RU2019131374A - Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений - Google Patents

Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2019131374A
RU2019131374A RU2019131374A RU2019131374A RU2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A RU 2019131374 A RU2019131374 A RU 2019131374A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
salt
obtaining
preparing
Prior art date
Application number
RU2019131374A
Other languages
English (en)
Inventor
Тобиас Капферер
Баоцин Гун
Марк Клинтон ДЭВИС
Сюйчунь Чжэн
Денис Хар
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Priority to RU2019131374A priority Critical patent/RU2019131374A/ru
Publication of RU2019131374A publication Critical patent/RU2019131374A/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (121)

1. Соединение формулы (C2-1),
Figure 00000001
(C2-1)
в которой P является защитной группой.
2. Соединение формулы (C2-1) по п.1, в котором защитная группа выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила, этилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фенилоксикарбонила, формила, ацетила и бензила.
3. Способ получения соединения формулы (C2-1), включающий стадию введения соединения формулы (A)
Figure 00000002
(A)
в реакцию с соединением формулы (B) в растворителе
Figure 00000003
(B)
в присутствии по меньшей мере одного катализатора и в случае необходимости сокатализатора или добавки, причем
P является защитной группой и
T и X1 независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv, Mg, Al, Zn, Zr, B, Sn, Si, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnAlkyl, B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(Cat), B(Cy)2, BF3 -, B(MIDA).
4. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п.3, в котором T обозначает Br, и X1 обозначает ZnI.
5. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 3 или 4, в котором катализатор выбран из Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, [Pd(аллил)Cl]2, Pd(dppf)Cl2, PdBr2(PtBu3)2, PdCl(кротил)(PtBu3), Pd(PtBu3)2, PdCl2(Amphos)2, PdCl(аллил)(Amphos), PdBr2(Binap), PdCl2(DCPP), PdCl2(DiPrPF), PdCl2(DiPrPF), Pd-PEPPSI-IPr, Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-diisopropoxy-1,1-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Pd/C, Pd, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(PPh3)2Cl2, Ni(cod)2, Ni(dppf)(cod), Ni(dppf)(циннамила), Ni(dppf)2, Ni(dppf)Cl2, Ni(dppp)Cl2, NiCl2(PCy3)2 и Ni(dppe)Cl2 или их смесей.
6. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 3 или 4, в котором катализатор представляет собой Pd(PPh3)2Cl2.
7. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-6, в котором растворитель выбран из тетрагидрофурана (THF), 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, толуола, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), диметоксиэтана (DME), дихлорметана, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, пентана, гексана, гептана, анизола, пиридина, триэтиламина, диметилкарбоната, воды, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола или их смесей.
8. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-6, в котором растворителем является тетрагидрофуран.
9. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-8, в котором сокатализатор или добавка выбраны из группы, состоящей из ZnCl2, ZnBr2, CuI, LiCl, PPh3, P(oTol)3, P(oTol)Ph2, P(pTol)3, PtBu3, PtBu3*HBF4, PCy3, PCy3*HBF4, P(OiPr)3, DPE-Phos, dppf, dppe, dppp, dcpp, dppb, P(Furyl)3, CPhos, SPhos, RuPhos, XPhos, DavePhos, JohnPhos и Xantphos.
10. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-8, в котором сокатализатором или добавкой является CuI.
11. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-10, в котором защитная группа выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила и метилоксикарбонила.
12. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-10, в котором защитная группа представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).
13. Способ получения соединения формулы (C2-1), включающий стадии введения соединения формулы (C2-3)
Figure 00000004
(C2-3)
в реакцию с
Figure 00000005
(пиридин-P) в растворителе для получения соединения (C2-2);
Figure 00000006
(C2-2)
и превращения соединения (C2-2) для формирования соединения формулы (C2-1)
Figure 00000007
(C2-1), причем
P является защитной группой и
Z выбран из MgBr, MgCl, MgI, Mg, ZnCl, ZnBr, ZnI или Zn(Алкила).
14. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п.13, в котором соединение (C2-2) образуют из соединения формулы (C2-1) восстановлением и нитрованием.
15. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 13 или 14, в котором защитная группа P выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила и бензила.
16. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли,
Figure 00000008
(C2)
включающий способ по любому из пп. 3-15; и восстановление и удаление защитной группы соединения формулы (C2-1).
17. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.16, в котором (C2-1) восстанавливают до (C2) в присутствии катализатора и водорода.
18. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.17, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из никеля Ренея, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, Pd/CaCO3, RhCl(PPh3)3, катализатор Линдлара, PtO2, Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)2]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Zn, Fe, Sm, NiCl2, Ni(OAc)2, CoCl2, ZrCl4,TiCl3.
19. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.17, в котором катализатор представляет собой Pd/C.
20. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-19, в котором защитная группа P выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила, этилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фенилоксикарбонила, формила, ацетила и бензила.
21. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-19, в котором защитная группа P представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc) или метилоксикарбонил.
22. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 13-15 или способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-21, в котором Z обозначает MgCl или MgBr.
23. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли, включающий стадию восстановления соединения формулы (C) в растворителе
Figure 00000009
(C)
в присутствии по меньшей мере одного катализатора и водорода.
24. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.23, в котором восстановление является восстановлением в одну стадию.
25. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п. 23 или 24, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из никеля Ренея, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, Pd/CaCO3, RhCl(PPh3)3, катализатор Линдлара, PtO2, Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)2]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)2, Pd/Al, Pt/Al, Pt/SiAl, Pd/ZrO2 или их смесей.
26. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 23-25, в котором реакцию проводят в уксусной кислоте в присутствии Pd/Al и водорода при 60 °C и давлении 80 бар.
27. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 23-25, в котором реакцию проводят в присутствии Pt/C и водорода при температуре от 10 до 50°C и давление от 1 до 10 бар, в случае необходимости в уксусной кислоте.
28. Однореакторный способ получения соединения формулы (C) или его соли, включающий стадию введения соединения формулы AA в растворителе
Figure 00000010
(AA)
в реакцию с соединением формулы D в присутствии X3B(X2)2, по меньшей мере одного катализатора, основания и в случае необходимости лиганда,
Figure 00000011
(D)
без выделения соединения формулы (E), причем
Figure 00000012
(E)
Y выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs;
X4 выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs;
B(X2)2 выбран из B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(cat), B(Cy)2; и X3 обозначает H или B(X2)2.
29. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п.28, в котором Y обозначает Cl или Br; B(X2)2 представляет собой B(OH)2 или B(OC(CH3)2C(CH3)2O), и X3 обозначает B(X2)2.
30. Способ получения соединения формулы (C) или его соли, включающий стадию введения соединения формулы (AA) в реакцию с соединением формулы (E) в растворителе в присутствии катализатора и основания, в котором Y выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs; и B(X2)2 выбран из B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(cat), B(Cy)2, BF3 - и B(MIDA).
31. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п.30, в котором Y обозначает Cl, и X2 обозначает OH.
32. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п. 30 или 31, в котором растворитель представляет собой 2-бутанол или воду.
33. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по любому из пп. 30-32, в чем катализатор представляет собой Pd(PPh3)2Cl2.
34. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по любому из пп. 30-33, в котором основанием является K2CO3.
35. Соединение формулы (C3-1)
Figure 00000013
(C3-1)
в которой X выбран из галогена (F, Cl, Br, I), алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, тионила и сульфонила.
36. Способ получения соединения формулы (C3-1), включающей стадию введения соединения формулы (F)
Figure 00000014
(F), или его соли,
в реакцию с соединением формулы (G)
Figure 00000015
(G)
в присутствии основания и в случае необходимости в растворителе, причем X выбран из группы, состоящей из галогена (Br, Cl, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила.
37. Способ получения соединения формулы (C3-1) по п.36, в котором основание выбрано из Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, триэтиламина, DIPEA, Na3PO4, K3PO4, DBU или NaH.
38. Способ получения соединения формулы (C3-1) по п.36, в котором основанием является DBU или DIPEA.
39. Способ получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-38, в котором растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола и толуола или их смесей.
40. Способ получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-39, в котором растворитель является толуолом или 1-бутанолом или их смесями.
41. Способ получения соединения формулы (C3), включающий способ по любому из пп. 36-40 и окисление полученного (C3-1)
Figure 00000016
(C3)
в растворителе, причем X выбран из галогена (Br, Cl, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила.
42. Способ получения соединения формулы (C3) по п.41, в котором растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), диметоксиэтана (DME), дихлорметана, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, пентана, гексана, гептана, анизола, пиридина, триэтиламина, уксусной кислоты, воды, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола и трет-бутанола или их смесей.
43. Способ получения соединения формулы (C3) по п. 41 или 42, в котором окислитель выбран из группы, состоящей из KMnO4, MnO2, NaIO4, NaClO, KHSO5 (оксона), NaBO3, CH3CO3H, H2O2, Na2WO4, O2, O3, тетрапропиламмоний перрутената (TPAP), 3,3-диметилдиоксирана, 3-хлорпероксибензойной кислоты (mCPBA) и трет-бутилгидропероксида (TBHP) или их смесей.
44. Способ получения соединения формулы (C3) по любому из пп. 41-43, причем способ осуществляют в этилацетате в присутствии CH3CO3H в форме раствора в CH3CO2H, в случае необходимости при температуре от 20 до 40°C.
45. Способ получения соединения формулы (C3) по любому из пп. 41-44, причем способ осуществляют в метаноле в присутствии H2O2 и Na2WO4.
46. Способ получения соединения формулы (C3) по п.45, причем способ осуществляют при температуре от 20 до 70 °C.
47. Способ получения соединения формулы (C3), включающий стадии
(i) введения соединения формулы (H)
Figure 00000017
(H),
в реакцию с соединением формулы (I) для формирования промежуточного соединения;
Figure 00000018
(I);
(ii) восстановления промежуточного соединения; и
(iii) введения восстановленного промежуточного соединения в реакцию с соединением формулы (G)
Figure 00000015
(G)
в присутствии основания, причем X выбран из группы, состоящей из галогена (F, Cl, Br, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила, и M выбран из Li, Na, K, 0,5 Zn, 0,5 Ca.
48. Способ получения соединения формулы (C3) по п.47, в котором M обозначает Na.
49. Соединение по п.35 или способ по любому из пп. 36-48, в которых X обозначает Cl.
50. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
i. получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-15 или 22,
ii. получения соединения формулы (C2) или его соли,
iii. получения соединения (C3), и
iv. введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
51. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(a) получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-27,
(b) получения соединения формулы (C3), и
(c) ввдеения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
52. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(I) получения соединения формулы (C2) или его соли,
(II) получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-40 или 49,
(III) получения из соединения формулы (C3-1) соединения формулы (C3), и
(IV) введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
53. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(aa) получения соединения формулы (C) по любому из пп. 28-34,
(bb) получения из соединения формулы (C) соединения формулы (C2) или его соли,
(cc) получения соединения формулы (C3), и
(dd) введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.
54. Способ получения церитиниба или его соли по любому из пп. 50-53, в котором соединение формулы (C2) или его соль вводят в реакцию с соединением формулы (C3) в растворителе, в случае необходимости в присутствии основания, причем растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, воды, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола и толуола или их смесей, и возможное основание выбрано из Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, триметиламина, DIPEA, DBU, Na3PO4 и K3PO4.
55. Способ получения церитиниба или его соли по п.54, в котором растворителем является изопропанол.
56. Способ получения церитиниба или его соли по п. 54 или 55, в котором соединение формулы (C2) или его соль вводят в реакцию с соединением формулы (C3) в отсутствие основания.
57. Способ получения фармацевтической композиции, включающий способ по любому из пп. 50-56 и смешивание полученного церитиниба с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
58. Применение соединения формулы (C2-1) для получения церитиниба или его соли.
59. Применение соединения формулы (C3-1) для получения церитиниба или его соли.
60. Применение соединения формулы (C2-2) для получения церитиниба или его соли.
61. Соединение формулы (C2-2)
Figure 00000019
(C2-2), в которой
P является защитной группой.
RU2019131374A 2019-10-04 2019-10-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений RU2019131374A (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019131374A RU2019131374A (ru) 2019-10-04 2019-10-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019131374A RU2019131374A (ru) 2019-10-04 2019-10-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017133858A Division RU2703300C2 (ru) 2015-03-04 2015-03-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2019131374A true RU2019131374A (ru) 2021-04-05

Family

ID=75345943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131374A RU2019131374A (ru) 2019-10-04 2019-10-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2019131374A (ru)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017133858A (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
TWI829771B (zh) 用於抑制shp2活性之化合物及組成物之製造
AU2010232559B2 (en) Method of preparing an inhibitor of cytochrome P450 monooxygenase, and intermediates involved
AU698939B2 (en) Benzoxazolyl- and benzothiazolyloxazolidinones
PT2334639E (pt) Processos para a preparação de compostos de aminossulfona
KR101725393B1 (ko) 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체
PT2346823E (pt) Intermediários para a síntese de compostos 8-[{1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[ 4.5]decan-2-ona
RU2019131374A (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
CA3193132A1 (en) Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
KR20160093709A (ko) 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 그의 결정 형태의 합성
AU2021297767A1 (en) Preparation method for aromatic ether compound
BRPI0709107A2 (pt) processo para o preparados de 3,4-di-substituìdas-tiazolidin-2-onas
EA017855B1 (ru) Способ получения [фенилсульфанилфенил]пиперидинов
KR100525493B1 (ko) 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법
BRPI0408092B1 (pt) processo para preparar composto, e, composto
EP3109236B1 (en) Scalable process for the preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and sorafenib tosylate form iii
EP1921075A2 (en) A process for the preparation of pyridine-methylsulfinyl compounds
JP2004507524A (ja) ３−アミノメチル−４−ｚ−メトキシイミノピロリジンの新規な製造方法
RU2797951C2 (ru) Производство соединений и композиций для подавления активности shp2
RU2550694C2 (ru) Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина
CA2281490A1 (en) Linker-bound carriers for organic synthesis, their production and use
JP2012516327A (ja) カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法
KR20080019245A (ko) 옥사비스피딘의 술폰산염의 제조 방법
EP3336085A1 (en) Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone
KR100406632B1 (ko) 트롬빈억제제의새로운제조방법