RU2020112755A - Комбинированная терапия с использованием антагониста хемокинового рецептора-2 (CCR2) и ингибитора PD-1/PD-L1 - Google Patents

Комбинированная терапия с использованием антагониста хемокинового рецептора-2 (CCR2) и ингибитора PD-1/PD-L1 Download PDF

Info

Publication number
RU2020112755A
RU2020112755A RU2020112755A RU2020112755A RU2020112755A RU 2020112755 A RU2020112755 A RU 2020112755A RU 2020112755 A RU2020112755 A RU 2020112755A RU 2020112755 A RU2020112755 A RU 2020112755A RU 2020112755 A RU2020112755 A RU 2020112755A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
inhibitor
independently selected
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2020112755A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2796863C2 (ru
RU2020112755A3 (ru
Inventor
Джеймс Дж. КЭМПБЕЛЛ
Чжэньхуа МЯО
Томас Дж. ШАЛЛЬ
Израэль ШАРО
Шицзе ЛИ
Кристин Мари ДЖЕНСОН
Раджиндер Сингх
Карен ЭБСВОРТ
Original Assignee
Кемосентрикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кемосентрикс, Инк. filed Critical Кемосентрикс, Инк.
Publication of RU2020112755A publication Critical patent/RU2020112755A/ru
Publication of RU2020112755A3 publication Critical patent/RU2020112755A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2796863C2 publication Critical patent/RU2796863C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (86)

1. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста хемокинового рецептора CCR2 и терапевтически эффективного количества ингибитора pPD-1 и/или PD-L1.
2. Способ по п. 1, где указанный антагонист CCR2 имеет формулу соединения
Figure 00000001
(I);
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, стереоизомера или ротамера; где
А представляет собой С(R5)(R6) или N(R5);
каждый индекс m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 2, а m + n ≤ 3;
R1 выбран из группы, состоящей из арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, где гетероарильная часть имеет 1-3 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из N, O и S; и где указанные арильные и гетероарильные группы или части необязательно замещены 1-5 заместителями Rx;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, где гетероарильная часть имеет 1-3 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из N, O и S; и где указанные арильные и гетероарильные группы или части необязательно замещены 1-4 заместителями Rx;
или, необязательно, R1 и R2 объединены с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, с образованием 6-11-членного моноциклического или конденсированного бициклического- гетероциклического или гетероарильного кольца, где -NR1R2 необязательно дополнительно замещен 1-4 заместителями Rx;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-8 алкила, С3-8 циклоалкила и С3-8-циклоалкил-С1-4 алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями Ry;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, С1-8 алкила, необязательно замещенного 1-2 Ry, и -СО2Н;
R5 выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкилокси, С3-8 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-8 алкиламино, ди-С1-8 алкиламино, арила, арилокси, ариламино, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино и гетероарил-С1-4 алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 заместителями Rz;
R6 выбран из группы, состоящей из H, F, OH, C1-8 алкила и C1-8 алкокси, где C1-8 алкильная и C1-8 алкоксигруппа необязательно замещены 1-3 заместителями Rz;
или, необязательно, R5 и R6 соединены с образованием спироциклического 5- или 6-членного циклоалкильного кольца, которое является необязательно ненасыщенным и имеет конденсированную арильную группу, которая необязательно замещена 1-4 заместителями Rz;
каждый Rx независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa,-O-X1-NRaRb, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb,-X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb и 5- или 6-членного арила или гетероарила, где каждый X1 представляет собой C1-4 алкилен; каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с этим атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O или S и необязательно замещенных оксо группой; каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галоалкила и С3-6 циклоалкила; и, необязательно, когда два заместителя Rx находятся на соседних атомах, они объединяются с образованием конденсированного пяти- или шестичленного карбоциклического кольца, и где арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1-3 членами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-4 алкила C1-4 алкокси, C1-4 галоалкила и C1-4 галоалкокси;
каждый Ry независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, и -S(O)2NRdRe; где каждый Rd и Re независимо выбран из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила, или когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O или S; каждый Rf независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила и C3-6 циклоалкила;
каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj, и тетразола; где каждый Rg и Rh независимо выбран из водорода, C1-8 алкила, C3-6 циклоалкила и C1-8 галоалкила, или когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O или S и необязательно замещенных одной или двумя оксо группами, каждый Ri независимо выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галоалкила и С3-6 циклоалкила; и каждый Rj выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила, пирролинила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
3. Способ по п. 1, где указанный ингибитор CCR2 имеет формулу
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п. 1, где указанный ингибитор CCR2 имеет формулу
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по п. 1, где указанный ингибитор CCR2 имеет формулу
Figure 00000004
(Соединение 2),
или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ по п. 1, где указанный ингибитор CCR2 имеет формулу
Figure 00000005
(Соединение 3),
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный ингибитор PD-1 и/или PD-L1 представляет собой ингибитор PD-1.
8. Способ по п. 7, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из пембролизумаба, ниволумаба, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, их биоаналогов, биобеттеров и биоэквивалентов.
9. Способ по п. 7, где указанное антитело против PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба и пидилизумаба.
10. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный ингибитор PD-1 и/или PD-L1 представляет собой ингибитор PD-L1.
11. Способ по п. 10, где ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, их биоаналогов, биобеттеров и биоэквивалентов.
12. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный ингибитор PD-1 и/или PD-L1 представляет собой соединение формулы (II)
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, C5-8 циклоалкила, C6-10 арила и тиенила, где C6-10 арил и тиенил необязательно замещены 1-5 заместителями Rx;
каждый Rx независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, и -S(O)2NRaRb, где каждый X1 представляет собой C1-4 алкилен; каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O или S, где пяти- или шестичленное кольцо необязательно замещено оксо; каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила и С1-8 галоалкила; и, необязательно, когда два заместителя Rx находятся на соседних атомах, они объединяются с образованием конденсированного пяти-, шести- или семичленного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гало-, оксо-, C1-8 галоалкила и C1- 8 алкила;
каждый R2a, R2b и R2c независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe, -O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf, -SF5, -S(O)2NReRf, C6-10 арила и C5-10 гетероарила, где каждый X2 представляет собой C1-4 алкилен; каждый Re и Rf независимо выбран из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила, или когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенного оксо группой; каждый Rd независимо выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С2-8 алкенила и С1-8 галоалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из -NRgRh и C4-12 гетероциклила, где C4-12 гетероциклил необязательно замещен 1-6 Ry;
каждый Ry независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 алкил-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-C1-6 алкил-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-C1-6 алкил-ORj, -O-C1-6 алкил-NRjRk, -O-C1-6 алкил-CO2Rj, -O-C1-6 алкил-CONRjRk, -C1-6 алкил-ORj, - C1-6 алкил-NRjRk, -C1-6 алкил-CO2Rj, -C1-6 алкил-CONRjRk, и SF5,
где C1-6 алкильная часть Ry необязательно дополнительно замещена OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 алкилом или CO2H, где каждый Rj и Rk независимо выбран из водорода, C1-8 алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из ОН, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 алкила или CO2H, и C1-8 галоалкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 алкила CO2H, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, Rj и Rk могут быть объединены с этим атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O или S, и необязательно замещенного оксо группой; каждый Ri независимо выбран из группы, состоящей из -OH, C1-8 алкила, C2-8 алкенила и C1-8 галоалкила, каждый из которых может быть необязательно замещен OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 алкилом или CO2H;
Rg выбран из группы, состоящей из Н, С1-8 галоалкила и С1-8 алкила;
Rh выбран из -C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, C1-8 алкил-COOH, C1-8 алкил-ОН, C1-8 алкил-CONH2, C1-8 алкил-SO2NH2, C1-8 алкил-PO3H2, C1-8 алкил-CONOH, C1-8 алкил-NRh1Rh2, -C(O)-C1-8 алкила, -C(O)-C1-8 алкил-OH, -C(O)-C1-8 алкил-COOH, -C3-10 циклоалкила, -C3-10 циклоалкил-COOH, -C3-10 циклоалкил-OH, C4-8 гетероциклила, -C4-8 гетероциклил-COOH, -C4-8 гетероциклил-OH, -C1-8 алкил-C4-8 гетероциклила, -C1-8 алкил-C3-10 циклоалкила, -C5-10 гетероарила, -C1-8 алкил-C5-10 гетероарила, -C10 карбоциклила, -C1-8 алкил-C6-10 арила, -C1-8 алкил-(C=O)-C6-10 арила, -C1-8 алкил-NH(C=O)-C1-8 алкенила, -C1-8 алкил-NH(C=O)-C1-8 алкила, -C1-8 алкил-NH(C=O)-C1-8 алкинила, -C1-8 алкил-(C=O)-NH-C1-8 алкил-COOH и -C1-8 алкил-(C=O)-NH-C1-8 алкил-OH, необязательно замещенного CO2H; или
Rh в комбинации с N, к которому он присоединен, представляет собой моно-, ди- или трипептид, содержащий 1-3 природные аминокислоты и 0-2 неприродные аминокислоты, где
неприродные аминокислоты имеют альфа-углеродный заместитель, выбранный из группы, состоящей из C2-4 гидроксиалкила, C1-3 алкил-гуанидинила и C1-4 алкил-гетероарила,
альфа-углерод каждой природной или неприродной аминокислоты необязательно дополнительно замещен метильной группой, и
концевая часть моно-, ди- или трипептида выбрана из группы, состоящей из C(O)OH, C(O)O-C1-6 алкила и PO3H2, где
Rh1 и Rh2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и C1-4 гидроксиалкила;
С1-8 алкильные части Rh необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СООН, SO2NH2, CONH2, CONOH, СОО-С1-8 алкила, PO3H2 и С5-6 гетероарила, необязательно замещенного 1-2 С1-3 алкильными заместителями,
C10 карбоциклильные, C5-10 гетероарильные и C6-10 арильные части Rh необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 алкила, C1-4 алкила, C1-4 алкил-ОН, C1-4 алкил-SO2NH2, C1-4 алкил-CONH2, C1-4 алкил-CONOH, C1-4 алкил-PO3H2, C1-4 алкил-COOH и фенила, и
С4-8 гетероциклильные и С3-10 циклоалкильные части Rh необязательно замещены 1-4 заместителями Rw;
каждый заместитель Rw независимо выбран из С1-4 алкила, С1-4 алкил-ОН, С1-4 алкил-СООН, С1-4 алкил-SO2NH2, С1-4 алкил-CONH2, С1-4 алкил-CONОН, С1-4 алкил-РО3Н, ОН, СОО-С1-8 алкила, СООН, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 и оксо;
R4 выбран из группы, состоящей из O-C1-8 алкила, O-C1-8 галоалкила, O-C1-8 алкил-Rz, C6-10 арила, C5-10 гетероарила, -O-C1-4 алкил-C6-10 арила и -O-C1-4 алкил-C5-10 гетероарила, где C6-10 арил и C5-10 гетероарил необязательно замещены 1-5 Rz;
каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rm, -CO2Rn,-CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp,-NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp и трех-семичленного карбоциклического или четырех-семичленного гетероциклического кольца, где трех-семичленное карбоциклическое или четырех-семичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-5 Rt, где каждый Rt независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn,-OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp,- X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, и -S(O)2NRnRp;
где каждый Х3 представляет собой С1-4 алкилен; каждый Rn и Rp независимо выбран из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, О или S, и необязательно замещенного оксо группой; каждый Rm независимо выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С2-8 алкенила и С1-8 галоалкила; и необязательно, когда два заместителя Rz находятся на соседних атомах, они объединяются с образованием конденсированного пяти- или шестичленного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно замещенного оксо группой;
n равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs,-NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr, -O-X4-NRrRs, -O-X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, где каждый X4 представляет собой C1-4 алкилен; каждый Rr и Rs независимо выбран из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, О или S, и необязательно замещенного оксо группой; каждый Rq независимо выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила и С1-8 галоалкила;
R6a выбран из группы, состоящей из H, C1-4 алкила и C1-4 галоалкила;
каждый R6b независимо выбран из группы, состоящей из F, C1-4 алкила, O-Ru, C1-4 галоалкила, NRuRv, где каждый Ru и Rv независимо выбран из водорода, С1-8 алкила и С1-8 галоалкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, O или S, и необязательно замещенного оксо группой; и
m равно 0, 1, 2, 3 или 4.
13. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный ингибитор PD-1/PD-L1 представляет собой
Figure 00000007
или
Figure 00000008
или их фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где антагонист хемокинового рецептора CCR1 и ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 вводят совместно.
15. Способ по п.14, где антагонист хемокинового рецептора CCR1 и ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 вводят в комбинированном препарате.
16. Способ по любому из пп. 1-13, где антагонист хемокинового рецептора CCR1 и ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 вводят последовательно.
17. Способ по п. 16, где антагонист хемокинового рецептора CCR1 вводят до введения ингибитора PD-1 и/или ингибитора PD-L1.
18. Способ по п. 16, где антагонист хемокинового рецептора CCR1 вводят после введения ингибитора PD-1 и/или ингибитора PD-L1.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где антагонист хемокинового рецептора CCR1 вводят перорально, а ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 вводят внутривенно.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где субъект является человеком.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где указанный рак представляет собой солидный рак.
22. Способ по любому из пп. 1-20, где рак выбран из группы, состоящей из злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака кости, колоректального рака, рака легкого, рака почки, рака печени, рака желудка, рака простаты, саркомы, меланомы, карциномы и лимфомы.
23. Способ по любому из пп. 21, где указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы и рака поджелудочной железы.
24. Способ по любому из пп. 21, где указанный рак представляет собой колоректальный рак.
25. Способ по любому из пп. 21, где указанный рак представляет собой глиобластому.
26. Способ по любому из пп. 21, где указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
27. Композиция для лечения субъекта, страдающего раком, содержащая терапевтически эффективное количество антагониста хемокинового рецептора CCR2, терапевтически эффективное количество ингибитора PD-1 и/или ингибитора PD-L1, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
28. Композиция по п. 27, где антагонист хемокинового рецептора CCR2 выбран из любого антагониста по пп. 2-4.
29. Композиция по п. 27 или 28, где ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 выбран из любого ингибитора по пп. 7-13.
30. Набор для лечения субъекта, страдающего солидной злокачественной опухолью, включающий терапевтически эффективное количество антагониста хемокинового рецептора CCR2 и терапевтически эффективное количество ингибитора PD-1 и/или ингибитора PD-L1, с инструкцией по эффективному применению.
31. Набор по п. 30, где антагонист хемокинового рецептора CCR2 выбран из любого антагониста по пп. 2-4.
32. Набор по п. 30 или 31, где ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 выбран из любого ингибитора по пп. 7-13.
33. Набор по любому из пп. 30-32, где антагонист хемокинового рецептора CCR2 и ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 находятся в составе для совместного введения.
34. Набор по любому из пп. 30-32, где антагонист хемокинового рецептора CCR2 и ингибитор PD-1 и/или ингибитор PD-L1 находятся в составе для последовательного введения.
RU2020112755A 2017-09-25 2018-09-24 Комбинированная терапия с использованием антагониста хемокинового рецептора 2 (CCR2) и ингибитора PD-1/PD-L1 RU2796863C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762562952P 2017-09-25 2017-09-25
US62/562,952 2017-09-25
PCT/US2018/052408 WO2019060820A1 (en) 2017-09-25 2018-09-24 POLYTHERAPY USING A CHEMOKINE RECEPTOR 2 (CCR2) ANTAGONIST AND A PD-1 / PD-L1 INHIBITOR

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020112755A true RU2020112755A (ru) 2021-10-28
RU2020112755A3 RU2020112755A3 (ru) 2022-03-31
RU2796863C2 RU2796863C2 (ru) 2023-05-29

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
TW201922287A (zh) 2019-06-16
JP2023181168A (ja) 2023-12-21
WO2019060820A1 (en) 2019-03-28
US20190134049A1 (en) 2019-05-09
IL273188B2 (en) 2023-03-01
EP3687525A1 (en) 2020-08-05
US20230023075A1 (en) 2023-01-26
AR112831A1 (es) 2019-12-18
MA50665A (fr) 2020-08-05
CN111712242B (zh) 2023-11-24
RU2020112755A3 (ru) 2022-03-31
CA3075638A1 (en) 2019-03-28
MX2020003192A (es) 2020-07-29
JP2020535144A (ja) 2020-12-03
KR20200110300A (ko) 2020-09-23
IL273188A (en) 2020-04-30
SG11202002119QA (en) 2020-04-29
AU2018335486A1 (en) 2020-03-26
BR112020005284A2 (pt) 2020-09-24
US11304952B2 (en) 2022-04-19
IL273188B (en) 2022-11-01
EP3687525A4 (en) 2021-10-13
CN111712242A (zh) 2020-09-25
JP7453139B2 (ja) 2024-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020535144A5 (ru)
JP2019510832A5 (ru)
RU2413727C2 (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
JP2019527202A5 (ru)
RU2019102647A (ru) Антипролиферационные средства на основе пиримидина
RU2012138709A (ru) Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения
RU2017145026A (ru) Соединение, ингибирующее brk
AR059481A1 (es) Derivados de 1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-c]piridin-2-ona como agonista del receptor tlr7, un metodo para su preparacion, intermediarios de sintesis de los mismos, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de infecciones viricas.
JP2019501195A5 (ja) 腫瘍を処置するための抗ｅｇｆｒ組み合わせ
SI3065738T1 (en) Compounds and procedures for modulating the farnesoid X receptors
JP2012517428A5 (ru)
RU2008115454A (ru) Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272
RU2006122209A (ru) Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы
RU2007109108A (ru) Комбинации, предназначенные для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток
BR9912938B1 (pt) derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
AR073079A1 (es) Compuestos triazolopiridina como inhibidores de pim cinasa
RU2008112290A (ru) Производные пиридазинона, используемые для лечения боли
RU2005115842A (ru) Производные метиленмочевины
JP2019519586A5 (ru)
JP2015500209A5 (ru)
RU2017115809A (ru) Комбинированная терапия ингибиторами с-с хемокинового рецептора 9 (ccr9) и антителами, блокирующими альфа4бета7-интегрин
RU2010136057A (ru) (ДИГИДРО)ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНЫ
RU2017122824A (ru) Пирролопиримидиновое соединение
RU2013122898A (ru) Похоксимовые конъюгаты, применимые для лечения связанных с hsp90 патологий, композиция и способ лечения с их помощью
RU2014154009A (ru) Комбинация ингибитора 17-альфа-гидроксилазы (с17,20-лиазы) и специфического ингибитора pi-3k для лечения онкологического заболевания