RU2019131374A - Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений - Google Patents
Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019131374A RU2019131374A RU2019131374A RU2019131374A RU2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- obtaining
- preparing
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Claims (121)
1. Соединение формулы (C2-1),
в которой P является защитной группой.
2. Соединение формулы (C2-1) по п.1, в котором защитная группа выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила, этилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фенилоксикарбонила, формила, ацетила и бензила.
3. Способ получения соединения формулы (C2-1), включающий стадию введения соединения формулы (A)
в реакцию с соединением формулы (B) в растворителе
в присутствии по меньшей мере одного катализатора и в случае необходимости сокатализатора или добавки, причем
P является защитной группой и
T и X1 независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv, Mg, Al, Zn, Zr, B, Sn, Si, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnAlkyl, B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(Cat), B(Cy)2, BF3 -, B(MIDA).
4. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п.3, в котором T обозначает Br, и X1 обозначает ZnI.
5. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 3 или 4, в котором катализатор выбран из Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, [Pd(аллил)Cl]2, Pd(dppf)Cl2, PdBr2(PtBu3)2, PdCl(кротил)(PtBu3), Pd(PtBu3)2, PdCl2(Amphos)2, PdCl(аллил)(Amphos), PdBr2(Binap), PdCl2(DCPP), PdCl2(DiPrPF), PdCl2(DiPrPF), Pd-PEPPSI-IPr, Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-diisopropoxy-1,1-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Pd/C, Pd, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(PPh3)2Cl2, Ni(cod)2, Ni(dppf)(cod), Ni(dppf)(циннамила), Ni(dppf)2, Ni(dppf)Cl2, Ni(dppp)Cl2, NiCl2(PCy3)2 и Ni(dppe)Cl2 или их смесей.
6. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 3 или 4, в котором катализатор представляет собой Pd(PPh3)2Cl2.
7. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-6, в котором растворитель выбран из тетрагидрофурана (THF), 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, толуола, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), диметоксиэтана (DME), дихлорметана, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, пентана, гексана, гептана, анизола, пиридина, триэтиламина, диметилкарбоната, воды, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола или их смесей.
8. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-6, в котором растворителем является тетрагидрофуран.
9. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-8, в котором сокатализатор или добавка выбраны из группы, состоящей из ZnCl2, ZnBr2, CuI, LiCl, PPh3, P(oTol)3, P(oTol)Ph2, P(pTol)3, PtBu3, PtBu3*HBF4, PCy3, PCy3*HBF4, P(OiPr)3, DPE-Phos, dppf, dppe, dppp, dcpp, dppb, P(Furyl)3, CPhos, SPhos, RuPhos, XPhos, DavePhos, JohnPhos и Xantphos.
10. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-8, в котором сокатализатором или добавкой является CuI.
11. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-10, в котором защитная группа выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила и метилоксикарбонила.
12. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-10, в котором защитная группа представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).
13. Способ получения соединения формулы (C2-1), включающий стадии введения соединения формулы (C2-3)
и превращения соединения (C2-2) для формирования соединения формулы (C2-1)
P является защитной группой и
Z выбран из MgBr, MgCl, MgI, Mg, ZnCl, ZnBr, ZnI или Zn(Алкила).
14. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п.13, в котором соединение (C2-2) образуют из соединения формулы (C2-1) восстановлением и нитрованием.
15. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 13 или 14, в котором защитная группа P выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила и бензила.
16. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли,
включающий способ по любому из пп. 3-15; и восстановление и удаление защитной группы соединения формулы (C2-1).
17. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.16, в котором (C2-1) восстанавливают до (C2) в присутствии катализатора и водорода.
18. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.17, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из никеля Ренея, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, Pd/CaCO3, RhCl(PPh3)3, катализатор Линдлара, PtO2, Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)2]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Zn, Fe, Sm, NiCl2, Ni(OAc)2, CoCl2, ZrCl4,TiCl3.
19. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.17, в котором катализатор представляет собой Pd/C.
20. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-19, в котором защитная группа P выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила, этилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фенилоксикарбонила, формила, ацетила и бензила.
21. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-19, в котором защитная группа P представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc) или метилоксикарбонил.
22. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 13-15 или способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-21, в котором Z обозначает MgCl или MgBr.
23. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли, включающий стадию восстановления соединения формулы (C) в растворителе
в присутствии по меньшей мере одного катализатора и водорода.
24. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.23, в котором восстановление является восстановлением в одну стадию.
25. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п. 23 или 24, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из никеля Ренея, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, Pd/CaCO3, RhCl(PPh3)3, катализатор Линдлара, PtO2, Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)2]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)2, Pd/Al, Pt/Al, Pt/SiAl, Pd/ZrO2 или их смесей.
26. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 23-25, в котором реакцию проводят в уксусной кислоте в присутствии Pd/Al и водорода при 60 °C и давлении 80 бар.
27. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 23-25, в котором реакцию проводят в присутствии Pt/C и водорода при температуре от 10 до 50°C и давление от 1 до 10 бар, в случае необходимости в уксусной кислоте.
28. Однореакторный способ получения соединения формулы (C) или его соли, включающий стадию введения соединения формулы AA в растворителе
в реакцию с соединением формулы D в присутствии X3B(X2)2, по меньшей мере одного катализатора, основания и в случае необходимости лиганда,
без выделения соединения формулы (E), причем
Y выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs;
X4 выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs;
B(X2)2 выбран из B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(cat), B(Cy)2; и X3 обозначает H или B(X2)2.
29. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п.28, в котором Y обозначает Cl или Br; B(X2)2 представляет собой B(OH)2 или B(OC(CH3)2C(CH3)2O), и X3 обозначает B(X2)2.
30. Способ получения соединения формулы (C) или его соли, включающий стадию введения соединения формулы (AA) в реакцию с соединением формулы (E) в растворителе в присутствии катализатора и основания, в котором Y выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs; и B(X2)2 выбран из B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(cat), B(Cy)2, BF3 - и B(MIDA).
31. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п.30, в котором Y обозначает Cl, и X2 обозначает OH.
32. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п. 30 или 31, в котором растворитель представляет собой 2-бутанол или воду.
33. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по любому из пп. 30-32, в чем катализатор представляет собой Pd(PPh3)2Cl2.
34. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по любому из пп. 30-33, в котором основанием является K2CO3.
35. Соединение формулы (C3-1)
в которой X выбран из галогена (F, Cl, Br, I), алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, тионила и сульфонила.
36. Способ получения соединения формулы (C3-1), включающей стадию введения соединения формулы (F)
в реакцию с соединением формулы (G)
в присутствии основания и в случае необходимости в растворителе, причем X выбран из группы, состоящей из галогена (Br, Cl, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила.
37. Способ получения соединения формулы (C3-1) по п.36, в котором основание выбрано из Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, триэтиламина, DIPEA, Na3PO4, K3PO4, DBU или NaH.
38. Способ получения соединения формулы (C3-1) по п.36, в котором основанием является DBU или DIPEA.
39. Способ получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-38, в котором растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола и толуола или их смесей.
40. Способ получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-39, в котором растворитель является толуолом или 1-бутанолом или их смесями.
41. Способ получения соединения формулы (C3), включающий способ по любому из пп. 36-40 и окисление полученного (C3-1)
в растворителе, причем X выбран из галогена (Br, Cl, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила.
42. Способ получения соединения формулы (C3) по п.41, в котором растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), диметоксиэтана (DME), дихлорметана, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, пентана, гексана, гептана, анизола, пиридина, триэтиламина, уксусной кислоты, воды, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола и трет-бутанола или их смесей.
43. Способ получения соединения формулы (C3) по п. 41 или 42, в котором окислитель выбран из группы, состоящей из KMnO4, MnO2, NaIO4, NaClO, KHSO5 (оксона), NaBO3, CH3CO3H, H2O2, Na2WO4, O2, O3, тетрапропиламмоний перрутената (TPAP), 3,3-диметилдиоксирана, 3-хлорпероксибензойной кислоты (mCPBA) и трет-бутилгидропероксида (TBHP) или их смесей.
44. Способ получения соединения формулы (C3) по любому из пп. 41-43, причем способ осуществляют в этилацетате в присутствии CH3CO3H в форме раствора в CH3CO2H, в случае необходимости при температуре от 20 до 40°C.
45. Способ получения соединения формулы (C3) по любому из пп. 41-44, причем способ осуществляют в метаноле в присутствии H2O2 и Na2WO4.
46. Способ получения соединения формулы (C3) по п.45, причем способ осуществляют при температуре от 20 до 70 °C.
47. Способ получения соединения формулы (C3), включающий стадии
(i) введения соединения формулы (H)
в реакцию с соединением формулы (I) для формирования промежуточного соединения;
(ii) восстановления промежуточного соединения; и
(iii) введения восстановленного промежуточного соединения в реакцию с соединением формулы (G)
в присутствии основания, причем X выбран из группы, состоящей из галогена (F, Cl, Br, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила, и M выбран из Li, Na, K, 0,5 Zn, 0,5 Ca.
48. Способ получения соединения формулы (C3) по п.47, в котором M обозначает Na.
49. Соединение по п.35 или способ по любому из пп. 36-48, в которых X обозначает Cl.
50. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
i. получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-15 или 22,
ii. получения соединения формулы (C2) или его соли,
iii. получения соединения (C3), и
iv. введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
51. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(a) получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-27,
(b) получения соединения формулы (C3), и
(c) ввдеения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
52. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(I) получения соединения формулы (C2) или его соли,
(II) получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-40 или 49,
(III) получения из соединения формулы (C3-1) соединения формулы (C3), и
(IV) введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
53. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(aa) получения соединения формулы (C) по любому из пп. 28-34,
(bb) получения из соединения формулы (C) соединения формулы (C2) или его соли,
(cc) получения соединения формулы (C3), и
(dd) введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
54. Способ получения церитиниба или его соли по любому из пп. 50-53, в котором соединение формулы (C2) или его соль вводят в реакцию с соединением формулы (C3) в растворителе, в случае необходимости в присутствии основания, причем растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, воды, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола и толуола или их смесей, и возможное основание выбрано из Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, триметиламина, DIPEA, DBU, Na3PO4 и K3PO4.
55. Способ получения церитиниба или его соли по п.54, в котором растворителем является изопропанол.
56. Способ получения церитиниба или его соли по п. 54 или 55, в котором соединение формулы (C2) или его соль вводят в реакцию с соединением формулы (C3) в отсутствие основания.
57. Способ получения фармацевтической композиции, включающий способ по любому из пп. 50-56 и смешивание полученного церитиниба с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
58. Применение соединения формулы (C2-1) для получения церитиниба или его соли.
59. Применение соединения формулы (C3-1) для получения церитиниба или его соли.
60. Применение соединения формулы (C2-2) для получения церитиниба или его соли.
61. Соединение формулы (C2-2)
P является защитной группой.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019131374A RU2019131374A (ru) | 2019-10-04 | 2019-10-04 | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019131374A RU2019131374A (ru) | 2019-10-04 | 2019-10-04 | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017133858A Division RU2703300C2 (ru) | 2015-03-04 | 2015-03-04 | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019131374A true RU2019131374A (ru) | 2021-04-05 |
Family
ID=75345943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019131374A RU2019131374A (ru) | 2019-10-04 | 2019-10-04 | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2019131374A (ru) |
-
2019
- 2019-10-04 RU RU2019131374A patent/RU2019131374A/ru unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2017133858A (ru) | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений | |
TWI829771B (zh) | 用於抑制shp2活性之化合物及組成物之製造 | |
AU2010232559B2 (en) | Method of preparing an inhibitor of cytochrome P450 monooxygenase, and intermediates involved | |
AU698939B2 (en) | Benzoxazolyl- and benzothiazolyloxazolidinones | |
PT2334639E (pt) | Processos para a preparação de compostos de aminossulfona | |
KR101725393B1 (ko) | 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체 | |
PT2346823E (pt) | Intermediários para a síntese de compostos 8-[{1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[ 4.5]decan-2-ona | |
RU2019131374A (ru) | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений | |
CA3193132A1 (en) | Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution | |
KR20160093709A (ko) | 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 그의 결정 형태의 합성 | |
AU2021297767A1 (en) | Preparation method for aromatic ether compound | |
BRPI0709107A2 (pt) | processo para o preparados de 3,4-di-substituìdas-tiazolidin-2-onas | |
EA017855B1 (ru) | Способ получения [фенилсульфанилфенил]пиперидинов | |
KR100525493B1 (ko) | 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법 | |
BRPI0408092B1 (pt) | processo para preparar composto, e, composto | |
EP3109236B1 (en) | Scalable process for the preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and sorafenib tosylate form iii | |
EP1921075A2 (en) | A process for the preparation of pyridine-methylsulfinyl compounds | |
JP2004507524A (ja) | 3−アミノメチル−4−z−メトキシイミノピロリジンの新規な製造方法 | |
RU2797951C2 (ru) | Производство соединений и композиций для подавления активности shp2 | |
RU2550694C2 (ru) | Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина | |
CA2281490A1 (en) | Linker-bound carriers for organic synthesis, their production and use | |
JP2012516327A (ja) | カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法 | |
KR20080019245A (ko) | 옥사비스피딘의 술폰산염의 제조 방법 | |
EP3336085A1 (en) | Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone | |
KR100406632B1 (ko) | 트롬빈억제제의새로운제조방법 |