RU2006134623A - Способы получения ингибиторов триптазы - Google Patents

Способы получения ингибиторов триптазы Download PDF

Info

Publication number
RU2006134623A
RU2006134623A RU2006134623/04A RU2006134623A RU2006134623A RU 2006134623 A RU2006134623 A RU 2006134623A RU 2006134623/04 A RU2006134623/04 A RU 2006134623/04A RU 2006134623 A RU2006134623 A RU 2006134623A RU 2006134623 A RU2006134623 A RU 2006134623A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
amino
salt
tert
alkyl
Prior art date
Application number
RU2006134623/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2378271C2 (ru
Inventor
Клаус-Дитер ГРАФ (DE)
Клаус-Дитер Граф
Кристоф ТАППЕРТЦХОФЕН (DE)
Кристоф Таппертцхофен
Адам В. СЛЕДЕСКИ (US)
Адам В. Следески
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us)
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us), Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us)
Publication of RU2006134623A publication Critical patent/RU2006134623A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2378271C2 publication Critical patent/RU2378271C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы Iгде Rпредставляет собой H, F, CF, OCF, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C-C)арил, (C-C)алкокси, (C-C)циклоалкокси, (C-C)арилокси, ди((C-C)алкил)амино, ди((C-C)циклоалкил)амино или ди((C-C)арил)амино; иRпредставляет собой H, F, CF, OCF, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C-C)арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C-C)алкокси, (C-C)циклоалкокси, (C-C)арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы ди((C-C)алкил)амино, ди((C-C)циклоалкил)амино или ди((C-C)арил)амино;или его соли,включающий стадии:а) обработки соединения фенилэтинилсилана формулы IIгде G представляет собой триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил или диметил-трет-бутилсилил, и Rпредставляет собой R, как определено выше, или его защищенное производное или группу-предшественник, в растворителе с гидроксидом, карбонатом или алкоголятом щелочного металла или алкоголятом щелочно-земельного металла, с образованием раствора фенилэтина формулы IIIиb) смешивания полученного раствора фенилэтина с соединением формулы IVгде X представляет собой бром или йод, Rпредставляет собой R, как определено выше, или его защищенное производное или группу-предшественник, Boc представляет собой третбутоксикарбон�

Claims (36)

1. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000001
где R1 представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино; и
R2 представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино;
или его соли,
включающий стадии:
а) обработки соединения фенилэтинилсилана формулы II
Figure 00000002
где G представляет собой триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил или диметил-трет-бутилсилил, и R2' представляет собой R2, как определено выше, или его защищенное производное или группу-предшественник, в растворителе с гидроксидом, карбонатом или алкоголятом щелочного металла или алкоголятом щелочно-земельного металла, с образованием раствора фенилэтина формулы III
Figure 00000003
и
b) смешивания полученного раствора фенилэтина с соединением формулы IV
Figure 00000004
где X представляет собой бром или йод, R1' представляет собой R1, как определено выше, или его защищенное производное или группу-предшественник, Boc представляет собой третбутоксикарбонил в присутствии гомогенизированного палладиевого катализатора, соли меди и пространственно-затрудненного амина в растворителе, с образованием защищенного соединения формулы V
Figure 00000005
где R1' и R2' представляет собой R1 и R2, соответственно, как определено выше, или их защищенные производные или группы-предшественники, и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, или его соли.
2. Способ по п.1 получения 4-[3-(аминометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина формулы Ia
Figure 00000006
или его соли,
включающий стадии:
а) обработки (2-фторфенилэтинил)силильного соединения формулы IIa
Figure 00000007
где G представляет собой триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил или диметил-трет-бутилсилил в растворителе с гидроксидом, карбонатом или алкоголятом щелочного металла или алкоголятом щелочно-земельного металла, с образованием раствора 2-фторфенилэтина; и
b) смешивания полученного раствора 2-фторфенилэтина с соединением формулы IVa
Figure 00000008
где X представляет собой бром или йод, Boc представляет собой третбутоксикарбонил, в присутствии гомогенизированного палладиевого катализатора, соли меди и пространственно-затрудненного амина в растворителе, с образованием 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина формулы Va
Figure 00000009
где Boc представляет собой третбутоксикарбонил.
3. Способ по п.1 или 2, где G представляет собой триметилсилил.
4. Способ по п.1, где X представляет собой бром.
5. Способ по п.1, дополнительно включающий удаление третбутоксикарбонильной группы и других защитных групп и/или превращение групп-предшественников, присутствующих в соединении формулы V или Va с получением соединения формулы I или Ia или его соли.
6. Способ по п.1, дополнительно включающий удаление третбутоксикарбонильной группы из соединения формулы V или Va в присутствии кислоты с получением соединения формулы I или Ia или его соли.
7. Способ по п.1, дополнительно включающий удаление третбутоксикарбонильной группы из 4-[3-(третбутоксикарбониламинометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина в присутствии метансульфоновой кислоты с получением соли метансульфоновой кислоты 4-[3-(аминометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина.
8. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000010
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и
X представляет собой бром или йод,
включающий стадии:
а) активации 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты с получением активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты; и
b) смешивания активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты с соединением формулы VI
Figure 00000011
где R1' имеет значения, как определено выше для формулы IV, и Boc представляет собой третбутоксикарбонил, в растворителе.
9. Способ по п.8, где R1 представляет собой водород.
10. Способ по п.8 или 9 получения соединения формулы IVc
Figure 00000012
где Boc представляет собой третбутоксикарбонил,
включающий стадии а) обработки 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты тионилхлоридом с получением 5-бром-2-фуроилхлорида и b) смешивания 5-бром-2-фуроилхлорида с соединением формулы VIa
Figure 00000013
где Boc представляет собой третбутоксикарбонил, в растворителе в присутствии основания.
11. Способ получения соединения формулы VI
Figure 00000011
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и
Boc представляет собой третбутоксикарбонил,
или его соли,
включающий стадии
а) обработки соли 3-галогенбензиламина формулы VII
Figure 00000014
1,2-бис(хлордиметилсилил)этаном в растворителе в присутствии основания с получением 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана формулы VIII
Figure 00000015
b) обработки 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана формулы VIII в растворителе алкиллитиевым соединением и 1-бензил-4-пиперидоном при температуре от около -80°C до около -40°C с получением спирта формулы IX
Figure 00000016
c) обработки спирта формулы IX кислотой в растворителе с получением гидроксипиперидинилбензиламина формулы X
Figure 00000017
в виде соли указанной кислоты;
d) обработки гидроксипиперидинилбензиламина формулы X или его соли концентрированной неокисляющей кислотой при температуре от около 70°C до около 150°C с последующим подщелачиванием с получением олефина формулы XI
Figure 00000018
e) обработки олефина формулы XI ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе в присутствии основания с получением защищенного амина формулы XII
Figure 00000019
где Boc представляет собой третбутоксикарбонил, и где Ph в формулах IX, X, XI и XII представляет собой фенил, X' в формулах VII и VIII представляет собой бром или йод, R1' в формулах VII, VIII, IX, X, XI и XII имеет такие же значения, как определено для формулы VI.
12. Способ по п.11 получения 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиперидина или его соли, включающий стадии а) обработки гидрохлорида 3-бромбензиламина или гидрохлорида 3-йодбензиламина 1,2-бис(хлордиметилсилил)этаном в галогенированном алифатическом углеводороде в присутствии третичного амина с получением соответствующего 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана, где галогеном является бром или йод; b) обработки 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана в эфире алкиллитиевым соединением и 1-бензил-4-пиперидоном при температуре от около -80°C до около -40°C с получением 1-[3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана; c) обработки 1-[3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана неорганической кислотой в галогенированном углеводороде с получением 3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензиламина в виде соли неорганической кислоты; d) обработки 3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензиламина концентрированной неокисляющей кислотой при температуре от около 70°C до около -150°C с последующим подщелачиванием с получением 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензиламина; и e) обработки 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензиламина ди-трет-бутилдикарбонатом в алифатическом спирте, этилацетате, эфире, галогенированном углеводороде, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой в присутствии гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, с получением третбутилового эфира 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензилкарбаминовой кислоты.
13. Способ по п.11 или 12, дополнительно включающий обработку амина формулы XII водородом в растворителе в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии кислоты, с получением соединения формулы VI или его соли.
14. Способ получения соединения формулы VI
Figure 00000011
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и
Boc представляет собой третбутоксикарбонил,
или его соль,
включающий стадии:
а) обработки 3-(4-пиридил)бензальдегида формулы XIII
Figure 00000020
гидроксиламином или солью гидроксиламина в растворителе, с получением оксима формулы XIV или его соли
Figure 00000021
b) обработки оксима формулы XIV или его соли водородом в растворителе в присутствии палладиевого катализатора, с получением 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли
Figure 00000022
c) обработки 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе в присутствии основания, с получением Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI
Figure 00000023
где Boc представляет собой третбутоксикарбонил, и
d) обработки Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI водородом в растворителе, в присутствии платинового катализатора и в присутствии кислоты, с получением соединения формулы VI или его соли;
где R1' в формулах XIII, XIV, XV и XVI имеет значения, как определено выше для формулы VI.
15. Способ по п.14 получения 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиперидина или его соли, включающий стадии
а) обработки 3-(4-пиридил)бензальдегида гидроксиламином или его солью в алифатическом спирте при температуре от примерно 0°C до примерно 40°C с получением оксима 3-(4-пиридил)бензальдегида или его соли;
b) обработки оксима 3-(4-пиридил)бензальдегида или его соли водородом при давлении от около 300 кПа до около 1500 кПа в алифатическом спирте в присутствии палладиевого катализатора при температуре от около 20°C до около 50°C с получением 3-(4-пиридил)бензиламина или его соли;
c) обработки 3-(4-пиридил)бензиламина или его соли ди-трет-бутилдикарбонатом в алифатическом спирте, этилацетате, эфире, галогенированном углеводороде, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, с получением третбутилового эфира 3-(4-пиридил)бензилкарбаминовой кислоты; и
d) обработки третбутилового эфира 3-(4-пиридил)бензилкарбаминовой кислоты водородом в алифатическом спирте при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа в присутствии платинового катализатора и в присутствии кислоты.
16. Способ получения соединения формулы VI
Figure 00000011
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и
Boc представляет собой третбутоксикарбонил,
или его соли,
включающий стадии а) обработки 3-(4-пиридил)бензонитрила формулы XVII
Figure 00000024
водородом в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии кислоты либо комплексным гидридом в растворителе с получением 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли
Figure 00000022
b) обработки 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе в присутствии основания, с получением Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI
Figure 00000025
где Boc представляет собой третбутоксикарбонил, и
c) обработки Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI водородом в растворителе в присутствии платинового катализатора и в присутствии кислоты, с получением соединения формулы VI или его соли;
где R1' в формулах XV, XVI и XVII имеет значения, как определено выше для формулы VI.
17. Способ по п.16 получения 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиперидина или его соли, включающий стадии
а) обработки 3-(4-пиридил)бензонитрила водородом в присутствии палладиевого катализатора при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа в алифатическом спирте или смеси алифатического спирта и воды, либо комплексным гидридом, в алифатическом спирте или эфире, при температуре от около 0°C до около 50°C с получением 3-(4-пиридил)бензиламина или его соли;
b) обработки 3-(4-пиридил)бензиламина или его соли ди-трет-бутилдикарбонатом в алифатическом спирте, этилацетате, эфире, галогенированном углеводороде, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, с получением трет-бутилового эфира 3-(4-пиридил)бензилкарбаминовой кислоты; и
c) обработки трет-бутилового эфира 3-(4-пиридил)бензилкарбаминовой кислоты водородом в алифатическом спирте при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа в присутствии платинового катализатора и в присутствии кислоты.
18. Соединение формулы VIII
Figure 00000015
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино, или их защищенное производное или группу-предшественник; и Х' представляет собой бром или йод, при условии, что соединение не является 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном.
19. Соединение по п.18, которое является 1-(3-йодбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном.
20. Соединение формулы IX
Figure 00000016
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино, или их защищенное производное или группу-предшественник; и Ph представляет собой фенил.
21. Соединение по п.20, которое является 1-[3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном.
22. Соединение формулы X
Figure 00000017
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и Ph представляет собой фенил, или его соль.
23. Соединение по п.22, которое является 3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензиламином или его солью.
24. Соединение формулы XI
Figure 00000018
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и Ph представляет собой фенил, или его соль.
25. Соединение по п.24, которое является 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензиламином или его солью.
26. Соединение формулы XII
Figure 00000019
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; Boc представляет собой третбутоксикарбонил; Ph представляет собой фенил, или его соль.
27. Соединение по п.26, которое является третбутиловым эфиром 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензилкарбаминовой кислоты или его солью.
28. Соединение формулы XIV
Figure 00000021
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник, или его соль.
29. Соединение по п.28, которое является оксимом 3-(4-пиридил)бензальдегида или его солью.
30. Соединение формулы XV
Figure 00000022
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник, или его соль.
31. Соединение по п.30, которое является 3-(4-пиридил)бензиламином или его солью.
32. Соединение формулы XVI
Figure 00000023
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник; и Boc представляет собой третбутоксикарбонил; или его соль.
33. Соединение по п.32, которое является третбутиловым эфиром 3-(4-пиридил)бензилкарбаминовой кислоты или его солью.
34. Соединение формулы IVb
Figure 00000026
где R1' представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино или их защищенное производное или группу-предшественник;
Boc представляет собой третбутоксикарбонил,
или его соль.
35. Соединение по п.34, которое является 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-1-[5-бром-2-фураноил]пиперидином.
36. Применение соединения по любому из пп.18-35 в качестве промежуточного продукта с получением соединения формулы I
Figure 00000001
где R1 представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино; и
R2 представляет собой H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C6-C14)арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C1-C8)алкокси, (C3-C10)циклоалкокси, (C6-C14)арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, ди((C1-C8)алкил)амино, ди((C3-C10)циклоалкил)амино или ди((C6-C14)арил)амино;
или его соль.
RU2006134623/04A 2004-03-02 2005-02-18 Способы получения ингибиторов триптазы RU2378271C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04004799.5 2004-03-02
EP04004799A EP1571150A1 (en) 2004-03-02 2004-03-02 Process for the preparation of tryptase inhibitors
US58574504P 2004-07-06 2004-07-06
US60/585,745 2004-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006134623A true RU2006134623A (ru) 2008-04-10
RU2378271C2 RU2378271C2 (ru) 2010-01-10

Family

ID=34745976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006134623/04A RU2378271C2 (ru) 2004-03-02 2005-02-18 Способы получения ингибиторов триптазы

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20130225825A1 (ru)
EP (2) EP1571150A1 (ru)
JP (1) JP4851440B2 (ru)
CN (2) CN101429194B (ru)
AT (1) ATE447567T1 (ru)
AU (1) AU2005229319B2 (ru)
BR (1) BRPI0508430A (ru)
CA (1) CA2557391C (ru)
DK (1) DK1723140T3 (ru)
ES (1) ES2334245T3 (ru)
NZ (1) NZ549224A (ru)
PL (1) PL1723140T3 (ru)
PT (1) PT1723140E (ru)
RS (1) RS51144B (ru)
RU (1) RU2378271C2 (ru)
SI (1) SI1723140T1 (ru)
TN (1) TNSN06260A1 (ru)
UA (1) UA85701C2 (ru)
WO (1) WO2005095385A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2543483C2 (ru) * 2009-09-24 2015-03-10 САНОФИ-АВЕНТИС Ю.Эс. ЭлЭлСи Синтез трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты и его промежуточные продукты

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US8158792B2 (en) 2007-11-21 2012-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors
PE20100235A1 (es) * 2008-08-22 2010-03-29 Sanofi Aventis [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1h-indol-3-il]-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
RU2012131327A (ru) * 2009-12-23 2014-02-10 Санофи Лечение воспалительного заболевания кишечника
CN103619818A (zh) 2011-06-20 2014-03-05 纳幕尔杜邦公司 用于治疗蠕虫感染的杂环化合物
AU2012346433A1 (en) 2011-11-28 2014-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
CN111793101B (zh) * 2020-07-17 2022-09-30 四川大学 C-核苷化合物的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59008501D1 (de) * 1989-06-01 1995-03-30 Ciba Geigy Ag Neue, stickstoffhaltige Titanocene und deren Verwendung.
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
WO1999018053A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 The University Of Western Ontario Preparation of radiolabelled haloaromatics via polymer-bound intermediates
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CN1230431C (zh) * 2000-05-22 2005-12-07 阿温蒂斯药物公司 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
WO2004035744A2 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Biostream, Inc. Methods for purifying radiolabelled compounds
GB0308613D0 (en) * 2002-12-26 2003-05-21 Aventis Pharma Inc 4-(3-Aminomethylphenyl) piperidin-1-yl- 5-(2-fluorophenylethynyl) furan-2-yl- methanone as an inhibitor of mast cell tryptase

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2543483C2 (ru) * 2009-09-24 2015-03-10 САНОФИ-АВЕНТИС Ю.Эс. ЭлЭлСи Синтез трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты и его промежуточные продукты

Also Published As

Publication number Publication date
NZ549224A (en) 2010-10-29
TNSN06260A1 (en) 2007-12-03
JP4851440B2 (ja) 2012-01-11
SI1723140T1 (sl) 2010-02-26
ES2334245T3 (es) 2010-03-08
US20130225825A1 (en) 2013-08-29
DK1723140T3 (da) 2010-03-22
EP1723140A1 (en) 2006-11-22
BRPI0508430A (pt) 2007-07-24
PL1723140T3 (pl) 2010-02-26
UA85701C2 (ru) 2009-02-25
EP1571150A1 (en) 2005-09-07
CN101429194A (zh) 2009-05-13
EP1723140B1 (en) 2009-11-04
CN1950362B (zh) 2010-08-04
ATE447567T1 (de) 2009-11-15
PT1723140E (pt) 2010-01-13
JP2007526264A (ja) 2007-09-13
RU2378271C2 (ru) 2010-01-10
CA2557391C (en) 2011-06-28
CN1950362A (zh) 2007-04-18
AU2005229319B2 (en) 2011-10-20
CA2557391A1 (en) 2005-10-13
WO2005095385A1 (en) 2005-10-13
CN101429194B (zh) 2011-12-14
AU2005229319A1 (en) 2005-10-13
RS51144B (sr) 2010-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006134623A (ru) Способы получения ингибиторов триптазы
TWI658042B (zh) 雜環化合物的合成
MX2011010397A (es) Metodo para preparar un inhibidor de monooxigenasa del citocromo p450, e intermediarios involucrados.
JP2007526264A5 (ru)
RU2009138136A (ru) Новый способ получения соединения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]1н-индол-5-карбонитрила 701
JP2020534336A5 (ru)
RU2004104323A (ru) Прямой способ получения бикарбонатов четвертичного аммония и карбонатов четвертичного аммония
RU2014145819A (ru) Бициклическое соединение
CN107848987B (zh) 含氮杂环化合物的制造方法及其中间体
RU2017133858A (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
BRPI0709220A2 (pt) processo de acoplamento para preparo de intermediários de quinolona
CA2994830A1 (en) Stereospecific process for 3-heterocyclylcycloaliphatic-1,2-diols
EP3653607A2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
RU2512591C2 (ru) Способ получения плевромутилинов
CN108689858B (zh) 一种高效制备端炔酰胺类化合物的方法
JP2009515960A (ja) レミフェンタニルの合成方法
CN108218864B (zh) 一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法
TW200403222A (en) Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives
JP2922300B2 (ja) デフェロキサミンの調製に用いる中間体
EP3564219B1 (en) Process for preparing oxadiazacyclo compound and use thereof
BR112020000418A2 (pt) processo para a preparação de n-((1r,2s,5r)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oxopirrolidin-1-il) ciclo-hexil)acetamida
CN115611781B (zh) 一种由脂肪胺基磺酰氯制备烷基磺酰胺的新方法
JPH0733738A (ja) 芳香族アミド化合物
HRP20100040T1 (hr) Postupak dobivanja inhibitora triptaze
WO2010035902A1 (ja) １－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150219