RU2017133858A - Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений - Google Patents

Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2017133858A
RU2017133858A RU2017133858A RU2017133858A RU2017133858A RU 2017133858 A RU2017133858 A RU 2017133858A RU 2017133858 A RU2017133858 A RU 2017133858A RU 2017133858 A RU2017133858 A RU 2017133858A RU 2017133858 A RU2017133858 A RU 2017133858A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
salt
obtaining
compounds
Prior art date
Application number
RU2017133858A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2703300C2 (ru
RU2017133858A3 (ru
Inventor
Тобиас КАПФЕРЕР
Баоцин ГУН
Марк Клинтон ДЭВИС
Сюйчунь Чжэн
Денис Хар
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2017133858A3 publication Critical patent/RU2017133858A3/ru
Publication of RU2017133858A publication Critical patent/RU2017133858A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2703300C2 publication Critical patent/RU2703300C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Claims (121)

1. Соединение формулы (C2-1),
Figure 00000001
(C2-1)
в которой P является защитной группой.

2. Соединение формулы (C2-1) по п.1, в котором защитная группа выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила, этилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фенилоксикарбонила, формила, ацетила и бензила.

3. Способ получения соединения формулы (C2-1), включающий стадию введения соединения формулы (A)
Figure 00000002
(A)
в реакцию с соединением формулы (B) в растворителе
Figure 00000003
(B)
в присутствии по меньшей мере одного катализатора и в случае необходимости сокатализатора или добавки, причем
P является защитной группой и
T и X1 независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv, Mg, Al, Zn, Zr, B, Sn, Si, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnAlkyl, B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(Cat), B(Cy)2, BF3 -, B(MIDA).

4. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п.3, в котором T обозначает Br, и X1 обозначает ZnI.

5. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 3 или 4, в котором катализатор выбран из Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, [Pd(аллил)Cl]2, Pd(dppf)Cl2, PdBr2(PtBu3)2, PdCl(кротил)(PtBu3), Pd(PtBu3)2, PdCl2(Amphos)2, PdCl(аллил)(Amphos), PdBr2(Binap), PdCl2(DCPP), PdCl2(DiPrPF), PdCl2(DiPrPF), Pd-PEPPSI-IPr, Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-diisopropoxy-1,1-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия (II), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II), Pd/C, Pd, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(PPh3)2Cl2, Ni(cod)2, Ni(dppf)(cod), Ni(dppf)(циннамила), Ni(dppf)2, Ni(dppf)Cl2, Ni(dppp)Cl2, NiCl2(PCy3)2 и Ni(dppe)Cl2 или их смесей.

6. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п. 3 или 4, в котором катализатор представляет собой Pd(PPh3)2Cl2.

7. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-6, в котором растворитель выбран из тетрагидрофурана (THF), 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, толуола, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), диметоксиэтана (DME), дихлорметана, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, пентана, гексана, гептана, анизола, пиридина, триэтиламина, диметилкарбоната, воды, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола или их смесей.

8. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-6, в котором растворителем является тетрагидрофуран.

9. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-8, в котором сокатализатор или добавка выбраны из группы, состоящей из ZnCl2, ZnBr2, CuI, LiCl, PPh3, P(oTol)3, P(oTol)Ph2, P(pTol)3, PtBu3, PtBu3*HBF4, PCy3, PCy3*HBF4, P(OiPr)3, DPE-Phos, dppf, dppe, dppp, dcpp, dppb, P(Furyl)3, CPhos, SPhos, RuPhos, XPhos, DavePhos, JohnPhos и Xantphos.

10. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-8, в котором сокатализатором или добавкой является CuI.

11. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-10, в котором защитная группа выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила и метилоксикарбонила.

12. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-10, в котором защитная группа представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).

13. Способ получения соединения формулы (C2-1), включающий стадии введения соединения формулы (C2-3)
Figure 00000004
(C2-3)
в реакцию с
Figure 00000005
(пиридин-P) в растворителе для получения соединения (C2-2);
Figure 00000006
(C2-2)
и превращения соединения (C2-2) для формирования соединения формулы (C2-1)
Figure 00000007
(C2-1), причем
P является защитной группой и
Z выбран из MgBr, MgCl, MgI, Mg, ZnCl, ZnBr, ZnI или Zn(Алкила).

14. Способ получения соединения формулы (C2-1) по п.13, в котором соединение (C2-2) образуют из соединения формулы (C2-1) восстановлением и нитрованием.

15. Способ получения соединения формулы (C2-1) по пп. 13 или 14, в котором защитная группа P выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила и бензила.

16. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли,
Figure 00000008
(C2)
включающий способ по любому из пп. 3-15; и восстановление и удаление защитной группы соединения формулы (C2-1).

17. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.16, в котором (C2-1) восстанавливают до (C2) в присутствии катализатора и водорода.

18. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.17, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из никеля Ренея, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, Pd/CaCO3, RhCl(PPh3)3, катализатор Линдлара, PtO2, Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)2]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Zn, Fe, Sm, NiCl2, Ni(OAc)2, CoCl2, ZrCl4,TiCl3.

19. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.17, в котором катализатор представляет собой Pd/C.

20. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-19, в котором защитная группа P выбрана из группы, состоящей из трет-бутилоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила, метилоксикарбонила, этилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фенилоксикарбонила, формила, ацетила и бензила.

21. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-19, в котором защитная группа P представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc) или метилоксикарбонил.

22. Способ получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 13-15 или способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-21, в котором Z обозначает MgCl или MgBr.

23. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли, включающий стадию восстановления соединения формулы (C) в растворителе
Figure 00000009
(C)
в присутствии по меньшей мере одного катализатора и водорода.

24. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п.23, в котором восстановление является восстановлением в одну стадию.

25. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по п. 23 или 24, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из никеля Ренея, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, Pd/CaCO3, RhCl(PPh3)3, катализатор Линдлара, PtO2, Pd/C, [Rh(cod)(PPh3)2]+, [Ir(cod)(PCy3)(Py)]+, Pd(OH)2, Pd/Al, Pt/Al, Pt/SiAl, Pd/ZrO2 или их смесей.

26. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 23-25, в котором реакцию проводят в уксусной кислоте в присутствии Pd/Al и водорода при 60 °C и давлении 80 бар.

27. Способ получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 23-25, в котором реакцию проводят в присутствии Pt/C и водорода при температуре от 10 до 50°C и давление от 1 до 10 бар, в случае необходимости в уксусной кислоте.

28. Однореакторный способ получения соединения формулы (C) или его соли, включающий стадию введения соединения формулы AA в растворителе
Figure 00000010
(AA)
в реакцию с соединением формулы D в присутствии X3B(X2)2, по меньшей мере одного катализатора, основания и в случае необходимости лиганда,
Figure 00000011
(D)
без выделения соединения формулы (E), причем
Figure 00000012
(E)
Y выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs;
X4 выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs;
B(X2)2 выбран из B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(cat), B(Cy)2; и X3 обозначает H или B(X2)2.

29. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п.28, в котором Y обозначает Cl или Br; B(X2)2 представляет собой B(OH)2 или B(OC(CH3)2C(CH3)2O), и X3 обозначает B(X2)2.

30. Способ получения соединения формулы (C) или его соли, включающий стадию введения соединения формулы (AA) в реакцию с соединением формулы (E) в растворителе в присутствии катализатора и основания, в котором Y выбран из Cl, Br, I, OTf, OTs, OPiv и OMs; и B(X2)2 выбран из B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 9-BBN, B(Sia)2, B(cat), B(Cy)2, BF3 - и B(MIDA).

31. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п.30, в котором Y обозначает Cl, и X2 обозначает OH.

32. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по п. 30 или 31, в котором растворитель представляет собой 2-бутанол или воду.

33. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по любому из пп. 30-32, в чем катализатор представляет собой Pd(PPh3)2Cl2.

34. Способ получения соединения формулы (C) или его соли по любому из пп. 30-33, в котором основанием является K2CO3.

35. Соединение формулы (C3-1)
Figure 00000013
(C3-1)
в которой X выбран из галогена (F, Cl, Br, I), алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, тионила и сульфонила.

36. Способ получения соединения формулы (C3-1), включающей стадию введения соединения формулы (F)
Figure 00000014
(F), или его соли,
в реакцию с соединением формулы (G)
Figure 00000015
(G)
в присутствии основания и в случае необходимости в растворителе, причем X выбран из группы, состоящей из галогена (Br, Cl, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила.

37. Способ получения соединения формулы (C3-1) по п.36, в котором основание выбрано из Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, триэтиламина, DIPEA, Na3PO4, K3PO4, DBU или NaH.

38. Способ получения соединения формулы (C3-1) по п.36, в котором основанием является DBU или DIPEA.

39. Способ получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-38, в котором растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола и толуола или их смесей.

40. Способ получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-39, в котором растворитель является толуолом или 1-бутанолом или их смесями.

41. Способ получения соединения формулы (C3), включающий способ по любому из пп. 36-40 и окисление полученного (C3-1)
Figure 00000016
(C3)
в растворителе, причем X выбран из галогена (Br, Cl, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила.

42. Способ получения соединения формулы (C3) по п.41, в котором растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO), диметоксиэтана (DME), дихлорметана, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, пентана, гексана, гептана, анизола, пиридина, триэтиламина, уксусной кислоты, воды, метанола, этанола, н-пропанола, 2-пропанола, н-бутанола, 2-бутанола и трет-бутанола или их смесей.

43. Способ получения соединения формулы (C3) по п. 41 или 42, в котором окислитель выбран из группы, состоящей из KMnO4, MnO2, NaIO4, NaClO, KHSO5 (оксона), NaBO3, CH3CO3H, H2O2, Na2WO4, O2, O3, тетрапропиламмоний перрутената (TPAP), 3,3-диметилдиоксирана, 3-хлорпероксибензойной кислоты (mCPBA) и трет-бутилгидропероксида (TBHP) или их смесей.

44. Способ получения соединения формулы (C3) по любому из пп. 41-43, причем способ осуществляют в этилацетате в присутствии CH3CO3H в форме раствора в CH3CO2H, в случае необходимости при температуре от 20 до 40°C.

45. Способ получения соединения формулы (C3) по любому из пп. 41-44, причем способ осуществляют в метаноле в присутствии H2O2 и Na2WO4.

46. Способ получения соединения формулы (C3) по п.45, причем способ осуществляют при температуре от 20 до 70 °C.

47. Способ получения соединения формулы (C3), включающий стадии
(i) введения соединения формулы (H)
Figure 00000017
(H),
в реакцию с соединением формулы (I) для формирования промежуточного соединения;
Figure 00000018
(I);
(ii) восстановления промежуточного соединения; и
(iii) введения восстановленного промежуточного соединения в реакцию с соединением формулы (G)
Figure 00000015
(G)
в присутствии основания, причем X выбран из группы, состоящей из галогена (F, Cl, Br, I), алкокси, арилокси, алкилтио, тионила и сульфонила, и M выбран из Li, Na, K, 0,5 Zn, 0,5 Ca.

48. Способ получения соединения формулы (C3) по п.48, в котором M обозначает Na.

49. Соединение по п.35 или способ по любому из пп. 36-48, в которых X обозначает Cl.

50. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
i. получения соединения формулы (C2-1) по любому из пп. 3-15 или 22,
ii. полученич соединения формулы (C2) или его соли,
iii. получения соединения (C3), и
iv. введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.

51. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(a) получения соединения формулы (C2) или его соли по любому из пп. 16-27,
(b) получения соединения формулы (C3), и
(c) ввдеения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.

52. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(I) получения соединения формулы (C2) или его соли,
(II) получения соединения формулы (C3-1) по любому из пп. 36-40 или 49,
(III) получения из соединения формулы (C3-1) соединения формулы (C3), и
(IV) введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.

53. Способ получения церитиниба или его соли, включающий стадии:
(aa) получения соединения формулы (C) по любому из пп. 28-34,
(bb) получения из соединения формулы (C) соединения формулы (C2) или его соли,
(cc) получения соединения формулы (C3), и
(dd) введения соединения формулы (C2) или его соли в реакцию с соединением формулы (C3) для получения церитиниба или его соли.

54. Способ получения церитиниба или его соли по любому из пп. 50-53, в котором соединение формулы (C2) или его соль вводят в реакцию с соединением формулы (C3) в растворителе, в случае необходимости в присутствии основания, причем растворитель выбран из 1,4-диоксана, тетрагидрофурана (THF), 2-метил-тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола, N-метил-2-пирролидона (NMP), 1-бутил-2-пирролидона (NBP), ацетонитрила, ацетона, диметилкарбоната, этилацетата, изопропилацетата, трет-бутилацетата, воды, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола и толуола или их смесей, и возможное основание выбрано из Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, триметиламина, DIPEA, DBU, Na3PO4 и K3PO4.

55. Способ получения церитиниба или его соли по п.54, в котором растворителем является изопропанол.

56. Способ получения церитиниба или его соли по п. 54 или 55, в котором соединение формулы (C2) или его соль вводят в реакцию с соединением формулы (C3) в отсутствие основания.

57. Способ получения фармацевтической композиции, включающий способ по любому из пп. 50-56 и смешивание полученного церитиниба с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

58. Применение соединения формулы (C2-1) для получения церитиниба или его соли.

59. Применение соединения формулы (C3-1) для получения церитиниба или его соли.

60. Применение соединения формулы (C2-2) для получения церитиниба или его соли.

61. Соединение формулы (C2-2)
Figure 00000019
(C2-2), в которой
P является защитной группой.
RU2017133858A 2015-03-04 2015-03-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений RU2703300C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/073647 WO2016138648A1 (en) 2015-03-04 2015-03-04 Chemical process for preparing pyrimidine derivatives and intermediates thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131374A Division RU2019131374A (ru) 2019-10-04 2019-10-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017133858A3 RU2017133858A3 (ru) 2019-04-08
RU2017133858A true RU2017133858A (ru) 2019-04-08
RU2703300C2 RU2703300C2 (ru) 2019-10-16

Family

ID=56849047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017133858A RU2703300C2 (ru) 2015-03-04 2015-03-04 Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20180057457A1 (ru)
EP (1) EP3265455B1 (ru)
JP (1) JP2018508524A (ru)
KR (1) KR20170122807A (ru)
CN (1) CN107531672A (ru)
AU (2) AU2015385326B2 (ru)
BR (1) BR112017017887A2 (ru)
CA (1) CA2976981A1 (ru)
MX (1) MX2017011330A (ru)
RU (1) RU2703300C2 (ru)
WO (1) WO2016138648A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104803908A (zh) * 2015-03-26 2015-07-29 药源药物化学（上海）有限公司 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途
CN108707120A (zh) * 2018-06-27 2018-10-26 苏州市贝克生物科技有限公司 一种色瑞替尼中间体的合成方法
CN111410649B (zh) * 2019-01-04 2022-09-02 南京海润医药有限公司 一种塞瑞替尼的制备方法
CN109796457B (zh) * 2019-03-28 2020-03-06 苏州国匡医药科技有限公司 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用
CN111560179A (zh) * 2020-04-01 2020-08-21 德鹿新材料技术(上海)有限公司 一种水性无机相变储能节能涂料及制备方法
GB202007594D0 (en) * 2020-05-21 2020-07-08 Syngenta Crop Protection Ag Chemical process

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ577197A (en) * 2006-12-08 2011-02-25 Irm Llc Pyrimidine compounds especially 4-phenylamino-2-arylamino-pyrimidine derivatives and compositions as protein kinase inhibitors
PT2091918E (pt) * 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
AU2008296479A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN104672214B (zh) * 2013-12-03 2019-04-12 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途
WO2015180685A1 (zh) * 2014-05-30 2015-12-03 北京浦润奥生物科技有限责任公司 Alk激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
CN104356050B (zh) * 2014-09-30 2017-02-22 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
CN104356112B (zh) * 2014-10-30 2017-03-15 南京奇可药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法
CN105646333A (zh) * 2014-11-13 2016-06-08 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 色瑞替尼中间体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015385326A1 (en) 2017-08-31
EP3265455A4 (en) 2019-02-06
RU2703300C2 (ru) 2019-10-16
CA2976981A1 (en) 2016-09-09
KR20170122807A (ko) 2017-11-06
AU2019202552B2 (en) 2020-10-29
MX2017011330A (es) 2017-12-07
EP3265455B1 (en) 2020-07-15
AU2015385326B2 (en) 2019-04-18
BR112017017887A2 (pt) 2018-04-10
JP2018508524A (ja) 2018-03-29
RU2017133858A3 (ru) 2019-04-08
US20180057457A1 (en) 2018-03-01
WO2016138648A1 (en) 2016-09-09
EP3265455A1 (en) 2018-01-10
AU2019202552A1 (en) 2019-05-02
CN107531672A (zh) 2018-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017133858A (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
TWI658042B (zh) 雜環化合物的合成
AU2010232559B2 (en) Method of preparing an inhibitor of cytochrome P450 monooxygenase, and intermediates involved
JP2021035947A (ja) ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の合成
KR20160120282A (ko) 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해약의 제조 방법
CN116670142A (zh) Mk2抑制剂、其合成和其中间体
KR20180022125A (ko) 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
RU2006134623A (ru) Способы получения ингибиторов триптазы
DK2991984T3 (en) PALLADIUM-CATALYST COUPLING OF PYRAZOLAMIDES
CN111902396B (zh) 氨基磺酸锂的制造方法和新型氨基磺酸锂
KR20160093709A (ko) 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 그의 결정 형태의 합성
CA3193132A1 (en) Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
RU2019131374A (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
BRPI0709107A2 (pt) processo para o preparados de 3,4-di-substituìdas-tiazolidin-2-onas
EA017855B1 (ru) Способ получения [фенилсульфанилфенил]пиперидинов
EP3109236B1 (en) Scalable process for the preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and sorafenib tosylate form iii
BRPI0408092B1 (pt) processo para preparar composto, e, composto
AU2021297767A1 (en) Preparation method for aromatic ether compound
KR100498004B1 (ko) 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
KR102242238B1 (ko) 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물
EP3336085A1 (en) Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone
CN106928123A (zh) 一种特拉匹韦中间体的制备方法
WO2022218811A1 (en) Process for the synthesis of 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and/or derivatives thereof
KR101546713B1 (ko) 프라미펙솔의 제조방법
CA3204407A1 (en) Process for preparing (s)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl)-5-(methylamino)-1h-pyrazole-4-carboxamide