CN1324792A - 取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法 - Google Patents

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CN1324792A CN 00115853 CN00115853A CN1324792A CN 1324792 A CN1324792 A CN 1324792A CN 00115853 CN00115853 CN 00115853 CN 00115853 A CN00115853 A CN 00115853A CN 1324792 A CN1324792 A CN 1324792A
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Abstract

本发明涉及医药技术领域,特别是取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法。取代丙基三唑类抗真菌化合物(Ⅰ)和其盐类(Ⅱ)结构式通式分别为右式,其中:X代表氢、烷基;M代表氢、羟基、酯基;Ar代表卤素、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基取代的苯基;Y代表上式,R代表(1)甲酰基;(2)烷基;(3)苄基或取代苄基;(4)苯基或取代苯基。本发明取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类具有广谱、低毒和较强的抗深部真菌感染的活性,该类化合物和其盐类可用于制备治疗深部真菌感染的药物。

Description

取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法
本发明涉及医药技术领域，特别是取代丙基三唑类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法。
近20年来，随着癌症放疗、化疗和器官移植患者人数的增加，免疫抑制剂和广谱抗生素的大量应用，以及爱滋病的广泛传播，深部真菌感染日益成为这类疾病患者死亡的主要原因。已经用于临床的抗真菌药物存在着毒性大(如两性霉素B、酮康唑)、抗菌谱窄和耐药菌株增多(如耐氟康唑菌株)等问题。此外，药物间的相互作用也使治疗变得更加复杂。因此，临床上迫切需要广谱、高效、低毒及具有良好药代动力学特性的抗真菌药物。
在所有的抗真菌药物中，氮唑类药物的发展引人注目。这类药物的主要作用机理是抑制组成真菌细胞膜所必需的麦角甾醇的生物合成从而起到抑制真菌生长的作用。氟康唑和伊曲康唑目前已广泛应用于真菌感染的治疗。尽管氟康唑生物利用度高，但它对丝状真菌无效且由于大量使用而耐药菌株不断增加。伊曲康唑对丝状真菌有效，但疗效不能持久，这可能与它的蛋白结合率高、生物利用度低有关。近几年来，许多研究组积极致力于良好药代动力学性质氮唑类化合物的寻找。迄今为止，尽管氮唑类抗真菌药物已取得了很大的进展，但由于耐药菌株的不断出现，毒副作用病例数的增加，仍然需要寻找新型、高效、低毒的抗真菌药物。
本发明的目的之一是提供一种广谱、低毒、具较强抗真菌活性的化合物一取代丙基三唑类化合物及其盐类；目的之二是提供该类化合物及其盐类的制备方法。
本发明化合物(Ⅰ)及其盐类(Ⅱ)的分子结构式通式如下：(Ⅰ)     (Ⅱ)其中：X代表氢、烷基；
   这里的烷基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、
   丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，优选具有1～2个碳原子的烷基，特别优选甲基；
  M代表氢、羟基、酯基；
   这里的酯基指具有1～4个碳原子的直链或支链酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯
   基、异丙酸酯基，优选具有1～3个碳原子的酯基，特别优选乙酸酯基；
 Ar代表卤素、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基取代的苯基；
   这里的卤素指氟、氯、溴和碘原子，优选氟原子、三氟甲基和三氟甲氧基取代的苯基，
   特别优选对-氟苯基和2,4-二氟苯基；
  L代表盐酸、氢溴酸、甲烷磺酸，优选甲烷磺酸；R代表
(1)甲酰基；
(2)烷基；
   这里的烷基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙
   基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，优选具有3～4个碳原子的烷基，特别优选
   异丙基和叔丁基；
(3)苄基或取代苄基；
   取代苄基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指：
    a．1～4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异
       丁基、叔丁基、仲丁基，优选具有3～4个碳原子的烷基，特别优选异丙基和
       叔丁基；
    b．这里的烷氧基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、
       丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基，优选具有1～
       3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；
    c．卤素，指1～2个氟、氯、溴或碘原子；
    d．氰基；
    e．硝基；
    f．1～4个碳原子的酰氧基；
    g．氨基；
(4)苯基或取代苯基；
   苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指：
   a．1～4个碳原子的直链和支链烷基；
   b．1～4个碳原子的直链和支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
      丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基，优选具有1～3个碳原子的烷氧基，
      特别优选甲氧基或乙氧基；
   c．卤素，指1～2个氟、氯、溴或碘原子；
   d．氰基；
   e．1～4个碳原子的酰氧基；
   f．硝基；
   g．氨基；
   h．酰胺基NHQR1,Q代表CO、SO2；
      R1代表①1～4个碳原子的直链和支链烷基；②1～4个碳原子的直链和支链
      烷氧基；③苯基和取代苯基，苯环上的取代基指1～2个氟、氯、溴或碘原子、
      1～4个碳原子的直链和支链烷基、1～4个碳原子的直链和支链烷氧基、硝基、
      三氟甲基、三氟甲氧基；④芳杂环基，如2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶
      基、3-吡啶基、4-吡啶基；
   i．三唑酮基，指2或5位有取代基的1,2,4-三唑-3-酮，如2H-1,2,4-三唑-3-酮-4-
      基或4H-1,2,4-三唑-3-酮-2-基。本发明通式所示化合物的制备流程如下：1．中间体(Ⅲ)的制备
Figure A0011585300071
以间二氟苯为起始原料，在三氯化铝的催化作用下，以摩尔比1∶1与氯乙酰氯在二氯甲烷中于50～55℃发生傅-克(Friedel Crafts)反应，搅拌反应8小时形成2-氯-2′,4′-二氟苯乙酮(Ⅳ)；(Ⅳ)在甲苯中与三唑回流反应5小时形成2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(Ⅴ)；(Ⅴ)与硫伊立德(ylid)试剂三甲基氧硫碘化物在60℃发生羰基的亲核加成反应，形成环氧化物，它可与甲烷磺酸成盐，得中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)。2．目标化合物的制备
Figure A0011585300072
(Ⅲ)                                             Ⅱ(Ⅰ)
中间体环氧化物(Ⅲ)与单取代哌嗪在碱性条件下发生开环反应即生成取代丙基三唑类化合物(Ⅰ)。
本发明取代丙基三唑类化合物盐类的制备方法是将上述制备的取代丙基三唑类化合物(Ⅰ)与过量的酸L中的任一种酸在0～25℃反应1～2小时，反应结束后，浓缩反应液得沉淀，过滤产生的沉淀即为盐(Ⅱ)。
表1列出的是本发明中部分优选目标化合物的结构、产率、熔点和分子式。本发明的制备方法将结合实施例进一步详细叙述。
元素分析结果由上海医药工业研究院提供，所用元素分析仪为MOD-1106型；1H-NMR数据由第二军医大学药学院仪器测试中心提供，所用核磁共振仪为Bruker Spectrospin AC-P300型；熔点测定仪为Yamato model MP-21型(温度计未经校正)。表1 部分优选目标化合物的结构、产率、熔点和分子式
Figure A0011585300081
(Ⅰ)化合物  M     X    R                       产率(％) 熔点(℃)   分子式1       OH    H    CH3                      54.1    92～93      C16H21F2N5O2       OH    H    CHO                       78      99～100     C16H19F2N5O23       OH    H    CH2C6H5               71.2    85～87      C22H25F2N5O4       OH    H    CH2C6H5o-Cl           65.3    72～73      C22H24ClF2N5O5       OH    H    CH22,4-2ClC6H5        85      95～97      C22H23Cl2F2N5O6       OH    H    CH2C6H5p-NO2         75      122～124    C22H24F2N6O37       OH    H    C6H5p-OCH3            72      156～157    C22H25F2N5O28       OH    H    C6H5p-NO2             80.3    186～187    C21H22F2N6O39       OH    H    C6H5p-NH2             70.1    129～130    C21H24F2N6O10      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5       74.0    169～170    C28H28F2N6O211      OH    H    C6H5p-NHCOC3H7       69.5    149～150    C25H30F2N6O212      OH    H    C6H5p-NHCOC2H5       70.5    144～145    C24H28F2N6O213      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5p-F    46.3    115～116    C28H27F3N6O214      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5p-Cl   72.6    203～204    C28H27ClF2N6O215      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5p-CH3 75.8    189～190    C29H30F2N6O216      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5p-NO2 85.2    215～216    C28H27F2N7O417      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5p-OCH350.2    184～185    C29H30F2N6O318      OH    H    C6H5p-NHCOC6H5o-NO2 48.4    208～209    C28H27F2N7O4实施例12-氯-2′,4′-二氟苯乙酮(Ⅳ)的制备
取无水三氯化铝150g(1.12mole)放入500ml三颈烧瓶中，加入113g(1.00mol)间二氟苯，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯113g(1.00mol)，滴加完毕后再继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至50-55℃并在此温度下继续搅拌5小时。反应完毕后，将反应液倒入350ml冰水中进行冰解，然后用二氯甲烷500ml分两次提取反应混合物，合并二氯甲烷提取液，用600ml水洗二氯甲烷液，弃去水层，二氯甲烷液用50g无水硫酸钠干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩二氯甲烷液得产物粗品，最后用80ml甲醇重结晶得白色刺激性固体，重165.5g，熔点46-48℃，产率86.9％。
实施例22′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(Ⅴ)的制备
取1H-1,2,4-三唑27.6g(0.40mole),16.8g碳酸氢钠放入500ml三颈烧瓶中，加入甲苯160ml,在强力搅拌下滴加2-氯-2′,4′-二氟苯乙酮(Ⅳ)38.1g(0.40mloe)溶于甲苯50ml制成的溶液，加完后，回流搅拌4小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，然后向反应液中加入水180ml，分出甲苯层，水层用甲苯再提取一次，合并甲苯液，弃去水层，甲苯液用40g无水硫酸钠干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩甲苯液得产物粗品，最后用45ml乙酸乙酯、8ml环己烷重结晶得淡棕色固体，重18.6g，熔点105-106℃，产率41.7％。
实施例31-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)的制备
取2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(Ⅴ)5.2g(0.0233mole)、三甲基氧硫碘5.1g(0.0232mole)和相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵0.21g，放入150ml三颈瓶中，加入甲苯37ml、氢氧化钠7g和水40ml，置60℃水浴中加热搅拌3小时。反应完毕后，分离甲苯层，水层用60ml甲苯提取，合并甲苯液，用200ml水洗甲苯液，弃去水层，回收绝大部分甲苯后向剩余液中加入甲烷磺酸2.2g与20ml乙酸乙酯配成的溶液，振摇均匀，冷却得黄色沉淀，吸滤，所得固体用25ml乙酸乙酯洗涤，然后将其放入烘箱中干燥，最后用30ml无水乙醇重结晶得纯产物4.07g，熔点130-132℃，产率52.66％。
中间体(Ⅲ)的合成参照美国专利4404216方法(实施例1、2、3)。
实施例42-(2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基-哌嗪)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物1)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.33g(0.004mol),1-甲基哌嗪2.9g(0.029mol)，三乙胺3ml，溶于25ml无水乙醇中，加热回流反应5小时。反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用15ml氯仿溶解该残留物，过滤除去氯仿不溶物，然后用30ml水洗氯仿液，弃去水层，氯仿液用无水硫酸钠5g干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩氯仿液得产物粗品，最后用10ml无水乙醇重结晶得纯产物0.73g，熔点84～86℃，产率54.1％。
元素分析：C16H21F2N5O
          计算值    实测值C％    56.97    56.89H％    6.23     6.27N％    20.77    20.801H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.66～7.67(8H,m，苯环-H),7.76,8.13(2H,ss,三唑-H),5.63(1H,s,OH),4.54(2H,s
Figure A0011585300101
,2.22～2.49(8H,m,
Figure A0011585300102
2.21(3H,s,-CH3),2.66～3.06(2H,d,
实施例52-(2,4-二氟苯基)-3-(4-苄基-哌嗪)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物3)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.65g(0.005mol),1-苄基哌嗪1.1g(0.006mol)，三乙胺3ml，溶于25ml无水乙醇中，加热回流反应5小时。反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用15ml氯仿溶解该残留物，过滤除去氯仿不溶物，然后用30ml水洗氯仿液，弃去水层，氯仿液用无水硫酸钠5g干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩氯仿液得产物粗品，最后用10ml无水乙醇重结晶得纯产物1.47g，熔点85～87℃，产率71.2％。
元素分析：C22H25OF2N5
       计算值    实测值
C％    63.92     63.88
H％    6.05      6.01
N％    16.95     16.90
1H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.91～7.39(8H,m，苯环-H),7.73,8.28(2H,ss,三唑-H),5.63(1H,s,OH),4.54(2H,s ,2.22～2.49(8H,m,
Figure A0011585300105
2.66～2.87(2H,dd,-CH2-Ph),3.34～3.36(2H,d
实施例62-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-硝基-苄基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物6)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.65g(0.005mol),1-(4-硝基-苄基)哌嗪1.3g(0.006mol)，三乙胺3ml，溶于30ml无水乙醇中，加热回流反应6小时。反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用50ml乙酸乙酯溶解该残留物，过滤除去乙酸乙酯不溶物，然后用45ml水洗乙酸乙酯液，弃去水层，氯仿液用无水硫酸钠5g干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩乙酸乙酯液得产物粗品，最后用12ml异丙醇重结晶得纯产物1.71g，熔点122～124℃，产率75％。
元素分析：C22H24O3F2N6
       计算值    实测值
C％    57.64     57.63
H％    5.24      5.26
N％    18.34     18.321H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.91～8.18(7H,m，苯环-H),7.73,8.28(2H,SS,三唑-H),5.61(1H,s,OH),4.54(2H,s
Figure A0011585300111
,2.26～2.50(8H,m,
Figure A0011585300112
2.63～2.88(2H,dd,-CH2-Ph),3.32～3.45(2H,d
Figure A0011585300113
实施例72-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(2,4-二氯-苄基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物5)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.65g(0.005mol),1-(2,4-二氯-苄基)哌嗪1.5g(0.006mol)，三乙胺3ml，溶于30ml无水乙醇中，加热回流反应5小时。反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用50ml乙酸乙酯溶解该残留物，过滤除去乙酸乙酯不溶物，然后用45ml水洗乙酸乙酯液，弃去水液，乙酸乙酯液用无水硫酸钠5g干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩乙酸乙酯液得产物粗品，最后用15ml乙酸乙酯重结晶得纯产物1.81g,熔点95～97℃，产率85％。
元素分析：C22H23OCl2F2N5
       计算值    实测值
C％    54.77     54.72
H％    4.77      4.69
N％    14.52     14.501H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.92～7.56(6H,m，苯环-H),7.74,8.29(2H,ss,三唑-H),5.65(1H,s,OH),4.55(2H,s
Figure A0011585300114
,2.29～2.50(8H,m,
Figure A0011585300115
2.63～2.87(2H,dd,-CH2-Ph),3.34～3.36(2H,d
实施例82-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苯基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物7)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.4g(0.004mol),1-(4-甲氧基-苯基)哌嗪氢溴酸盐1.4g(0.006mol)，三乙胺3ml，溶于30ml无水乙醇中，加热回流反应6h.反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用50ml乙酸乙酯溶解该残留物，过滤除去乙酸乙酯不溶物，然后用45ml水洗乙酸乙酯液，弃去水层，乙酸乙酯液用无水硫酸钠5g干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩乙酸乙酯液得产物粗品，最后用10ml无水乙醇重结晶得纯产物1.23g，熔点156～157℃，产率72％。
元素分析：C22H25O2F2N5
       计算值    实测值
C％    61.54     61.50
H％    5.83      5.80
N％    16.32     16.34
1H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.75～7.45(7H,m，苯环-H),7.76,8.30(2H,ss,三唑-H)，5.70(1H,s,OH),4.58(2H,s ,2.49～2.86(8H,m
Figure A0011585300122
3.65(3H,s,-OCH3),2.54～2.94(2H,d
实施例92-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-硝基-苯基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物8)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.65g(0.005mol),1-(4-硝基-苯基)哌嗪1.3g(0.006mol)，三乙胺3ml，溶于30ml无水乙醇中，加热回流反应5小时。反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用15ml氯仿溶解该残留物，过滤除去氯仿不溶物，然后用30ml水洗氯仿液，弃去水层，氯仿液用5g无水硫酸钠干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩氯仿液得产物粗品，最后用8mlDMF/6mlH2O重结晶得纯产物1.78g，熔点186～187℃，产率80.3％。
元素分析：C21H22O3F2N6
       计算值    实测值
C％    56.76     56.74
H％    4.95      4.96
N％    18.92     18.901H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.95～8.00(7H,m，苯环-H),7.77,8.31(2H,ss,三唑-H),5.76(1H,s,OH),4.60(2H,s ,2.50～3.41(8H,m, 2.58～2.95(2H,d,
实施例102-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-氨基-苯基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物9)的制备
取2-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-硝基-苯基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇2.22g(0.005mol)，混悬于30ml无水乙醇中，加入85％水合肼8ml和催化剂量新鲜制备的活性镍，加热回流反应至黄色完全消失，再补加适量活性镍使残余水合肼反应完全。反应结束后，滤出反应液中的固体不溶物，滤液减压抽干溶剂，用50ml乙酸乙酯溶解残留物，过滤除去乙酸乙酯不溶物，然后用45ml水洗乙酸乙酯液，弃去水层，乙酸乙酯液用8g无水硫酸钠干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩乙酸乙酯液得产物粗品，最后用15ml乙酸乙酯重结晶得纯产物1.45g，熔点129～130℃，产率70.1％。
元素分析：C21H24OF2N6
       计算值    实测值
C％    60.87     60.91
H％    5.80      5.78
N％    20.29     20.251H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.43～7.44(7H,m，苯环-H),7.75,8.30(2H,ss,三唑-H),5.68(1H,s,OH),4.57(2H,s
Figure A0011585300127
2.49～2.92(8H,m 3.29～3.34(2H,d, 实施例112-(2,4-二氟苯基)-3-(4-甲酰基哌嗪)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物2)的制备
取1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)1.65g(0.005mol),1-甲酰基哌嗪1.14g(0.01mol)，三乙胺3ml，溶于25ml无水乙醇中，加热回流反应5小时。反应结束后，减压抽干反应液溶剂得残留物，用15ml氯仿溶解该残留物，过滤除去氯仿不溶物，然后用30ml水洗氯仿液，弃去水层，氯仿液用无水硫酸钠5g干燥过夜，滤去干燥剂硫酸钠，浓缩氯仿液得产物粗品，最后用15ml无水乙醇重结晶得纯产物1.37g，熔点99～100℃，产率78％。元素分析：C16H19O2F2N5
   计算值    实测值C％    56.30     56.29H％    5.57      5.56N％    20.53     20.541H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.93～7.41(3H,m,Ar-H),7.72,8.29(2H,ss,triazole-H),5.73(1H,s,OH),4.57(2H,s,
Figure A0011585300131
,2.34～3.24(8H,m,
Figure A0011585300132
2.67～2.85(2H,d,
Figure A0011585300133
7.91(H,s,CHO)
实施例122-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-苯甲酰胺基-苯基)-哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇(表1中化合物10)
   的制备
取苯甲酰氯0.16g(0.001mol)溶于10ml二氧六环中，室温滴入2-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-氨基-苯基)哌嗪]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-醇0.40g(0.0012mol)的二氧六环溶液，滴加完毕后室温继续搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液倾入40ml冰水中，用稀盐酸调冰水混和液pH至微酸性，然后过滤产生的沉淀即为产物粗品，最后用10ml无水乙醇重结晶得纯产物0.37g，熔点169～170℃，产率74.0％。
元素分析：C22H25OF2N5
       计算值    实测值
C％    64.86     64.88
H％    5.41      5.37
N％    16.22     16.201H-NMR(DMSO)δ,ppm:6.85～7.93(12H,m,苯环-H),7.77,8.31(2H,ss,三唑-H)，5.72(1H,s,OH),4.59(2H,
Figure A0011585300134
,2.50～2.96(8H,m, 2.74～2.96(2H,d,
Figure A0011585300136
目标化合物的体外抑菌实验
本发明取代丙基三唑类化合物及其盐类均采用美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法测试其体外抗真菌活性，以目标化合物抑制所选真菌80％生长的浓度作为判断终点(MIC80)，所选菌株为白色念珠菌ATCC76615、新生隐球菌ATCC32609、热带念珠菌、近平滑念珠菌、裴氏着色真菌和红色毛癣菌；该标准化方法的要素如下：1)培养基：RPMI1640培养基2)培养基的pH:7.03)pH缓冲剂：吗啉丙烷磺酸(0.165mol/l)4)菌种接种量：0.5×103～2.5×103个细胞/ml5)菌种制备：在沙堡琼脂上进行酵母菌的传代培养，将酵母菌悬浮于盐水中，用分光光度法将
        其调整至相当于0.5McFarland标准，在RPMl1640培养基中稀释成1∶20006)培养温度：35℃7)培养时间：大多数酵母菌为2天，新型隐球菌为3天8)终点判断：80％真菌被抑制
表1中化合物5、6、7、8和对照药氟康唑及酮康唑的体外抑菌实验结果如下：
    菌株           部分通式所示化合物的MIC80值(μg/ml)
    5     6     7     8  氟康唑  酮康唑
白色念珠菌 0.016   0.002   0.002   ＜0.000125     2  0.016
热带念珠菌 0.064   0.016   0.008     0.004     4  0.064
近平滑念珠菌 0.032   0.032   0.032     0.004     4  0.032
新生隐球菌 0.016   0.064   0.008     0.00025     2  0.032
裴氏着色真菌 0.032   0.032   0.016     0.016     1  0.064
红色毛癣菌 0.125   0.125   0.064     0.032     0.25  0.064
上述实验结果表明本发明取代丙基三唑类化合物及其盐类有较好的抗真菌活性，化合物5、6、7、8对所选真菌的体外抑制活性均强于氟康唑，与酮康唑相当或更优，说明本发明化合物及其盐类可用于制备治疗真菌感染的药物。
本发明的优点和积极效果
本发明取代丙基三唑类化合物及其盐类具有广谱、低毒和较强的抗深部真菌感染的活性，该类化合物和其盐类可用于制备治疗真菌感染的药物。

Claims (5)

1、取代丙基三唑类抗真菌化合物，其分子结构式的通式为：
Figure A0011585300021
(Ⅰ)其中：X代表氢、烷基；
   这里的烷基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙
   基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，优选具有1～2个碳原子的烷基，特别优选
   甲基；
  M代表氢、羟基、酯基；
   这里的酯基指具有1～4个碳原子的直链或支链酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙
   酸酯基、异丙酸酯基，优选具有1～3个碳原子的酯基，特别优选乙酸酯基；
 Ar代表卤素、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基取代的苯基；
   这里的卤素指氟、氯、溴和碘原子，优选氟原子、三氟甲基和三氟甲氧基取代的
   苯基，特别优选对-氟苯基和2,4-二氟苯基；R代表(1)甲酰基；(2)烷基；
这里的烷基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、
异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，优选具有3～4个碳原子的烷基，
特别优选异丙基和叔丁基；(3)苄基或取代苄基；
取代苄基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代
基指：
a．1～4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
   异丁基、叔丁基、仲丁基，优选具有3～4个碳原子的烷基，特别优选
   异丙基和叔丁基；
b．这里的烷氧基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、
   乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基，
   优选具有1～3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；
c．卤素，指1～2个氟、氯、溴或碘原子；
d．氰基；
e．硝基；
f．1～4个碳原子的酰氧基；
g．氨基；(4)苯基或取代苯基；苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指：
a．1～4个碳原子的直链和支链烷基；
b．1～4个碳原子的直链和支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙
   氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基，优选具有1～3个碳
   原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；
c．卤素，指1～2个氟、氯、溴或碘原子；
d．氰基；
e．1～4个碳原子的酰氧基；
f．硝基；
g．氨基；
h．酰胺基NHQR1,Q代表CO、SO2；
   R1代表①1～4个碳原子的直链和支链烷基；②1～4个碳原子的直链和
   支链烷氧基；③苯基和取代苯基，苯环上的取代基指1～2个氟、氯、
   溴或碘原子、1～4个碳原子的直链和支链烷基、1～4个碳原子的直链
   和支链烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基；④芳杂环基，如2-呋
   喃基、2-噻吩基、2--吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；
i．三唑酮基，指2或5位有取代基的1,2,4-三唑-3-酮，如2H-1,2,4-三唑-3-
   酮-4-基或4H-1,2,4-三唑-3-酮-2-基。
2、权利要求1所述取代丙基三唑类抗真菌化合物的盐类，其分子结构式的通式为：(Ⅱ)
其中L代表盐酸、氢溴酸、甲烷磺酸，优选甲烷磺酸。
3、权利要求1所述取代丙基三唑类抗真菌化合物的制备方法，其制备流程如下：
a)制备中间体(Ⅲ)
Figure A0011585300032
以间二氟苯为起始原料，在三氯化铝的催化作用下，以摩尔比1∶1与氯乙酰氯在二氯甲烷中于50～55℃发生傅-克(Friedel Crafts)反应，搅拌反应8小时形成2-氯-2′,4′-二氟苯乙酮(Ⅳ)；(Ⅳ)在甲苯中与三唑回流反应5小时形成2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(Ⅴ)；(Ⅴ)与硫伊立德(ylid)试剂三甲基氧硫碘化物在60℃发生羰基的亲核加成反应，形成环氧化物，它可与甲烷磺酸成盐，得中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(Ⅲ)；b)制备目标化合物(Ⅰ)
Figure A0011585300041
中间体环氧化物(Ⅲ)与单取代哌嗪在碱性条件下发生开环反应即生成取代丙基三唑类化合物(Ⅰ)。
4、权利要求2所述取代丙基三唑类抗真菌化合物的盐类的制备方法，先按权利要求3制备取代丙基三唑类化合物(Ⅰ)，再将其与酸L中的任一种酸反应得目标化合物(Ⅱ)，其制备方法如下：
将取代丙基三唑类化合物(Ⅰ)与过量的酸L在0～25℃反应1～2小时，反应结束后，浓缩反应液得沉淀，过滤产生的沉淀即为盐(Ⅱ)。
5、权利要求1或2所述取代丙基三唑类化合物和其盐类用作制备抗真菌感染药物的用途。
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