CN111712242A - 使用趋化因子受体2(ccr2)拮抗剂和pd-1/pd-l1抑制剂的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂与PD‑1和/或PD‑L1抑制剂在癌症治疗中的联合治疗。

Description

使用趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂和PD-1/PD-L1抑制剂的联 合治疗
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C§119(e)，本申请要求2017年9月21日提交的美国临时申请系列号62/562,952的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。
关于在联邦资助研发下所作出发明的权利的声明
不适用。
对以光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
不适用。
背景
癌性肿瘤利用多种机制逃避人体自然的细胞毒性免疫反应，从而使肿瘤能够被免疫系统耐受。这些机制包括功能异常的T细胞信号传导，抑制性调节细胞和通常会下调适应性免疫反应的强度并保护健康组织免受附带损害的免疫检查点。例如，肿瘤通过在中将CCR2+髓样来源的抑制细胞(MDSCs)以及和肿瘤相关的巨噬细胞募集到肿瘤以及它们周围的微环境而产生免疫耐受，尤其是耐受肿瘤抗原的特异性T细胞。
CCR2+MDSCs具有免疫抑制功能。MDSCs在肿瘤抑制免疫反应的能力中起关键作用。此种抑制的另一个关键因素是免疫检查点的激活，进而限制了T细胞的活性以及向肿瘤的浸润。免疫检查点是指免疫系统中对于维持自我耐受和控制周围组织的免疫反应以最大程度地降低附带组织损害至关重要的抑制途径。
程序性死亡1(PD-1)是活化T细胞表达以及介导免疫抑制的众多免疫检查点受体之一。PD-1的配体包括程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人类癌细胞上表达。与PD-1结合后，PD-L1和PD-L2可以下调T细胞活化和细胞因子分泌。
已经显示PD-1/PD-L1相互作用抑制剂可以缓解有效的抗肿瘤活性并且对于治疗某些癌症是有效的。尽管有这些发现，仍然迫切需要治疗癌症，例如实体瘤癌症的有效治疗方法。
发明简述
本发明涉及趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂与PD-1和/或PD-L1抑制剂在癌症中的联合治疗方法。
在一些实施例中，CCR2趋化因子受体拮抗剂如式(I)所示:
Figure BDA0002424123340000021
每个变量说明如下。
在一些实施例中，CCR2趋化因子拮抗剂选自下组：
Figure BDA0002424123340000022
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂如下式所示:
Figure BDA0002424123340000031
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂如下式所示:
Figure BDA0002424123340000032
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂如下式所示:
Figure BDA0002424123340000033
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂是一种PD-1抑制剂。
在一些实施例中，PD-1抑制剂选自下组：派姆单抗，尼武单抗，IBI-308，mDX-400，BGB-108，MEDI-0680，SHR-1210，PF-06801591，PDR-001，GB-226，STI-1110，其生物类似物，其生物改良物以及其生物等效物。
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂是一种PD-L1抑制剂。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂选自下组：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，阿维鲁单抗，BMS-936559，ALN-PDL，TSR-042，KD-033，CA-170，STI-1014，KY-1003，及其生物类似物，其生物改良物和其生物等效物。
本发明另一方面，提供了PD-1和/或PD-L1抑制剂为式(II)的化合物
Figure BDA0002424123340000041
每个变量说明如下。
在另一优选例中，癌症是实体癌。在另一优选例中，癌症是结肠直肠癌。在另一优选例中，癌症是胶质母细胞瘤。在另一优选例中，癌症是胰腺癌。
本领域技术人员将从以下详细描述和附图明白本发明的其它目的、特征和优点。
附图简述
图1显示了使用hCCR2抗体对正常和人肿瘤细胞组织进行的免疫组织化学分析。图A和B分别显示了40X和200X下的正常结肠组织，图C，D，E和F显示了在所示的放大倍数下的人代表性结肠癌细胞组织。对结肠癌患者的78例恶性肿瘤(诊断为I-III级)观察到特异性CCR2染色，而在正常对照结肠组织中未观察到。
图2显示了CCR2在CT27结肠直肠癌(CRC)肿瘤微环境中的CD11b+肿瘤浸润白细胞亚组上表达。采用对活的CD45+细胞设门。图A绘制了使用CCR2标记获得的数据，而图B绘制了使用同种型匹配的对照数据。每个图中的圆圈圈出的区域突出显示了差异。
图3显示了CT26肿瘤内的CD11b+/CCR2+群体主要包含Ly6Chi/Ly6Gneg单核细胞衍生抑制细胞(M-MDSC)免疫表型。图A绘制了使用CD11b+/CCR2+标记和CD45+设门获得的数据。图B绘制了使用Ly6C/Ly6G标记查看CD11b+/CCR2+子集获得的数据。
图4显示了对CT26肿瘤分离出的M-MDSC细胞作直接设门，显示了CCR2的强表达。图A：对CD11b+群体上的活的CD45+CT26浸润细胞进行设门。图B：对LyChi/Ly6G-群体进行设门。图C：对Ly6Chi/Ly6G-群体上同种型匹配的对照Mab染色(左)作CCR2染色(右)的直方图覆盖。
图5显示了CT26模型中抗PD-1+化合物1的一般研究设计。
图6显示，通过口服管饲法每天以30mg/kg的剂量给药的化合物1，提供的谷血浆水平等于或高于完全受体覆盖所需的水平。图A显示给药第3天的化合物1血浆水平。图B显示给药23天时的化合物1。
图7显示化合物1和α-PD-1的组合可导致较小的肿瘤体积。图A显示了用1％HPMC+同种型给药小鼠的肿瘤体积。图B显示了用1％HPMC+α-PD-1给药的小鼠。图C显示了用30mg/kg化合物1+同种型给药的小鼠。图D显示了用30mg/kg化合物1+α-PD-1给药的小鼠。虚线表示在化合物1+α-PD-1组中观察到的最大肿瘤体积。“1％HPMC”是化合物1的运载体对照，“同种型”是α-PD-1的相同给药的同种型匹配对照。
图8显示了用免疫显性CT26抗原的肽/I类四聚体对外周血淋巴细胞作染色，证明了在荷瘤小鼠中CT26特异性CD8 T细胞应答。
图9证明化合物1+α-PD-1治疗诱导的肿瘤大小减小需要CD8 T细胞。图A：显示用运载体+α-PD-1+α-CD8治疗的小鼠肿瘤体积。图B：显示了用30mg/kg化合物1+α-PD-1+同种型对照治疗的小鼠肿瘤体积。图C：显示了用30mg/kg化合物1+α-PD-1+α-CD8治疗的小鼠肿瘤体积。
图10证明尽管细胞毒性T细胞参与了肿瘤大小的减少，但肿瘤CD8 T细胞的数量并没有因治疗而明显改变。通过在解离之前称量肿瘤来定量测定肿瘤浸润的细胞毒性T细胞(Thy1+/CD8+)的数量，从而计算出每克肿瘤细胞的细胞数量。
图11表明化合物1在第24天减少了CT26肿瘤微环境中M-MDSC。通过解离前称量肿瘤来定量测定M-MDSC，从而计算每克肿瘤细胞的细胞数量。
图12表明通过联合治疗，CD8 T细胞与M-MDSC的比例显著增加。CD8 T细胞和M-MDSCs的比例由图10以及图11中的细胞数量来计算。在对照治疗小鼠(运载体+同种型)中CD8 T细胞和M-MDSCs的比例为1：1，这意味着每个CD8 T细胞对应一个M-MDSC细胞。联合治疗减少M-MDSC，对CD8 T细胞有利，从而每个M-MDSC可对应产生100个CD8 T细胞。单独用化合物1治疗使得每个M-MDSC细胞对应产生10个CD8 T细胞。用α-PD-1治疗使得每个M-MDSC细胞产生约1个CD8 T细胞处理。
图13结果表明，CCR2联合治疗可提高对α-PD-1起反应的CT26长期存活者的数量。在第83天，α-PD-1+化合物1治疗组中有6个幸存者，而在α-PD-1+运载体治疗组中仅2个幸存者。该存活率分析中排除从第27天取出进行细胞分析的小鼠亚组。同种型+运载体组的一只小鼠和α-PD-1+598组的1只小鼠从未产生肿瘤，因此将这两只小鼠排除在分析之外。采用Gehan-Breslow-Wilcoxan测试来确定红色(中间)曲线和蓝色(上部)曲线之间的p值。
图14显示长期幸存者对重新接种CT26具有特异性免疫力(图B)，对4T1乳腺肿瘤没有特异性免疫(图A)。
发明详述
I.缩写和定义
本发明中使用的“一”、“一个”或“该”不仅包括一个成员的方面还包括多个成员的方面。例如的单数形式“一”、“一个”或“该”包括复数对象，除非上下文另有明确规定。因此，例如，引用“一个细胞”还包括多个这样的细胞，而引用“该药剂”还包括对本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
术语“大约”和“大概”通常是指由于给定的测量方法性质或精度的原因造成的一定范围内可接受的测量误差。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％之内，较佳地在10％之内，更佳地在5％之内。或者，特别是在生物系统中，术语“大约”和“大概”可以表示在给定值的一个数量级内，优选地在5倍之内，更优选地在2倍之内的值。除非另有说明，否则本文给出的数值是近似的，这意味着当没有明确说明时，引用的是“大约”或“近似”。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烷基(即：C1-8表示一至八个碳)。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这种不饱和烷基的实例包括乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及其高级同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有特定环原子数目的烃环(，例如，C3-6环烷基)并且是完全饱和的或在环顶点之间没有双键。“环烷基”也意指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”是指含有1-5个选自N，O或S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子可任选氧化，而氮原子可任选季铵化。杂环烷基可以是单环，双环或多环系统。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰脲，二氧戊环，邻苯二甲酰亚胺，哌啶，1，4-二恶烷，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-S-氧化物，硫代吗啉-S哌嗪，吡喃，吡啶酮，3-吡咯啉，噻喃，吡喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎宁环(quinuclidine)等。杂环烷基可通过环碳或杂原子连接至分子的其余部分。对于诸如环烷基烷基和杂环烷基烷基等术语，是指环烷基或杂环烷基通过烷基或亚烷基接头连接至分子的其余部分。例如，环丁基甲基是与亚甲基接头相连的环丁基环，该亚甲基接头连接在分子的其余部分。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-所示。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有四个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。
如本文所用，在本文所述的任何化学结构中与单键，双键或三键交叉的波浪线
Figure BDA0002424123340000071
代表单键，双键或三键与分子其余部分连接的点。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由所述数量的碳原子和一个至三个选自O，N，Si或S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子O，N和S可位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子其余部分连接的位置。示例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2,-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，除非另外说明，术语“杂烯基”和“杂炔基”本身或与另一术语组合是分别指包含所述数量的碳原子，并具有一个至三个选自O，N，Si或S的杂原子组成的烯基或炔基，其中氮和硫原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子O，N和S可位于杂烷基的任何内部位置。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分表示衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价自由基，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-，OCH2CH＝CH，CH2CH＝C(H)CH2OCH2-和SCH2C≡C。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端中的一端或两端(-例如，亚烷基氧基，亚烷基二氧基，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。
术语“烷氧基”，“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以常规含义使用，分别是指通过氧原子，氨基或硫原子与分子其余部分连接的那些烷基。另外，对于二烷基氨基基团，烷基部分可以相同或不同，并且也可以与各自连接的氮原子结合形成3-7元环。相应地，-NRaRb所示基团包括哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，氮杂环丁烷基等。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟，氯，溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”等术语包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的，通常为芳族的烃基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(至多三个环)。术语“杂芳基”是指包含1-5个选自N，O或S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接至分子的其余部分。芳基的非限制性实例包括苯基，萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基(cinnolinyl)，邻苯二甲酰基，苯并三嗪基，嘌呤亚苄基，嘌呤基，苯并三唑基，苯并异恶唑基，异苯并呋喃，异吲哚基，中氮茚基，苯并三，噻吩并吡啶，噻吩嘧啶，吡唑并嘧啶，咪唑并吡啶，苯并噻唑啉，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，异噻唑基，吡唑基，吲唑基，蝶啶基，咪唑基，三唑基，四唑基，恶唑基，异恶唑基，噻二唑基，吡咯基，噻唑基，呋喃基，噻吩基等。上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。
为了简洁起见，当与其他术语(例如，，芳氧基，芳基硫基，芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”是指包括其中芳基连接至烷基的那些基团，通过所述烷基连接至分子的其余部分(例如，苄基，苯乙基，吡啶基甲基等)。
在一些实施例中，以上术语(例如，“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)将包括该基团的取代和未取代形式。每种基团的优选取代基提供如下：为简便起见，术语“芳基”和“杂芳基”指代如下提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂族基团是指未取代的形式，除非文中明确指出被取代。
烷基(包括通常称为亚烷基，烯基，炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自以下的各种基团：-卤素，-OR'，-NR'R”，-SR'，-SiR'R”R”'，OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R”-，-OC(O)NR'R”，-NR”C(O)R'，-NR'-C(O)NR”R”'，-NR”C(O)2R'，-NH-C(NH2)＝NH，-NR'C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR'，-S(O)R'，-S(O)2R'，-S(O)2NR'R”，NR'S(O)2R”，-CN和-NO2，这些基团的数量范围为零至(2m'+1)，其中m'是此类基团中的碳原子总数。R′，R″和R”’各自独立地指氢，未取代的C1-8烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未取代芳基-C1-4烷基。当R’和R”与同一氮原子连接时，它们可以与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。本身或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”是指这样的烷基，其中与该基团的连接点最近的碳上的两个取代基被＝O取代(例如，-C(O)CH3，-C(O)CH2CH2OR'等)。
同样，芳基和杂芳基的取代基也有所不同，通常选自：-卤素，-OR’,-OC(O)R’,-NR’R”,-SR’,-R’,-CN,-NO2,-CO2R’,-CONR’R”,-C(O)R’,-OC(O)NR’R”,-NR”C(O)R’,NR”C(O)2R’,-NR’-C(O)NR”R”’,-NH-C(NH2)＝NH,-NR’C(NH2)＝NH,-NH-C(NH2)＝NR’,-S(O)R’,-S(O)2R’,-S(O)2NR’R”,-NR’S(O)2R”,-N3,全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，这些取代基的数量为零至芳族环系统上的开放价总数；并且其中R’，R”和R”’独立地选自氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基系链连接到环原子上的上述各芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-TC(O)-(CH2)q-U-所示取代基取代，其中T和U是独立的-NH-，-O-，-CH2-或单键，且q为0到2的整数。另外地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-所示取代基取代，其中A和B独立为-CH2-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR-或单键，且r为1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。另外地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-所示取代基取代，其中s和t独立为0到3的整数，X是-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-S(O)2NR-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂原子”包括氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
对于本文提供的化合物，从一取代基(通常为R基团)画至芳环(例如苯，吡啶等)中心的键应理解为是指在该芳环的任意可用顶点处提供连接的键。在一些实施例中，该描述也包括在与芳族环稠合的环上的连接。例如，画至吲哚的苯环部中心的键表示与吲哚的六元或五元环部分的任何可用顶点连接的键。
术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量碱在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，锰，钾，钠，锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯，仲和叔胺的盐，包括取代的胺，环胺，天然存在的胺等，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡糖胺，组氨酸，联苯胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，三甲胺等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的所需酸在纯净或合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢氟酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒有机酸的盐，例如乙酸，丙酸，异丁酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等。还包括衍生自氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge，SM等人，Pharmaceutical Salts，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，可以使该化合物转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是出于本发明的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化的化合物，以提供本发明的化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，可以将其缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以存在非溶剂化物形式以及溶剂化物形式，包括水合物形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以存在多种结晶或无定形形式。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，并包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和单个异构体(例如，单独的对映异构体)均涵盖在本发明的范围内。当本文提供具有确定的立体化学式的化合物(以R或S，或带有虚线或楔形键的名称表示)时，本领域技术人员将那些化合物理解为基本上不含其他异构体(例如，至少80个％，90％，95％，98％，99％和最多100％不含其他异构体。)
本发明的化合物在构成此类化合物的一个或多个原子上还包含非天然比例的原子同位素。同位素的非天然比例可以定义为从自然界中发现的量到100％由所述原子构成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)，碘125(125I)或碳14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳13(13C)。这样的同位素变化可以为本申请中它处的描述提供额外的实用性。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗试剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征，这可以有助于在治疗过程中提高安全性，耐受性或功效。无论是否具有放射性，本发明化合物的所有同位素变体都涵盖在本发明的范围内。
术语“癌症”是指以异常细胞的不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部扩散，也可以通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部位。本文描述的各种癌症的实例，其包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，皮肤癌，胰腺癌，结肠直肠癌，肾癌，肝癌，脑癌，淋巴瘤，白血病，肺癌，胶质母细胞瘤等。术语“肿瘤”和“癌症”在本文中可互换使用，例如，这两个术语均涵盖实体和液体(例如扩散或循环)的肿瘤。如本文所用，术语“癌”或“肿瘤”包括恶变前以及恶性癌症和肿瘤。
术语“PD-1”或“PD-1受体”是指程序性死亡1蛋白，一种T细胞共抑制剂，也称为CD279。人全长PD-1蛋白的氨基酸序列在，例如GenBank登录号NP_005009.2.中列出。PD-1是一种288个氨基酸的蛋白质，具有IgV样的胞外N端结构域，跨膜结构域和胞内结构域，包含免疫受体酪氨酸抑制(ITIM)基序和免疫受体酪氨酸开关(ITSM)基序(Chattopadhyay等，Immunol Rev，2009，229(1)：356-386)。术语“PD-1”包括重组PD-1或其片段，或其变体。PD-1受体具有两个配体，PD-配体-1(PD-L1)和PD-配体-2(PD-L2)。
术语“PD-L1”或“程序性死亡配体1”是指PD-1受体的配体，也称为CD274和B7H 1。人全长PD-L1蛋白的氨基酸序列在，例如GenBank登录号NP_054862.1中列出。PD-L1是一种有290个氨基酸的蛋白，具有胞外IgV样结构域，跨膜结构域和约30个氨基酸的高度保守的胞内结构域。PD-L1在许多细胞上组成型表达，例如抗原呈递细胞(树突状细胞，巨噬细胞和B细胞)以及造血和非造血细胞(例如血管内皮细胞，胰岛和具有免疫特权的部位)。PD-L1还可以在多种肿瘤，病毒感染的细胞和自身免疫组织中表达。
程序性死亡1(PD-1/PD-L1)途径用作检查点来限制T细胞介导的免疫反应。PD-1配体，PD-L1和PD-L2均可与PD-1受体结合并诱导PD-1信号传导和T细胞活化和增殖的可逆性抑制。当PD-1配体在癌细胞或邻近细胞表面上时，这些配体与PD-1受体阳性免疫效应细胞结合，并利用PD-1途径逃避免疫反应。
术语“免疫检查点抑制剂”或“免疫检查点阻断”是指以统计学，临床或生物学显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何试剂，分子，化合物，化学物质，蛋白质，多肽，大分子等。这样的抑制剂可以包括小分子抑制剂，或者可以包括结合或阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或者包括结合并阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可以靶向以便阻断或抑制的示例性免疫检查点分子包括但不限于：CTLA-4、4-1BB(CD137)，4-1BBL(CD137L)，PDL1，PDL2，PD-1，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，TIM3，GAL9，LAG3，TIM3，B7H3，B7H4，VISTA，KIR，2B4(属于CD2分子家族，在所有NK，γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)，CD160(也称为BY55)和CGEN-15049。示例性的免疫检查点抑制剂包括德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体；MEDI4736)，派姆单抗(抗PD-1单克隆抗体)，尼武单抗(抗PD-1抗体)，联合利妥昔单抗(CT-011；人源化抗PD-1单克隆抗体)，AMP224(重组B7-DC-Fc融合蛋白)，BMS-936559(抗PD-L1抗体)，阿特珠单抗(MPLDL3280A；人Fc优化的抗PD-L1单克隆抗体)，阿武单抗(MSB0010718C；人抗PD-L1抗体)，伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)，特雷木单抗(tremelimumab，CTLA-4阻断抗体)和抗OX40。
术语“CCR2拮抗剂”和“CCR2趋化因子受体拮抗剂”可互换使用，是指拮抗趋化因子受体CCR2及其任何配体相互作用的小分子。这种化合物可以抑制通常由受体配体相互作用触发的过程。
如本文所用，“完全反应”或“CR”是指所有靶标病变的消失；。“部分反应”或“PR”是指以基线SLD为参考，目标病灶的最长直径(SLD)之和至少降低30％；“稳定疾病”或“SD”是指自以治疗开始以来最小的SLD为参考，既未充分缩小靶标病变以符合PR标准，又未充分增加靶标病变以符合PD标准。
如本文所用，“进行性疾病”或“PD”是指以治疗开始时记录的最小SLD为参考，目标病变的SLD增加至少20％，或存在一个或多个新的病变。
如本文所使用的，“无进展生存期(PFS)”是指在治疗期间和之后，所治疗的疾病(例如，癌症)不会恶化的时间长度。无进展生存期可能包括患者经历完全反应或部分反应的时间，以及患者经历稳定疾病的时间。
如本文所使用的，“总体反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的总和。
如本文所用，“总体存活”是指在特定时间段之后，一组中可能存活的个体的百分比。
如本文所用，“哺乳动物”在本文中被定义为包括人，其他灵长类动物，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，家兔，大鼠，小鼠等。本文所述的化合物，试剂和组合物可用于治疗多种癌症，包括实体瘤癌症。
术语“治疗有效量”是指研究人员，兽医，医生或其他治疗提供者正在寻求的引起细胞，组织，系统或动物(例如人)的生物学或医学反应的主要化合物的量。
II.概述
本发明令人惊奇和出乎意料的发现，与单独使用PD-1和/或PD-L1抑制相比，使用CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂的联合疗法显著提高了癌症治疗效果。
III.使用CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂的联合治疗
本发明提供了利用CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂协同作用治疗癌症的方法，组合物和试剂盒。与单独使用化合物/抗体相比，同时包含CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂的联合治疗对癌症的治疗更为有效。
一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物的癌症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的CCR2趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1和/或PD-L1抑制剂。
在一些实施例中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的CCR2趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1抑制剂。
在一些实施例中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的CCR2趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-L1抑制剂。
在一些实施例中，CCR2趋化因子受体拮抗剂是下式I及其亚式所示的化合物。在一些实施例中，CCR2趋化因子受体拮抗剂选自下组：
Figure BDA0002424123340000131
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2趋化因子受体拮抗剂选自：AZ889，AZD2423，INCB-8761，MK-0812，BMS-813160，INC-003284，PF-04634817，BMS-741672，西尼韦罗(Cenicriviroc)，CCX-140。
在一些实施例中，PD-1抑制剂选自：派姆单抗，尼武单抗，IBI-308，mDX-400，BGB-108，MEDI-0680，SHR-1210，PF-06801591，PDR-001，GB-226，STI-1110，及其生物类似物，生物改良物以及其生物等效物。
在一些实施例中，PD-1抑制剂选自：派姆单抗，尼武单抗，IBI-308，mDX-400，BGB-108，MEDI-0680，SHR-1210，PF-06801591，PDR-001，GB-226和STI-1110。
在一些实施例中，PD-1抑制剂是RPM1-14。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂选自：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，阿维鲁单抗，BMS-936559，ALN-PDL，TSR-042，KD-033，CA-170，STI-1014，KY-1003，及其生物类似物，生物改良物和生物等效物。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂选自：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，阿维鲁单抗，BMS-936559，ALN-PDL，TSR-042，KD-033，CA-170，CA-327，STI-1014，KY-1003，及其生物类似物，生物改良物和生物等效物。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂选自：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，阿维鲁单抗，BMS-936559，ALN-PDL，TSR-042，KD-033，CA-327，STI-1014，KY-1003，及其生物类似物，生物改良物和生物等效物。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂选自：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，阿维鲁单抗，BMS-936559，ALN-PDL，TSR-042，KD-033，CA-170，STI-1014和KY-1003。
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂选自US2015291549，WO16039749，WO15034820和US2014294898(施贵宝公司)中公开的化合物，这些文献通过引用并入本文。
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂选自US2015291549，WO16039749，WO15034820和US2014294898(施贵宝公司)中公开的化合物，这些文献通过引用并入本文。
在一些实施例中，小分子PD-1/PD-L1抑制剂选自凯莫森特里克斯股份有限公司(ChemoCentryx)在2017年6月26日提交的WO 2018/005374中公开的化合物或药物组合物，为了所有目的将其内容合并于此。
在一些实施例中，配制CCR2趋化因子受体拮抗剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂以便同时给药。
在一些实施例中，配制CCR2趋化因子受体拮抗剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂以便顺序给药。
在一些实施例中，肿瘤可以是任何尺寸的恶性或潜在恶性肿瘤或组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤可以是不包含囊肿或液体区域的异常生长或组织块。
在一些实施例中，施用本发明的化合物，药剂和组合物可以降低或减缓受试者的肿瘤负担，肿瘤负荷，肿瘤大小和/或肿瘤数目。在某些情况下，所述化合物，试剂和组合物可以阻止或最大程度降低肿瘤转移。在其他情况下，化合物，试剂和组合物可促进或增加肿瘤坏死。
在一些实施例中，施用本发明的化合物，药剂和组合物可导致部分应答或完全应答(无进展生存期)，延迟疾病进展和/或改提高总生存期。在某些情况下，化合物，试剂和组合物可以增加对治疗的总体反应的持久性，促进肿瘤消退，癌症消退或疾病稳定和/或提供临床益处。在其他情况下，所述化合物，药剂和组合物可以降低至少一种疾病症状的严重性，增加无疾病症状时期的频率和持续时间，或者预防由于癌症引起的损害或残疾。在某些情况下，可以减少癌症的发展或癌症的复发。
癌症通常包括以变性细胞增殖为特征的各种恶性肿瘤中的任何一种，它们倾向于侵袭周围组织并转移到新的身体部位。适用于使用本发明的组合物治疗的不同类型癌症的非限制性实例包括卵巢癌，乳腺癌，肺癌(例如非小细胞肺癌)，膀胱癌，甲状腺癌，肝癌，胸膜癌癌症，胰腺癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，结肠癌，肛门癌，大肠癌，胆管癌，胃肠道类癌，食道癌，胆囊癌，直肠癌，阑尾癌，小肠癌，胃(胃)癌，肾癌(肾细胞癌)，中枢神经系统癌，皮肤癌，绒毛膜癌，头颈癌，骨癌，成骨肉瘤，纤维肉瘤，卡波西肉瘤，表皮样癌，鳞状细胞癌，神经母细胞瘤，神经胶质瘤，黑色素瘤，白血病(例如急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，o毛细胞白血病)，淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。
癌症的其他实例包括但不限于纤维肉瘤，粘肉肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内膜肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，结肠平滑肌瘤，平滑肌瘤，尤文氏瘤，基底细胞癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊状腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝癌，胆管癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚胎癌，威尔姆斯瘤，睾丸肿瘤，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶质瘤，星形细胞瘤，髓母细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突胶质细胞瘤，脑膜瘤，黑素瘤，神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)，黑素瘤，上皮癌(例如，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌)或血液癌(例如，白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤)。
在另一优选例中，癌症是实体癌。在另一优选例中，癌症是结肠直肠癌。在另一优选例中，癌症是胶质母细胞瘤。在另一优选例中，癌症是胰腺癌。
A.CCR2拮抗剂
在一些实施例中，CCR2拮抗剂是具有式(I)的CCR2小分子抑制剂：
Figure BDA0002424123340000151
或其药学上可接受的盐，水合物，立体异构体或旋转异构体；其中A是C(R5)(R6)或N(R5)
下标m和n是分别独立的0至2的整数，且m+n≤3。
R1选自：芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分具有选自N，O或S的1-3个杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基或部分任选被1-5个Rx取代基取代；
R2选自：H，C1-8烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分具有1-3个选自N，O或S的杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基或部分可任意地被1-4个Rx取代基取代；
或任选地，R1和R2与各自连接的氮原子结合形成6至11元单环或稠合双环杂环或杂芳基环，其中–NR1R2还可进一步被1-4个Rx取代基取代；
R3选自：H，C1-8烷基，C3-8环烷基和C3-8环烷基-C1-4烷基，它们各自任选被1-3个Ry取代基取代；
R4选自：H，任选被1至2个Ry取代的C1-8烷基和–CO2H：
R5选自：C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C1-4烷基，C1-8烷基氨基，二-C1-8烷基氨基，芳基，芳氧基，芳基氨基，芳基-C1-4烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-4烷基，各自任选被1-5个Rz取代基取代；
R6选自：H，F，OH，C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中C1-8烷基和C1-8烷氧基任选被1-3个Rz取代基取代；
或任选地，R5和R6连接形成螺环5或6元环烷基环，其是任选不饱和的，并且具有任选地1-4个Rz取代基取代的稠合芳基；
每个Rx独立地选自：卤素，-CN，-Rc，-CO2Ra，-CONRaRb，-C(O)Ra，OC(O)NRaRb，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)2Rc，-NRa-C(O)NRaRb，-NRaC(O)NRaRb，-NRaRb或ORa，-O-X1-ORa，-O-X1-NRaRb，-OX1-CO2Ra，-OX1-CONRaRb，-X1-ORa，-X1-NRaRb，-X1-CO2Ra，X1-CONRaRb，-SF5，-S(O)2NRaRb和5元或6元芳基或杂芳基，其中每个X1是C1-4亚烷基；每个Ra和Rb独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子的5或6元环，并且任选被氧取代；每个Rc独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；并且当两个Rx取代基在相邻原子上时，任选结合形成稠合的五元或六元碳环，并且其中芳基或杂芳基基团任选被1-3个选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
每个Ry独立地选自卤素，-CN，-Rf，-CO2Rd，-CONRdRe，-C(O)Rd，-OC(O)NRdRe，-NReC(O)Rd，-NReC(O)2Rf，-NRdC(O)NRdRe，-NRdC(O)NRdRe，-NRdRe，-ORd和-S(O)2NRdRe；其中每个Rd和Re独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环；每个Rf独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；
每个Rz独立地选自：卤素，-CN，-Ri，-CO2Rg，-CONRgRh，-C(O)Rg，-OC(O)NRgRh，-NRhC(O)Rg，-NRhC(O)2Ri，-NRgC(O)NRgRh，-NRgRh或-ORg，-S(O)2NRgRh，-X1Rj，-X1NRgRh，-X1CONRgRh，-X1NRhC(O)Rg，-NHRj，-NHCH2Rj和四唑；其中每个Rg和Rh独立地选自：氢，C1-8烷基，C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，并任选被一个或两个氧取代；每个Ri独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；每个Rj选自：C3-6环烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。
应当理解，当R1和R2与各自连接的氮原子结合以形成6至11元单环或稠合双环杂环时，该6至11元单环或稠合双环杂环包括与芳基或杂芳基环稠合的单环或杂环。
在式I中，在一实施例中，取代基R3选自：H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基和环丁基甲基。
在本发明的描述中，本领域技术人员将理解，与键相交的波浪线意在确定给定取代基或基团与分子其余部分的连接点。
如上所述，下标m和n分别是选自0、1或2的整数，并且m+n≤3。当下标为0时，本领域的技术人员将理解为具有环顶点A的环状结构，但是括号任一侧的相邻环顶点通过键连接。因此，本发明包括这样的结构，其中具有A作为顶点的环意味着包括：
Figure BDA0002424123340000171
在一组选定的实施例中，m和n均为0。在另一组选定的实施例中，m和n均为1。在另一组选定的实施例中，m为1且n为0。在另一组实施例中，m为1且n为2。
在其他选定的实施例中，具有顶点A的环由选自以下的结构式表示：
Figure BDA0002424123340000181
在实施例的一个子组中，式(I)的化合物表示为：
Figure BDA0002424123340000182
在公式(Ia)内，提供了许多以Ia1，Ia2，Ia3，Ia4和Ia5为公式的选定的实施例。
Figure BDA0002424123340000183
Figure BDA0002424123340000191
在每个式Ia，Ia1，Ia2，Ia3，Ia4和Ia5中，所述取代基(R1至R6，Rx和Rz)以及下标m和n具有以上和式I相关的含义。下标p和q具有以下含义：对于Ia1，Ia4和Ia5，下标q是0到5的整数。对于Ia2和Ia4，下标p是0到4的整数；对于Ia3和Ia5，下标p是0到5的整数。
在其他选定的实施例中，本文提供的化合物由选自以下的结构式表示：
Figure BDA0002424123340000192
其中每个化合物基本上不含其他立体异构体，并且其中所述取代基(R1至R6，Rx和Rz)以及下标m和n具有以上和式I相关的含义。下标p和q具有以下含义：对于Ia1’,Ia4’和Ia5’，下标q为0到5的整数；对于Ia2’和Ia4’，下标p是0至4的整数；对于Ia3’和Ia5’，下标p为0到5的整数。
在式I的另一组实施例中，A是C(R5)(R6)，其中R5和R6结合形成环。选定的实施例提供如下：
Figure BDA0002424123340000201
在每个式Ib，Ib1和Ib2中，所述取代基(R1至R6，Rx和Rz)以及下标m和n具具有以上和式I相关的含义。下标p和q具有以下含义：对于Ib，Ib1和Ib2，下标q是0到5的整数；对于Ib1，下标p是0到4的整数；对于Ib2，下标p是0到5的整数。
在式I的另一组实施例中，A是NR5(参见式Ic)。选定的实施例提供如下：
Figure BDA0002424123340000202
Figure BDA0002424123340000211
在每个式Ic，Ic1，Ic2，Ic3，Ic4和Ic5中，所述取代基(R1至R6，Rx和Rz)以及下标m和n具有以上和式I相关的含义。下标p和q具有以下含义：对于Ic1，Ic4和Ic5，下标q是0到5的整数；对于Ic2和Ic4，下标p是0到4的整数；对于Ic3和Ic5，下标p是0到5的整数。
在其他选定的实施例中，本文提供的化合物由选自以下的结构式表示：
Figure BDA0002424123340000212
Figure BDA0002424123340000221
其中每个化合物基本上不含其他立体异构体，并且其中所述取代基(R1至R6，Rx和Rz)以及下标m和n具有以上关于式I提供的相关含义。下标p和q具有以下含义：对于Ic1’,Ic4’和Ic5’，下标q是0到5的整数；对于Ic2’和Ic4’，下标p是0至4的整数；对于Ic3’和Ic5’，下标p为0到5的整数。
在其他选定的实施例中，，替换了这样的化合物，I，Ia，Ia1，Ia1，Ib，Ic，Ic1和Ic1’各自如上所述，其中了–N(R1)(R2)选自下组：
Figure BDA0002424123340000231
在其他选定的实施例中，提供了这样的化合物，I，Ia，Ia1，Ia1’，Ib，Ic，Ic1和Ic1’各自如上所述，其中–N(R1)(R2)选自下组：
Figure BDA0002424123340000241
在其他选定的实施例中，，提供了这样的化合物，I，Ia，Ia1，Ia1’，Ib，Ic，Ic1和Ic1’各自如上所述，其中了–N(R1)(R2)选自下组：
Figure BDA0002424123340000251
在一些实施例中，提供了式I，Ia，Ia2，Ia3，Ia2’和Ia3’的化合物，其中A为C(R5)(R6)，或在该式中显示为C(R5)(R6)，其中R5选自：芳基，芳氧基，芳基氨基，芳基-C1-4烷基，杂芳基，杂芳基氧基，杂芳基氨基和杂芳基-C1-4烷基，其中芳基或杂芳基或部分选自下组：
Figure BDA0002424123340000261
在一些特定实施例中，提供了式I，Ia，Ia2，Ia3，Ia2’和Ia3’的化合物，其中A为C(R5)(R6)，或在该式中显示为C(R5)(R6)，其中R5选自：芳基，芳氧基，芳基氨基，芳基-C1-4烷基，其中芳基或部分选自下组：
Figure BDA0002424123340000271
仍在其他选定的实施例中，提供了式I，Ia，Ia2，Ia3，Ia2’和Ia3’的化合物，其中A为C(R5)(R6)或在式中表示为C(R5)(R6)，其中R5选自：杂芳基，杂芳氧基，杂芳基氨基和杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基或部分选自下组：
Figure BDA0002424123340000281
在一些实施例中，提供式I，Ic，Ic2，Ic3，Ic2’和Ic3’的化合物，其中A为N(R5)，或在式中显示为N(R5)，其中R5选自：芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中芳基或杂芳基或部分选自以上组1。在某些选定的实施例中，提供了式I，Ic，Ic2，Ic3，Ic2’和Ic3’的化合物，其中A为N(R5)，或在该式中显示为N(R5)，其中R5芳基选自：芳基和芳基-C1-4烷基，其中芳基或部分选自上面的亚组1a。在其他选定的实施例中，提供了式I，Ic，Ic2，Ic3，Ic2’和Ic3’的化合物，其中A为N(R5)，或在该式中显示为N(R5)，其中R5选自：杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基或部分选自以上的亚组1b。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂选自下组：
Figure BDA0002424123340000291
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂为下式所示:
Figure BDA0002424123340000292
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂为下式所示:
Figure BDA0002424123340000293
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂为下式所示:
Figure BDA0002424123340000301
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，CCR2拮抗剂选自US2016/0340356中公开的化合物或药物组合物，源于2016年5月19日由凯莫森特里克斯股份有限公司提交的申请15/158,713，其内容为了所有目的合并于此。
在一些实施例中，CCR2趋化因子受体拮抗剂选自AZ889，AZD2423，INCB-8761，MK-0812，BMS-813160，INC-003284，PF-04634817，BMS-741672，西尼韦罗，CCX-140。
B.PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂
本文提供的方法，组合物和试剂包括免疫检查点抑制剂，例如PD-1/PD-L1途径抑制剂(试剂)。本发明的PD-1和/或PD-L1抑制剂包括小分子和抗体。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂可以是德瓦鲁单抗或阿特朱单抗或阿维鲁单抗或BMS-936559(MDX-1105)或ALN-PDL或TSR-042或KD-033或CA-170或CA-327或STI-1014或MEDI-0680或KY-1003。
在一些实施例中，PD-L1抑制剂可以是德瓦鲁单抗或阿特朱单抗或阿维鲁单抗或BMS-936559(MDX-1105)或ALN-PDL或TSR-042或KD-033或CA-170或STI-1014或MEDI-0680或KY-1003。德瓦鲁单抗(MEDI4736)是针对PD-L1的人单克隆抗体。阿特朱单抗(MPDL3280A)是针对PD-L1的完全人源化，工程改造的IgG1单克隆抗体。阿维鲁单抗(MSB0010718C)是针对PD-L1的完全人源化，工程改造的IgG1单克隆抗体。
BMS-936559(MDX-1105)是针对PD-L1的全人IgG4单克隆抗体。ALN-PDL是靶向PD-L1的抑制性RNA(RNAi)。TSR-042指针对PD-1/PD-L1途径的工程改造嵌合抗体。KD-033是指双功能的抗PD-L1/IL-15融合蛋白，其中抗PD-L1抗体在其尾部通过IL-15受体的sushi结构域与细胞因子IL-15连接。CA-170是指PD-L1和VISTA的小分子拮抗剂。
STI-1014是指抗PD-L1抗体。KY-1003是抗PD-L1的单克隆抗体。CA-327是指PD-L1和TIM3的小分子拮抗剂。
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂选自：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，派姆单抗，尼武单抗，AP-106，AP-105，MSB-2311，CBT-501，阿维鲁单抗，AK-105，IO-102，IO-103，PDR-001，CX-072，SHR-1316，JTX-4014，GNS-1480，重组人源化抗PD1 mAb(上海君实生物科学)，REGN-2810，佩拉雷普(pelareorep)，SHR-1210，PD1/PDL1抑制剂疫苗(塞拉维特公司-THERAVECTYS)，BGB-A317，重组人源化抗PD-1mAb(百奥泰生物技术公司-Bio-TheraSolutions)，靶向PD-1的抗体(塞图爱克斯公司-CytomX)，XmAb-20717，FS-118，PSI-001，SN-PDL01，SN-PD07，PD-1修饰的TIL(圣加莫治疗技术公司-Sangamo Therapeutics)，PRS-332，FPT-155，Jienuo mAb(嘉和生物药业有限公司-Genor Biopharma)，TSR-042，REGN-1979，REGN-2810，雷米诺司(resminostat)，FAZ-053，PD-1/CTLA-4双特异性抗体(宏基因公司-MacroGenics)，MGA-012，MGD-013，M-7824，基于PD-1的双特异性抗体(北京韩美药业)，AK-112，AK-106，AK-104，AK-103，BI-754091，ENUM-244C8，MCLA-145，MCLA-134，抗PD1溶瘤单克隆抗体(转基因公司-Transgene，南非)，AGEN-2034，IBI-308，WBP-3155，JNJ-63723283，MEDI-0680，SSI-361，CBT-502，抗PD-1双特异性抗体，双重靶向抗PD-1/LAG-3单克隆抗体(特萨罗公司-TESARO)，双重靶向抗PD-1/TIM-3单克隆抗体(特萨罗公司)，PF-06801591，LY-3300054，BCD-100，STI-1110，派姆单抗生物仿制药，尼武单抗生物仿制药，PD-L1-TGF-beta治疗，KY-1003，STI-1014，GLS-010，AM-0001，GX-P2，KD-033，PD-L1/BCMA双特异性抗体(免疫药物)，靶向PD-1/Ox40的双特异性抗体(免疫药物)，BMS-936559，抗PD-1/VEGF-A DARPins(分子合作伙伴)，mDX-400，ALN-PDL，PD-1抑制剂肽(金基因公司-Aurigene)，负载siRNA的树突状细胞疫苗(阿尔尼拉姆制药公司-AlnylamPharmaceuticals)，GB-226，针对基于CAR-TNK的免疫疗法的PD-L1(TNK治疗公司-TNKTherapeutics/南韦公司-NantKwest)，INSIX RA，INDUS-903，AMP-224，抗CTLA-4/抗PD-1双特异性人源化抗体(中山康方生物医药有限公司-Akeso Biopharma)，B7-H1疫苗(第四军医大学国家重点/癌症生物学实验室)和GX-D1。
在一些实施例中，PD-1抑制剂可以是派姆单抗或尼武单抗或IBI-308或mDX-400或BGB-108或MEDI-0680或SHR-1210或PF-06801591或PDR-001或GB-226或STI-1110。尼武单抗(也称为OPDIVOTM，MDX-1106，BMS-936558和ONO-4538)是针对PD-1的人IgG4单克隆抗体。派姆单抗(也称为
Figure BDA0002424123340000311
兰利珠单抗-lambrolizumab和MK-34)是针对PD-1的人源化IgG4 kappa同种型单克隆抗体。IBI-308是指针对PD-1的单克隆抗体。mDX-400是指针对PD-1的小鼠抗体。BGB-108是针对PD-1的人源化单克隆抗体。MEDI-0680(AMP-514)是针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。SHR-1210是指针对PD-1的单克隆抗体。PF-06801591是抗PD-1的单克隆抗体。PDR-001是指针对PD-1的单克隆抗体。GB-226是指针对PD-1的单克隆抗体。STI-1110是指针对PD-1的单克隆抗体。
在一些实施例中，PD-1抑制剂是RPM1-14。
在一些实施例中，PD-1抑制剂是选自尼武单抗，派姆单抗或皮利珠单抗(Pidilizumab)的抗体。
本文所述的抗PD-1抗体和抗体片段包括氨基酸序列不同于所述抗体的但保留结合PD-1的能力的蛋白质。
在一些实施例中，抗PD-1抗体包括双特异性抗体和抗体样治疗性蛋白质，包括
Figure BDA0002424123340000321
Fab衍生物以及与PD-1结合的类似物质。
本文所述的抗PD-L1抗体和抗体片段包括氨基酸序列不同于所述抗体的但保留与PD-L1结合能力的蛋白质。当与亲本序列相比时，这样的变体抗体及其片段可以包含一个或多个氨基酸的添加，缺失或取代，但是表现出的生物学活性与所描述的抗体的基本等同或基本上生物等同。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体包括双特异性抗体和治疗性抗体样蛋白质，包括与
Figure BDA0002424123340000322
Fab衍生物以及与PD-L1结合的类似物质。
另外的PD-1/PD-L1途径抑制剂的非限制性实例描述于例如，Chen和Han，JourClin Invest，2015，125(9)：3384-3391，美国专利号8,168,757；和美国专利号8,168,757。8,354,509；8,552,154；8,741,295；和9,212,224；美国专利申请公布号2014/0341917；2015/0203580和2015/0320859；国际专利申请公布号WO2015/026634。
如果一个生物产品，例如抗体或其片段，与已经通过FDA批准的生物产品(称为参考产品)高度相似，则被视为生物类似物。生物类似物在安全性和有效性方面与参考产品没有临床意义上的差异。生物类似物也可以具有与其参考产品相同的作用机理，给药途径，剂型和强度。
如果两个生物产品，例如抗体或它们的片段是药学等价物或者药学上的可替代物，例如在相似实验中以相同摩尔剂量给药时，无论是单剂量或多剂量，它们的吸收速率和吸收程度没有明显差异时，则被视为生物等效的。如果某些抗体在吸收程度上是等效的，但在吸收速率上不是等效的，仍被认为是生物等效的，或医学上可替代的，因为吸收速率上的这种差异是有意的并且反映在标记上，对于例如在长期使用时达到有效的体内药物浓度而言是不重要的，并且被认为对所研究的特定药物在医学上来说是不重要的。
在一些实施例中，如果两种生物产物(例如，两种抗体或其片段)在安全性，纯度或效力上没有临床上有意义的差异，则是生物等效的。
在其他实施例中，如果与不进行转换的持续治疗相比，患者可以在参考产品和生物产品之间转换一次或多次而不会导致预期的不良反应风险增加，包括包括临床上免疫原性的显著改变，或疗效降低，则两种生物产品(例如，两种抗体或其片段)是生物等效的。
在其他实施例中，如果在机制是已知的使用条件下，两种生物产物(例如，两种抗体或其片段)均通过共同的作用机制起作用，则它们是生物等效的。
生物等效性可以通过体内和/或体外方法证明。生物等效性测量包括在人或其他哺乳动物中进行的例如(a)体内测试，其中，测量血液，血浆，血浆，血清或其他生物液中抗体或代谢产物的浓度与时间的函数关系；(b)与人体内生物利用度数据相关并可以合理预测的体外测试；(c)在人或其他哺乳动物中进行的体内测试，其中测量抗体(或其靶标)的适当急性药理作用与时间的函数关系；(d)建立了抗体的安全性，功效，生物利用度或生物等效性的良好对照的临床试验。
本文描述的生物改良物变体可以基于靶抗原(例如，PD-1或PD-L1)的特异性现有参考抗体，该抗体相对参考抗体已经发生了变化，例如，对于它的靶抗原的结合亲和力更高或者结合表位不同，或治疗功效，表达和/或生物物理特征更理想。
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂是具有下式的小分子PD-1/PD-L1抑制剂：
Figure BDA0002424123340000331
在一些实施例中，PD-1和/或PD-L1抑制剂是具有式(II)的小分子PD-1/PD-L1抑制剂。
Figure BDA0002424123340000332
或其药学上可接受的盐；其中：
R1选自：卤素，C5-8环烷基，C6-10芳基和噻吩基，其中C6-10芳基和噻吩基任选被1至5个Rx取代基取代；
每个Rx独立地选自：卤素，-CN，-Rc，-CO2Ra，-CONRaRb，-C(O)Ra，-OC(O)NRaRb，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)2Rc，-NRa-C(O)NRaRb，-NRaRb，-ORa，-O-X1ORa，-O-X1CO2Ra，-OX1CONRaRb，-X1ORa，-X1NRaRb，-X1CO2Ra，-X1CONRaRb，-SF5和-S(O)2NRaRb，其中每个X1为C1-4亚烷基；
每个Ra和Rb独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，其中五或六元环任选地被氧代取代；
每个Rc独立地选自：C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-8卤代烷基；并且，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们任选结合形成稠合的五，六或七元碳环或杂环，任选被1-3个独立地选自卤素，氧，C1-8卤代烷基或C1-8烷基的取代基取代；
每个R2a，R2b和R2c独立地选自：H，卤素，-CN，-Rd，-CO2Re，-CONReRf，-C(O)Re，-OC(O)NReRf，-NRfC(O)Re，-NRfC(O)2Rd，-NRe-C(O)NReRf，-NReRf，-ORe，-O-X2ORe，-O-X2NReRf，-O-X2CO2Re，-O-X2-CONReRf，-X2-ORe，-X2-NReRf，-X2-CO2Re，-X2-CONReRf，SF5，S(O)2NReRf，C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中每个X2是C1-4亚烷基；每个Re和Rf独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O和S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，并且任选被氧取代；每个Rd独立地选自：C1-8烷基，C2-8烯基和C1-8卤代烷基；
R3选自：-NRgRh和C4-12杂环基，其中C4-12杂环基任选被1至6个Ry取代；
每个Ry独立地选自：卤素，-CN，-Ri，-CO2Rj，-CONRjRk，-CONHC1-6烷基-OH，-C(O)Rj，-OC(O)NRjRk，-NRjC(O)Rk，-NRjC(O)2Rk，-CONOH，-PO3H2，-NRjC1-6烷基-C(O)2Rk，-NRjC(O)NRjRk，NRjRk，-ORj，-S(O)2NRjRk，-O-C1-6烷基-ORj，-O-C1-6烷基-NRjRk，-OC1-6烷基-CO2Rj，-OC1-6烷基-CONRjRk，C1-6烷基-ORj，-C1-6烷基-NRjRk，-C1-6烷基-CO2Rj，-C1-6烷基-CONRjRk和-SF5，其中Ry的C1-6烷基部分任选进一步被OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基或CO2H取代，其中每个Rj和Rk独立地选自：氢，任选被1-2个选自OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8烷基，以及任选被1-2个选自OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8卤代烷基，或当连接至同一氮原子时，Rj和Rk可与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环原子的五或六元环，并任选被氧取代；每个Ri独立地选自：-OH，C1-8烷基，C2-8烯基和C1-8卤代烷基，它们各自可以任选被OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8H烷基或CO2烷基取代；
Rg选自：H，C1-8卤代烷基和C1-8烷基；
Rh选自：-C1-8烷基，C1-8卤代烷基，C1-8烷基-COOH，C1-8烷基-OH，C1-8烷基-CONH2，C1-8烷基-SO2NH2，C1-8烷基-PO3H2，-C1-8烷基-CONOH，-C1-8烷基-NRh1Rh2，-C(O)-C1-8烷基，C(O)-C1-8烷基-OH，-C(O)-C1-8烷基-COOH，-C3-10环烷基-COOH，-C3-10环烷基-OH，C4-8杂环基，-C4-8杂环基-COOH，-C4-8杂环基-OH，-C1-8烷基-C4-8杂环基-C1-8烷基-C3-10环烷基，C5-10杂芳基，-C1-8烷基-C5-10杂芳基，C10碳环基，-C1-8烷基-C6-10芳基，-C1-8烷基-(C＝O)-C6-10芳基，-C1-8烷基-NH-(C＝O)-C1-8烯基，-C1-8烷基-NH-(C＝O)-C1-8烷基，-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8炔基，-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-COOH和-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-OH；
或者Rh与它所连接的N结合是包含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单，二或三肽，其中非天然氨基酸具有选自C2-4羟烷基，C1-3烷基胍基或C1-4烷基杂芳基的α碳取代基，每个天然或非天然氨基酸的α碳原子任选进一步被甲基取代，并且
单肽，二肽或三肽的末端部分选自：C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基和PO3H2，其中Rh1和Rh2各自独立地选自：H，C1-6烷基和C1-4羟基烷基；
Rh的C1-8烷基部分进一步任选被1-3个独立地选自OH，COOH，SO2NH2，CONH2，CONOH，COO-C1-8烷基，PO3H2或C5-6杂芳基的取代基取代，所述杂芳基任选被1-2个C1-3烷基取代基取代，
Rh的C10碳环基，C5-10杂芳基和C6-10芳基部分任选被1至3个独立选自OH，B(OH)2，COOH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基，C1-4烷基，C1-4烷基-OH，C1-4烷基-SO2NH2，C1-4烷基CONH2，C1-4烷基-CONOH，C1-4烷基-PO3H2，C1-4烷基-COOH或苯基的取代基取代，并且
Rh的C4-8杂环基和C3-10环烷基部分任选被1-4个Rw取代基取代；
每个Rw取代基独立地选自：C1-4烷基，C1-4烷基-OH，C1-4烷基-COOH，C1-4烷基-SO2NH2，C1-4烷基CONH2，C1-4烷基-CONOH，C1-4烷基-PO3H，OH，COO-C1-8烷基，COOH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2和氧；
R4选自：O-C1-8烷基，O-C1-8卤代烷基，O-C1-8烷基-Rz，C6-10芳基，C5-10杂芳基，-O-C1-4烷基-C6-10芳基和-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中C6-10芳基和C5-10杂芳基任选被1至5个Rz取代；
每个Rz独立地选自：卤素，-CN，-Rm，-CO2Rn，-CONRnRp，-C(O)Rn，-OC(O)NRnRp，-NRnC(O)Rp，-NRnC(O)2Rm，-NRn-C(O)NRnRp，-NRnRp，-ORn，-O-X3ORn，-O-X3NRn Rp，-O-X3CO2Rn，-OX3CONRn Rp，-X3ORn，-X3NRn Rp，-X3CO2Rn，-X3CONRnRp，-SF5，-S(O)2RnRp，-S(O)2NRn Rp，和三至七元碳环或四至七元杂环，其中三至七元碳环或四至七元杂环任选被1至5个Rt取代，其中每个Rt独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基，-CO2Rn，-CONRnRp，-C(O)Rn，-OC(O)NRnRp，-NRnC(O)Rp，-NRn C(O)2Rm，-NRn-C(O)NRnRp，-NRnRp，-ORn，-O-X3ORn，-O-X3NRnRp，-OX3CO2Rn，-OX3CONRnRp，-X3ORn，-X3NRnRp，-X3CO2Rn，-X3CONRn Rp，-SF5和-S(O)2NRnRp；
其中每个X3是C1-4亚烷基；每个Rn和Rp独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0-2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，任选被氧取代；每个Rm独立地选自：C1-8烷基，C2-8烯基和C1-8卤代烷基；当两个Rz取代基在相邻原子上时，它们任选结合形成稠合的五或六元碳环或杂环，任选被氧代取代；
n为0、1、2或3；
每个R5独立地选自：卤素，-CN,-Rq,-CO2Rr,-CONRrRs,-C(O)Rr,-OC(O)NRrRs,-NRrC(O)Rs,-NRrC(O)2Rq,-NRr-C(O)NRrRs,-NRrRs,-ORr,-O-X4-ORr,-O-X4-NRrRs,-O-X4-CO2Rr,-O-X4-CONRrRs,-X4-ORr,-X4-NRrRs,-X4-CO2Rr,-X4-CONRrRs,-SF5,-S(O)2NRrRs,其中每个X4是C1-4亚烷基；每个Rr和Rs独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，任选被氧取代；每个Rq独立地选自：C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R6a选自：H，C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每个R6b独立地选自：F，C1-4烷基，O-Ru，C1-4卤代烷基，NRuRv，其中每个Ru和Rv独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至同一氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选被氧取代；和
m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，小分子PD-1/PD-L1抑制剂选自凯莫森特里克斯股份有限公司在2017年6月26日提交的WO 2018/005374中公开的化合物或药物组合物，其内容为了所有目的合并于此。
可配制本公开的PD-1和/或PD-L1抑制剂以延迟化合物或抗体的降解以及最大程度降低抗体的免疫原性。本领域已知多种技术来为了实现该目的。
IV.药物组合物
本文提供的药物组合物，例如包括用于调节CCR2活性的化合物和用于阻断PD-1/PD-L1途径的试剂的那些，可以包含药物运载体或稀释剂。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指运载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
本发明的生物产品，例如抗体，可以包含在含有一种或多种抗体或其片段和药学上可接受的运载体的药物组合物中。如本文所用，“药学上可接受的运载体”包括任何和所有溶剂，分散介质，包衣，抗细菌和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂以及类似的可以生理相容的试剂。优选地，运载体适合于静脉内，肌内，皮下，肠胃外，脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输液注入)。本发明的药物组成可以包含一种或多种药学上可接受的盐，抗氧化剂，水性和非水性载体和/或佐剂，例如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。
用于施用本发明的化合物和试剂的药物组合物可以方便地以单位剂型形式存在，并且可以通过药学和药物递送领域中众所周知的任何方法来制备。所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的运载体结合的步骤。通常，通过药物组合物通过将活性成分与液体运载体或细分的固体运载体或者两种运载体一起，均匀和紧密地结合在一起，然后如果需要，将产品制成所需形式来制备。在药物组合物中，主要活性化合物包含量足以在疾病的过程中产生期望效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如作为药片，片剂，含片，水性或油性悬浮液，可分散的药粉或颗粒，如美国专利号6,451,339所描述的乳剂和自乳化剂，硬或软胶囊，糖浆，丹药，溶液，颊贴剂，口服凝胶，咀嚼黏胶，咀嚼片，泡腾粉和泡腾片。口服的组合物可以根据任何本领域已知的制造药物组合物的方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，调味剂，着色剂，抗氧化剂和防腐剂的成分来制成药学上美观和可口的制剂。药片中含有活性成分与适于制造药片的无毒医学可接受辅料的混合物。这些辅料可以是惰性稀释剂，例如纤维素，二氧化硅，氧化铝，碳酸钙，碳酸钠，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；可以是制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；可以是粘合剂，例如PVP，纤维素，PEG，淀粉，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可以通过已知技术以肠溶或其他方式包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以根据美国专利号4,256,108；4,166,452中描述的技术进行涂覆。并且根据美国专利4,265,874形成用于控制释放的渗透性治疗片。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。另外，可用非水混溶性成分如油，并用表面活性剂如单甘油二酸酯，PEG酯等来制备稳定化乳液。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的辅料混合的活性物质。这样的辅料是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄岑胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，比如说聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，比如说庚二烯-乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与部分衍生自脂肪酸和己糖醇的酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物，例如聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述列出的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒，可将活性成分与分散剂或湿润剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合在一起。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上面提到的那些例子说明。存在其他辅料，例如甜味剂，调味剂和着色剂也有上面的例子说明。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)，天然存在的磷脂(例如大豆，卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖一起配制。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂以及调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如环糊精，PEG和表面活性剂混合来制备。
药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是一种在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)中的无菌注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。
本发明的化合物和试剂也可以栓剂的形式，用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性辅料混合来制备，所述辅料在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。另外，可以借助溶液或软膏剂，通过眼部给药来施用化合物。更进一步，主要化合物的透皮递送可以借助于离子电泳法等来完成。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液等。如本文所用，局部施用还旨在包括漱口水和含漱剂的使用。
本发明的化合物也可以与载体结合，该载体是作为靶向药物载体的合适聚合物。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与运载体偶联，该运载体是一类可生物降解的聚合物，可用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。聚合物和半渗透性聚合物基质可形成为塑形的制品，例如瓣膜，支架，管材，假体等。在本发明的一个实施例中，本发明的化合物与用于制作支架或支架移植装置的聚合物或半透性聚合物基质偶联。
本发明的化合物和药剂可以沉积到医疗装置中来配制，该医疗装置可以包括多种常规移植物，支架中的任何一种，包括支架移植物，导管，球囊，篮或其他可以被部署或永久植入人体体腔中的医疗装置。作为一个特定的例子，能够将本发明的化合物递送到已经通过介入放射性技术治疗的身体区域的装置和方法是迫切渴望的。例如，化合物和试剂可以被递送至肿瘤或肿瘤周围的微环境。
在一些实施例中，化合物和试剂可以沉积在诸如支架之类的医疗装置内，并被递送至治疗部位以治疗身体的一部分。支架已经用作治疗剂的递送载体。血管内支架通常永久性植入冠状动脉或外周血管中。支架设计包括美国专利号4,733,655；4,800,882；和4,886,062中的设计。这样的设计既包括金属支架也包括聚合物支架，以及自扩张支架和球囊扩张支架。支架也可以用于递送治疗剂到脉管系统接触的部位，如美国专利号5,102,417和国际专利申请号WO 91/12779和WO 90/13332，美国专利号5,419,760和5,429,634所公开的。
术语“沉积”是指通过本领域已知的方法将化合物和试剂涂覆，吸附，放置或以其他方式结合到装置中。例如，可以将化合物和试剂包埋在涂覆或覆盖医疗器械的聚合物材料中并从中释放(“基质型”)，或由涂覆或覆盖医疗器械的聚合物材料包围并经该聚合物释放(“储库型”)。在后面的例子中，可以使用一种或多种本领域中已知的生产这种材料的技术，将化合物和试剂截留在聚合物材料中或与聚合物材料偶联。在形成方式中，化合物和试剂可通过可拆的键连接到医疗设备的表面而无需涂层，并随时间释放，可以通过活性机械方法或化学方法去除，或在植入部位呈现出抑制剂的永久固定形式。
在一实施例中，可以在医学装置，例如支架的生物相容性涂层的形成过程中将化合物和试剂与聚合物组合物结合。由这些组分生产的涂层通常是均质的，可用于涂覆许多用于植入的装置。
取决于所需的释放速率或所需的聚合物稳定性程度，聚合物可以是生物稳定的或生物可吸收的，但是对于该实施例生物可吸收性的聚合物是优选的，因为与生物稳定的聚合物不同，其不会在植入后长时间存在，引起任何不利的，慢性的局部反应。可以使用的可生物吸收的聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)，聚己内酯，聚乙交酯(PGA)，聚丙交酯-共-乙交酯(PLLA/PGA)，聚(羟基丁酸酯)，聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)，聚二恶烷酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(乙醇酸)，聚(D-乳酸)，聚(L-乳酸)，聚(D,L-乳酸)，聚(D,L-丙交酯(PLA)，聚(L-丙交酯)(PLLA)，聚乙醇酸-碳酸三亚甲基酯共聚物(PGA/PTMC)，聚环氧乙烷(PEO)，聚二恶烷酮(PDS)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨酯，聚(氨基酸)，氰基丙烯酸酯，聚碳酸三亚甲基酯，聚亚氨基碳酸酯，共聚(醚酯)(例如，PEO/PLA)，聚亚烷基草酸酯，聚磷腈和生物分子，如血纤蛋白，血纤蛋白原，纤维素，淀粉，胶原蛋白和透明质酸，聚ε-己内酯，多羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物和本领域已知的其他合适的生物可吸收的聚合物。同样，可以使用慢性组织反应性相对较低的生物稳定聚合物，例如聚氨酯，硅酮和聚酯，如果可以在医疗器械上溶解和固化或聚合，其他聚合物也可以使用，例如聚烯烃，聚异丁烯和乙烯α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物，卤乙烯聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯基醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚偏二氟乙烯卤化物，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈，聚乙烯酮；聚乙烯基芳族化合物，例如聚苯乙烯；聚乙烯基酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体以及和烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚；被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸；聚酰胺，例如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂，聚碳酸酯；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂，聚氨酯；人造丝；人造丝三乙酸酯；纤维素，醋酸纤维素，丁酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；和羧甲基纤维素。
在一些实施例中，将化合物和试剂配制成从聚合物涂层释放到放置医疗器械的环境中。优选地，使用几种众所周知的涉及聚合物载体或控制洗脱层技术中的至少一种，在长时间范围内(例如，数周或数月)以受控方式释放化合物和试剂。某些这种技术先前已在美国专利申请公布号20040243225中描述。
V.联合疗法的给药方法
在另一方面，本公开提供了用于治疗癌症的联合疗法。联合疗法包括治疗有效量的CCR2拮抗剂和治疗有效量的PD-1和/或PD-L1抑制剂。治疗剂的组合可以协同作用以实现癌症的治疗或预防。
取决于疾病状况和受试者状况，本公开的化合物，抗体和制剂可以通过口服，肠胃外(例如，肌肉内，腹膜内，静脉内，ICV，脑池内注射或输注，皮下注射或植入，吸入)，吸入，鼻腔，阴道，直肠，舌下或局部途径给药。另外，可以将化合物和抗体，单独或一起，配制成含有适合于每种给药方式的常规无毒药学上可接受的载体，佐剂和运载体的合适剂量单位制剂。本公开内容还考虑以贮库制剂形式施用本公开内容的化合物和抗体。
应当理解，对于任何特定患者而言，具体的剂量水平和给药频率可以变化，这取决于多种因素，其中包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和活性时间，年龄，体重，遗传特征，总体健康状况，性别，饮食，给药方式和时间，排泄率，药物组合，特定疾病的严重程度以及接受治疗的宿主。
在需要调节趋化因子受体的癌症(例如，实体瘤)的治疗中，CCR2拮抗剂的合适剂量水平通常为每天每千克患者体重约0.001至100毫克，可以单次或多次给药。优选地，剂量水平将为每天约0.01至约25mg/kg；更优选地，每天约0.05至约10mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至25mg/kg，每天约0.05至10mg/kg或每天约0.1至5mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg。对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，该片剂含有1.0至1000毫克活性成分，特别地1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0，400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，以便对待治疗患者的剂量进行症状调整。化合物可以每天1-4次，优选每天一次或两次给药。
PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的合适剂量水平通常为约0.0001至约100mg/kg，通常为约0.001至约20mg/kg，更通常为约0.01至约10毫克/千克受试者的体重。优选地，剂量在0.1-10mg/kg体重的范围内。例如，剂量可以为0.1、0.3、1、3、5或10mg/kg体重，更优选为0.3、1、3或10mg/kg体重。通常可以基于抗体的典型药代动力学特性，可以设计典型的给药方案来实现导致持续受体占有率(RO)的暴露。抗体的示例性治疗方案需要每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每月一次，每月一次，每三个月一次或每三到六个月一次给药。例如，给药方案可包括施用抗体：(i)每两周一次，为期六周；(ii)每四周服用六剂，然后每三个月服用一次；(iii)每三周一次；(iv)3-10mg/kg体重一次，然后每2-3周1mg/kg体重。考虑到IgG4抗体通常具有2-3周的半衰期，抗PD-1或抗PD-L1抗体的优选剂量方案包括0.3-10mg/kg体重，优选3-10mg/kg体重，更优选通过静脉内给药3mg/kg体重，在最多6周或12周的周期内每14天给予一次抗体，直至完全响应或被确认为进行性疾病。小分子的示例性治疗方案需要每天，每周两次，每周三次或每周一次给药。剂量和时间表在治疗过程中可能会改变。
在一些实施例中，同时施用具有不同结合特异性的两种或更多种抗体，在这种情况下，所施用的每种抗体的剂量落在所示范围内。抗体可以多次施用。单一剂量之间的间隔可以是例如每周，每2周，每3周，每月，每三个月或每年。如通过测量患者中针对目标抗原的抗体的血液水平所示，间隔也可以是不规则的。在一些方法中，调节剂量以达到约1-1000mg/ml的血浆抗体浓度，在一些方法中约25-300mg/ml。
本文公开的联合疗法中的治疗化合物和药剂可以单独给药在药学组合物中给药，这种药学组合物包含治疗化合物和药剂以及一种或多种药学上可接受的运载体，赋形剂和稀释剂组成。
在一些实施例中，如果单独或不与另一种一起提供，则将以亚治疗的量各自提供治疗化合物和药剂。本领域技术人员将理解，“组合”可包括治疗中的组合(即，两种或更多种药物可作为混合物施用，或至少同时或在不同时间至少引入受试者中，使得两者同时在受试者中)。
同样地，本发明的化合物，药剂和组合物可以与用于治疗，预防，抑制或改善癌症的其他药物组合使用。这样的其他药物可以与本发明的化合物，试剂或组合物同时或相继通过其通常使用的途径和量来施用。当本发明的化合物，试剂或组合物与一种或多种其他药物同时使用时，除了本发明的化合物，试剂或组合物之外，还优选包含此类其他药物的药物组合物。因此，除了本发明的化合物，试剂或组合物之外，药物组合物可以包括那些包含一种或多种其他活性成分或治疗剂的药物组合物。
组合疗法包括共同施用CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂，顺序施用CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂，施用含有CCR2拮抗剂和/或PD-1和/或PD-L1抑制剂的组合物，或同时施用不同的组合物，例如一种组合物包含CCR2拮抗剂，而另一种组合物包含PD-1和/或PD-L1抑制剂。
共同施用包括在施用本发明的PD-1和/或PD-L1抑制剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用本发明的CCR2拮抗剂。共同施用还包括同时施用，近似同时施用(例如，在彼此之间约1、5、10、15、20或30分钟之内)或以任何顺序依次施用。此外，CCR2拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂可以每天一次给药，或者每天两次，三次或更多次给药，以便提供优选的每天剂量水平。
VI.试剂盒
在一些方面，本文提供的试剂盒包含用于治疗癌症的本文公开的CCR2趋化因子受体拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂。试剂盒可以含有包含CCR2趋化因子受体拮抗剂化合物，例如CCR2的小分子抑制剂的药物组合物和包含PD-1和/或PD-L1，例如抗体抑制剂的药物组合物。在某些情况下，试剂盒包括书面材料，例如，化合物，抗体或其药物组合物的使用的说明书。试剂盒可以包括但不限于缓冲液，稀释剂，过滤器，针头，注射器和包装插页，以及用于执行本文公开的任何使用方法的说明书。
合适的CCR2趋化因子受体拮抗剂和PD-1和/或PD-L1抑制剂包括本文所述的化合物
VII.实施例
实施例1：CCR2抑制剂的施用增强抗PD-1治疗
CT26肿瘤被细胞毒性T细胞和其他白细胞大量浸润，但是在Balb/c小鼠皮下植入后迅速生长。这些肿瘤对使用抗PD-1和抗CTLA单克隆抗体疗法的治疗有部分反应。
将皮下CT26植入9周龄雌性Balb/c小鼠(2.5x105/小鼠)的腹侧六天后，根据肿瘤大小将受施者随机分组并开始治疗。小鼠在第7、10、17和21天(200μg/小鼠)通过IP注射抗PD-1(来自百克塞尔公司-BioXcell，Inc.的RPM1-14，目录号BE0146)，并且从第7天开始每隔24小时通过口管法接受CCR2拮抗剂化合物1(30或60mg/kg)或运载体。
我们发现，通过小分子拮抗剂特异性阻断趋化因子受体2(CCR2)可以显著增强抗PD-1治疗的治疗效果。这种联合使用的抗PD-1/CCR2 i方法可显著减小肿瘤大小并增加长期存活者的比例，超过50％的小鼠(最高73％)显示出先前形成肿瘤的完全消退。这种联合疗法的效果取决于CD8+T细胞的存在，因为在CD8-耗尽的小鼠中，肿瘤对治疗疗法无反应。抗CT26肿瘤的反应是特异性的：长期幸存者对重新接种CT26肿瘤有抵抗力(即使没有进一步服用任何一种药物)，但对4T1乳腺肿瘤没有抵抗力。CCR2拮抗作用通过减少每克肿瘤的mMDSC数量来改变肿瘤微环境(表型上定义CCR2 hi群体为CD11b+/Ly6G-/Ly6C hi)。肿瘤大小的减少与CD8 T细胞与mMDSC的比例成反比。来自CT26模型的数据在以下段落中提供。
图1显示了施用抗hCCR2单克隆抗体的正常和人肿瘤组织的免疫组织化学分析。图A和B分别显示了40X和200X下的正常结肠组织。图C，D，E和F显示了在所示放大倍数下的人代表性结肠癌组织。在结肠癌患者的78例恶性肿瘤(诊断为I-III级)中观察到有特异性CCR2染色，而在正常对照的结肠组织中未观察到。
CT26是Balb/c衍生的结肠腺癌，当皮下注射到Balb/c小鼠体内时会产生。通过切碎，用胶原酶-D短暂消化组织，然后使浆液通过100μm筛网，可以从建立的皮下CT26肿瘤(注射后28天)分离CT26肿瘤单细胞。中对细胞作染色以便进行流式细胞术，并对活的CD45+肿瘤浸润性白细胞进行设门(图2)。用α-小鼠CCR2单克隆抗体染色(图2A)与其同种型匹配的对照进行染色(图2B)之间的比较显示，CD11b+白细胞子集具有CCR2特异性染色。
对CCR2+群体进行设门(图3B)显示这些细胞表达高水平的Ly6C，而缺乏Ly6G，M-MDSC的标志。此类细胞涉及肿瘤特异性细胞毒性T细胞群体的无反应性诱导。
图4显示对从CT26肿瘤分离的M-MDSC细胞直接设门，显示出强劲的CCR2表达。图A是对于CD11b+群体上的CD45+CT26-浸润活细胞作设门。图B是对LyC hi/Ly6G-群体设门。图C是Ly6C hi/Ly6G-群体的同种型匹配的对照单克隆抗体染色(左)上CCR2染色(右)的直方图重叠。
图5说明了CT26模型中抗PD-1+化合物1的一般研究设计。
图6表明，通过口服管饲法每天以30mg/kg的剂量给药的化合物1，提供了等于或高于完全受体覆盖所需的血浆水平。图A显示化合物1给药第3天的血浆水平。图B显示给药23天时的化合物1。
图7表明，化合物1和α-PD-1的组合可导致较小的肿瘤体积。图A显示了用1％HPMC+同种型给药的小鼠。图B显示了用1％HPMC+α-PD-1的剂量给药的小鼠。图C显示了用30mg/kg化合物1+同种型的剂量给药的小鼠。图D显示了用30mg/kg化合物1+α-PD-1的剂量给药的小鼠。虚线表示在化合物1+α-PD-1给药组中观察到的最大肿瘤体积。“1％HPMC”是化合物1的运载体对照，“同种型”是α-PD-1的等剂量同种型匹配对照。如图7所示，单独施用α-PD-1可以减少CT26肿瘤的体积，但是与化合物1组合可以增强这种效果。
用免疫优势CT26抗原的肽/I类四聚体对于外周血液淋巴细胞进行染色证明了在荷瘤小鼠中有CT26特异性CD8 T细胞应答(图8)。AH1是针对CT26的细胞毒性T细胞反应的免疫优势肽，源自于CT26内源的MuLV逆转录病毒的gp70蛋白。AH1特异性T细胞受体在空白小鼠(naive mice)的外周血液CD8 T细胞中基本上不存在，但在相同的CT26荷瘤小鼠种群中却很丰富。
图9证明化合物1+α-PD-1治疗诱导的肿瘤大小减小需要CD8 T细胞。图A：显示用运载体+α-PD-1+α-CD8治疗的小鼠肿瘤体积。图B：显示了用30mg/kg化合物1+α-PD-1+同种型对照治疗的小鼠肿瘤体积。图C：显示了用30mg/kg化合物1+α-PD-1+α-CD8治疗的小鼠肿瘤体积。
图10证明尽管细胞毒性T细胞参与了肿瘤大小的减少，但治疗没有明显改变肿瘤CD8 T细胞的数量。通过在解离之前称量肿瘤来定量测定肿瘤浸润的细胞毒性T细胞(Thy1+/CD8+)，从而计算出每克肿瘤的细胞。
图11表明化合物1在第24天减少了CT26肿瘤微环境中M-MDSC。通过解离前称量肿瘤来定量测定M-MDSC，从而计算每克肿瘤的细胞。如图所示，单独的化合物1减少了M-MDSC群体，但是与α-PD-1的组合增强了该作用。
图12表明通过联合治疗，CD8 T细胞与M-MDSC的比例显著增加。CD8 T细胞和M-MDSCs的比例由图10以及图11中的细胞数量来计算。在对照治疗小鼠(运载体+同种型)中，比例为1：1，这意味着每个CD8 T细胞对应一个M-MDSC细胞。联合治疗减少M-MDSC，对CD8 T细胞有利，使得每个M-MDSC可对应产生100个CD8 T细胞。单独用化合物1治疗使得每个M-MDSC细胞对应产生10个CD8 T细胞。用α-PD-1治疗使得每个M-MDSC细胞产生约1个CD8 T细胞。
图13结果表明，CCR2联合治疗可提高对α-PD-1治疗有反应的CT26长期存活者的数量。在第83天，α-PD-1+化合物1治疗组中有6个幸存者，而在α-PD-1+运载体治疗组中仅2个幸存者。该存活率分析中排除从第27天取出进行细胞分析的小鼠亚组。同种型+运载体组的一只小鼠和α-PD-1+Compound 1只小鼠从未产生肿瘤，因此将这两只小鼠排除在分析之外。Gehan-Breslow-Wilcoxan测试用于确定红色(中间)曲线和蓝色(上部)曲线之间的p值。
在先前用α-PD-1(有或没有化合物1，无肿瘤持续2-4周)治疗的CT26存活小鼠的右侧腹中再次接种CT26，在左侧腹中接种4T1(首次)。CT26仅在先前未接触过CT26的小鼠上生长(图14B)。4T1在所有小鼠上均生长，不论他们先前是否接触过CT26(图14A)。
这些数据与以下假设相吻合：CCR2拮抗作用可通过阻止mMDSC在在肿瘤内蓄积，从而降低其对细胞毒性T细胞的抑制作用来增强抗PD-1治疗效果。
除结肠癌外，CCR2阻断在胶质母细胞瘤和胰腺癌的小鼠模型以及人胰腺癌中也显示出功效。
尽管出于清楚理解的目的已经通过图示和示例的方式详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。另外，本文提供的每个参考文献通过引用整体并入本文，其程度与每个参考文献通过引用单独并入的程度相同。本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (34)

1.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的CCR2趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1和/或PD-L1抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂如下式所示：
Figure FDA0002424123330000011
或其药学上可接受的盐，水合物，立体异构体或旋转异构体；其中A是C(R5)(R6)或N(R5)
下标m和n分别独立是0至2的整数，且m+n≤3。
R1选自：芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分具有选自N，O或S的1-3个杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基或部分任选被1-5个Rx取代基取代；
R2选自：H，C1-8烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分具有1-3个选自N，O或S的杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基或部分任选被1-4个Rx取代基取代；
或任选地，R1和R2与各自连接的氮原子结合形成6至11元单环或稠合双环杂环或杂芳基环，其中–NR1R2还任选进一步被1-4个Rx取代基取代；
R3选自：H，C1-8烷基，C3-8环烷基和C3-8环烷基-C1-4烷基，它们各自任选被1-3个Ry取代基取代；
R4选自：H，任选被1至2个Ry取代的C1-8烷基和–CO2H：
R5选自：C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C1-4烷基，C1-8烷基氨基，二-C1-8烷基氨基，芳基，芳氧基，芳基氨基，芳基-C1-4烷基、杂芳基，杂芳氧基，杂芳基氨基和杂芳基-C1-4烷基，各自任选被1-5个Rz取代基取代；
R6选自：H，F，OH，C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中C1-8烷基和C1-8烷氧基任选被1-3个Rz取代基取代；
或者任选地，R5和R6连接形成螺环5或6元环烷基环，其是任选不饱和的，并且具有任选被1-4个Rz取代基取代的稠合芳基；
每个Rx独立地选自：卤素，-CN，-Rc，-CO2Ra，-CONRaRb，-C(O)Ra，OC(O)NRaRb，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)2Rc，-NRa-C(O)NRaRb，-NRaC(O)NRaRb，-NRaRb或ORa，-O-X1-ORa，-O-X1-NRaRb，-OX1-CO2Ra，-OX1-CONRaRb，-X1-ORa，-X1-NRaRb，-X1-CO2Ra，X1-CONRaRb，-SF5，-S(O)2NRaRb和5元或6元芳基或杂芳基，其中每个X1是C1-4亚烷基；每个Ra和Rb独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子的5或6元环，并且任选被氧取代；每个Rc独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；并且当两个Rx取代基在相邻原子上时，任选结合形成稠合的五元或六元碳环，并且其中芳基或杂芳基基团任选被1-3个选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
每个Ry独立地选自：卤素，-CN，-Rf，-CO2Rd，-CONRdRe，-C(O)Rd，-OC(O)NRdRe，-NReC(O)Rd，-NReC(O)2Rf，-NRdC(O)NRdRe，-NRdC(O)NRdRe，-NRdRe，-ORd和-S(O)2NRdRe；其中每个Rd和Re独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环；每个Rf独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；
每个Rz独立地选自：卤素，-CN，-Ri，-CO2Rg，-CONRgRh，-C(O)Rg，-OC(O)NRgRh，-NRhC(O)Rg，-NRhC(O)2Ri，-NRgC(O)NRgRh，-NRgRh或-ORg，-S(O)2NRgRh，-X1Rj，-X1NRgRh，-X1CONRgRh，-X1NRhC(O)Rg，-NHRj，-NHCH2Rj和四唑；其中每个Rg和Rh独立地选自：氢，C1-8烷基，C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的杂原子作为环成员的5或6元环，并任选被一个或两个氧取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基，C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；每个Rj选自C3-6环烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2抑制剂如下式所示
Figure FDA0002424123330000031
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2抑制剂如下式所示
Figure FDA0002424123330000032
或其药学上可接受的盐。
5.如利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2抑制剂如下式所示
Figure FDA0002424123330000033
或其药学上可接受的盐。
6.如要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2抑制剂如下式所示
Figure FDA0002424123330000041
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述PD-1和/或PD-L1抑制剂是PD-1抑制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述PD-1抑制剂选自：派姆单抗，尼武单抗，IBI-308，mDX-400，BGB-108，MEDI-0680，SHR-1210，PF-06801591，PDR-001，GB-226，STI-1110，其生物类似物，其生物优化物及其生物等效物。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述PD-1抗体选自：尼武单抗，派姆单抗和皮利珠单抗，
10.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述的PD-1和/或PD-L1抑制剂是PD-L1抑制剂。
11.如权利要求10方法，其特征在于，所述的PD-L1抑制剂选自：德瓦鲁单抗，阿特朱单抗，阿维鲁单抗，ALN-PDL，TSR-042，KD-033，CA-170，CA-327，STI-1014，KY-1003，其生物类似物，生物改良物及其生物等效物。
12.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述的PD-1和/或PD-L1抑制剂是式(II)的化合物
Figure FDA0002424123330000042
或其药学上可接受的盐；其中：
R1选自：卤素，C5-8环烷基，C6-10芳基和噻吩基，其中C6-10芳基和噻吩基任选被1至5个Rx取代基取代；
每个Rx独立地选自：卤素，-CN，-Rc，-CO2Ra，-CONRaRb，-C(O)Ra，-OC(O)NRaRb，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)2Rc，-NRa-C(O)NRaRb，-NRaRb，-ORa，-O-X1ORa，-O-X1CO2Ra，-OX1CONRaRb，-X1ORa，-X1NRaRb，-X1CO2Ra，-X1CONRaRb，-SF5和-S(O)2NRaRb，其中每个X1为C1-4亚烷基；
每个Ra和Rb独立地选自：氢，C1-8烷基和C18卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，其中五或六元环任选地被氧代取代；
每个Rc独立地选自：C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和C1-8卤代烷基；并且，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们任选结合形成稠合的五，六或七元碳环或杂环，任选被1-3个独立地选自卤素，氧，C1-8卤代烷基或C1-8烷基的取代基取代；
每个R2a，R2b和R2c独立地选自：H，卤素，-CN，-Rd，-CO2Re，-CONReRf，-C(O)Re，-OC(O)NReRf，-NRfC(O)Re，-NRfC(O)2Rd，-NRe-C(O)NReRf，-NReRf，-ORe，-O-X2ORe，-O-X2NReRf，-O-X2CO2Re，-O-X2-CONReRf，-X2-ORe，-X2-NReRf，-X2-CO2Re，-X2-CONReRf，SF5，S(O)2NReRf，C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中每个X2是C1-4亚烷基；每个Re和Rf独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，并且任选被氧取代；每个Rd独立地选自：C1-8烷基，C2-8烯基和C1-8卤代烷基；
R3选自：-NRgRh和C4-12杂环基，其中C4-12杂环基任选被1至6个Ry取代；
每个Ry独立地选自：卤素，-CN，-Ri，-CO2Rj，-CONRjRk，-CONHC1-6烷基-OH，-C(O)Rj，-OC(O)NRjRk，-NRjC(O)Rk，-NRjC(O)2Rk，-CONOH，-PO3H2，-NRj-C1-6烷基-C(O)2Rk，-NRjC(O)NRjRk，NRjRk，-ORj，-S(O)2NRjRk，-O-C1-6烷基-ORj，-O-C1-6烷基-NRjRk，-OC1-6烷基-CO2Rj，-OC1-6烷基-CONRjRk，C1-6烷基-ORj，-C1-6烷基-NRjRk，-C1-6烷基-CO2Rj，-C1-6烷基-CONRjRk和-SF5，其中Ry的C1-6烷基部分任选进一步被OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基或CO2H取代，其中每个Rj和Rk独立地选自：氢，任选被1-2个选自OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8烷基，以及任选被1-2个选自OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8卤代烷基，或当连接至同一氮原子时，Rj和Rk可与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环原子的五或六元环，并任选被氧取代；每个Ri独立地选自：-OH，C1-8烷基，C2-8烯基和C1-8卤代烷基，它们各自可以任选被OH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8H烷基或CO2烷基取代；
Rg选自：H，C1-8卤代烷基和C1-8烷基；
Rh选自：-C1-8烷基，C1-8卤代烷基，C1-8烷基-COOH，C1-8烷基-OH，C1-8烷基-CONH2，C1-8烷基-SO2NH2，C1-8烷基-PO3H2，-C1-8烷基-CONOH，-C1-8烷基-NRh1Rh2，-C(O)-C1-8烷基，C(O)-C1-8烷基-OH，-C(O)-C1-8烷基-COOH，-C3-10环烷基-COOH，-C3-10环烷基-OH，C4-8杂环基，-C4-8杂环基-COOH，-C4-8杂环基-OH，-C1-8烷基-C4-8杂环基-C1-8烷基-C3-10环烷基，C5-10杂芳基，-C1-8烷基-C5-10杂芳基，C10碳环基，-C1-8烷基-C6-10芳基，-C1-8烷基-(C＝O)-C6-10芳基，-C1-8烷基-NH-(C＝O)-C1-8烯基，-C1-8烷基-NH-(C＝O)-C1-8烷基，-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8炔基，-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-COOH和-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-OH；或者
Rh与它所连接的N结合是包含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单，二或三肽，其中
非天然氨基酸具有选自C2-4羟烷基，C1-3烷基胍基或C1-4烷基杂芳基的α碳取代基，
每个天然或非天然氨基酸的α碳原子任选进一步被甲基取代，并且
单肽，二肽或三肽的末端部分选自：C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基和PO3H2，其中Rh1和Rh2各自独立地选自：H，C1-6烷基和C1-4羟基烷基；
Rh的C1-8烷基部分进一步任选被1-3个独立地选自OH，COOH，SO2NH2，CONH2，CONOH，COO-C1-8烷基，PO3H2或C5-6杂芳基的取代基取代，所述杂芳基任选被1-2个C1-3烷基取代基取代，
Rh的C10碳环基，C5-10杂芳基和C6-10芳基部分任选被1至3个独立选自OH，B(OH)2，COOH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2，COO-C1-8烷基，C1-4烷基，C1-4烷基-OH，C1-4烷基-SO2NH2，C1-4烷基CONH2，C1-4烷基-CONOH，C1-4烷基-PO3H2，C1-4烷基-COOH或苯基的取代基取代，并且
Rh的C4-8杂环基和C3-10环烷基部分任选被1-4个Rw取代基取代；
每个Rw取代基独立地选自：C1-4烷基，C1-4烷基-OH，C1-4烷基-COOH，C1-4烷基-SO2NH2，C1-4烷基CONH2，C1-4烷基-CONOH，C1-4烷基-PO3H，OH，COO-C1-8烷基，COOH，SO2NH2，CONH2，CONOH，PO3H2和氧；
R4选自：O-C1-8烷基，O-C1-8卤代烷基，O-C1-8烷基-Rz，C6-10芳基，C5-10杂芳基，-O-C1-4烷基-C6-10芳基和-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中C6-10芳基和C5-10杂芳基任选被1至5个Rz取代；
每个Rz独立地选自：卤素，-CN，-Rm，-CO2Rn，-CONRnRp，-C(O)Rn，-OC(O)NRnRp，-NRnC(O)Rp，-NRnC(O)2Rm，-NRn-C(O)NRnRp，-NRnRp，-ORn，-O-X3ORn，-O-X3NRnRp，-O-X3CO2Rn，-OX3CONRnRp，-X3ORn，-X3NRnRp，-X3CO2Rn，-X3CONRnRp，-SF5，-S(O)2RnRp，-S(O)2NRnRp，和三至七元碳环或四至七元杂环，其中三至七元碳环或四至七元杂环任选被1至5个Rt取代，其中每个Rt独立地选自：C1-8烷基，C1-8卤代烷基，-CO2Rn，-CONRnRp，-C(O)Rn，-OC(O)NRnRp，-NRnC(O)Rp，-NRnC(O)2Rm，-NRn-C(O)NRnRp，-NRnRp，-ORn，-O-X3ORn，-O-X3NRnRp，-OX3CO2Rn，-OX3CONRnRp，-X3ORn，-X3NRnRp，-X3CO2Rn，-X3CONRnRp，-SF5和-S(O)2NRnRp；
其中每个X3是C1-4亚烷基；每个Rn和Rp独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时可以与氮原子结合形成具有0-2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，任选被氧取代；每个Rm独立地选自：C1-8烷基，C2-8烯基和C1-8卤代烷基；当两个Rz取代基在相邻原子上时，它们任选结合形成稠合的五或六元碳环或杂环，任选被氧代取代；
n为0、1、2或3；
每个R5独立地选自：卤素，-CN,-Rq,-CO2Rr,-CONRrRs,-C(O)Rr,-OC(O)NRrRs,-NRrC(O)Rs,-NRrC(O)2Rq,-NRr-C(O)NRrRs,-NRrRs,-ORr,-O-X4-ORr,-O-X4-NRrRs,-O-X4-CO2Rr,-O-X4-CONRrRs,-X4-ORr,-X4-NRrRs,-X4-CO2Rr,-X4-CONRrRs,-SF5,-S(O)2NRrRs,其中每个X4是C1-4亚烷基；每个Rr和Rs独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至同一氮原子时，可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的5或6元环，任选被氧取代；每个Rq独立地选自：C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R6a选自：H，C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每个R6b独立地选自：F，C1-4烷基，O-Ru，C1-4卤代烷基，NRuRv，其中每个Ru和Rv独立地选自：氢，C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至同一氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选被氧取代；和
m为0、1、2、3或4。
13.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述的PD-1/PD-L1抑制剂是：
Figure FDA0002424123330000071
或者
Figure FDA0002424123330000072
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述CCR1趋化因子受体拮抗剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是同时给药的。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述CCR1趋化因子受体拮抗剂和所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂以组合制剂给药。
16.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述CCR1趋化因子受体拮抗剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是顺序给药的。
17.如权利要求要求16中所述的方法，其特征在于，所述CCR1趋化因子受体拮抗剂在施用PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂之前施用。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述CCR1趋化因子受体拮抗剂在PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂之后施用。
19.如权利要求1-18中的任一项所述的方法，其特征在于，所述CCR1趋化因子受体拮抗剂经口服施用，并且所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂经静脉内施用。
20.如权利要求1-19中的任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者是人受试者。
21.如权利要求1-20中的任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症是实体癌。
22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：脑癌，乳腺癌，三阴性乳腺癌，膀胱癌，骨癌，结肠直肠癌，肺癌，肾癌，肝癌，胃癌，前列腺癌，肉瘤，黑色素瘤，癌和淋巴瘤。
23.如权利要求21任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：结直肠癌，成胶质细胞瘤和胰腺癌。
24.如权利要求21任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症是结肠直肠癌。
25.如权利要求21任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症是胶质细胞瘤。
26.如权利要求21任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症是胰腺癌。
27.一种用于治疗患有癌症的受试者的组合物，其包含治疗有效量的CCR2趋化因子受体拮抗剂，治疗有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂以及药学上可接受的运载体或赋形剂。
28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述CCR2趋化因子受体选自权利要求2至4中的任一项。
29.如权利要求27或28所述的组合物，其特征在于，所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂选自权利要求7至13中的任一项。
30.一种治疗患有实体瘤癌症的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含治疗有效量的CCR2趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，以及有有效给药的说明书。
31.如权利要求利30所述的试剂盒，其特征在于，所述CCR2趋化因子受体拮抗剂选自权利要求2-4中的任一项。
32.如权利要求30或31所述的试剂盒，其特征在于，所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂选自权利要求7-13中的任一项。
33.如权利要求30-32中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述CCR2趋化因子受体拮抗剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂被配制用于同时给药。
34.如权利要求30-32中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述CCR2趋化因子受体拮抗剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂被配制用于顺序施用。
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