1H,J＝3.6Hz,H-3’),4.51(d,1H,J＝3.6Hz,H-2’),3.75(d,1H,J＝10.0Hz,H-4’),3.63(t,1H,J＝5.2Hz,H-6’),3.57～3.60(m,2H,H-5’,H-6”),3.10～3.18(m,4H,OH)；13CNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:161.69,160.92,158.84,134.64,127.81,125.31,122.12,120.06,118.86,117.11,77.23,73.86,73.09,72.46,70.79,61.45,11.24；IR(KBr)ν:3426,2927,1614,1033,905,812,761cm-1；ESI-MSm/s:397.1182[M+H]+,HMRScalcdforC16H20N4O6S[M+H]+397.1183,found397.1182.。此化合物编号为化合物A。
实施例2：
一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：
(Ⅲ)式中：R1为氯,R2为氢，其合成路线如下：
制备步骤如下：
1)中间体溴代乙酰化葡萄糖的制备方法与实施例1相同。
2)5-甲基-4-(2-氯-苯基)亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成与实施例1相同。
3)5-甲基-4-N-(2-氯-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑的合成与实施例1相同，制得5-甲基-4-N-(2-氯-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑，黄色固体，产率：73.2.0％，m.p.166.6～167.9℃.1HNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:9.23(s,1H,N＝CH),8.16(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.52(t,J＝5.6Hz,2H,ArH),7.41～7.45(m,1H,ArH),5.44(d,J＝10.0Hz,1H,H1’),5.27(t,J＝9.2Hz,1H,H2’),5.15(t,J＝9.6Hz,1H,H3’),5.09(d,J＝9.6Hz,1H,H3’),4.21(dd,J1＝J2＝4.8Hz,1H,H6’),4.01(dd,J1＝J2＝1.6Hz,1H,H6”),3.76(ddd,J1＝1.6Hz,J2＝4.4Hz,J3＝6.4Hz,1H,H5’),2.59(s,3H,CH3),2.08(s,3H,CH3CO),2.03(s,3H,CH3CO),2.02(s,3H,CH3CO),1.99(s,3H,CH3CO)；13CNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:170.47,169.97,169.56,169.40,160.45,151.55,142.43,136.50,133.91,130.35,129.51,128.18,127.48,85.03,76.20,73.67,70.09,67.82,61.63,20.64,20.60,20.57,20.50,11.54；IR(KBr)ν:2943,1610,1754,1054,913,817,763cm-1；ESI-MSm/s:583.1265[M+H]+,HMRScalcdforC24H27ClN4O9S[M+H]+583.1288,found583.1265.。此化合物编号为化合物b。
4)5-甲基-4-N-(2-氯苯基)-3-S-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2,4-三唑的合成
在50mL三口瓶中加入10mL甲醇，然后加入0.046g(2.0mmol)金属钠溶解，再加入10mL二氯甲烷，加入0.58g(1.0mmol)化合物5-甲基-4-N-(2-氯-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑，搅拌溶解，室温反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，待反应结束后，加入732型强酸性阳离子交换树脂，搅拌测量溶液pH至中性，硅胶柱层析分离得产品，白色固体，产率：62.4％，m.p.118.8～119.2℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.29(s,1H,N＝CH),8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.66(t,2H,ArH),7.53～7.57(m,1H,ArH),5.51(d,J＝14.0Hz,1H,H1’),5.19(d,J＝4.8Hz,1H,H2’),5.01(d,J＝5.2Hz,1H,H3’),4.97(d,J＝9.6Hz,1H,H4’),4.38(t,1H,J＝5.6Hz,H6’),4.10～4.14(m,1H,H6”),3.55～3.59(m,1H,H5’),3.09～3.18(m,4H,OH),2.47(s,3H,CH3)；13CNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:161.42,150.61,143.49,135.58,134.64,130.82,130.14,129.89,128.42,87.41,81.92,78.33,73.46,70.08,61.30,11.54；IR(KBr)ν:3424,2943,1644,1051,906,815,766cm-1；ESI-MSm/s:415.0843[M+H]+,HMRScalcdforC16H19ClN4O5S[M+H]+415.0855,found415.0843.。此化合物编号为化合物B。
实施例3：
一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：
(Ⅲ)式中：R1为溴,R2为氢，其合成路线如下：
制备步骤如下：
1)中间体溴代乙酰化葡萄糖的制备方法与实施例1相同。
2)5-甲基-4-(2-溴-苯基)亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成与实施例1相同。
3)5-甲基-4-N-(2-溴-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑的合成与实施例1相同，制得5-甲基-4-N-(2-溴-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑，黄色固体，产率：73.2％，m.p.166.6～167.9℃.1HNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:1HNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:9.18(s,1H,N＝CH),8.14(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),7.69(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.446(s,2H,ArH),5.44(d，J＝10.0Hz,1H,H1’),5.26(t,J＝9.2Hz,1H,H2’),5.07～5.17(m,2H,H3’,H4’),4.20(dd,J1＝4.4Hz,J2＝4.0Hz,H6’),4.00(d,J1＝12.4Hz,H6”),3.76(d,J1＝6.8Hz,H5’),2.58(s,3H,CH3),2.06(s,3H,CH3CO),2.02(s,3H,CH3CO),2.01(s,3H,CH3CO),1.98(s,3H,CH3CO)；13CNMR(CDCl3-d6,400MHz)δ:170.48,169.97,169.55,169.41,161.97,151.51,142.55,134.06,133.62,131.02,128.56,128.05,126.38,84.86,76.16,73.64,70.04,67.78,61.60,20.86,20.65,20.62,20.57,11.61；IR(KBr)ν:2948,1751,1610,1046,911,815,762cm-1；ESI-MSm/s:629.0734[M+H]+,HMRScalcdforC24H27BrN4O9S[M+H]+629.0748,found629.0743。此化合物编号为化合物c。
4)5-甲基-4-N-(2-溴苯基)-3-S-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2,4-三唑的合成
在50mL三口瓶中加入10mL甲醇，然后加入0.046g(2.0mmol)金属钠溶解，再加入10mL二氯甲烷，加入0.63g(1.0mmol)化合物5-甲基-4-N-(2-氯-苯基)-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑，搅拌溶解，室温反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，待反应结束后，加入732型强酸性阳离子交换树脂，搅拌测量溶液pH至中性，硅胶柱层析分离得产品，白色固体，产率：65.4％，m.p.168.8～169.9℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.22(s,1H,N＝CH),8.13(dd,J1＝2.8Hz,J2＝3.2Hz,1H,ArH),7.83(dd,J1＝2.8Hz,J2＝3.6Hz,1H,ArH),7.55～7.60(m,2H,ArH),5.50(d,J1＝1.6Hz,1H,H1’),5.18(d,J＝4.4Hz,1H,H3’),4.98～5.01(m,2H,H2’,H4’),4.37(t,1H,J＝5.6Hz,H6’),4.09～4.13(m,1H,H6”),3.55～3.59(m,1H,H5’),3.10～3.19(m,4H,OH)；13CNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:163.10,150.61,143.58,134.75,134.06,131.74,129.23,128.90,125.65,87.38,81.91,78.36,73.46,70.07,61.31,11.62；IR(KBr)ν:3417,2924,1644,1047,876,760,670cm-1；ESI-MSm/s:461.0318[M+H]+,HMRScalcdforC16H19BrN4O5S[M+H]+461.0319,found461.0318.。此化合物编号为化合物C。
实施例1-3所制备的3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物用于抗革兰氏阴性菌、阳性菌和抗真菌药物的制备。
所制备的3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物生物活性实验：
参照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)最小抑菌浓度(MIC)的测定方法，以氟康唑和三氯生为参照药物,对目标化合物进行了体外抑菌活性测试，所用菌株为大肠杆菌(E.c.)(8099)、金黄色葡萄球菌(S.a.)(ATCC6538)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis,B.s.)(ATCC6051)和白色念珠菌(M.a.)(ATCC10231)，天津医科大学微生物实验室提供。
抑菌实验实施例：
5-甲基-4-N-(2-羟基苯基)-3-S-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2,4-三唑生物活性测试
具体操作如下：
1)抗菌药物贮存液制备
配制浓度为256μg.mL-1的抗菌药物贮存液10mL，用分析天平，称取化合物3.4mg，所用药物为粉剂，其药物的有效力为750μg·mL-1。计算得稀释剂用量为：3.4mg×750μg·mL-1)/256μg·mL-1＝10.0mL，用2mLDMF和8mL蒸馏水溶解药物。0℃以下贮存抗菌药物贮存液。
2)培养基
配制好相应的培养基：培养细菌用营养肉汤培养基，培养真菌用沙氏葡萄糖液体培养基。
3)稀释抗菌药物的制备
将10支无菌试管(13×100mm)排成一排，第1管除外，其余每管加入1.0mL培养基，在第1管加入抗菌药物贮存液(如256μg.mL-1)2mL混匀，吸取1mL加到第2管，混匀后再吸取1mL至第3管，如此连续至第9管，并从第9管中吸取1mL弃去，第10管为不含药物的阴性对照。第1管至第9管药物浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1μg·mL-1。
4)接种物制备
挑取菌落制备0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经液体培养基1∶1000稀释后(约含1～2×108CFU·mL-1)，向每管加100μL，密封后置37℃恒温培养箱中，细菌培养16～20h，真菌培养72h判断结果。
5)结果判断
待细菌培养16～20h，真菌培养72h后，检查结果并记录数据。首先检查阴性对照管的菌株是否情况良好，并保证没有被污染。然后肉眼观察，最低浓度管无菌株生长者，即为测试菌株的最小抑菌浓度(MIC)。
按抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中的化合物和氟康唑以及三氯生进行抑菌生物活性测试，上述实施例中的3个化合物与氟康唑以及三氯生的测试结果如下：
化合物的体外最小抑菌浓度(μg·mL-1)结果见下表：
*为对照药物
抗菌活性测试表明，5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(III)类化合物对抑菌测试表明，5-甲基-4-N-(2-羟基苯基)亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑对大肠杆菌的MIC＝32μg/mL，对金黄色葡萄球菌的MIC＝64μg/mL，对枯草芽孢杆菌的MIC＝32μg/mL，对白色念珠球菌的MIC＝2μg/mL；5-甲基-4-N-(2-氯苯基)亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑对大肠杆菌的MIC＝64μg/mL，对金黄色葡萄球菌的MIC＝32μg/mL，对枯草芽孢杆菌的MIC＝32μg/mL，对白色念珠菌的MIC＝8μg/mL；5-甲基-4-N-(2-氯苯基)亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑对大肠杆菌的MIC＝64μg/mL，对金黄色葡萄球菌的MIC＝16μg/mL，对枯草芽孢杆菌的MIC＝32μg/mL，对白色念珠菌的MIC＝16μg/mL。该类化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌均显示了较好的抑菌活性，具有广谱抗菌开发价值和应用前景。
上述参照实施例对该式(III)的5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和在抗菌方面的应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的；因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：
式中：R1为羟基、卤素；R2为卤素。
2.一种如权利要求1所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
制备步骤如下：
1)5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅰ)的合成
将取代苯甲醛加入溶剂A中至完全溶解，搅拌下加入5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮，然后加入酸调pH为3-5，升温至30-80℃，将反应混合物加热回流，选用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应。冷却，收集析出的固体，用溶剂B重结晶，然后干燥得纯品；溶剂A、取代苯甲醛、5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮和酸的摩尔比为50-60:2:1：1；
2)中间体溴代乙酰化葡萄糖的合成
在设有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中，加入乙酸酐，搅拌下滴加浓度为70-75wt％的HClO4溶液作为催化剂，HClO4溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120，然后加入无水葡萄糖，冰水浴控制温度在30-40℃之间，搅拌至澄清，加入红磷，控制反应温度在20℃以下，逐滴加入液溴，滴加速度为2-3d/s，再控温20℃以下逐滴加水，其中乙酸酐、无水葡萄糖、红磷、液溴和水的摩尔比为4-7：1：1：1.5-3：3-5，最后加入二氯甲烷稀释至溶液不再粘稠，无水葡萄糖与二氯甲烷的摩尔比为1：5-10，抽滤后将滤液倒至分液漏斗中，用冰水洗涤后分去水层，用饱和NaHCO3溶液调有机相至中性，用无水硫酸镁干燥后滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，粗品为亮黄色糖浆状固体，用无水乙醚重结晶后得到白色晶体；
3)5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(Ⅱ)的合成
在反应器中，加入蒸馏水、溶剂C和碱，搅拌溶解后加入化合物3-巯基-4-氨基-5-取代芳基-1,2,4三唑(Ⅰ),其中化合物Ⅰ、碱、蒸馏水和溶剂C的摩尔比为1:1-5:10-12:30-40，搅拌30min，加入溴代乙酰化葡萄糖，化合物Ⅰ和溴代乙酰化葡萄糖的摩尔比为1:1-2，于室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除掉溶剂C，将所得固体溶于溶剂D中，水洗2次，水相用溶剂D萃取2次，然后合并有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后过滤，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除去溶剂D，得到目标化合物(Ⅱ)；
4)5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(Ⅲ)的合成
在反应器中加入溶剂E和碱，再加入上述化合物(Ⅱ)，其中化合物Ⅱ、碱和溶剂E的摩尔比为1:1-5:100-150，搅拌溶解，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，加入732型强酸性阳离子交换树脂调pH至中性，硅胶柱层析分离，得到目标化合物(Ⅲ)。
3.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
4.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中调滤液pH值所用的酸为盐酸、稀硝酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、异辛酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、甲基磺酸、氨基磺酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种、两种或者两种以上任意比例的混合物；溶剂D为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺、乙二胺、甲胺、乙胺、三乙醇胺、苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4)溶剂E为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
8.一种如权利要求1所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的应用，其特征在于：用于抗革兰氏阴性菌、阳性菌和抗真菌药物的制备。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112175030A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-01-05 | 铜仁学院 | 乙酰葡萄糖三唑苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1081674A (zh) * | 1992-06-25 | 1994-02-09 | 罗姆和哈斯公司 | 杀菌剂1,2,4-三唑化合物 |
| US5393769A (en) * | 1990-08-26 | 1995-02-28 | Sankyo Company, Limited | Anti-fungal triazole derivatives |
| CN1324792A (zh) * | 2000-05-24 | 2001-12-05 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法 |
| WO2003059894A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antibacterial compounds:process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| WO2009049370A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Progen Pharmaceuticals Limited | Novel sulfated oligosaccharide derivatives |
| CN104725447A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-06-24 | 天津理工大学 | 一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物 |
-
2015
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5393769A (en) * | 1990-08-26 | 1995-02-28 | Sankyo Company, Limited | Anti-fungal triazole derivatives |
| CN1081674A (zh) * | 1992-06-25 | 1994-02-09 | 罗姆和哈斯公司 | 杀菌剂1,2,4-三唑化合物 |
| CN1324792A (zh) * | 2000-05-24 | 2001-12-05 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法 |
| WO2003059894A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antibacterial compounds:process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| WO2009049370A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Progen Pharmaceuticals Limited | Novel sulfated oligosaccharide derivatives |
| CN104725447A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-06-24 | 天津理工大学 | 一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NASSER S. A. M. KHALIL: "Efficient synthesis, structure, and antimicrobial activity of some novel N- and S-b-D-glucosides of 5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazoles", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》 * |
| 冯钟念: "新型1,2,4-三唑糖苷衍生物的合成及生物活性研究", 《天津理工大学硕士学位论文》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112175030A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-01-05 | 铜仁学院 | 乙酰葡萄糖三唑苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
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