BR112020005284A2 - terapia de combinação usando um antagonista do receptor de quimiocina 2 (ccr2) e um inibidor de pd-1/pd-l1 - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma terapia de combinação de um antagonista do receptor de quimiocina 2 (CCR2) e um inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 no tratamento de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERA- PIA DE COMBINAÇÃO USANDO UM ANTAGONISTA DO RECEP- TOR DE QUIMIOCINA 2 (CCR2) E UM INIBIDOR DE PD-1/PD-L1".

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade nos termos dos 35 U.S.C § 119 (e) ao Pedido Provisório U.S. No. 62/562.952, de- positado em 21 de setembro de 2017, cuja descrição é aqui incorpora- da por referência em sua totalidade. Declaração dos direitos das invenções realizadas sob pesquisa e de- senvolvimento federalmente patrocinados Não aplicável Referência a uma "listagem de sequências", uma tabela ou um apên- dice de listagem de programa de computador enviado em um disco compacto Não aplicável

[002] Os tumores cancerígenos exploram vários mecanismos pa- ra evitar a resposta imune citotóxica natural do corpo, de modo que os tumores sejam tolerados pelo sistema imunológico. Esses mecanis- mos incluem sinalização disfuncional de células T, células reguladoras supressivas e pontos de checagem imunológicos que normalmente agem para suprimir a intensidade das respostas imunes adaptativas e proteger os tecidos saudáveis de danos colaterais. Por exemplo, os tumores desenvolvem resistência imune, particularmente às células T que são específicas de antígenos tumorais, recrutando células supres- soras derivadas de mieloides CCR2+ (MDSCs) e macrófagos associa- dos ao tumores nos tumores e seu microambiente circundante.

[003] CCR2+ MDSCs têm funções imunossupressoras. As MDSCs desempenham um papel fundamental na capacidade de um tumor de suprimir as respostas imunes. Outro componente essencial dessa supressão é a ativação de pontos de checagem imunológicos, que, por sua vez, restringem a ativação e a infiltração de células T nos tumores. Os pontos de checagem imunológicos referem-se às vias ini- bitórias do sistema imunológico que são essenciais para manter a au- totolerância e controlar as respostas imunes nos tecidos periféricos para minimizar os danos colaterais aos tecidos.

[004] A morte celular programada-1 (PD-1) é um dos numerosos receptores de ponto de checagem imunológico que são expressos por células T ativadas e medeiam a imunossupressão. Os ligandos de PD- 1 incluem o ligando de morte celular programada-1 (PD-L1) e o ligando de morte celular programada-2 (PD-L2) que são expressos em células apresentadoras de antígenos, bem como em muitas células cancero- sas humanas. PD-L1 e PD-L2 podem suprimir a ativação de células T e a secreção de citocinas após a ligação a PD-1.

[005] Foi demonstrado que os inibidores da interação PD-1/PD- L1 podem mediar a potente atividade antitumoral e são eficazes no tratamento de alguns tipos de câncer. Apesar desses achados, per- manece a necessidade de um tratamento eficaz para cânceres, tal como cânceres de tumores sólidos.

[006] A presente descrição é direcionada à terapia de combina- ção de um antagonista do receptor de quimiocina 2 (CCR2) e um inibi- dor de PD-1 e/ou PD-L1 no tratamento de câncer.

[007] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de quimiocina CCR2 tem a fórmula I (I); onde cada variável é descrita abaixo.

[008] Em algumas modalidades, o antagonista de quimiocina CCR2 tem a fórmula selecionada a partir do grupo que consiste de:

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[009] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula: (Composto 1). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0010] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula: (Composto 2). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0011] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula: (Composto 3). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um inibidor de PD-1.

[0013] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste de pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

[0014] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um inibidor de PD-L1.

[0015] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é seleciona- do a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizumab, ave- lumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

[0016] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um composto de fórmula (II): (II) onde cada variável é descrita abaixo.

[0017] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer sólido. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em alguns casos, o câncer é glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pâncreas.

[0018] Outros objetivos, características e vantagens da presente invenção serão evidentes para um versado na técnica a partir da des- crição e figuras detalhadas a seguir.

[0019] A Figura 1 mostra a análise imuno-histoquímica do tecido tumoral normal e humano usando anti-hCCR2 Mab. Os painéis A e B mostram tecido normal do cólon em 40X e 200X, respectivamente. Os painéis C, D, E e F mostram tecido representativo do câncer de cólon humano nas ampliações indicadas. Foi observada uma coloração es- pecífica de CCR2 em 78 tumores malignos (diagnosticados Grau I-III) a partir de pacientes com carcinoma de cólon, mas não em tecidos normais do cólon de controle.

[0020] A Figura 2 ilustra que CCR2 é expresso em um subconjunto de leucócitos de infiltração tumoral CD11b+ dentro do microambiente do tumor colorretal (CRC) CT27. Foi empregada a ativação de células CD45+ vivas. O Painel A representa os dados obtidos usando um mar- cador de CCR2, enquanto o Painel B representa os dados usando um controle correspondente a isotipo. A região circundada de cada painel destaca a diferença.

[0021] A Figura 3 ilustra que a população de CD11b+/CCR2+ den- tro dos tumores CT26 compreende predominantemente o imunofenóti- po de célula supressora derivada de mieloide monocítico Ly6Chi/Ly6Gneg (M-MDSC). O Painel A representa os dados obtidos usando marcadores de CD11b+/CCR2+ e ativação de CD45+. O Painel B representa os dados obtidos observando o subconjunto de CD11b+/CCR2+ usando marcadores Ly6C/Ly6G.

[0022] A Figura 4 mostra a ativação direta em células M-MDSC isoladas de tumores CT26, demonstrando expressão robusta de CCR2. Painel A: ativação de células vivas CD45+ CT26-Infiltrantes na população de CD11b+. Painel B: ativação da população de LyChi/Ly6G-

. Painel C: sobreposição de histograma da coloração de CCR2 (direita) na coloração de Mab de controle compatível com isotipo (esquerda) da população de Ly6Chi/Ly6G-.

[0023] A Figura 5 ilustra o esquema geral do estudo para o com- posto anti-PD-1+ no modelo CT26.

[0024] A Figura 6 mostra que o composto 1 doseado via gavagem oral a 30 mg/kg por dia fornece níveis plasmáticos mínimos iguais ou acima daqueles necessários para a cobertura total do receptor. O pai- nel A mostra os níveis plasmáticos do Composto 1 no dia 3 de dosa- gem. O painel B mostra o Composto 1 aos 23 dias de dosagem.

[0025] A Figura 7 mostra que a combinação do Composto 1 e α- PD-1 resulta em menores volumes tumorais. O painel A mostra ca- mundongos doseados com HPMC a 1% + isotipo. O painel B mostra camundongos doseados com HPMC a 1% + α-PD-1. O painel C mos- tra camundongos doseados com 30 mg/kg de Composto 1 + isotipo. O painel D mostra camundongos doseados com 30 mg/kg de Composto 1 + α-PD-1. A linha pontilhada indica o maior volume tumoral observa- do no grupo de Composto 1 + α-PD-1. "HPMC a 1%" é o controle de veículo do Composto 1, "isotipo" é o controle correspondente a isotipo com dosagem idêntica para α-PD-1.

[0026] A Figura 8 mostra a coloração de linfócitos do sangue peri- férico com peptídeo/tetrâmero Classe I para o antígeno CT26 imuno- dominante que demonstra uma resposta de células T CD8 específicas para CT26 em camundongos portadores de tumor.

[0027] A Figura 9 demonstra que a redução no tamanho do tumor induzida pela terapia de Composto 1 + α-PD-1 requer células T CD8. Painel A: mostra o volume do tumor em camundongos tratados com Veículo + α-PD-1 + α-CD8. Painel B: mostra o volume do tumor em camundongos tratados com 30 mg/kg de Composto 1 + α-PD-1 + con- trole de isotipo. Painel C: mostra o volume do tumor em camundongos tratados com 30 mg/kg de Composto 1 + α-PD-1 + α-CD8.

[0028] A Figura 10 demonstra que, apesar do envolvimento das células T citotóxicas na redução do tamanho do tumor, a contagem de células T CD8 tumorais não é alterada significativamente pelo trata- mento. As células T citotóxicas infiltrantes no tumor (Thy1+/CD8+) fo- ram quantificadas pesando os tumores antes da dissociação, permitin- do o cálculo de células por grama de tumor.

[0029] A Figura 11 mostra que o Composto 1 reduz M-MDSCs no microambiente tumoral CT26 no dia 24. As M-MDSCs foram quantifi- cadas pesando os tumores antes da dissociação, permitindo o cálculo de células por grama de tumor.

[0030] A Figura 12 mostra que a relação de células T CD8 para M- MDSCs é significativamente aumentada pelo tratamento de combina- ção. A relação de células T CD8 e M-MDSCs foi calculada a partir das contagens de células mostradas na Figura 10 e Figura 11. A relação em camundongos tratados com controle (veículo + isotipo) foi de 1:1, significando uma M-MDSC para cada célula T CD8. O tratamento combinado reduziu a M-MDSC à vantagem das células T CD8, produ- zindo 100 células T CD8 para cada M-MDSC. O tratamento com Com- posto 1 isoladamente produziu 10 células T CD8 para cada célula M- MDSC. O tratamento com células T α-PD-1 CD8 para cada célula M- MDSC.

[0031] A Figura 13 mostra que o número de sobreviventes a longo prazo de CT26 em resposta a α-PD-1 é aumentado pelo tratamento de combinação com CCR2. No dia 83, 6 sobreviventes permaneceram no grupo α-PD-1 + Composto 1, enquanto apenas 2 sobreviventes per- maneceram no grupo α-PD-1 + Veículo. Os subgrupos de camundon- gos retirados no dia 27 para análise celular foram excluídos desta aná- lise de taxa de sobrevivência. Um camundongo no grupo Isotipo + Veí- culo e um no grupo α-PD-1 + 598 nunca desenvolveram tumor, e es-

ses dois camundongos foram excluídos desta análise. O teste de Gehan-Breslow-Wilcoxan foi usado para determinar o valor de p entre as curvas vermelha (média) e azul (superior).

[0032] A Figura 14 mostra que os sobreviventes a longo prazo possuem imunidade específica à reinoculação com CT26 (Painel B), mas não ao tumor de mama 4T1 (Painel A). I. Abreviação e Definições

[0033] Os termos "um", "uma" ou "o", "a", conforme aqui utilizados, não incluem apenas aspectos com um elemento, mas também aspec- tos com mais de um elemento. Por exemplo, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o con- texto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma célula" inclui uma pluralidade de tais células e a referência a "o agente" inclui a referência a um ou mais agentes conhecidos dos ver- sados na técnica e assim por diante.

[0034] Os termos "cerca de" e "aproximadamente" geralmente sig- nificam um grau aceitável de erro para a quantidade medida, dada a natureza ou precisão das medições. Graus de erro típicos e exemplifi- cativos estão dentro de 20 por cento (%), preferencialmente dentro de 10% e mais preferencialmente dentro de 5% de um dado valor ou faixa de valores. Alternativamente, e particularmente em sistemas biológi- cos, os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem significar valo- res médios que estão dentro de uma ordem de magnitude, de prefe- rência dentro de 5 vezes e mais preferencialmente dentro de 2 vezes de um determinado valor. As quantidades numéricas fornecidas neste documento são aproximadas, a menos que indicado de outra forma, o que significa que o termo "cerca de" ou "aproximadamente" pode ser inferido quando não expressamente indicado.

[0035] O termo "alquila", por si só ou como parte de outro substi- tuinte, significa, a menos que indicado ao contrário, um radical hidro-

carboneto de cadeia linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n- octila e similares.

O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquila in- saturado tendo uma ou mais ligações duplas.

Da mesma forma, o ter- mo "alquinila" refere-se a um grupo alquila insaturado tendo uma ou mais ligações triplas.

Exemplos desses grupos alquila insaturados in- cluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienila), 2,4- pentadienila, 3- (1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos superiores e isômeros.

O termo "cicloalquila" refere-se a anéis hidrocarbonetos com o número indicado de átomos no anel (por exemplo, C3-6 cicloalquila) e sendo totalmente saturados ou tendo não mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. "Cicloalquila" também se refere a anéis hidrocarbonetos bicíclicos e policíclicos tal como, por exemplo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc.

O termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila que con- tém de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado.

O heteroci- cloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policí- clico.

Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4- dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S- óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra- hidrofurano, tetridrotiofeno, quinuclidina e similares.

Um grupo hetero- cicloalquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono de anel ou um heteroátomo.

Para termos tais como cicloalqui- lalquila e heterocicloalquilalquila, entende-se que um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila está ligado através de um ligante alquila ou alqui- leno ao restante da molécula. Por exemplo, ciclobutilmetila - é um anel ciclobutila que está ligado a um ligante metileno ao restante da molé- cula.

[0036] O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro subs- tituinte, significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com esses grupos com 10 ou menos átomos de carbono sendo preferenciais na presente invenção. Um "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente tendo quatro ou menos átomos de carbono. Da mesma forma, "alquenileno" e "alquinileno" referem-se às formas insaturadas de "alquileno" com ligações duplas ou triplas, respectivamente.

[0037] Como aqui utilizado, uma linha ondulada " ", que inter- cepta uma ligação simples, dupla ou tripla em qualquer estrutura quí- mica aqui representada, representa a ligação pontual da ligação sim- ples, dupla ou tripla ao restante da molécula.

[0038] O termo "heteroalquila", por si só ou em combinação com outro termo, significa, a menos que indicado ao contrário, uma cadeia linear ou ramificada estável ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo do número indicado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados a partir do gru- po que consiste de O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitro- gênio pode opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interna do grupo hete- roalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição na qual o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem -CH2-CH2-O-CH3,

-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2- CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si (CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH = CH-N (CH3) -CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Da mesma forma, os termos "heteroalquenila" e "he- teroalquinila" por si só ou em combinação com outro termo, significam, a menos que indicado ao contrário, um grupo alquenila ou grupo al- quinila, respectivamente, que contém o número indicado de carbonos e com um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio po- de opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S po- dem ser colocados em qualquer posição interna do grupo heteroalqui- la.

[0039] O termo "heteroalquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente, saturado ou insaturado ou poli-insaturado, derivado de heteroalquila, como exemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, O-CH2CH=CH, CH2CH=C (H) CH2O CH2- e SCH2C-C. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alqui- lenodiamino e similares).

[0040] Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são usados no sentido convencional, e referem-se aos grupos alquila ligados ao restante da molécula por um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, pa- ra os grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou di- ferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Por conseguinte, um grupo representado como NRaRb pretende incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e similares.

[0041] Os termos "halo" ou "halogênio", por si ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que indicado ao contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, os termos tal como "haloalquila", devem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "C1-4 haloalquila" deve incluir trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e similares.

[0042] O termo "arila" significa, a menos que indicado ao contrário, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático, que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos sele- cionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxo- fre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é opcio- nalmente quaternizado. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao res- tante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitan- tes de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazi- nila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cino- linila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopira- zolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indo- lizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimi- dinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, in- dolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirro- lila, tiazolila, furila, tienila e similares. Substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila mencionados acima são selecio- nados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.

[0043] Por questões de brevidade, o termo "arila" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, ari-

lalquila) inclui anéis arila e heteroarila, conforme definido acima. As- sim, o termo "arilalquila" deve incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila que está ligado ao restante da molécula (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e similares).

[0044] Os termos acima (por exemplo, "alquila", "arila" e "hetero- arila"), em algumas modalidades, incluirão as formas substituídas e não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferenciais pa- ra cada tipo de radical são fornecidos abaixo. Por uma questão de brevidade, os termos arila e heteroarila referir-se-ão a versões substi- tuídas ou não substituídas, conforme fornecido abaixo, enquanto o termo "alquila" e radicais alifáticos relacionados se refere à versão não substituída, a menos que indicado para ser substituído.

[0045] Os substituintes para os radicais alquila (incluindo os gru- pos frequentemente ditos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloal- quila) podem ser uma variedade de grupos selecionados a partir de: - halogênio, -OR’, -NR’R", -SR’, -SiR’R"R"’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, - CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R"’, -NR"C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, - S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R", -CN e -NO2 em um número vari- ando de zero a (2 m’+ 1), onde m’ é o número total de átomos de car- bono nesse radical. R’, R’’ e R’’’ referem-se independentemente a hi- drogênio, C1-8 alquila não substituída, heteroalquila não substituída, arila não substituído, arila substituída por 1 a 3 halogênios, grupos C1-8 alquila não substituída, C1-8 alcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos arila-C1-4 alquila não substituídos. Quando R’ e R’’ estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de ni- trogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros. Por exem- plo, -NR’R’’ pretende incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. O termo "aci- la", usado por si só ou como parte de outro grupo, refere-se a um radi- cal alquila em que dois substituintes no carbono que estão mais pró-

ximos do ponto de ligação para o radical são substituídos pelo substi- tuinte = O (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR’ e similares).

[0046] Da mesma forma, os substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e geralmente são selecionados a partir de: - halogênio, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R", -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R", -C(O)R’, -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR"C(O)2R’, ,-NR’- C(O)NR"R"’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R", -N3, perfluoro(C1-C4) alcóxi, e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências em aberto no sistema de anel aromático; e onde R’, R’’ e R’’’ são selecionados independentemente a partir de hi- drogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ari- la e heteroarila não substituídas, (arila não substituída) - C1-4 alquila e ariloxi-C1-4 alquila não substituída. Outros substituintes adequados in- cluem cada um dos substituintes arila acima ligados a um átomo de anel por uma corrente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.

[0047] Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos por um substi- tuinte da fórmula -TC (O) - (CH2)q-U-, em que T e U são independen- temente -NH-, -O -, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser subs- tituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substi- tuintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem op- cionalmente ser substituídos por um substituinte da fórmula - (CH2)s-X- (CH2)t-, em que s e t são independentemente números inteiros de 0 a

3, e X é -O-, -NR’-, -S, -S (O) -, -S(O)2- ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’ - e -S(O)2NR’- é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6 al- quila não substituída.

[0048] Como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" deve incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).

[0049] Para os compostos aqui fornecidos, uma ligação que é reti- rada de um substituinte (tipicamente um grupo R) para o centro de um anel aromático (por exemplo, benzeno, piridina e similares) deve ser entendida como uma ligação que fornece uma conexão em qualquer um dos vértices disponíveis do anel aromático. Em algumas modalida- des, a representação também incluirá a conexão em um anel que é fundido ao anel aromático. Por exemplo, uma ligação atraída para o centro da porção benzeno de um indol indicará uma ligação a qualquer vértice disponível das porções de anel de seis ou cinco membros do indol.

[0050] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" visa incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos colocando em contato a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da ba- se desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis in- cluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N’-dibenzi-

letilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucami- na, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil- glucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, treobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trome- tamina e similares. Quando os compostos da presente invenção con- têm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando em contato a forma neutra de tais com- postos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tal como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohi- drogenocarbônico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofos- fórico, sulfúrico, monohidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso e si- milares, bem como sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos tal como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoi- co, sucínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilssulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Tam- bém estão incluídos sais de aminoácidos tal como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico ou galactunôrico e similares (ver, por exemplo, Berge, S. M. e outros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.

[0051] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas colocando em contato o sal com uma base ou ácido e isolando o com- posto de origem da maneira convencional. A forma de origem do com- posto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os fins da presente invenção.

[0052] Além das formas de sal, a presente invenção fornece com- postos que estão na forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos com- postos aqui descritos são aqueles compostos que prontamente pas- sam por alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, os pró-fármacos po- dem ser convertidos nos compostos da presente invenção por méto- dos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser convertidos lentamente nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.

[0053] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e pretendem ser abrangidas pelo escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes aos usos considerados pela presente invenção e devem estar dentro do escopo da presente invenção.

[0054] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; todos os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) devem estar abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Quando os compostos são aqui fornecidos com uma estereoquímica identificada (indicada como R ou S, ou com designações de ligações tracejadas ou em cunha), esses compostos serão entendidos por um versado na técnica como substancialmente livres de outros isômeros (por exem- plo, pelo menos 80%, 90%, 95%, 98%, 99% e até 100% livres do outro isômero).

[0055] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encon- trada na natureza a uma quantidade que consiste de 100% do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isótopos radioativos, tal como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbo- no-14 (14C), ou isótopos não radioativos, tal como deutério (2H) ou car- bono-13 (13C). Tais variações isotópicas podem fornecer utilidades adicionais aos descritos em outras partes deste pedido. Por exemplo, variantes isotópicas dos compostos da invenção podem encontrar uti- lidade adicional, incluindo, mas não limitada, como reagentes para di- agnóstico e/ou imagiologia, ou como agentes terapêuticos citotóxi- cos/radiotóxicos. Adicionalmente, variantes isotópicas dos compostos da invenção podem ter características farmacocinéticas e farmacodi- nâmicas alteradas que podem contribuir para maior segurança, tolera- bilidade ou eficácia durante o tratamento. Todas as variações isotópi- cas dos compostos da presente invenção, sejam elas radioativas ou não, devem estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[0056] O termo "câncer" refere-se a uma doença caracterizada pe- lo crescimento descontrolado de células aberrantes. As células cance- rosas podem se espalhar localmente ou através da corrente sanguínea e do sistema linfático para outras partes do corpo. Exemplos de vários cânceres são aqui descritos e incluem, entre outros, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer de pele, câncer de pâncreas, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de cérebro, linfoma, leucemia, câncer de pulmão, glioblastoma e similares. Os termos "tumor" e "câncer" são usados aqui de forma intercambiável, por exemplo, ambos os termos abran-

gem tumores sólidos e líquidos, por exemplo, tumores difusos ou circu- lantes. Como usado aqui, o termo "câncer" ou "tumor" inclui cânceres e tumores pré-malignos, bem como cânceres e tumores malignos.

[0057] O termo "PD-1" ou "receptor de PD-1" refere-se à proteína de morte celular programada1, um coinibidor de células T, também conhecido como CD279. A sequência de aminoácidos da proteína PD- 1 humana completa é apresentada, por exemplo, no Número de Aces- so ao GenBank NP_005009.2. PD-1 é uma proteína de 288 aminoáci- dos com um domínio N-terminal extracelular que é do tipo IgV, um domínio transmembrana e um domínio intracelular contendo um moti- vo de inibição do imunorreceptor baseado em tirosina (ITIM) e um mo- tivo de troca do imunorreceptor baseado em tirosina (ITSM) (Chatto- padhyay e outros, Immunol Rev, 2009, 229 (1): 356 a 386). O termo "PD-1" inclui PD-1 recombinante ou um fragmento do mesmo, ou vari- antes do mesmo. O receptor de PD-1 tem dois ligantes, PD-ligando-1 (PD-L1) e PD-ligando-2 (PD-L2).

[0058] O termo "PD-L1" ou "ligando de morte celular programada 1" refere-se a um ligando do receptor de PD-1 também conhecido co- mo CD274 e B7H 1. A sequência de aminoácidos da proteína PD-L1 humana de comprimento total é apresentada, por exemplo, no Número de Acesso ao GenBank NP_054862.1 PD-L1 é uma proteína de 290 aminoácidos com um domínio extracelular similar a IgV, um domínio transmembrana e um domínio intracelular altamente conservado de aproximadamente 30 aminoácidos. PD-L1 é expresso constitutivamen- te em muitas células, tal como células apresentadoras de antígeno (por exemplo, células dendríticas, macrófagos e células B) e em célu- las hematopoiéticas e não hematopoiéticas (por exemplo, células en- doteliais vasculares, ilhotas pancreáticas e sítios de privilégio imune). PD-L1 também é expresso em uma ampla variedade de tumores, célu- las infectadas por vírus e tecido autoimune.

[0059] A via da morte celular programada 1 (PD-1/PD-L1) atua como um ponto de checagem para limitar as respostas imunes media- das por células T. Ambos os ligandos PD-1, PD-L1 e PD-L2, podem envolver o receptor de PD-1 e induzir a sinalização de PD-1 e inibição reversível da ativação e proliferação de células T. Quando ligandos PD-1 na superfície ou células cancerosas ou células vizinhas, esses ligandos se ligam a células efetoras imunes positivas para receptores de PD-1 e utilizam a via PD-1 para evitar uma resposta imune.

[0060] O termo "inibidor do ponto de checagem imunológico" ou "bloqueio do ponto de checagem imunológico" refere-se a qualquer agente, molécula, composto, produto químico, proteína, polipeptídeo, macromolécula, etc. que bloqueia ou inibe de maneira estatística, clini- ca ou biologicamente significativa, as vias inibitórias do sistema imuno- lógico. Tais inibidores podem incluir inibidores de pequenas moléculas ou podem incluir anticorpos, ou seus fragmentos de ligação ao antíge- no, que se ligam e bloqueiam ou inibem os receptores do ponto de checagem imunológico ou anticorpos que se ligam e bloqueiam ou ini- bem os ligandos do receptor do ponto de checagem imunológico. As moléculas de ponto de checagem imunológico ilustrativas que podem ser direcionadas para bloqueio ou inibição incluem, mas não estão li- mitadas a, CTLA-4, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), PDL1, PDL2, PD-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4 (pertence à família de moléculas CD2 e é ex- pressa em todas as células T NK, γδ e de memória CD8+ (αβ), CD160 (também conhecido como BY55) e CGEN-15049. Os inibidores de ponto de checagem imunológico ilustrativos incluem durvalumab (anti- corpo anti-PD-L1; MEDI4736), pembrolizumab (anticorpo monoclonal anti-PD-1), nivolumab (anticorpo anti-PD-1), pidilizumab (CT-011; anti- corpo monoclonal anti-PD-1 humanizado), AMP224 (proteína de fusão B7-DC-Fc recombinante), BMS-936559 (anticorpo anti-PD-L1), atezoli-

zumab (MPLDL3280A; anticorpo monoclonal anti-PD-L1 humano Fc- otimizado), avuelumab (MSB0010718C; anticorpo anti-PD-L1 huma- no), ipilimumab (inibidor do ponto de checagem anti-CTLA-4), tre- melimumab (anticorpo bloqueador de CTLA-4), e anti-OX40.

[0061] Os termos "antagonista de CCR2" e "antagonista do recep- tor de quimiocina CCR2" são usados de forma intercambiável e se re- ferem a uma pequena molécula que antagoniza a interação do recep- tor de quimiocina CCR2 e qualquer um de seus ligandos. Tal compos- to pode inibir processos normalmente desencadeados pela interação receptor - ligando.

[0062] Como usado aqui, "resposta completa" ou "CR" refere-se ao desaparecimento de todas as lesões alvo; "resposta parcial" ou "PR" refere-se a uma redução de pelo menos 30% na soma dos diâ- metros mais longos (SLD) das lesões alvo, tomando como referência o SLD de base; e "doença estável" ou "SD" não se refere nem ao enco- lhimento suficiente das lesões alvo para se qualificar para PR, nem ao aumento suficiente para se qualificar para PD, tomando como referên- cia o menor SLD desde o início do tratamento.

[0063] Como usado neste documento, "doença progressiva" ou "PD" refere-se a um aumento de pelo menos 20% no SLD das lesões alvo, tomando como referência o menor SLD registrado desde o início do tratamento ou a presença de uma ou mais novas lesões.

[0064] Como usado aqui, "sobrevida livre de progressão" (PFS) refere-se ao período de tempo durante e após o tratamento durante o qual a doença a ser tratada (por exemplo, câncer) não piora. A sobre- vida livre de progressão pode incluir a quantidade de tempo que os pacientes tiveram uma resposta completa ou parcial, bem como a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma doença estável.

[0065] Como aqui utilizado, "taxa de resposta geral" (ORR) refere-

se à soma da taxa de resposta completa (CR) e da taxa de resposta parcial (PR).

[0066] Como usado aqui, "sobrevida geral" refere-se à porcenta- gem de indivíduos em um grupo que provavelmente estarão vivos após um período de tempo específico.

[0067] Como usado aqui, "mamífero" é definido aqui como incluin- do seres humanos, outros primatas, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Os compostos, agentes e composições aqui descritos são úteis para o tratamento de uma ampla variedade de cânceres, incluindo câncer de tumores sóli- dos.

[0068] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em questão que provocará a resposta bioló- gica ou médica de uma célula, tecido, sistema ou animal, tal como um humano, que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, mé- dico ou outro profissional de tratamento. II. Geral

[0069] A presente descrição é direcionada para a descoberta sur- preendente e inesperada de que a terapia de combinação usando um antagonista de CCR2 e um inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 melhora signi- ficativamente o tratamento de câncer em comparação com o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 isoladamente. III. Terapia de combinação usando um antagonista de CCR2 e um ini- bidor de PD-1 e/ou PD-L1

[0070] São aqui fornecidos métodos, composições e kits que apro- veitam o efeito sinérgico de antagonistas de CCR2 e inibidores de PD- 1 e/ou PD-L1 no tratamento de câncer. Um tratamento de combinação que inclui tanto um antagonista de CCR2 quanto um inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é mais eficaz no tratamento de câncer em comparação com o composto/anticorpo isoladamente.

[0071] Em um aspecto, são aqui fornecidos métodos para o trata- mento de câncer em um mamífero. O método compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e/ou PD-L1.

[0072] Em algumas modalidades, o método compreende adminis- trar ao indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1.

[0073] Em algumas modalidades, o método compreende adminis- trar ao indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-L1.

[0074] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de quimiocina CCR2 é um composto de fórmula I de uma subfórmula do mesmo, abaixo. Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de quimiocina CCR2 é selecionado a partir do grupo que consiste de:

um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0075] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de quimiocina CCR2 é selecionado a partir do grupo que consiste de AZ889, AZD2423, INCB-8761, MK-0812, BMS-813160, INCB-003284, PF-04634817, BMS-741672, Cenicriviroc, CCX -140.

[0076] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste de pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

[0077] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste de pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226 e STI-1110.

[0078] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é RPM1-14.

[0079] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é seleciona- do a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizumab, ave- lumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY -1003, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mes- mos.

[0080] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é seleciona- do a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizumab, ave- lumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

[0081] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é seleciona- do a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizumabe, ave- lumabe, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-327, STI- 1014, KY -1003, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

[0082] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é seleciona- do a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizumab, ave- lumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014 e KY-1003.

[0083] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é selecionado a partir dos compostos descritos nos documentos US2015291549, WO16039749, WO15034820 e US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO), que são assim incorporados por re- ferência.

[0084] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é selecionado a partir dos compostos descritos em WO14151634, WO15160641, WO16039749, WO16077518, WO16100608, WO16149351, WO2016057624, WO2016100285, US2016194307, US2016222060, e US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO) que são assim incorporados por referência.

[0085] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1/PD-L1 de pe- quena molécula é selecionado a partir dos compostos ou composições farmacêuticas descritos em WO 2018/005374 depositado por Chemo- Centryx em 26 de junho de 2017. O conteúdo é incorporado aqui para todos propósitos.

[0086] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e o inibidor de PD-1 ou o inibidor de PD-L1 são for- mulados para administração concomitante.

[0087] Em outras modalidades, o antagonista do receptor de qui- miocina CCR2 e o inibidor de PD-1 ou o inibidor de PD-L1 são formu- lados para administração sequencial.

[0088] Em algumas modalidades, o tumor pode ser uma neoplasia maligna ou potencialmente maligna ou massa de tecido de qualquer tamanho, e inclui tumores primários e neoplasias secundárias. Um tu- mor sólido pode ser um crescimento anormal ou massa de tecido que não contém cistos ou áreas líquidas.

[0089] Em algumas modalidades, a administração dos compostos, agentes e composições da presente invenção pode diminuir ou reduzir a sobrecarga do tumor, a carga do tumor, o tamanho do tumor e/ou o número de tumores em um indivíduo. Em alguns casos, os compostos, agentes e composições podem prevenir ou minimizar as metástases tumorais. Em outros casos, os compostos, agentes e composições po- dem promover ou aumentar a necrose do tumor.

[0090] Em algumas modalidades, a administração dos compostos, agentes e composições da presente invenção pode levar à resposta parcial ou resposta completa (sobrevida livre de progressão), retardar a doença progressiva, e/ou melhorar a sobrevida geral. Em alguns ca- sos, os compostos, agentes e composições podem aumentar a durabi- lidade da resposta geral ao tratamento, promover regressão tumoral, regressão do câncer ou estabilização da doença, e/ou fornecer um be- nefício clínico. Em outros casos, os compostos, agentes e composi- ções podem diminuir a gravidade de pelo menos um sintoma da doen- ça, aumentar a frequência e a duração dos períodos livres de sintomas da doença, ou prevenir comprometimento ou incapacidade devido ao câncer. Em alguns casos, o desenvolvimento ou a recorrência do cân- cer pode diminuir.

[0091] O câncer geralmente inclui qualquer uma das várias neo- plasias malignas caracterizadas pela proliferação de células anaplási- cas que tendem a invadir o tecido circundante e se metastizar para novos sítios do corpo. Exemplos não limitantes de diferentes tipos de cânceres adequados para tratamento usando as composições da pre- sente invenção incluem câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão (tal como carcinoma de pulmão de células não pequenas), câncer de bexiga, câncer de tireoide, câncer de fígado, câncer pleural, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero, câncer de próstata, cân-

cer de testículo, câncer de cólon, câncer anal, câncer colorretal, cân- cer de duto biliar, tumores carcinoides gastrointestinais, câncer de esô- fago, câncer de vesícula biliar, câncer de reto, câncer de apêndice, câncer de intestino delgado, câncer de estômago (câncer gástrico), câncer renal (isto é, carcinoma de células renais), câncer do sistema nervoso central, câncer de pele, coriocarcinomas, câncer de cabeça e pescoço, câncer ósseo, sarcomas osteogênicos, fibrosarcoma, sarco- ma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, neuroblastoma, glioma, melanoma, leucemia (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide agu- da, leucemia mieloide crônica ou leucemia de células pilosas), linfoma (por exemplo, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B ou linfoma de Burkitt) e mieloma múltiplo.

[0092] Exemplos adicionais de câncer incluem, mas não estão li- mitados a, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossar- coma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossar- coma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, me- sotelioma, tumor de Ewing, leimiossarcoma, rabdomiossarcoma carci- noma de cólon, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célu- las basais, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glându- la sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadeno- carcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, tumor testicular, carcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, car- cinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, medulo- blastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas- toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, retinoblasma.

[0093] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão

(por exemplo, carcinoma de pulmão de células não pequenas), mela- noma, um câncer epitelial (por exemplo, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de mama) ou um câncer de sangue (por exemplo, leu- cemia, linfoma, mieloma múltiplo).

[0094] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer sólido. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em alguns casos, o câncer é glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pâncreas. A. Antagonistas de CCR2

[0095] Em algumas modalidades, os antagonistas de CCR2 são um inibidor de molécula pequena de CCR2 com a fórmula (I): (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, estereoisômero ou rotâmero do mesmo; em que A é C (R5) (R6) ou N (R5) os subscritos m e n são cada um independentemente números inteiros de 0 a 2, e m + n é ≤ 3;

[0096] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-4 alquila, em que a porção heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel seleci- onados a partir de N, O e S; e em que os ditos grupos ou porções arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 5 substituin- tes Rx;

[0097] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquila - C1-4 alquila, arila, aril - C1-4 alquila, heteroarila e heteroarila - C1-4 alquila, em que a porção hetero- arila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de N, O e S; e em que os ditos grupos ou porções arila e hete- roarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 4 substituintes Rx;

[0098] ou opcionalmente, R1 e R2 são combinados com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado para formar um anel mono- cíclico ou bicíclico fundido - heterocíclico ou heteroarila de 6 a 11 membros, em que o –NR1R2 é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes Rx;

[0099] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C3-8 cicloalquila - C1-4 alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes Ry;

[00100] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 alquila opcionalmente substituído com 1 a 2 Ry, e –CO2H:

[00101] R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-8 al- quila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilóxi, C3-8 cicloalquila - C1-4 alquila, C1-8 alquilamino, di-C1-8 alquilamino, arila, arilóxi, arilamino, arila - C1-4 alquila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino e hetero- arila - C1-4 alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes Rz;

[00102] R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, F, OH, C1-8 alquila e C1-8 alcóxi, em que os grupos C1-8 alquila e C1-8 alcó- xi são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes Rz; ou opcionalmente, R5 e R6 são unidos para formar um anel cicloalquila espirocíclico de 5 ou 6 membros que é opcionalmente insa- turado e tem um grupo arila fundido que é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes Rz; cada Rx é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O-X1-NRaRb, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, - X1-CO2Ra,

-X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb, e arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada X1 é um C1-4 alquileno; cada Ra e Rb é selecio- nado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 ha- loalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituí- do com oxo; cada Rc é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C3-6 cicloalquila; e opcionalmente quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacen- tes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros e em que os grupos arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídos por 1 a 3 membros selecionados a partir de ha- logênio, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila e C1-4 halo- alcóxi; cada Ry é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Re é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cin- co ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem- bros do anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rf é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C3-6 cicloalquila; cada Rz é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg,

-NHRj, -NHCH2Rj e tetrazol; em que cada Rg e Rh é selecionado inde- pendentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cin- co ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmen- te substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independen- temente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C3-6 cicloalquila; e cada Rj é selecionado a partir do grupo que con- siste de cicloalquila C3-6, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila e tetra-hidropiranila.

[00103] Dever-se-ia entender que quando R1 e R2 são combinados com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado para formar um anel monocíclico ou bicíclico-heterocíclico fundido de 6 a 11 mem- bros, o anel monocíclico ou heterocíclico bicíclico fundido de 6 a 11 membros anel abrange anéis heterocíclicos monocíclicos fundidos com um anel arila ou heteroarila.

[00104] Na fórmula I, o substituinte R3 é, em uma modalidade, sele- cionado a partir do grupo que consiste de H, metila, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, sec-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclo- butila e ciclobutilmetila.

[00105] Nas descrições deste documento, um versado na técnica entenderá que a linha ondulada que cruza uma ligação se destina a identificar o ponto de ligação de um dado substituinte ou grupo ao res- tante da molécula.

[00106] Como observado acima, os subscritos m e n são números inteiros selecionados a partir de 0, 1 e 2, e m + n é ≤ 3. Quando o subscrito é 0, um versado na técnica entenderá que uma estrutura cí- clica com o vértice do anel A é pretendido, mas os vértices do anel ad- jacentes em ambos os lados dos parênteses são unidos por uma liga-

ção. Por conseguinte, a presente invenção inclui as estruturas em que o anel que tem A como um vértice deve incluir:

[00107] Em um grupo selecionado de modalidades, m e n são am- bos 0. Em outro grupo selecionado de modalidades, m e n são ambos

1. Em ainda outro grupo de modalidades selecionadas, m é 1 e n é 0. Em ainda outro grupo de modalidades, m é 1 e n é 2.

[00108] Ainda em outras modalidades selecionadas, o anel com vértice A é representado por uma fórmula selecionada a partir de: e

[00109] Em um subgrupo de modalidades, os compostos de fórmula (I) são representados por: (Ia).

[00110] Dentro da fórmula (Ia), várias modalidades selecionadas são fornecidas como fórmulas Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 e Ia5.

(Ia1) (Ia2) (Ia3) (Ia4) (Ia5)

[00111] Em cada uma das fórmulas Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 e Ia5, os substituintes observados (R1 a R6, Rx e Rz) e os subscritos m e n têm os significados fornecidos acima em relação à fórmula I. Os subscritos, p e q, têm os seguintes significados: para Ia1, Ia4 e Ia5, o subscrito q é um número inteiro de 0 a 5; para Ia2 e Ia4, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 4; e para Ia3 e Ia5, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 5.

[00112] Em ainda outras modalidades selecionadas, os compostos aqui fornecidos são representados por fórmulas selecionadas a partir de:

(Ia1’) (Ia2’) (Ia3’) (Ia4’) (Ia5’) em que cada composto está substancialmente livre de outros estereoi- sômeros, e em que os substituintes observados (R1 a R6, Rx e Rz) e os subscritos m e n têm os significados fornecidos acima com relação à fórmula I. Os subscritos, p e q, têm o seguinte significados: para Ia1’, Ia4’ e Ia5’, o subscrito q é um número inteiro de 0 a 5; para Ia2’ e Ia4’, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 4; e para Ia3’ e Ia5’, o subs- crito p é um número inteiro de 0 a 5.

[00113] Em outro grupo de modalidades da fórmula I, A é C (R5) (R6), em que R5 e R6 são combinados para formar um anel. As modali- dades selecionadas são fornecidas da seguinte maneira: (Ib)

(Ib1) (Ib2)

[00114] Em cada uma das fórmulas Ib, Ib1 e Ib2, os substituintes observados (R1 a R6, Rx e Rz) e os subscritos m e n têm os significa- dos fornecidos acima em relação à fórmula I. Os subscritos, p e q, têm os seguintes significados: para Ib, Ib1 e Ib2, o subscrito q é um núme- ro inteiro de 0 a 5; para Ib1, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 4; e para Ib2, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 5.

[00115] Em outro grupo de modalidades da fórmula I, A é NR5 (ver fórmula Ic). As modalidades selecionadas são fornecidas da seguinte maneira: (Ic) (Ic1) (Ic2) (Ic3) (Ic4)

(Ic5)

[00116] Em cada uma das fórmulas Ic, Ic1, Ic2, Ic3, Ic4 e Ic5, os substituintes observados (R1 a R6, Rx e Rz) e os subscritos m e n têm os significados fornecidos acima em relação à fórmula I. Os subscritos, p e q, têm os seguintes significados: para Ic1, Ic4 e Ic5, o subscrito q é um número inteiro de 0 a 5; para Ic2 e Ic4, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 4; e para Ic3 e Ic5, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 5.

[00117] Ainda em outras modalidades selecionadas, os compostos aqui fornecidos são representados por fórmulas selecionadas a partir de: (Ic1’) (Ic2’) (Ic3’)

(Ic4’) (Ic5’) em que cada composto está substancialmente livre de outros estereoi- sômeros, e em que os substituintes observados (R1 a R6, Rx e Rz) e os subscritos m e n têm os significados fornecidos acima com relação à fórmula I. Os subscritos, p e q, têm o seguinte significados: para Ic1’, Ic4’ e Ic5’, o subscrito q é um número inteiro de 0 a 5; para Ic2’ e Ic4’, o subscrito p é um número inteiro de 0 a 4; e para Ic3’ e Ic5’, o subscri- to p é um número inteiro de 0 a 5.

[00118] Outras modalidades selecionadas, os compostos são for- necidos em cada um de I, Ia, Ia1, Ia1’, Ib, Ic, Ic1 e Ic1’, descritos aci- ma, em que –N (R1) (R2) é selecionado a partir de:

e

[00119] Ainda outras modalidades selecionadas são fornecidas em cada um de I, Ia, Ia1, Ia1’, Ib, Ic, Ic1 e Ic1’, descritos acima, em que –N (R1) (R2) é selecionado a partir de:

e

[00120] Ainda outras modalidades selecionadas são fornecidas em cada um de I, Ia, Ia1, Ia1’, Ib, Ic, Ic1 e Ic1’, descritos acima, em que –N (R1) (R2) é selecionado a partir de:

e

[00121] Em algumas modalidades, os compostos de fórmulas I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2’ e Ia3’ são fornecidos em que A é C (R5) (R6), ou é mos- trado na fórmula como C (R5) (R6), em que R5 é selecionado a partir de arila, arilóxi, arilamino, aril - C1-4 alquila, heteroarila, heteroarilóxi, hete- roarilamino e heteroaril - C1-4 alquila, em que os grupos ou porções arila ou heteroarila são selecionados a partir de:

Grupo 1 e

[00122] Em certas modalidades selecionadas, os compostos de fórmulas I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2’ e Ia3’ são fornecidos em que A é C (R5) (R6) ou é mostrado na fórmula como C (R5) (R6), em que R5 é selecio- nado a partir de arila, arilóxi, arilamino e aril - C1-4 alquila, em que o grupo ou porção arila é selecionado a partir de:

Subgrupo 1a e

[00123] Em ainda outras modalidades selecionadas, os compostos de fórmulas I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2’ e Ia3’ são fornecidos em que A é C (R5) (R6), ou é mostrado na fórmula como C (R5) (R6), em que R5 é selecio- nado a partir de heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino e heteroarila - C1-4 alquila, em que o grupo ou porção heteroarila é selecionado a partir de:

Subgrupo 1b

[00124] Em algumas modalidades, os compostos de fórmulas I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2’ e Ic3’ são fornecidos em que A é N (R5), ou é mostrado na fórmula como N (R5), em que R5 é selecionado a partir de arila, aril - C1-4 alquila, heteroarila e heteroaril - C1-4 alquila, em que os grupos ou porções arila ou heteroarila são selecionados a partir do Grupo 1 aci- ma. Em certas modalidades selecionadas, são fornecidos compostos de fórmulas I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2’e Ic3’, em que A é N (R5) ou é mostrado na fórmula como N (R5), em que R5 é selecionado a partir de arila e aril - C1-4 alquila, em que o grupo ou porção arila é selecionado a partir do Subgrupo 1a acima. Em ainda outras modalidades selecionadas, são fornecidos compostos de fórmulas I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2’ e Ic3’, em que A é N (R5) ou é mostrado na fórmula como N (R5), em que R5 é seleciona- do a partir de heteroarila e heteroaril - C1-4 alquila, em que o grupo ou porção heteroarila é selecionado a partir do Subgrupo 1b, acima.

[00125] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula selecionada a partir do grupo que consiste de:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00126] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula: (Composto 1). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00127] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula: (Composto 2). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00128] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 tem a fórmula: (Composto 3). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00129] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR2 é seleci- onado a partir dos compostos ou composições farmacêuticas descritos em US2016/0340356, decorrentes do pedido No. 15/158.713, deposi- tado em 19 de maio de 2016 por ChemoCentryx. O conteúdo é incor- porado aqui para todos os fins.

[00130] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de quimiocina CCR2 é selecionado a partir do grupo que consiste de AZ889, AZD2423, INCB-8761, MK-0812, BMS-813160, INCB-003284, PF-04634817, BMS-741672, Cenicriviroc, CCX -140. B. Inibidores de PD-1 e Inibidores de PD-L1

[00131] Os métodos, composições e kits aqui fornecidos incluem inibidores do ponto de checagem imunológico, tal como inibidores da via de PD-1/PD-L1 (agentes). Os inibidores de PD-1 e/ou PD-L1 da presente invenção incluem pequenas moléculas e anticorpos.

[00132] Em algumas modalidades, um inibidor de PD-L1 pode ser durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559 (MDX-1105), ALN- PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI -1014, MEDI-0680 ou KY-1003.

[00133] Em algumas modalidades, um inibidor de PD-L1 pode ser durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559 (MDX-1105), ALN- PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, MEDI -0680 ou KY-1003. O durvalumab (MEDI4736) é um anticorpo monoclonal humano direci- onado contra PD-L1. O atrexolizumab (MPDL3280A) é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humanizado e manipulado contra PD-L1. O avelumab (MSB0010718C) é um anticorpo monoclonal IgG1 total- mente humanizado e manipulado contra PD-L1. BMS-936559 (MDX- 1105) é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano contra PD- L1. ALN-PDL é um RNA inibidor (RNAi) que tem como alvo PD-L1. TSR-042 refere-se a um anticorpo quimérico manipulado que é direci- onado contra a via de PD-1/PD-L1. KD-033 refere-se a uma proteína de fusão bifuncional anti-PD-L1/IL-15 em que o anticorpo anti-PD-L1 está ligado em sua cauda à citocina IL-15 pelo domínio sushi do recep- tor de IL-15. CA-170 refere-se a um antagonista de pequena molécula de PD-L1 e VISTA. STI-1014 refere-se a um anticorpo anti-PD-L1. KY- 1003 é um anticorpo monoclonal contra PD-L1. CA-327 refere-se a um antagonista de pequena molécula de PD-L1 e TIM3.

[00134] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizu- mab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT- 501, avelumabe, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR- 1316, JTX-4014, GNS-1480, mAb anti-PD1 humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacina inibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, mAb an- ti-PD-1 humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody vi- sando PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TILs modificados por PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS- 332, FPT-155, jienuo mAb (Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticorpo biespecífico PD-1/CTLA- 4 (MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, anticorpo biespecífico baseado em PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticorpo monoclonal oncolítico anti-PD1 (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-637 23283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-

502, anticorpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de alve- jamento duplo (TESARO), mAbs anti-PD-1/TIM-3 de alvejamento du- plo (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, bis- similar de pembrolizumab, biossimilar de nivolumab, terapia com PD- L1 – TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001 , GX-P2, KD- 033, anticorpo biespecífico PD-L1/BCMA (Immune Pharmaceuticals), anticorpo biespecífico direcionado a PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceu- ticals), BMS-936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, peptídeo inibidor de PD-1 (Aurigene), vacina de células dendríticas carregada com siRNA (Alnylam Pharma- ceuticals), GB-226, PD-L1 direcionada à imunoterapia baseada em CAR-TNK (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticorpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacina B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), e GX-D1.

[00135] Em algumas modalidades, um inibidor de PD-1 pode ser pembrolizumab ou nivolumab ou IBI-308 ou mDX-400 ou BGB-108 ou MEDI-0680 ou SHR-1210 ou PF-06801591 ou PDR-001 ou GB-226 ou STI-1110. O nivolumab (também conhecido como OPDIVO™, MDX- 1106, BMS-936558 e ONO-4538) é um anticorpo monoclonal IgG4 humano contra PD-1. O pembrolizumab (também conhecido como KEYTRUDA®, lambrolizumab e MK-34) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG4 isotipo kappa contra PD-1. IBI-308 refere-se a um anticorpo monoclonal direcionado para PD-1. mDX-400 refere-se a um anticorpo de camundongo contra PD-1. BGB-108 é um anticorpo mo- noclonal humanizado contra PD-1. MEDI-0680 (AMP-514) é um anti- corpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1. SHR-1210 refere-se a um anticorpo monoclonal contra PD-1. PF-06801591 é um anticorpo monoclonal contra PD-1. PDR-001 refere-se a um anticorpo monoclo- nal contra PD-1. GB-226 refere-se a um anticorpo monoclonal contra

PD-1. STI-1110 refere-se a um anticorpo monoclonal contra PD-1.

[00136] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é RPM1-14.

[00137] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é um anticor- po selecionado a partir de Nivolumab, Pembrolizumab e Pidilizumab.

[00138] Os anticorpos anti-PD-1 e fragmentos de anticorpo aqui descritos abrangem proteínas com sequências de aminoácidos que variam daquelas dos anticorpos descritos, mas que mantêm a capaci- dade de se ligar a PD-1.

[00139] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-PD-1 incluem anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas similares a anticor- pos, incluindo DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, Tan- dAbs®, derivados Fab, e similares, que se ligam a PD- 1

[00140] Os anticorpos anti-PD-L1 e fragmentos de anticorpo aqui descritos abrangem proteínas com sequências de aminoácidos que variam daquelas dos anticorpos descritos, mas que mantêm a capaci- dade de se ligar a PD-L1. Tais anticorpos variantes e seus fragmentos podem compreender uma ou mais adições, deleções ou substituições de aminoácidos quando comparadas com a sequência de origem, mas exibem atividade biológica que é essencialmente equivalente ou es- sencialmente bioequivalente à dos anticorpos descritos.

[00141] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-PD-L1 inclu- em anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas similares a anti- corpos, incluindo DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, Tan- dAbs®, derivados Fab, e similares, que se ligam a PD- L1.

[00142] Exemplos não limitantes de inibidores adicionais da via de PD-1/PD-L1 são descritos, por exemplo, por Chen e Han, Jour Clin Invest, 2015, 125 (9): 3384 a 3391, Patentes U.S. Nos. 8.354.509;

8.552.154; 8.741.295; e 9.212.224; Publicação de Pedido de Patente U.S. 2014/0341917; 2015/0203580 e 2015/0320859; Publicação de Pedido de Patente Internacional. No. WO2015/026634.

[00143] Um produto biológico, por exemplo, um anticorpo ou um fragmento do mesmo, é considerado biossimilar se, por exemplo, o produto biológico for altamente similar a um produto biológico já apro- vado pela FDA, conhecido como o produto de referência. Um biossimi- lar não apresenta diferenças clinicamente significativas em termos de segurança e eficácia em relação ao produto de referência. Um biossi- milar também pode ter o mesmo mecanismo de ação, via de adminis- tração, forma de dosagem e força que seu produto de referência.

[00144] Dois produtos biológicos, por exemplo, anticorpos ou seus fragmentos, são considerados bioequivalentes se, por exemplo, forem equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas cuja taxa e extensão de absorção não apresentem diferença significativa quando administradas na mesma dose molar sob condições experimentais si- milares, dose única ou doses múltiplas. Alguns anticorpos serão con- siderados equivalentes ou alternativas farmacêuticas se forem equiva- lentes na extensão de sua absorção, mas não em sua taxa de absor- ção, e ainda assim podem ser considerados bioequivalentes, porque essas diferenças na taxa de absorção são intencionais e refletidas na marcação, não são essenciais para a obtenção de concentrações efe- tivas de fármacos no corpo, por exemplo, no uso crônico, e são consi- derados clinicamente insignificantes para o fármaco particular estuda- do.

[00145] Em algumas modalidades, dois produtos biológicos (por exemplo, dois anticorpos ou seus fragmentos) são bioequivalentes se não houver diferenças clinicamente significativas em sua segurança, pureza ou potência.

[00146] Em outras modalidades, dois produtos biológicos (por exemplo, dois anticorpos ou fragmentos dos mesmos) são bioequiva- lentes se um paciente puder ser alternado uma ou mais vezes entre o produto de referência e o produto biológico sem um aumento esperado no risco de efeitos colaterais, incluindo uma mudança clinicamente significativa na imunogenicidade ou eficácia reduzida, em comparação com a terapia continuada sem essa mudança.

[00147] Em ainda outras modalidades, dois produtos biológicos (por exemplo, dois anticorpos ou seus fragmentos) são bioequivalentes se ambos agirem por um mecanismo de ação comum para a condição de uso, na medida em que tais mecanismos são conhecidos.

[00148] A bioequivalência pode ser demonstrada por métodos in vivo e/ou in vitro. As medidas de bioequivalência incluem, por exem- plo, (a) um teste in vivo em humanos ou outros mamíferos, no qual a concentração do anticorpo ou de seus metabólitos é medida no san- gue, plasma, soro ou outro fluido biológico em função do tempo; (b) um teste in vitro que tenha sido correlacionado com e seja razoavel- mente preditivo dos dados de biodisponibilidade humana in vivo; (c) um teste in vivo em humanos ou outros mamíferos em que o efeito farmacológico agudo apropriado do anticorpo (ou seu alvo) é medido em função do tempo; e (d) em um ensaio clínico bem controlado que estabelece segurança, eficácia, biodisponibilidade ou bioequivalência de um anticorpo.

[00149] Os variantes biossuperiores dos anticorpos aqui descritos podem ser baseados em um anticorpo de referência existente especí- fico para um antígeno alvo, por exemplo, PD-1 ou PD-L1, que sofreu alterações de modo que, por exemplo, tem uma maior afinidade de ligação com o seu antígeno alvo e/ou se liga a um epítopo diferente do anticorpo de referência, ou tem eficácia terapêutica, expressão e/ou características biofísicas mais desejáveis.

[00150] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um inibidor de PD-1/PD-L1 de pequena molécula tendo a fórmula:

ou

[00151] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um inibidor de PD-1/PD-L1 de pequena molécula com a fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halogê- nio, C5-8 cicloalquila, C6-10 arila e tienila, em que C6-10 arila e tienila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes Rx; cada Rx é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O- X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, - X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, e -S(O)2NRaRb, em que cada X1 é um C1-4 alquileno; cada Ra e Rb é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de ni- trogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 he- teroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, em que o anel de cinco ou seis membros é opcionalmente substituído por oxo; cada Rc é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila e C1-8 haloalquila; e opcionalmente, quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel carbo- cíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis ou sete membros opcio- nalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados inde- pendentemente a partir de halo, oxo, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila; cada R2a, R2b e R2c é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de H, halogênio, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe , -O-X2-NReRf, -O- X2-CO2Re,-O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf, -SF5, -S(O)2NReRf, C6-10 arila e C5-10 heteroarila, em que cada X2 é um C1-4 alquileno; cada Re e Rf é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando conectado ao mesmo átomo de nitrogê- nio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O e S e opcional- mente substituído com oxo; cada Rd é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 ha- loalquila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de -NRgRh e C4-12 heterociclila, em que a C4-12 heterociclila é opcionalmente substi- tuída com 1 a 6 Ry; cada Ry é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 alquil-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-C1-6 alquil-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-C1-6alquil-ORj, -O-C1-6 alquil-NRjRk, -O-C1-6 al- quil-CO2Rj, -O-C1-6 alquil-CONRjRk, -C1-6 alquil-ORj, - C1-6 alquil-NRjRk, -C1-6 alquil-CO2Rj, -C1-6 alquil-CONRjRk, e SF5,

em que a porção C1-6 alquila de Ry é opcionalmente substi- tuída adicionalmente por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H, em que cada Rj e Rk é selecionado inde- pendentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila opcionalmente subs- tituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H e C1-8 haloalquila opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes selecionados a par- tir de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, Rj e Rk po- dem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído com oxo; cada Ri é selecionado independentemente a par- tir do grupo que consiste de –OH, C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 ha- loalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H; Rg é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila; Rh é selecionado a partir de -C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-8 alquila-COOH, C1-8 alquila-OH, C1-8 alquila-CONH2, C1-8 alquila- SO2NH2, C1-8 alquila-PO3H2, C1-8 alquila-CONOH, C1-8 alquila-NRh1Rh2, -C (O) - C1-8 alquila, -C (O) - C1-8 alquila-OH, -C (O) - C1-8 alquila- COOH, C3-10 cicloalquila, -C3-10 cicloalquila-COOH, -C3-10 cicloalquila- OH, C4-8 heterociclila, -C4-8 heterociclila-COOH, -C4-8 heterociclila-OH, - C1-8 alquila-C4-8 heterociclila, -C1-8 alquila-C3-10 cicloalquila, C5-10 hete- roarila, -C1-8 alquila-C5-10 heteroarila, C10 carbociclila, -C1-8 alquila-C6-10 arila, -C1-8 alquila- (C = O) -C6-10 arila, -C1-8 alquila-NH (C = O) -C1-8 al- quenila, -C1-8 alquila-NH (C = O) -C1-8 alquila, -C1-8 alquila- NH (C = O) -C1-8 alquinila, -C1-8 alquila- (C = O) -NH-C1-8 alquila-COOH e -C1-8 al- quila- (C = O) -NH-C1-8 alquila-OH opcionalmente substituído com

CO2H; ou Rh combinado com o N ao qual está ligado é um mono-, di ou tri-peptídeo compreendendo 1 a 3 aminoácidos naturais e 0 a 2 aminoácidos não naturais, onde os aminoácidos não naturais têm um substituinte alfa- carbono selecionado a partir do grupo que consiste de C2-4 hidroxial- quila, C1-3 alquil-guanidinila e C1-4 alquil-heteroarila, o alfa carbono de cada aminoácido natural ou não natural é opcionalmente substituído adicionalmente com um grupo metila, e a porção terminal do mono-, di- ou tri-peptídeo é seleciona- da a partir do grupo que consiste de C(O)OH, C (O) O-C1-6 alquila e PO3H2, onde Rh1 e Rh2 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de H, C1-6 alquila e C1-4 hidroxialquila; as porções C1-8 alquila de Rh são opcionalmente substituí- das adicionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados independen- temente a paritr de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 alquila, PO3H2 e C3-6 heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes C1-3 alquila, as porções C10 carbociclila, C5-10 heteroarila e C6-10 arila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila, C1-4 alquila, C1-4 alquila- OH, C1-4 alquila-SO2NH2, C1-4 alquila - CONH2, C1-4 alquila - CONOH, C1-4 alquila- PO3H2, C1-4 alquila - COOH, e fenila e as porções C4-8 heterociclila e C3-10 cicloalquila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 4 substituintes Rw; cada substituinte Rw é selecionado independentemente a partir de C1-4 alquila, C1-4 alquila-OH, C1-4 alquila-COOH, C1-4 alquila- SO2NH2, C1-4 alquila CONH2, C1-4 alquila-CONOH, C1-4 alquila-PO3H,

OH, COO-C1-8 alquila, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 e oxo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de O-C1-8 alquila, O-C1-8 haloalquila, O-C1-8 alquila-Rz, C6-10 arila, C5-10 heteroari- la, -O-C1-4 alquila-C6 -10 arila e -O-C1-4 alquila-C5-10 heteroarila, em que a C6-10 arila e a C5-10 heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 Rz; cada Rz é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Rm, -CO2Rn,-CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp,-NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn , -O-X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp e anel carbocíclico de três a sete membros ou anel hete- rocíclico de quatro a sete membros em que o anel carbocíclico de três a sete membros ou o anel heterocíclico de quatro a sete membros é opcionalmente substituído com 1 a 5 Rt, em que cada Rt é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8- haloalquila, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn,-OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn , -O- X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, e -S(O)2NRnRp; em que cada X3 é um alquileno C1-4; cada Rn e Rp é seleci- onado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituí- do com oxo; cada Rm é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila; e opcionalmente quando dois substituintes Rz estão em átomos adjacen-

tes, eles são combinados para formar um anel carbocíclico ou hetero- cíclico de cinco ou seis membros fundidos opcionalmente substituído por oxo; n é 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é selecionado independentemente a partir do gru- po que consiste de halogênio, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr , -O-X4-NRrRs, -O- X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, - X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, em que cada X4 é um C1-4 alquileno; cada Rr e Rs é selecionado indepen- dentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído com oxo; cada Rq é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila; R6a é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; cada R6b é selecionado independentemente a partir do gru- po que consiste de F, C1-4 alquila, O-Ru, C1-4 haloalquila, NRuRv, em que cada Ru e Rv é selecionado independentemente a partir de hidro- gênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo áto- mo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído por oxo; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[00152] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1/PD-L1 de pe- quena molécula é selecionado a partir dos compostos ou composições farmacêuticas descritos no documento WO 2018/005374 depositado por ChemoCentryx em 26 de junho de 2017. O conteúdo é incorporado aqui para todos os fins.

[00153] Os inibidores de PD-1 e/ou PD-L1 da presente descrição podem ser formulados para retardar a degradação do composto ou anticorpo ou para minimizar a imunogenicidade do anticorpo. Uma va- riedade de técnicas é conhecida para atingir esses objetivos. IV. Composições Farmacêuticas

[00154] As composições farmacêuticas aqui fornecidas, como as que incluem compostos para modular a atividade de CCR2 e agentes para bloquear a via de PD-1/PD-L1 podem conter um carreador ou di- luente farmacêutico.

[00155] O termo "composição", conforme usado neste documento, visa abranger um produto que compreende os ingredientes especifica- dos nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes es- pecificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável", o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o seu re- cebedor.

[00156] Os produtos biológicos, tal como anticorpos da presente invenção, podem ser constituídos em uma composição farmacêutica contendo um ou mais anticorpos ou um seu fragmento e um carreador farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, um "carreador farma- ceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dis- persão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento de absorção, e similares que sejam fisio- logicamente compatíveis. De preferência, o carreador é adequado pa- ra administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, parentérica, espinhal ou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão). Uma composição farmacêutica da invenção pode incluir um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis, antioxidantes, carreadores aquosos e não aquosos, e/ou adjuvantes, tal como conservantes, agentes umec- tantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes.

[00157] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos e agentes desta invenção podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia e entrega de fármacos. Todos os métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo ao carreador, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente ativo a um carreador líquido ou a um carreador sólido finamente dividido ou a ambos, e en- tão, se necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto do objetivo ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado mediante o processo ou condição de doenças.

[00158] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleo- sas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões e autoemulsificações, conforme descrito na Patente US. 6.451.339, cápsulas duras ou mo- les, xaropes, elixires, soluções, adesivo bucal, gel oral, goma de mas- car, comprimidos mastigáveis, pó efervescente e comprimidos efer- vescentes. As composições destinadas ao uso oral podem ser prepa- radas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consis- te de adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, agentes an- tioxidantes e conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuti-

camente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipien- tes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como celulose, dió- xido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos po- dem não ser revestidos ou podem ser revestidos, entericamente ou de outro modo, por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação susten- tada por um período mais longo. Por exemplo, um material com atraso de tempo, tal como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato, pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas na Pat. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar com- primidos terapêuticos osmóticos para liberação de controle.

[00159] As formulações para uso oral também podem ser apresen- tadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. Além disso, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível em água, tal como óleos, e estabilizadas com tensoati- vos, tal como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG, e similares.

[00160] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo,

carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropilmetil celulo- se, alginato de sódio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto e goma- arábica; os agentes de dispersão ou umectantes podem ser um fosfa- tídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de con- densação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxi-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptade- caetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbita- no. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais con- servantes, por exemplo, etil ou n-propil, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.

[00161] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspenden- do o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim, ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou cetil álcool. Agentes adoçantes, tal como os apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preser- vadas pela adição de um antioxidante tal como o ácido ascórbico.

[00162] Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a prepara- ção de uma suspensão aquosa por adição de água fornecem o ingre- diente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes disper- santes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exem-

plificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

[00163] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma-arábica ou goma de tragacanto, fosfatí- deos de ocorrência natural, por exemplo, feijão de soja, lecitina, e és- teres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e condensação produ- tos dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mo- no-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.

[00164] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter agentes demulcentes, con- servantes e flavorizantes, e agentes corantes. As soluções orais po- dem ser preparadas em combinação, por exemplo, com ciclodextrina, PEG e tensoativos.

[00165] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspen- são pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão ade- quados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exem- plo, como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e sol- ventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de

Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser em- pregue, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como o ácido oleico, são úteis na preparação de injetáveis.

[00166] Os compostos e agentes da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturan- do-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sóli- do em temperaturas comuns, mas líquido em temperatura retal e, por- tanto, derrete no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Além disso, os compostos po- dem ser administrados por entrega ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda mais, a entrega transdérmica dos compostos em questão pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos e similares. Para uso tópico, são utilizados cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção. Como aqui utilizado, a aplicação tópica também deve incluir o uso de enxaguatórios bucais e gargarejos.

[00167] Os compostos desta invenção também podem ser acopla- dos a um carreador que é um polímero adequado como carreador de fármaco direcionável. Tais polímeros podem incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hi- droxietil-aspartamida-fenol ou polietileno-óxido-polilisina substituída por resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos da invenção po- dem ser acoplados a um carreador que é uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para obter liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e ácido poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido poli- hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policia-

noacrilatos e copolímeros de hidrogéis de blocos reticulados ou anfipá- ticos. Polímeros e matrizes de polímeros semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, tal como válvulas, stents, tubulações, próteses e similares. Em uma modalidade da invenção, o composto da invenção é acoplado a uma matriz de polímero ou polímero semiper- meável que é formada como um stent ou dispositivo de enxerto de stent.

[00168] Os compostos e agentes da invenção podem ser formula- dos para serem depositados em um dispositivo médico, que pode in- cluir qualquer variedade de enxertos convencionais, stents, incluindo enxertos de stent, cateteres, balões, cestas ou outro dispositivo que possa ser implantado ou permanentemente implantado dentro de um lúmen corporal. Como um exemplo particular, seria desejável ter dis- positivos e métodos que possam entregar compostos da invenção à região de um corpo que foi tratada por técnica intervencionista. Por exemplo, o composto e o agente podem ser entregues ao tumor ou ao microambiente ao redor do tumor.

[00169] Em algumas modalidades, os compostos e agentes podem ser depositados dentro de um dispositivo médico, tal como um stent, e entregues no sítio de tratamento para o tratamento de uma parte do corpo. Os stents foram utilizados como veículos de entrega para agen- tes terapêuticos. Os stents intravasculares são geralmente implanta- dos permanentemente em vasos coronarianos ou periféricos. Os mo- delos de stents incluem os das Patentes US 4.733.655; 4.800.882; e

4.886.062. Tais modelos incluem stents metálicos e poliméricos, bem como stents autoexpansíveis e expansíveis por balão. Os stents tam- bém podem ser utilizados para entregar agentes terapêuticos no sítio de contato com a vasculatura, conforme descrito na Patente US No.

5.102.417 e nos Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 91/12779 e WO 90/13332, Patentes US Nos. 5.419.760 e 5.429.634, por exem-

plo.

[00170] O termo "depositado" significa que o composto e o agente são revestidos, adsorvidos, colocados ou de outra forma incorporados ao dispositivo por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto e o agente podem ser incorporados e liberados de dentro ("tipo de matriz") ou cercados e liberados através de ("tipo de reserva- tório") materiais poliméricos que revestem ou cobrem o dispositivo médico. No exemplo posterior, o composto e o agente podem ser pre- sos dentro dos materiais poliméricos ou acoplados aos materiais poli- méricos usando uma ou mais técnicas para gerar esses materiais co- nhecidos na técnica. Em outras formulações, o composto e o agente podem ser ligados à superfície do dispositivo médico sem a necessi- dade de um revestimento por meio de ligações destacáveis e liberados com o tempo, podem ser removidos por processos mecânicos ou quí- micos ativos, ou estão em uma forma permanentemente imobilizada que apresenta o agente inibidor no sítio de implantação.

[00171] Em uma modalidade, o composto e o agente podem ser incorporados com composições poliméricas durante a formação de revestimentos biocompatíveis para dispositivos médicos, tal como stents. Os revestimentos produzidos a partir desses componentes são tipicamente homogêneos e são úteis para revestir vários dispositivos projetados para implantação.

[00172] O polímero pode ser um polímero bioestável ou bioabsorví- vel, dependendo da taxa de liberação desejada ou do grau desejado de estabilidade do polímero, mas um polímero bioabsorvível é prefe- rencial para esta modalidade, pois, diferentemente de um polímero bi- oestável, ele não estará presente por muito tempo após a implantação para causar qualquer resposta local crônica e adversa. Os polímeros bioabsorvíveis que podem ser usados incluem, mas não estão limita- dos a, ácido poli (L-láctico), policaprolactona, poliglicolídeo (PGA), poli

(lactídeo-co-glicolídeo) (PLLA/PGA), poli (hidroxibutirato), poli (hidroxi- butirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianidrido, ácido poli (glicólico), ácido poli (D-lático), ácido poli (L-lático), ácido poli (D, L-lático), poli (D, L -lactídeo) (PLA), poli (L-lactídeo) (PLLA), poli (ácido glicólico-co-trimetileno carbonato) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli (aminoácidos), cianoacrilatos, poli (trimetileno carbonato), poli (imino- carbonato), copoli (éster-ésteres) (por exemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos e biomoléculas tal como fibrina, fibri- nogênio, celulose, amido, colágeno e ácido hialurônico, poliepsilon ca- prolactona, ácido poli-hidroxi-butírico, poliortoésteres, poliacetais, poli- dihidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de hidrogéis em bloco reticulados ou anfipáticos, e outros popolímeros bioabsorvíveis ade- quados conhecidos na técnica.

Além disso, os polímeros bioestáveis com uma resposta tecidual crônica relativamente baixa, tal como poliu- retanos, silicones e poliésteres, podem ser usados e outros polímeros também podem ser usados se puderem ser dissolvidos e curados ou polimerizados no dispositivo médico, tal como poliolefinas, poliisobuti- leno e copolímeros de etileno - alfaolefina; polímeros e copolímeros acrílicos, polímeros e copolímeros de vinil haleto, tal como polivinil clo- reto; polivinil pirrolidona; polivinil éteres, tal como polivinil metil éter; polivinilideno haletos, tal como polivinilideno fluoreto e polivinilideno cloreto; poliacrilonitrilo, polivinil cetonas; aromáticos polivinílicos, tal como poliestireno, polivinil ésteres, tal como polivinil acetato; copolí- meros de monômeros de vinil entre si e olefinas, tal como copolímeros de etileno – metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrilo - estireno, resinas ABS, e copolímeros de etileno – vinil acetato; copolímero de pirano; poli-hidroxi-propil-metacrilamida-fenol; poli-hidroxietil-aspar- tamida-fenol; polietileno-óxido-polilisina substituída por resíduos de palmitoil; poliamidas, tal como Nylon 66 e policaprolactama; resinas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poli-imidas; poliéteres; resinas epóxi, poliuretanos; raiom; triacetato de raiom; celulose, aceta- to de celulose, butirato de celulose; acetato butirato celulose; celofane; nitrato de celulose; propionato de celulose; éteres de celulose; e car- boximetil celulose.

[00173] Em algumas modalidades, o composto e o agente são for- mulados para liberação a partir do revestimento de polímero no ambi- ente em que o dispositivo médico é colocado. De preferência, o com- posto e o agente são liberados de maneira controlada por um período de tempo prolongado (por exemplo, semanas ou meses) usando pelo menos uma das várias técnicas bem conhecidas envolvendo carreado- res de polímero ou camadas para controlar a eluição. Algumas dessas técnicas foram descritas anteriormente na Publicação de Pedido de Patente No. 20040243225. V. Métodos de Administração da Terapia de Combinação

[00174] Em outro aspecto, a presente descrição fornece uma tera- pia de combinação para o tratamento de câncer. A terapia de combi- nação inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antago- nista de CCR2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi- dor de PD-1 e/ou PD-L1. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergicamente para efetuar o tratamento ou a prevenção do câncer.

[00175] Dependendo do estado da doença e da condição do indiví- duo, os compostos, anticorpos e formulações da presente descrição podem ser administrados por via de administração oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção subcutânea, ou implante), inalatória, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica. Além disso, os compostos e anticorpos podem ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em formulações de dosagem unitária adequadas contendo carreadores,

adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais não tóxicos apropriados para cada instante de administração. A pre- sente descrição também considera a administração dos compostos e anticorpos da presente descrição em uma formulação de depósito.

[00176] Será entendido que o nível de dose específico e a frequên- cia de dosagem para qualquer paciente em particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e o tempo de ação desse composto, a idade, peso corporal, características here- ditárias, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e tempo de adminis- tração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade da con- dição particular, e o indivíduo em tratamento.

[00177] No tratamento de cânceres, por exemplo, tumores sólidos que requerem modulação do receptor de quimiocina, um nível de do- sagem apropriado de um antagonista de CCR2 será geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou doses múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; mais preferencialmente cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5 ou 0,5 a 5,0 mg/kg por dia. Para administra- ção oral, as composições são preferencialmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Os compostos podem ser ad- ministrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência, uma ou duas vezes por dia.

[00178] Um nível de dosagem apropriado de um inibidor de PD-1 e/ou inibidor de PD-L1 geralmente será de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg, geralmente de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg e, mais geralmente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg, do peso corporal do indivíduo. De preferência, a dosagem está dentro da faixa de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. Por exemplo, as dosagens podem ser de 0,1, 0,3, 1, 3, 5 ou 10 mg/kg de peso corporal e, mais preferencialmen- te, 0,3, 1, 3 ou 10 mg/kg de peso corporal. O esquema de dosagem pode tipicamente ser projetado para alcançar exposições que resultam em ocupação sustentada do receptor (RO) com base nas propriedades farmacocinéticas típicas de um anticorpo. Um regime de tratamento exemplificativo de anticorpos envolve administração uma vez por se- mana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez por mês, uma vez a cada três meses, ou uma vez a cada três a seis meses. Por exemplo, um esquema de dosagem pode compreender a administração de um anti- corpo: (i) a cada duas semanas em ciclos de 6 semanas; (ii) a cada quatro semanas por seis dosagens, depois a cada três meses; (iii) a cada três semanas; (iv) 3 a 10 mg/kg de peso corporal uma vez segui- do por 1 mg/kg de peso corporal a cada 2 a 3 semanas. Considerando que um anticorpo IgG4 normalmente tem uma meia-vida de 2 a 3 se- manas, um regime de dosagem preferencial para um anticorpo anti- PD-1 ou anti-PD-L1 compreende 0,3 a 10 mg/kg de peso corporal, pre- ferencialmente 3 a 10 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente 3 mg/kg de peso corporal por administração intravenosa, com o anti- corpo sendo administrado a cada 14 dias em ciclos de até 6 semanas ou 12 semanas até resposta completa ou doença progressiva confir- mada. Um regime de tratamento exemplificativo de pequenas molécu- las envolve a administração diária, duas vezes por semana, três vezes por semana ou uma vez por semana. A dosagem e o esquema podem mudar durante um curso de tratamento.

[00179] Em algumas modalidades, dois ou mais anticorpos com di- ferentes especificidades de ligação são administrados simultaneamen- te, caso no qual a dosagem de cada anticorpo administrado cai dentro das faixas indicadas. O anticorpo pode ser administrado em várias ocasiões. Os intervalos entre dosagens únicas podem ser, por exem- plo, semanalmente, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, mensal- mente, a cada três meses ou anualmente. Os intervalos também po- dem ser irregulares, conforme indicado pela medição dos níveis san- guíneos de anticorpo para o antígeno alvo no paciente. Em alguns mé- todos, a dosagem é ajustada para atingir uma concentração de anti- corpo no plasma de cerca de 1 a 1000 mg/ml e em alguns métodos cerca de 25 a 300 mg/ml.

[00180] O composto terapêutico e o agente na terapia de combina- ção aqui descrita podem ser administrados isoladamente ou em uma composição farmacêutica que compreende o composto e o agente te- rapêuticos e um ou mais carreadores, excipientes e diluentes farma- ceuticamente aceitáveis.

[00181] Em algumas modalidades, o composto terapêutico e o agente são, cada um, fornecidos em uma quantidade que seria subte- rapêutica se fornecido isoladamente ou sem o outro. Os versados na técnica apreciarão que "combinações" podem envolver combinações em tratamentos (ou seja, dois ou mais fármacos podem ser adminis- trados como uma mistura, ou pelo menos simultaneamente ou pelo menos introduzidos em um indivíduo em momentos diferentes, mas de modo que ambos sejam em um indivíduo ao mesmo tempo).

[00182] Do mesmo modo, os compostos, agentes e composições da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros fármacos que são utilizados no tratamento, prevenção, supressão ou melhora do câncer. Esses outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para isso, con- temporânea ou sequencialmente com um composto, agente ou com- posição da presente invenção. Quando um composto, agente ou com- posição da presente invenção é utilizado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farma- cêutica contendo esses outros fármacos além do composto, agente ou composição da presente invenção. Por conseguinte, as composições farmacêuticas podem incluir aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um com- posto, agente ou composição da presente invenção.

[00183] A terapia de combinação inclui a coadministração do anta- gonista de CCR2 e do inibidor de PD-1 e/ou PD-L1, administração se- quencial do antagonista de CCR2 e do inibidor de PD-1 e/ou PD-L1, administração de uma composição contendo o antagonista de CCR2 e o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1, ou administração simultânea de com- posições separadas, de modo que uma composição contenha o anta- gonista de CCR2 e outra composição contenha o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1.

[00184] A coadministração inclui a administração do antagonista de CCR2 da presente invenção dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas do inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 da presente invenção. A coadministração também inclui administrar simultaneamente, aproxi- madamente simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro), ou sequencialmente em qual- quer ordem. Além disso, o antagonista de CCR2 e o inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 podem cada um ser administrado uma vez por dia, ou du- as, três ou mais vezes por dia, de modo a fornecer o nível de dosagem preferencial por dia. VI. Kits

[00185] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui kits contendo um antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e um inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 aqui descritos que são úteis para o tratamento de um cân- cer. Um kit pode conter uma composição farmacêutica contendo um composto antagonista do receptor de quimiocina CCR2, por exemplo, um inibidor de pequena molécula de CCR2 e uma composição farma- cêutica contendo um PD-1 e/ou PD-L1, por exemplo, um inibidor de anticorpo. Em alguns casos, o kit inclui materiais escritos, por exem- plo, instruções para uso do composto, anticorpo ou composições far- macêuticas do mesmo. Sem limitação, o kit pode incluir tampões, dilu- entes, filtros, agulhas, seringas e bulas com instruções para executar quaisquer métodos aqui descritos.

[00186] O antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e inibidores de PD-1 e/ou PD-L1 adequados incluem os compostos aqui descritos. VII. Exemplos Exemplo 1: A administração de um inibidor de CCR2 aprimora a tera- pia anti-PD-1

[00187] Os tumores CT26 são fortemente infiltrados por células T citotóxicas e outros leucócitos, mas, no entanto, crescem rapidamente em camundongos Balb/c após implantação subcutânea. Estes tumores são parcialmente responsivos ao tratamento com terapias com anti- corpos monoclonais anti-PD-1 e anti-CTLA.

[00188] Seis dias após a implantação subcutânea de CT26 nos flancos de camundongos Balb/c fêmeas de 9 semanas (2,5 x 105/camundongo), os recebedores foram randomizados com base no tamanho do tumor e o tratamento foi iniciado. Os camundongos rece- beram anti-PD-1 (RPM1-14 de BioXcell, Inc., número de catálogo BE0146) por injeção IP nos dias 7, 10, 17 e 21 (200 μg/camundongo), e receberam o antagonista de CCR2 Composto 1 (30 ou 60 mg/kg) ou veículo por gavagem oral a cada 24 horas a partir do dia 7.

[00189] Concluiu-se que os efeitos terapêuticos da terapia anti-PD- 1 são sensivelmente aprimorados pelo bloqueio específico do receptor de quimiocina 2 (CCR2) por meio de um antagonista de pequena mo- lécula. Essa abordagem combinada de anti-PD-1/CCR2i diminui signi- ficativamente o tamanho do tumor e aumenta a proporção de sobrevi- ventes a longo prazo, com mais de 50% dos camundongos (até 73%) mostrando regressão completa de um tumor previamente estabeleci- do. Os efeitos dessa terapia combinada dependem da presença de células T CD8+, pois os tumores não respondem à terapia em camun- dongos sem CD8. A resposta do tumor anti-CT26 é específica: as so- breviventes a longo prazo são resistentes à reinoculação com o tumor CT26 (mesmo sem dosagem adicional de qualquer fármaco), mas não são resistentes ao tumor de mama 4T1. O antagonismo de CCR2 alte- ra o microambiente tumoral, reduzindo o número de mMDSC por gra- ma de tumor (uma população de CCR2hi fenotipicamente definida co- mo CD11b+/Ly6G-/Ly6Chi). A redução no tamanho do tumor é inversa- mente proporcional à relação de células T CD8 para mMDSC. Os da- dos do modelo CT26 são fornecidos nos parágrafos seguintes.

[00190] A Figura 1 mostra a análise imuno-histoquímica do tecido tumoral normal e humano usando Mab anti-hCCR2. Os painéis A e B mostram tecido normal do cólon em 40X e 200X, respectivamente. Os painéis C, D, E e F mostram tecido representativo do câncer de cólon humano nas ampliações indicadas. Foi observada uma coloração es- pecífica de CCR2 em 78 tumores malignos (diagnosticados Grau I-III) de pacientes com carcinoma de cólon, mas não em tecidos normais do cólon de controle.

[00191] CT26 é um adenocarcinoma de cólon derivado de Balb/c que gera tumores quando injetado por via subcutânea em camundon- gos Balb/c. As células únicas foram isoladas a partir de tumores CT26 subcutâneos estabelecidos (28 dias após a injeção) por picada, dige-

rindo brevemente o tecido com colagenase-D, e passando a pasta através de peneiras de 100 µm. As células foram coradas para citome- tria de fluxo e ativadas em leucócitos infiltrados em tumor CD45+ vivos (Figura 2). A comparação entre a coloração com Mab de CCR2 de camundongo (Figura 2A) e seu controle compatível com isotipo (Figura 2B) revelou coloração específica de CCR2 em um subconjunto de leu- cócitos CD11b+.

[00192] A ativação da população de CCR2+ (Figura 3B) mostra que essas células expressam altos níveis de Ly6C e não possuem Ly6G; características de M-MDSCs. Tais células estão implicadas na indução de anergia de populações de células T citotóxicas específicas de um tumor.

[00193] A Figura 4 mostra que a ativação direta em células M- MDSC isoladas de tumores CT26 demonstra expressão robusta de CCR2. Painel A: ativando células vivas CD45+ CT26-Infiltrantes na po- pulação CD11b+. Painel B: ativando a população LyChi/Ly6G-. Painel C: sobreposição de histograma da coloração de CCR2 (direita) na co- loração Mab de controle compatível com isotipo (esquerda) da popula- ção Ly6Chi/Ly6G-.

[00194] A Figura 5 ilustra o modelo de estudo geral para anti-PD-1 + Composto 1 no modelo CT26.

[00195] A Figura 6 mostra que o composto 1 doseado via gavagem oral a 30 mg/kg por dia fornece níveis plasmáticos mínimos iguais ou acima daqueles necessários para a cobertura total do recebedor. O painel A mostra os níveis plasmáticos do Composto 1 no dia 3 da ad- ministração. O painel B mostra o Composto 1 aos 23 dias de dosa- gem.

[00196] A Figura 7 mostra que a combinação do Composto 1 e α- PD-1 resulta em menores volumes tumorais. O painel A mostra ca- mundongos doseados com HPMC a 1% + isotipo. O painel B mostra camundongos doseados com HPMC a 1% + α-PD-1. O painel C mos- tra camundongos doseados com 30 mg/kg de Composto 1 + isotipo. O painel D mostra camundongos doseados com 30 mg/kg de Composto 1 + α-PD-1. A linha pontilhada indica o maior volume tumoral observa- do no grupo de Composto 1 + α-PD-1. "HPMC a 1%" é o controle de veículo para o Composto 1, "isotipo" é o controle de isotipo com dosa- gem idêntica para α-PD-1. Como visto na Figura 7, α-PD-1 isolada- mente reduz o volume do tumor CT26, mas a combinação com o Composto 1 aumenta esse efeito.

[00197] A coloração de linfócitos do sangue periférico com peptí- deo/tetrâmero de classe I para o antígeno CT26 imunodominante de- monstra uma resposta de células T CD8 específicas para CT26 em camundongos portadores de tumor (Figura 8). AH1, o peptídeo imuno- dominante para resposta de células T citotóxicas contra CT26, é deri- vado da proteína gp70 de um retrovírus MuLV endógeno a CT26. Os receptores de células T específicos para AH1 estão ausentes nas célu- las T CD8 do sangue periférico de camundongos virgens, mas abun- dantes na mesma população de camundongos portadores de tumor CT26.

[00198] A Figura 9 demonstra que a redução no tamanho do tumor induzida pela terapia de Composto 1 + α-PD-1 requer células T CD8. Painel A: mostra o volume do tumor em camundongos tratados com Veículo + α-PD-1 + α-CD8. Painel B: mostra o volume do tumor em camundongos tratados com 30 mg/kg de Composto 1 + α-PD-1 + con- trole de isotipo. Painel C: mostra o volume do tumor em camundongos tratados com 30 mg/kg de Composto 1 + α-PD-1 + α-CD8.

[00199] A Figura 10 demonstra que, apesar do envolvimento das células T citotóxicas na redução do tamanho do tumor, a contagem de células T CD8 tumorais não é alterada significativamente pelo trata- mento. As células T citotóxicas infiltrantes de tumor (Thy1+/CD8+) fo-

ram quantificadas pesando os tumores antes da dissociação, permitin- do o cálculo de células por grama de tumor.

[00200] A Figura 11 mostra que o composto 1 reduz M-MDSCs no microambiente tumoral CT26 no dia 24. Os M-MDSCs foram quantifi- cados pesando os tumores antes da dissociação, permitindo o cálculo de células por grama de tumor. Como visto na figura, o composto 1 isoladamente reduz a população de M-MDSCs, mas a combinação com α-PD-1 aumenta o efeito.

[00201] A Figura 12 mostra que a relação de células T CD8 para M- MDSCs é significativamente aumentada pelo tratamento de combina- ção. A relação de células T CD8 e M-MDSCs foi calculada a partir das contagens de células mostradas na Figura 10 e Figura 11. A relação em camundongos tratados com controle (veh + iso) foi de 1:1, signifi- cando um M-MDSC para cada célula T CD8. O tratamento combinado reduziu o M-MDSC à vantagem das células T CD8, produzindo 100 células T CD8 para cada M-MDSC. O tratamento do Composto 1 iso- ladamente produziu 10 células T CD8 para cada célula M-MDSC. Tra- tamento com células T CD8 α-PD-1 para cada célula M-MDSC.

[00202] A Figura 13 mostra que o número de sobreviventes a longo prazo de CT26 em resposta a α-PD-1 é aumentado pelo tratamento de combinação com CCR2. No dia 83, 6 sobreviventes permaneceram no grupo α-PD-1 + Composto 1, enquanto apenas 2 sobreviventes per- maneceram no grupo α-PD-1 + Veículo. Os subgrupos de camundon- gos retirados no dia 27 para análise celular foram excluídos desta aná- lise de taxa de sobrevivência. Um camundongo no grupo Isotipo + Veí- culo e um no grupo α-PD-1 + 598 nunca desenvolveram tumor, e es- ses dois camundongos foram excluídos desta análise. O teste de Gehan-Breslow-Wilcoxan foi usado para determinar o valor de p entre as curvas vermelha (média) e azul (superior).

[00203] Os camundongos sobreviventes a CT26 tratados anterior-

mente com α-PD-1 com ou sem o Composto 1, livres de tumor por 2 a 4 semanas, foram reinoculados com CT26 no flanco direito e inocula- dos com 4T1 (pela primeira vez) no flanco esquerdo. CT26 cresceu apenas em camundongos que não foram previamente expostos a CT26 (Figura 14B). 4T1 cresceu em todos os camundongos, indepen- dentemente da exposição anterior ao CT26 (Figura 14A).

[00204] Esses dados são consistentes com a hipótese de que o an- tagonismo ao CCR2 aprimora a terapia anti-PD-1, impedindo que o mMDSC se acumule no tumor, reduzindo assim seus efeitos supresso- res nas células T citotóxicas.

[00205] Além do câncer de cólon, o bloqueio de CCR2 mostrou efi- cácia em modelos de glioblastoma e câncer de pâncreas em camun- dongos, bem como no câncer de pâncreas humano.

[00206] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de enten- dimento, um versado na técnica apreciará que certas alterações e mo- dificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações em anexo. Além disso, cada referência aqui fornecida é incorporada por referência em sua totalidade na mesma extensão como se cada referência fosse incorportada individualmente por referência. Quando existir um conflito entre o presente pedido e uma referência aqui forne- cida, o presente pedido deverá dominar.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar câncer em um mamífero, caracteriza- do pelo fato de compreender administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e/ou PD-L1.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito antagonista de CCR2 tem a fórmula: (I); ou um sal, hidrato, estereoisômero ou rotâmero farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que A é C (R5) (R6) ou N (R5) os subscritos m e n são cada um independentemente nú- meros inteiros de 0 a 2, e m + n é ≤ 3; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de arila, ari- la-C1-4 alquila, heteroarila e heteroaril - C1-4 alquila, em que a porção heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel seleci- onados a partir de N, O e S; e em que os ditos grupos ou porções arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 5 substituin- tes Rx; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquila - C1-4 alquila, arila, aril - C1-4 alquila, heteroarila e heteroarila - C1-4 alquila, em que a porção hetero- arila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de N, O e S; e em que os ditos grupos ou porções arila e hete- roarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 4 substituintes Rx; ou opcionalmente, R1 e R2 são combinados com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado para formar um anel mono- cíclico ou bicíclico fundido - heterocíclico ou heteroarila de 6 a 11 membros, em que o –NR1R2 é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes Rx; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C3-8 cicloalquila - C1-4 alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes Ry; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 alquila opcionalmente substituído com 1 a 2 Ry, e –CO2H: R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-8 al- quila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilóxi, C3-8 cicloalquila - C1-4 alquila, C1-8 alquilamino, di-C1-8 alquilamino, arila, arilóxi, arilamino, arila - C1-4 alquila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino e hetero- arila - C1-4 alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes Rz; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de H, F, OH, C1-8 alquila e C1-8 alcóxi, em que os grupos C1-8 alquila e C1-8 alcó- xi são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes Rz; ou opcionalmente, R5 e R6 são unidos para formar um anel cicloalquila espirocíclico de 5 ou 6 membros que é opcionalmente insa- turado e tem um grupo arila fundido que é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes Rz; cada Rx é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O-X1-NRaRb, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, - X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb, e arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada X1 é um C1-4 alquileno; cada Ra e Rb é selecio- nado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 ha-

loalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituí- do com oxo; cada Rc é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C3-6 cicloalquila; e opcionalmente quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacen- tes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros e em que os grupos arila ou heteroarila são opcio- nalmente substituídos por 1 a 3 membros selecionados a partir de ha- logênio, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila e C1-4 halo- alcóxi; cada Ry é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Re é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cin- co ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem- bros do anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rf é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C3-6 cicloalquila; cada Rz é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj e tetrazol; em que cada Rg e Rh é selecionado inde- pendentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cin- co ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmen- te substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independen- temente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C3-6 cicloalquila; e cada Rj é selecionado a partir do grupo que con- siste de cicloalquila C3-6, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila e tetra-hidropiranila.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de CCR2 tem a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de CCR2 tem a fórmula: (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de CCR2 tem a fórmula: (Composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de CCR2 tem a fórmula: (Composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de PD-1 e/ou PD- L1 é um inibidor de PD-1.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste de pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR -001, GB-226, STI-1110, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste de Nivolumab, Pembrolizumab e Pidilizumabe.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um inibidor de PD-L1.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-

do pelo fato de que o inibidor de PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste de durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, biossimilares, biossuperiores e bioequivalentes dos mesmos.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de PD-1 e/ou PD-L1 é um composto de fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halogê- nio, C5-8 cicloalquila, C6-10 arila e tienila, em que C6-10 arila e tienila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes Rx; cada Rx é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O- X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, - X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, e -S(O)2NRaRb, em que cada X1 é um C1-4 alquileno; cada Ra e Rb é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de ni- trogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 he- teroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, em que o anel de cinco ou seis membros é opcionalmente substituído por oxo; cada Rc é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila e C1- 8 haloalquila; e opcionalmente, quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel carbo-

cíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis ou sete membros opcio- nalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados inde- pendentemente a partir de halo, oxo, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila; cada R2a, R2b e R2c é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de H, halogênio, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe , -O-X2-NReRf, -O- X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf, -SF5, -S(O)2NReRf, C6-10 arila e C5-10 heteroarila, em que cada X2 é um C1-4 alquileno; cada Re e Rf é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando conectado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de ni- trogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 he- teroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituído com oxo; cada Rd é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de -NRgRh e C4-12 heterociclila, em que a C4-12 heterociclila é opcionalmente substi- tuída com 1 a 6 Ry; cada Ry é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 alquil-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-C1-6 alquil-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-C1-6alquil-ORj, -O-C1-6 alquil-NRjRk, -O-C1-6 al- quil-CO2Rj, -O-C1-6 alquil-CONRjRk, -C1-6 alquil-ORj, - C1-6 alquil-NRjRk, -C1-6 alquil-CO2Rj, -C1-6 alquil-CONRjRk, e SF5, em que a porção C1-6 alquila de Ry é opcionalmente substi- tuída adicionalmente por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H, em que cada Rj e Rk é selecionado inde-

pendentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila opcionalmente subs- tituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H e C1-8 haloalquila opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes selecionados a par- tir de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, Rj e Rk po- dem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído com oxo; cada Ri é selecionado independentemente a par- tir do grupo que consiste de –OH, C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 ha- loalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila ou CO2H; Rg é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila; Rh é selecionado a partir de -C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-8 alquila-COOH, C1-8 alquila-OH, C1-8 alquila-CONH2, C1-8 alquila- SO2NH2, C1-8 alquila-PO3H2, C1-8 alquila-CONOH, C1-8 alquila-NRh1Rh2, -C (O) - C1-8 alquila, -C (O) - C1-8 alquila-OH, -C (O) - C1-8 alquila- COOH, C3-10 cicloalquila, -C3-10 cicloalquila-COOH, -C3-10 cicloalquila- OH, C4-8 heterociclila, -C4-8 heterociclila-COOH, -C4-8 heterociclila-OH, -C1-8 alquila-C4-8 heterociclila, -C1-8 alquila-C3-10 cicloalquila, C5-10 hete- roarila, -C1-8 alquila-C5-10 heteroarila, C10 carbociclila, -C1-8 alquila-C6-10 arila, -C1-8 alquila- (C = O) -C6-10 arila, -C1-8 alquila-NH (C = O) -C1-8 al- quenila, -C1-8 alquila-NH (C = O) -C1-8 alquila, -C1-8 alquila- NH (C = O) -C1-8 alquinila, -C1-8 alquila- (C = O) -NH-C1-8 alquila-COOH e -C1-8 al- quila- (C = O) -NH-C1-8 alquila-OH opcionalmente substituído com CO2H; ou Rh combinado com o N ao qual está ligado é um mono-, di ou tri-peptídeo compreendendo 1 a 3 aminoácidos naturais e 0 a 2 aminoácidos não naturais, onde os aminoácidos não naturais têm um substituinte alfa- carbono selecionado a partir do grupo que consiste de C2-4 hidroxial- quila, C1-3 alquil-guanidinila e C1-4 alquil-heteroarila, o alfa-carbono de cada aminoácido natural ou não natural é opcionalmente substituído adicionalmente com um grupo metila, e a porção terminal do mono-, di- ou tri-peptídeo é seleciona- da a partir do grupo que consiste de C(O)OH, C (O) O-C1-6 alquila e PO3H2, onde Rh1 e Rh2 são um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-6 alquila e C1-4 hidroxialquila; as porções C1-8 alquila de Rh são opcionalmente substituí- das adicionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados independen- temente a paritr de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 alquila, PO3H2 e C3-6 heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes C1-3 alquila, as porções C10 carbociclila, C5-10 heteroarila e C6-10 arila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8 alquila, C1-4 alquila, C1-4 alquila- OH, C1-4 alquila-SO2NH2, C1-4 alquila - CONH2, C1-4 alquila - CONOH, C1-4 alquila- PO3H2, C1-4 alquila - COOH, e fenila e as porções C4-8 heterociclila e C3-10 cicloalquila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 4 substituintes Rw; cada substituinte Rw é selecionado independentemente a partir de C1-4 alquila, C1-4 alquila-OH, C1-4 alquila-COOH, C1-4 alquila- SO2NH2, C1-4 alquila CONH2, C1-4 alquila-CONOH, C1-4 alquila-PO3H, OH, COO-C1-8 alquila, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 e oxo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de O-C1-8 alquila, O-C1-8 haloalquila, O-C1-8 alquila-Rz, C6-10 arila, C5-10 heteroari- la, -O-C1-4 alquila-C6 -10 arila e -O-C1-4 alquila-C5-10 heteroarila, em que a C6-10 arila e a C5-10 heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 Rz; cada Rz é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn , -O-X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp e anel carbocíclico de três a sete membros ou anel heterocíclico de quatro a sete membros em que o anel carbocíclico de três a sete membros ou o anel heterocíclico de quatro a sete membros é opcionalmente substituído com 1 a 5 Rt, em que cada Rt é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8-haloalquila, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, e -S(O)2NRnRp; em que cada X3 é um alquileno C1-4; cada Rn e Rp é seleci- onado independentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituí- do com oxo; cada Rm é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila; e opcionalmente quando dois substituintes Rz estão em átomos adjacen- tes, eles são combinados para formar um anel carbocíclico ou hetero- cíclico de cinco ou seis membros fundidos opcionalmente substituído por oxo;

n é 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é selecionado independentemente a partir do gru- po que consiste de halogênio, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr , -O-X4-NRrRs, -O- X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, em que cada X4 é um C1-4 alquileno; cada Rr e Rs é selecionado indepen- dentemente a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído com oxo; cada Rq é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila; R6a é selecionado a partir do grupo que consiste de H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; cada R6b é selecionado independentemente a partir do gru- po que consiste de F, C1-4 alquila, O-Ru, C1-4 haloalquila, NRuRv, em que cada Ru e Rv é selecionado independentemente a partir de hidro- gênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo áto- mo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído por oxo; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de PD-1/PD- L1 é ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de quimiocina CCR1 e o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 são administrados concomitantemente.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o antagonista do receptor de quimiocina CCR1 e o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 são administrados em uma formulação de combinação.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de quimiocina CCR1 e o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 são administrados sequencialmente.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o antagonista do receptor de quimiocina CCR1 é administrado antes da administração do inibidor de PD-1 e/ou do inibi- dor de PD-L1.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o antagonista do receptor de quimiocina CCR1 é administrado após a administração do inibidor de PD-1 e/ou inibidor de PD-L1.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de quimiocina CCR1 é administrado por via oral e o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 é administrado por via intravenosa.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo humano.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é um câncer sólido.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste de câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de bexiga, câncer ósseo, cân- cer colorretal, câncer de pulmão, câncer de rim, câncer de fígado, cân- cer de estômago, câncer de próstata, sarcoma, melanoma, carcinoma e linfoma.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste de câncer colorretal, glioblastoma e câncer de pâncreas.

24. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o dito câncer é câncer colorretal.

25. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o dito câncer é glioblastoma.

26. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o dito câncer é câncer de pâncreas.

27. Composição para tratar um indivíduo com câncer, ca- racterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um antagonista do receptor de quimiocina CCR2, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e/ou um inibidor de PD-L1, e um carreador ou excipiente farmaceuticamen- te aceitável.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, carac- terizada pelo fato de que o receptor de quimiocina CCR2 é seleciona- do a partir de como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a

4.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 é selecionado a partir de como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 13.

30. Kit para tratar um indivíduo com câncer de tumor sólido, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um antagonista do receptor de quimiocina CCR2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e/ou um inibidor de PD-L1, com instruções para administração eficaz.

31. Kit, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pe- lo fato de que o receptor de quimiocina CCR2 é selecionado a partir de como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 4.

32. Kit, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 é selecionado a partir de como definido em qualquer uma das reivindica- ções 7 a 13.

33. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de qui- miocina CCR2 e o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 são for- mulados para administração concomitante.

34. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de qui- miocina CCR2 e o inibidor de PD-1 e/ou o inibidor de PD-L1 são for- mulados para administração sequencial.

Tecido normal, 40X Câncer de cólon humano, 40X Câncer de cólon humano, 40X

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 117/131 Tecido normal, 200X Câncer de cólon humano, 40X Câncer de cólon humano, 40X 1/15

Controle compatível com isotipo

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 121/131 Sangue RO Sangue RO para níveis PK para níveis PK

Incubação s.c. de células CT26 – 0,25 milhão Sacrifício

Dia 0 5/15

Grupos de estudo (n = 20 cada grupo)

HPMC a 1% p.o. diariamente + isotipo HPMC a 1% p.o. diariamente + -PD-1 30 mg / kg de Composto 1 diariamente + isotipo 30 mg / kg de Composto 1 diariamente + -PD-1 (anticorpos administrados IP duas vezes ao dia, 200 ug)

Composto 130 mg / kg diariamente PK dia 3 de dosagem

Composto 1 Composto 1 + controle de isotipo +a-PD-1

Composto 130 mg / kg diariamente PK dia 23 de experimento

30 mg / kg de Composto 1 +a -PD-1

HPMC a 1% + isotipo Volume de tumor (mm3)

HPMC a 1% + a -PD-1 Volume de tumor (mm3)

30 mg / kg de Composto 1 + isotipo Volume de tumor (mm3)

Dia

30 mg / kg de Composto 1 + a -PD-1 Volume de tumor (mm3)

Dia

Porcentagem de células T CD8 no sangue periférico

Tumor + Camundongo virgem a-PD-1 + Composto 1

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 126/131 Veículo + 30 mg / kg de Composto 1 + 30 mg / kg de Composto 1 + a -PD-1 + a-CD8 a-PD-1 + controle de isotipo a -PD-1 + a -CD8

(mm3) Volume de tumor 10/15

Dia Dia Dia

Veículo + isotipo

Veículo + -PD-1

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 127/131 Composto 1 + Isotipo

-PD-1 Composto 1 + a 11/15

Células por grama de tumor

Veículo + isotipo -PD-1 Veículo + a

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 128/131 Composto 1 + Isotipo -PD-1 Composto 1 + a 12/15

Células por grama de tumor

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 129/131 Veículo + isotipo

-PD-1 Veículo + a

Composto 1 + Isotipo

-PD-1 Composto 1 + a 13/15 para M-MDSC Relação de células T CD8

Taxa de sobrevida

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 130/131 Isotipo + veículo

-PD-1 + Composto 1 a

-PD-1 + Veículo a 14/15

Porcentagem de sobrevida Dias após a inoculação

Petição 870200035726, de 17/03/2020, pág. 131/131 4T1 CT26 Veículo + -PD-1 (flanco (flanco 30 mg / kg de Composto 1 + -PD-1 esquerdo) direito) Simulado (nunca exposto a CT26) 15/15

Volume de tumor (mm3) Dias após a injeção de tumor Dias após a injeção de tumor