RS51144B - Postupak za izradu inhibitora triptaze - Google Patents

Postupak za izradu inhibitora triptaze

Info

Publication number
RS51144B
RS51144B RSP-2009/0532A RSP20090532A RS51144B RS 51144 B RS51144 B RS 51144B RS P20090532 A RSP20090532 A RS P20090532A RS 51144 B RS51144 B RS 51144B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
tert
salt
amino
alkyl
Prior art date
Application number
RSP-2009/0532A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus-Dieter Graf
Christoph Tappertzhofen
Adam W. Sledeski
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS51144B publication Critical patent/RS51144B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na procese za izradu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori triptaze, na međuproizvode korisne u izradi ovih jedinjenja, na procese za izradu ovih međuproizvoda i na upotrebu ovih međuproizvoda za izradu ovih jedinjenja.
Poreklopronalaska
[0002]Inflamatorna stanja u kojima su posrednici mast ćelije, posebno astma, predstavljajaju rastući problem javnog zdravlja. Astma se često karakteriše progresivnim razvojem hiper reakcija trahea i bronhija i na imunospecifične alergene i na opšte hemijske ili fizičke stimulanse, što dovodi do početka hronične inflamacije. Leukociti koji sadže IgE receptore, uglavnom mast ćelije i bazofili, se nalaze u epitelu i tkivima glatke muskulature bronhija koja se nalaze ispod epitela. Ovi leukociti se inicijalno aktiviraju vezivanjem specifičnih inhaliranih antigena za IgE receptore a nakon toga oslobađanjem brojnih hemijskih medijatora. Na primer, degranulacija mast ćelija dovodi do oslobađanja proteoglikana, peroksidaze, arilsulfataze B, himaze i triptaze, što za rezultat ima konstrikciju bronhiola.
[0003]Triptaza se nalazi u sekretornim granulama mast ćelije i predstavlja glavnu izlučenu proteazu humanih mast ćelija. Triptaza je uključena u različite biološke procese, uključujući degradaciju vazodilatirajućih i bronhorelaksirajućih neuropeptida (Caughev i saradnici, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, strane 133-137; Franconi i saradnici, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, strane 947-951; i Tam i saradnici, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, strane 27-32) i modulaciju bronhijalnih odgovora na histamin (Sekizawa i saradnici, J. Clin. Invest, 1989, 83, strane 175-179).
[0004]Kao rezultat toga, inhibitori triptaze se smatraju korisnim anti-inflamatornim sredstvima (K. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discoverv and Development, 1999, 2, strane 463-474), posebno u tretmanu hronične astme (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, strane 311 -317), a takođe mogu da budu korisni u lečenju ili prevenciji alergijskog rinitisa (S. J. Wilson i saradnici, Clin. Exp. Allergv, 1998, 28, strane 220-227), inflamatornog oboljenja creva (S.C. Bischoff i saradnici, Histopathologv, 1996,28, strane 1-13), psorijaze (A. Naukkarinen i saradnici, Arch. Dermatol. Res., 1993,285, strane 341-346), konjuktivitisa (A. A. Irani i saradnici, J. Allergv Clin. Immunol., 1990, 86, strane 34-40), atopičnog dermatitisa (A. Jarvikallio i saradnici, Br. J. Dermatol., 1997, 136, strane 871-877), reumatoidnog artritisa (L.C Tetlow i saradnici, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, strane 549-555), osteoartritisa (M.G. Bucklev i saradnici, J. Pathol., 1998, 186, strane 67-74), gihtnog artritisa, reumatoidnog spondilitisa i bolesti destrukcije hrskavice zglobova.
[0005]Pored toga, pokazano je da je triptaza potentni mitogen za fibroblaste, što ukazuje na njenu uključenost u pulmonarne fibroze kod astme i interstitalnog oboljenja pluća (Ruoss i saradnici, J. Clin. Invest., 1991, 88, strane 493-499).
[0006]Prema tome, smatra se da su inhibitori triptaze korisni u lečenju ili prevenciji fibrotičnih stanja (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, strane 1313-1321) na primer, fibroza, skleroderme, pulmonarnih fibroza, ciroze jetre, miokardijalnih fibroza, neurofibroma i hipertrofičnih ožiljaka.
[0007]Osim toga, smatra se da su inhibitori triptaze korisni u lečenju ili prevenciji infarkta miokarda, sloga, angine pektoris i drugih posledica rupture aterosklerotičnih plakova (M. Jeziorska i saradnici, J. Pathol., 1997, 182, strane 115-122).
[0008]Takođe je otkriveno da triptaza aktivira prosrtomelizin koji dalje aktivira kolagenazu i na taj način inicira destrukciju hrskavice i periodontalnog vezivnog tkiva, tim redom.
[0009]Prema tome, smatra se da su inhibitori triptaze korisni u tretmanu ili prevenciji artritisa, periodontalnog oboljenja, dijabetične retinopatije i rasta tumora (W.J. Beil i saradnici, Exp. Hematol., 1998, 26, strane 158-169). Takođe, smatra se da su inhibitori triptaze korisni u tretmanu anafilakse, (L.B. Schvvarz i saradnici, J. Clin. Invest., 1995, 96, strane 2702-2710), multiple skleroze (M. Steinhoff i saradnici, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6, strane 151-158), peptičkih ulcera i sincitijalnih virusnih infekcija.
Jedinjenja formule I
Otkriveno je da su jedinjenja formule I korisna kao inhibitori triptaze, na primer, u WO 01/90101 i WO 2004/060884 (internacionalna patentna prijava PCT/US2003/040653). U ovim prijavama su takođe otkriveni i procesi za izradu jedinjenja formule I, međutim, javljaju se značajni nedostaci i rizici, naročito kada se želi izrada jedinjenja formule I u velikoj količini. Ovaj pronalazak obezbeđuje prednosti u precesima koji su korisni u izradi jedinjenja formule I i dozvoljavaju prevazilaženje nedostataka i izbegavanje rizika u odnosu na precese u stanju tehnike.
Kratak sadržaj pronalaska
[0010]Ovaj pronalazak se odnosi na procese za izradu jedinjenja formule I,
pri čemu
R<1>je H, F, CF3, OCF3, (C,-C8)-alkil, (C3-C,0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Ci0)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; a
R2 je H, F, CF3, OCF3, (CrCg)-aIkil, (C3-C,0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Cć-Ci4)-aril, 5-člana do 10-člana heteroaril grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, 5-člana do 10-člana heteroariloksi grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di-((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa;
i njihovih soli.
[0011]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na međuproizvode koji su korisni u izradi jedinjenja formule I, na procese za izradu ovih međuproizvoda i na upotrebu ovih međuproizvoda za izradu ovih jedinjenja.
Detaljanopispronalaska
[0012]U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule I,
pri čemu
R<1>je H, F, CF3, OCF3, (C,-C8)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi,( C^- Ci4)-ariloksi,di((C]-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; i
R2 je H, F, CF3, OCF3, (C,-Cg)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, 5-člana do 10-člana heteroaril grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, 5-člana do 10-člana heteroariloksi grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di-((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa;
ili njegove soli,
koji uključuje:
1. a) tretiranje feniletinilsilan jedinjenja formule II,
gde je G trimetilsilil, trietilsilil, tri-izopropilsilil ili dimetil-terc-butilsilil grupa, a
R 2' j* e R 2 kako je prethodno definisano ili je njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala, u rastvaraču, kao što su alifatični alkohol ili mešavina alifatičnog alkohola i etra, na primer metanol ili mešavina metanola i tetrahidrofurana, sa hidroksidom, karbonatom ili alkoholatom alkalnog metala ili alkoholatom zemno alkalnog metala, da se formira rastvor feniletina formule III;
b) kombinaciju dobijenog rastvora feniletina sa jedinjenjem formule IV, gde je X brom ili jod, R<1>je R<1>kako je prethodno definisano ili je njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u prisustvu homogenog paladijum katalizatora, soli bakra i ometanog amina u rastvaraču, kao što su etar ili mešavina etra i alifatičnog alkohola, na primer tetrahidrofuran ili mešavina tetrahidrofurana i metanola, da se formira zaštićeno jedinjenje formule V,
gde suR<1>iR2=R<1>i R<2>, tim redom, kako je prethodno definisano, ili su njihovi zaštićeni derivati ili prekursori tih radikala, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njihova so.
[0013]Posebna otelotvorenja ovog prvog aspekta ovog pronalaska su ona u kojima je G trimetilsilil grupa, a/ili X je brom, a/ili homogeni paladijum katalizator je paladijum(II)bis(trifenilfosfin) hlorid, a/ili so bakra je bakar(I)jodid, a/ili prikriveni amin je trietilamin.
[0014]Posebno otelotvorenje ovog prvog aspekta obezbeđuje dalje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe iz zaštićenog jedinjenje formule V i, ukoliko je primenljivo, uklanjanje bilo koje druge zaštitne grupe i/ili konverziju prekursora radikala koji može da bude prisutan u R<1>i/ili R<2>ujedinjenu formule V standardnim procedurama, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu ili etru, da se dobije jedinjenje formule I ili njegova so. Naredno posebno otelotvorenje ovog prvog aspekta obezbeđuje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe iz zaštićenog
■ * 1' ■ 2' 1*2
jedinjenja formule V, posebno iz jedinjenja u kome su R i R = R i R , tim redom, u prisustvu
kiseline, posebno fiziološki prihvatljive kiseline, na primer metansulfonatne kiseline, u rastvaraču, na primer alifatičnom alkoholu ili etru, kao što je izopropanol, da se dobije jedinjenje formule I ili njegova so.
[0015]Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina, to jest, jedinjenja formule la,
ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 2-fluorofeniletinilsilil jedinjenja formule Ha, gde je G trimetilsilil, trietilsilil, tri-izopropilsilil ili dimetil-terc-butilsilil grupa, u rastvaraču, kao što su neki alifatični alkohol ili mešavina alifatičnog alkohola i etra, na primer metanol ili mešavina metanola i tetrahidrofurana, sa hidroksidom, karbonatom ili alkoholatom alkalnog metala ili alkoholatom zemno alkalnog metala, na primer sa kalijum karbonatom u metanolu, da se formira rastvor 2-fluorofeniletina; i 2. b) kombinaciju dobijenog rastvora 2-fluorofeniletina sa jedinjenjem formule IVa,
gde je X brom ili jod, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u prisustvu homogenog paladijum katalizatora, soli bakra i prikrivenog amina, u rastvaraču, kao što su etar ili mešavina etra i alifatičnog alkohola, na primer tetrahidrofuran ili mešavina tetrahidrofurana i metanola, da se formira 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-
[5-(2-fluorofeniletinil)-2-fiiranoil]piperidin, to jest, jedinjenje formule Va,
gde je Boe je terc-butoksikarbonil grupa.
[0016] Posebna otelotvorenja ovog drugog aspekta ovog pronalaska su ona u kojima je G trimetilsilil grupa, a/ili X je brom, a/ili homogeni paladijum katalizator je paladijum(II)bis(trifenilfosfin) hlorid, a/ili so bakra je bakar(I) jodid, a/ili prikriveni arnin je trietilamin.
[0017] Posebno otelotvorenje ovog drugog aspekta obezbeđuje dalje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe iz 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoiljpiperidina formule Va u rastvaraču, da se dobije jedinjenje formule la ili njegova so. Još jedno posebno otelotvorenje ovog drugog aspekta obezbeđuje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe iz 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoiljpiperidina formule Va u prisustvu neke kiseline, posebno fiziološki prihvatljive kiseline, na primer metansulfonatne kiseline, u rastvaraču, na primer alifatičnom alkoholu ili etru kao što je izopropanol, da se dobije jedinjenje formule la ili njegova so, na primer 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin so metansulfonatne kiseline.
[0018]Treći aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule IV,
gde je
Rv = H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (CpCg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((Cć-Ci4)-aril)amino grupa, ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
a
Xje brom ili jod,
uključujući faze
1. a) aktiviranje 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline, na primer konverzijom u aktivirani kiseli derivat koji može da se izradiin situili može da se izoluje, kao što je kiseli halid, posebno kiseli hlorid, aktivni estar ili anhidrid ili mešavina anhidrida, na primer tretmanom sa sredstvom za halogenizaciju kao što su tionil hlorid ili oksalil hlorid, u rastvaraču kao što su ugljovodonik ili hlorirani ugljovodonik, na primer toluen, na temperaturi od približno 0°C do približno 120°C, na primer na temperaturi refluksa rastvarača, ili tretmanom sa alkil hlorokarbonatom, kao što su etil hlorokarbonat ili izobutil hlorokarbonat i bazom kao što je, na primer, trietilamin, u rastvaraču, na primer halogenizovanom ugljovodoniku ili etru kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi od približno -10° do približno 30°C, ili tretiranjem sa sredstvom za kondenzaciju ili sredstvom za udvajanje kao što se obično koristi za formiranje amidnih veza u herniji peptida, na primer, kao stoje karbodiimid kao dicikloheksilkarbodiimid ili diizopropilkarbodiimid ili karbonildiazol kao karbonildiimidiazol ili O-((cijano(etoksikarbonil)metilen)-amino)-N,N,N,,N'-tetrametiluronijum tetralfuoroborat (TOTU) ili propilfosfonatni anhidrid, opciono u prisustvu pomoćnog sredstva kao što je na primer, 1 -hidroksibenzotriazol, u rastvaraču, na primer halogenizovanom ugljovodoniku ili etru, ili amidu kao što su tetrahidrofuran ili dimetilformamid, na temperaturi od približno 0°C do približno 30°C, da se dobije aktivirani oblik 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline, na primer 5-brom-2-furoil hlorid ili 5-jod-2-furoil hlorid, tim redom, pri čemu ovaj aktivirani oblik može da se dobije i odmah korisi u obliku rastvora, na primer rastvora u toluenu; i 2. b) kombinacija aktiviranog oblika 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline sa jedinjenjem formule VI,
pri čemu je R<1>kako je definisano za formulu IV, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u rastvaraču, na primer ugljovodoniku, hloriranom ugljovodoniku ili nekom etru kao što su toluen ili đihlorometan, opciono u prisustvu baze, na primer tercijernog amina kao što je trietilamin.
[0019] Još jedno otelotvorenje ovog trećeg aspekta obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule IV gde je X brom, to jest jedinjenja formule IVb,
pri čemu
R<1>= H, F, CF3, OCF3, (C,-Cg)-alkil, (C3-C,0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Ci0)-cikloalkil)amino ili di((C6-C14)-aril)arnino grupa, ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
a
Boe je terc-butoksikarbonil grupa,
uključujući faze
1. a) aktiviranje 5-brom-2-furoatne kiseline da se dobije aktivirani oblik 5-brom-2-furoatne kiseline; i 2. b) kombinacija aktiviranog oblika 5-brom-2-furoatne kiseline sa jedinjenjem formule VI, u rastvaraču, opciono u prisustvu baze,
pri čemu se sva prethodno navedena objašnjenja za treći aspekt ovog pronalaska takođe primenjuju na ovo otelotvorenje. Na primer, 5-brom-2-furoatna kiselina može da se aktivira tretmanom sa tionil hloridom u refluksujućem toluenu, da se dobije rastvor 5-brom-2-furoil hlorida u toluenu, koji nakon toga reaguje sa jedinjenjem formule VI, u prisustvu baze, kao što je tercijerni amin, u toluenu ili dihlorometanu.
[0020] Četvrti aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule IV u kome je R<1>vodonik, to jest za izradu jedinjenja formule IVa,
gde je X brom ili jod; a
Boe je terc-butoksikarbonil grupa,
uključujući faze
1. a) aktiviranje 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline, na primer konverzijom u aktivirani kiseli derivat koji može da se izradiin situili može da se izoluje, kao što je kiseli halid, posebno kiseli hlorid, aktivni estar ili anhidrid ili mešavina anhidrida, na primer tretmanom sa sredstvom za halogenizaciju kao što su tionil hlorid ili oksalil hlorid, u rastvaraču kao što su ugljovodonik ili hlorirani ugljovodonik, na primer toluen, na temperaturi od približno 0°C do približno 120°C, na primer na temperaturi refluksa rastvarača, ili tretmanom sa alkil hlorokarbonatom, kao što su etil hlorokarbonat ili izobutil hlorokarbonat i bazom kao što je, na primer, trietilamin, u rastvaraču, na primer halogenizovanom ugljovodoniku ili etru kao stoje tetrahidrofuran, na temperaturi od približno -10° do približno 30°C, ili tretiranjem sa sredstvom za kondenzaciju ili sredstvom za udvajanje kao što se obično koristi za formiranje amiđnih veza u herniji peptida, na primer, kao što je karbodiimid kao dicikloheksilkarbodiimid ili diizopropilkarbodiimid ili karbonildiazol kao karbonildiimidiazol ili O-((cijano(etoksikarbonil)metilen)-amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TOTU) ili propilfosfonatni anhidrid, opciono u prisustvu pomoćnog sredstva kao što je na primer, 1-hidroksibenzotriazol, u rastvaraču, na primer halogenizovanom ugljovodoniku ili etru, ili amidu kao što su tetrahidrofuran ili dimetilformamid, na temperaturi od približno 0°C do približno 30°C, da se dobije aktivirani oblik 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline, na primer 5-brom-2-furoil hlorid ili 5-jod-2-furoil hlorid, tim redom, pri čemu ovaj aktiviram oblik može da se dobije i odmah korisi u obliku rastvora, na primer rastvora u toluenu; i
2. b) kombinacija aktiviranog oblika 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline sa jedinjenjem formule Via,
pri čemu je Boe terc-butoksikarbonil grupa, u rastvaraču, na primer ugljovodoniku, hloriranom ugljovodoniku ili nekom etru kao što su toluen ili dihlorometan, opciono u prisustvu baze, na primer tercijernog amina kao što je trietilamin.
[0021]Posebno otelotvorenje ovog četvrtog aspekta obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule IVa u kome je X brom, to jest jedinjenja formule IVc,
pri čemu je Boe terc-butoksikarbonil grupa,
uključujući faze
1. a) aktiviranje 5-brom-2-furoatne kiseline da se dobije aktivirani oblik 5-brom-furoatne kiseline, i 2. b) kombinacija aktiviranog oblika 5-brom-2-furoatne kiseline sa jedinjenjem formule Via
gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa, u rastvaraču, opciono u prisustvu baze,
gde se sva prethodno data objašnjenja za četvrti aspekt ovog pronalaska takođe primenjuju na ovo posebno otelotvorenje. Na primer, 5-brom-2-furoatna kiselina može da se aktivira tretmanom sa tionil hloridom u refluksujućem toluenu da se dobije 5-brom-2-furoil hlorid, preferirano u obliku rastvora u toluenu, koji nakon toga reaguje sa jedinjenjem formule Via u prisustvu baze kao što je tercijerni amin, u toluenu ili dihlorometanu.
[0022] Peti aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule VI
gde je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (CrC8)-alkii, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-C8)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariIoksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Ci0)-cikIoalkil)amino ili di((Cć-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
i
Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje soli 3-halobenzilamina formule VII, sa 1,2-bis(hlorodimetilsilil)etanom u rastvaraču, na primer halogenizovanom ugljovodoniku kao stoje dihlorometan, u prisustvu baze, na primer tercijernog amina kao što je trietilamin, da se dobije l-(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan formule VIII; 2. b) tretiranje 1 -(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentana formule VIII u rastvaraču kao stoje etar, na primer tetrahidrofuran, sa alkillitijum jedinjenjem, na primer n-butillitijumom i l-benzil-4-piperidonom, na temperaturi od približno -80°C do približno -40°C, da se dobije alkohol formule IX; 3. c) tretiranje alkohola formule IX sa kiselinom, na primer neorganskom kiselinom kao što je fosforna kiselina, u rastvaraču, na primer halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, da se dobije hidroksipiperidinilbenzilamin formule X kao so kiseline; 4. d) tretiranje hidroksipiperidinilbenzilamina formule X ili njegove soli sa koncentrovanom ne-oksidirajućom kiselinom, na temperaturi od približno 70°C do približno 150°C, a nakon toga alkalinizacijom, da se dobije olefin formule XI; 5. e) tretiranje olefina formule XI sa di-terc-butil dikarbonatom u rastvaraču, na primer alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu baze, na primer hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije zaštićeni amin formule XII
gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa, i gde je Ph u formulama IX, X, XI i XII fenil grupa, a gde je X<*>u formulama VII i VIII brom ili jod, i gde je R<r>u formulama VII, VIII, IX, X, XI i XII
kako je prethodno definisano za formulu VI.
[0023]Posebno otelotvorenje ovog petog aspekta je ono u kome je X' brom.
[0024]Još jedno posebno otelotvorenje ovog petog aspekta obezbeđuje dalje tretiranje zaštićenog amina formule XII, gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa, Ph je fenil grupa a R<1>je kako je prethodno definisano za formulu VI, sa vodonikom pod pritiskom od približno 200 kPa do približno 3000 kPa, u rastvaraču, na primer alifatičnom alkoholu ili etil acetatu, u prisustvu paladijum katalizatora, u prisustvu neorganske ili organske kiseline, na primer acetatne kiseline, da se dobije jedinjenje formule VI, gde je R<1>kako je prethodno definisano za formula VI, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u obliku njegove soli ili, ukoliko se želi, u obliku slobodnog jedinjenja formule VI.
[0025]Šesti aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule VI, pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (CrC8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-C8)-aIkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Cnj-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
i
Boe je terc-butoksikarbonil grupa,
ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehida formule XIII,
sa hidroksilaminom ili solju hidroksilamina, u rastvaraču na primer alifatičnom alkoholu, opciono u prisustvu baze, na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije
oksim formule XIV ili njegova so;
2. b) tretiranje oksima formule XIV ili njegove soli sa vodonikom, pod pritiskom od približno 300 kPa do približno 1500 kPa, u rastvaraču, na primer polarnom organskom rastvaraču kao što je alifatični alkohol na primer metanol, u prisustvu paladijum katalizatora, na temperaturi od približno 20°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin formule XV ili njegova so; 3. c) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina formule XV ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u rastvaraču na primer alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu baze, na primer hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrij um hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije Boc-zaštićeni 3-(4-piridil)benzilamin formule XVI, gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa; i 4. d) tretiranje Boc-zaštićenog 3-(4-piridil)benzilamina formule XVI sa vodonikom, u rastvaraču, na primer alifatičnom alkoholu kao što je etanol, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu neke kiseline kao što su, na primer, hlorovodonik ili sumporna kiselina, da se dobije jedinjenje formule VI ili njegova so;
gde je R<1>u formulama XIII, XIV, XV i XVI kako je prethodno definisano za formulu VI.
[0026]Posebno otelotvorenje ovog šestog aspekta obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule VI,
pri čemu je Rr = H, F, CF3, OCF3, (C,-C8)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((CL-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-C)4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
i
Boe je terc-butoksikarbonil grupa,
ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehida formule XIII
sa hidroksilamin hidrohloridom, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije oksim hidrohlorid formule XIVa; 2. b) tretiranje oksim hidrohlorida formule XIVa sa vodonikom, pod pritiskom od približno 300 kPa do približno 1500 kPa, u rastvaraču, na primer polarnom organskom rastvaraču kao što je alifatični alkohol, na primer metanol, u prisustvu paladijum katalizatora, na temperaturi od približno 20°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin hidrohlorid formule XVa; 3. c) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamin hidrohlorida formule XVa sa di-terc-butil dikarbonatom, u rastvaraču na primer nekom alifatičnom alkoholu što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao Što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu baze, na primer hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije Boc-zaštićeni 3-(4-piridil)benzilamin formule XVI,
gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa; i
4. d) tretiranje Boe-zaštićenog 3-(4-piridil)benzilamina formule XVI sa vodonikom, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što je etanol, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu hlorovodonik a ili sumporna kiseline, da se dobije jedinjenje formule VI ili njegova so; gde je R<1>u formulama XIII, XIVa, XVa i XVI kako je prethodno definisano za formulu VI.[0027]Sedmi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule VI
pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (CrC8)-alkil, (C3-C|0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((C]-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloa!kil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
i
Boe je terc-butoksikarbonil grupa,
ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranj e 3 -(4-piridil)benzonitrila formule XVII, sa vodonikom, u prisustvu paladijum katalizatora, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu neke kiseline, na primer hlorovodonik a, ili sa kompleksom hidrida kao što su litijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid ili natrijum borohidrid, opciono u prisustvu pomoćnog sredstva kao što su neka kiselina ili hlorotrimetilsilan, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu ili etru kao stoje tetrahidrofuran, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin formule XV ili njegova so; 2. b) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina formule XV ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u rastvaraču na primer nekom alifatičnom alkoholu što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu baze, na primer hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidrpksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije Boc-zaštićeni 3-(4-piridil)benzilamin formule XVI,
gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa; i
3. c) tretiranje Boe-zaštićenog 3-(4-piridil)benzilamina formule XVI sa vodonikom, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što je etanol, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu neke kiseline kao što su hlorovodonik ili sumporna kiselina, da se dobije jedinjenje formule VI ili njegova so;
pri čemu je R<1>u formulama XV, XVI i XVII kako je prethodno definisano za formulu VI.
[0028]Osmi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-bromobenzilamin hidrohlorida ili 3-jodobenzilamin hidrohlorida sa 1,2-bis(hlorodimetilsilil)etanom u halogenizovanom alifatičnom ugljovodoniku, u prisustvu tercijernog amina, da se dobije odgovarajući l-(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan, gde je halo brom ili jod; 2. b) tretiranje 1 -(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-disilaciklopentana u etru sa alkillitijum jedinjenjem i l-benzil-4-piperidonom, na temperaturi od približno -80°C do približno -40°C, da se dobije l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-disilaciklopentan; 3. c) tretiranje l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentana sa neorganskom kiselinom u halogenizovanom ugljovodoniku, da se dobije 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilaminkao so neorganske kiseline; 4. d) tretiranje 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilamina sa koncentrovanom, ne-oksidirajućom kiselinom, na temperaturi od približno 70°C do približno 150°C, a nakon toga alkinizacijom da se dobije 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamin; i 5. e) tretiranje 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamina sa di-terc-butil dikarbonatom u nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije terc-butil estar 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline.
[0029]Posebno otelotvorenje ovog osmog aspekta obezbeđuje proces za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-bromobenzilamin hidrohlorida sa 1,2-bis(hlorodimetilsilil)etanom u halogenizovanom alifatičnom ugljovodoniku, u prisustvu tercijernog amina, da se dobije 1 -(3-bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-disilaciklopentan; 2. b) tretiranje l-(3-bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-di'silaciklopentana u etru, sa alkillitijum jedinjenjem i 1 -benzil-4-piperidonom, na temperaturi od približno -80°C do približno -40°C, da se dobije l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan; 3. c) tretiranje l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametiI-l-aza-2,5-disilaciklopentana sa neorganskom kiselinom, u halogenizovanom alifatičnom ugljovodoniku, da se dobije 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilamin kao so neorganske kiseline; 4. d) tretiranje 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilamina sa koncentrovanom, ne-oksidirajućom kiselinom, na temperaturi od približno 70°C do približno 150°C, a nakon toga alkalinizacijom da se dobije 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamin; i 5. e) tretiranje 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamina sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao stoje dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do
približno 40°C, da se dobije terc-butil estar 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline.
[0030] Još jedno posebno otelotvorenje ovog osmog aspekta obezbeđuje dalje tretiranje terc-butil estra 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline sa vodonikom pod pritiskom od približno 200 kPa do približno 3000 kPa, u nekom alifatičnom alkoholu ili etil acetatu, u prisustvu paladijum katalizatora, u prisustvu neke neorganske ili organske kiseline, da se dobije 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-piperidin kao so organske ili neorganske kiseline.
[0031] Deveti aspekt ovog pronalaska obezbeđuje proces za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehida sa hidroksilaminom ili njegovom solju, u alifatičnom alkoholu, opciono u prisustvu baze, na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzaldehid oksim ili njegova so; 2. b) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehid oksima ili njegove soli sa vodonikom, pod pritiskom od približno 300 kPa do približno 1500 kPa, u alifatičnom alkoholu, u prisustvu paladijum katalizatora, na temperaturi od približno 20°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin ili njegova so; 3. c) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline; i 4. d) tretiranje terc-butil estra 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline sa vodonikom u alifatičnom alkoholu, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu neke kiseline kao što su hlorovodonik ili sumporna kiselina.
[0032]Posebno otelotvorenje ovog devetog aspekta obezbeđuje proces za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehida sa hidroksilamin hidrohloridom u alifatičnom alkoholu, na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzaldehid oksim hidrohlorid; 2. b) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehid oksim hidrohlorida sa vodonikom pod pritiskom od približno 300 kPa do približno 1500 kPa u alifatičnom alkoholu, u prisustvu paladijum katalizatora, na temperaturi od približno 20°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin hidrohlorid; 3. c) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamin hidrohlorida sa di-terc-butil dikarbonatom u nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetraMdrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline; i 4. d) tretiranje terc-butil estra 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline sa vodonikom u alifatičnom alkoholu, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu neke kiseline kao što su hlorovodonik ili sumporna kiselina.
[0033]Deseti aspekt ovog pronalaskaa obezbeđuje proces za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli,
uključujući faze
1. a) tretiranje 3-(4-piridil)benzonitrila sa vodonikom u prisustvu paladijum katalizatora, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u nekom alifatičnom alkoholu ili mešavini alifatičnog alkohola i vode, ili sa hidridnim kompleksom kao što su litijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid ili natrijum borohidrid, u nekom alifatičnom alkoholu ili nekom etru kao što su metanol ili tetrahidrofuran, na temperaturi od približno 0°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin ili njegova so; 2. b) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom alifatičnom alkoholu kao stoje metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline; i 3. c) tretiranje terc-butil estra 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline sa vodonikom u alifatičnom alkoholu, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu neke kiseline kao što su hlorovodonik ili sumporna kiselina.
[0034]Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje nove međuproizvode korisne u procesima iz ovog pronalaska za izradu jedinjenja formule I,
gde
R<1>je H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)ammo, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; i
R2 je H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-alkil) (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, 5-člana đo 10-člana heteroaril grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota. kiseonika i sumnora. CCi-CaValkoksi. fCt-dnVcikloalkoksi. rCA-Ci^Variloksi. 5-Člana do 10-člana heteroariloksi grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di-((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa;
ili njegovih soli,
koji uključuje:
jedinjenje formule VIII,
pri čemu je R1 = H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg^alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cs)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((Cć-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala;
a X1 je brom ili jod; jedinjenje l-(3-bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan je isključeno;
jedinjenje formule IX,
pri čemu je R<1>= H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili
di((Cć-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; i Ph je fenil grupa;
jedinjenje formule X,
pri čemu je R1 = H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-C)0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Ci0)-cikloalkoksi, (Cć-C^-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Ph je fenil grupa, ili njegovu so;
jedinjenje formule XI,
pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (d-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Cć-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Ph je fenil grupa, ili njegovu so; jedinjenje formule XII,
pri čemu je Rv = H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; Boe je terc-butoksikarbonil; a Ph je fenil grupa, ili njegovu so;
jedinjenje formule XIV,
pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Cć-Cnj-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Ci0)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala, ili njegovu so; jedinjenje formule XV,
pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (CVCi4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala, ili njegovu so;
jedinjenje formule XVI,
pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Cć-Cnj-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegovu so; i
jedinjenje formule IVb,
pri čemu je R<1>' = H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-C8)-alkoksi, (C3-C(o)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegovu so; u još jednom aspektu ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu svakog od ovih jedinjenja kao međuproizvoda, posebno kao međuproizvoda za izradu jedinjenja formule I,
gde su R<1>i R<2>kako je prethodno definisano, ili njegove soli.
[0035]U posebnom otelotvorenju, ovaj pronalazak takođe obezbezbeđuje nove međuproizvode korisne u procesima iz ovog pronalaska za izradu 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina ili njegove soli, uključujući: 1 -(3-jodobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-disilaciklopentan; l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan;
3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilamin ili njegovu so;
3-(l-benzil-l,2,3,64etrahidropiridin-4-il)benzilamin ili njegovu so;
terc-butil estar 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline ili njegovu so;
3-(4-piridil)benzaldehid oksim ili njegovu so;
3- (4-piridil)benzilamin ili njegovu so;
terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline ili njegovu so; i
4- [3 -(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-1 -[5-brom-2-furanoil]piperidin;
a u još jednom posebnom otelotvorenju ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu svakog od ovih jedinjenja kao međuproizvoda za izradu 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoiljpiperidina ili njegove soli.
[0036]Kako se ovde koriste, a ukoliko nije drugačije navedeno, podrazumeva se da sledeći nazivi imaju sledeća značenja.
[0037]"Alkil" označava ostatak alifatične zasićene ugljovodonične grupe koji može da bude ravan ili račvast i da ima od približno 1 do približno 8 atoma ugljenika, na primer 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 ili 8 atoma ugljenika. Preferirani alkil ostaci su oni koji imaju od približno 1 do približno 6 atoma ugljenika, posebno od približno 1 do približno 4 atoma ugljenika. U primere alkil ostataka spadaju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izobutil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil i oktil grupa.
[0038]"Cikloalkil" označava ostatak zasićenog monocikličnog ili bicikličnog sistema prstenova koji sadrži od približno 3 do približno 10 atoma ugljenika u prstenu, na primer 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. Preferirani cikloalkil ostaci su oni koji imaju od približno 3 do približno 7 atoma ugljenika. U primere cikloalkil ostataka spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil grupa.
[0039]"Heterocikloalkil" označava ostatke približno 3-članog do približno 10-članog, na primer 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članog, zasićenog, monocikličnog ili multicikličnog heterocikličnog sistema prstenova koji uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, koji mogu da budu vezani preko bilo kog odgovarajućeg atoma ugljenika u prstenu ili atoma azota u prstenu i atoma azota koji, nezavisno jedan od drugog, mogu da imaju ostatak izabran od vodonika, (Ci-Cg)-alkil, (Ce-C^-aril i (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil- grupe. Heterocikloalkil radikal obuhvata, na primer, (i) cikloalkil grupu koju predstavlja prsten sa od približno 3 do približno 7 članova, od kojih su 1,2 ili 3 heteroatomi u prstenu izabrani od azota, kiseonika i sumpora, to jest zasićena monociklična heterociklična grupa, i (ii) ostatak zasićene multiciklične, na primer biciklične ili triciklične, heterociklične grupe sa od približno 6 do približno 10 članova prstena od kojih su 1, 2 ili 3 heteroatomi u prstenu izabrani od azota, kiseonika i sumpora, u kojoj je zasićena monociklična heterociklična grupa spojena sa jednom ili više, na primer jednom ili dve, cikloalkil grupe i/ili zasićene monociklične heterociklične grupe da formiraju multicikličnu cikličnu strukturu. U primere heterocikloalkil grupa spadaju piperidinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrotienil.
[0040] "Aril", kao grupa ili deo grupe, označava ostatak monocikličnog ili mulficikličnog sistema prstenova koji uključuje od približno 6 do približno 14 atoma ugljenika u prstenu, na primer 6, 8, 9, 10, 12, 13 ili 14 atoma ugljenika u prstenu. Aril obuhvata: (i) ostatak monociklične ili multiciklične, na primer biciklične ili triciklične, aromatične karbociklične grupe sa od približno 6 do približno 14 atoma ugljenika u prstenu, od kojih su svi prstenovi aromatični, kao što je fenil ili naftil; ili (ii) ostatak delimično zasićene multiciklične, na primer biciklične ili triciklične, aromatične karbociklične grupe u kojoj su aril grupa i cikloalkil grupa spojene zajedno da formiraju cikličnu strukturu, kao što su tetrahidronaftil ili indanil ostatak.
[0041] "Heteroaril" označava ostatak približno 5-članog do približno 10-članog, na primer 5-, 6-, 8-, 9- ili 10-članog, heteroaromatičnog sistema prstenova koji uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, koji mogu da budu vezani preko bilo kog pogodnog atoma ugljenika u prstenu ili atoma azota u prstenu, i atoma azota koji, nezavisno jedan od drugog, mogu da imaju ostatke izabrane od vodonika, (Ci-Cg)-alkil, (C6-Ci4)-aril i (C6-Ci4)-aril-(Ct-C4)-alkil- grupe. Heteroarili obuhvataju: (i) ostatak monociklične ili biciklične aromatične heterociklične grupe svih prstenova koji su aromatični, uključujući, na primer, ostatke kao što su benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izokvinolinil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil ili triazolil, ili (ii) ostatak delimično zasićene biciklične heteroaromatične grupe u kojoj su heteroaril grupa i cikloalkil grupa ili aril grupa i heterocikloalkil grupa ili heteroaril i heterocikloalkil grupa spojene zajedno da formiraju cikličnu strukturu, na primer pirindanil ostatak.
[0042]"Alkoksi" označava alkil-O- ostatak u kome je alkil grupa kako je ovde opisano. U primere alkoksi grupa spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, terc-butoksi i heptoksi.
[0043]"Cikloalkoksi" označava cikloalkil-O- ostatak u kome je cikloalkil grupa kako je ovde opisano.
[0044]" Ariloksi" označava aril-O- ostatak u kome je aril grupa kako je ovde opisano.
[0045]"Heteroariloksi" označava heteroaril-O- ostatak u kome je heteroaril grupa kako je ovde opisano.
[0046]"Dialkilamino" označava -N(alkil)(alkil) ostatak u kome alkil grupe mogu da budu iste ili različite i koje su kako je ovde opisano.
[0047]"Dicikloalkilamino" označava -N(cikloalkil)(cikloalkil) ostatak u kome cikloalkil grupe mogu da budu iste ili različite i koje su kako je ovde opisano.
[0048]"Diarilamino" označava -N(aril)(aril) ostatak u kome aril grupe mogu da budu iste ili različite i koje su kako je ovde opisano.
[0049]U procesima i jedinjenjima u skladu sa pronalaskom, grupe R 1 , R 1( , R 2 i R 2', koje su vezane za prstenove benzena ovde opisane u formulama, mogu nezavisno jedna od druge da budu prisutne jednom ili više puta, na primer, jedan, dva ili tri puta. Preferirano, one su nezavisno jedna od druge prisutne jednom ili dva puta. Još poželjnije; prisutna je jedna R<1>ili R<1>grupa i prisutna je jedna R<2>ili R<2>grupa. Kada je bilo koja od R<1>, R<1>, R<2>i R<2>prisutna više od jedanput, sve one mogu nezavisno jedna od druge da imaju ovde navedena značenja i mogu da budu iste ili različite. Na položajima benzen prstenovima opisanim u ovde datim formulama na kojima se ne nalazi R , R , R ili R grupa ili neka druga grupa prikazana u formulama, nalaze se atomi vodonika. To jest, u jedinjenju formule I u kome se nalazi jedna R grupa i jedna R grupa, benzenski prsten na kome se nalazi R! grupa sadrži još tri atoma vodonika pored R<1>grupe i -CH2NH2grupe, a benzenski prsten na kome se nalazi R grupa sadrži četiri atoma vodonika pored R<2>grupe. U jedinjenju formule I u kome se nalaze dve R<2>grupe, benzenski prsten na kome se nalazi R grupa sadrži tri atoma vodonika pored R grupe. R , R , R i R grupe mogu da se nalaze na bilo kom poželjnom položaju. Na primer, u jedinjenju formule I u kome se nalazi jedna R 2 grupa koja nije vodonik, R 2 može da se nalazi na položajima 2, 3 i 4 u odnosu na etin radikal koji se, po definiciji, nalazi na položaju 1. Ukoliko su prisutne dve R<2>grupe koje nisu vodonik, one mogu da se nalaze na položajima 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-. Slično tome, ukoliko je prisutna R<1>grupa koja nije vodonik, ona može da se nalazi na položaju 2, 3,4 i 6 u odnosu na položaj piperidin ostatka koji se nalazi na položaju 1, ukoliko je položaj -CH2NH2u jedinjenju formule I ili grupe koje su izvedene od nje u drugim jedinjenjima iz pronalaska označene kao položaj 5 (ukoliko je položaj -CH2-NH2grupe označen kao položaj 3, R<1>grupa može da se nalazi na položaju 2,4, 5 i 6).
[0050] Soli jedinjenja u skladu sa ili u vezi sa ovim pronalaskom, to jest bilo koje jedinjenje koje je uključeno u proces ili koje se dobija procesom ili koje se pojavljuje kao međuproizvod u ovde opisanom procesu, uključujući bilo koje jedinjenje koje je predmet ovog pronalaska kao takvo, jedinjenje koje sadrži jednu ili više baznih grupa, to jest grupa koje vezuju protone, kao što su amino grupe, piperidinil grupe, piridinil grupe i/ili druge bazne heterociklične grupe, su posebne soli nastale dodatkom kiseline formirane od određenog jedinjenja i neorganskih ili organskih kiselina, uključujući mineralne kiseline i organske karbociklične kiseline i sulfonske kiseline. U primere kiselina koje mogu da formiraju ovakve soli su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, hidrojodidna kiselina, sumporna kiselina, sulfamitna kiselina, nitritna kiselina, fosforna kiselina, formijatna kiselina, acetatna kiselina, propionatna kiselina, oksalatna kiselina, malonatna kiselina, citratna kiselina, trifluoroacetatna kiselina, laktatna kiselina, tartaratna kiselina, fumaratna kiselina, maleatna kiselina, metansulfonatna kiselina, etansulfonatna kiselina, benzensulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina, itd. Jedinjenja koja sadrže dve ili više baznih grupa mogu da formiraju soli nastale dodatkom kiseline sa jednim ekvivalentom kiseline ili sa dva ili više ekvivalenata kiseline. Posebno u slučaju jedinjenja I i la, koja su namenjena za izradu farmaceutskih kompozicija ili za upotrebu kao farmakološki aktivnih sastojaka, preferirane soli su fiziološki prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljive soli koje su ne-toksične i koje ispoljavaju odgovarajući profil osobina za nameravanu upotrebu. Međutim, ovaj pronalazak takođe obuhvata soli koje, zbog toga što imaju malu fiziološku kompatibilnost, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim produktima ali koje mogu da se koriste, na primer, kao međuproizvodi za hemijske reakcije ili za izradu fiziološki prihvatljivih soli, na primer, procedurama izmene jona. Soli mogu da se dobiju bilo kojim procesom koji je ovde opisan ili uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što su, na primer, dovođenje u kontakt baznog jedinjenja sa kiselinom u rastvaraču ili izmenom jona iz neke druge soli. Isto tako, primenom poznatih postupaka kao što je dovođenje u kontakt soli sa bazom u rastvaraču, so može da se, ukoliko se želi, konvertuje u slobodnu bazu, na primer, ukoliko je međuproizvod koji je izolovan kao so potreban u daljoj fazi reakcije u obliku slobodne baze.
[0051] U procesima i jedinjenjima u skladu sa ovim pronalaskom, a posebno za različite vrednosti R<1>i R<2>grupa, može da bude prednost ili potreba da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe kada se, kao takve, žele u finalnom produktu ili se one u početku ostave u obliku prekursora radikala koji se kasnije konvertuje u željenu grupu, kako bi se izbegla njihova neželjena uloga u reakcijama u skladu sa procesima iz ovog pronalaska. Uobičajene zaštitne grupe i prekursori radikala i procesi za njihovo uvođenje i uklanjanje ili konverziju u željene grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom poznatom stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, kako su opisali T.W. Greene and P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistrv", John Wiley i Sons, 1991.
[0052] U procesima i jedinjenjima u skladu sa ovim pronalaskom, R1 i R1 grupe su preferirano H, F, CF3, OCF3, (C,-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil, (C,-C4)-alkoksi, fenoksi ili di((C,-C4)-alkil)amino grupa, još poželjnije H, F, CF3, OCF3, (Ci-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi, ili di((Ci-C4)-alkiljamino grupa, posebno poželjne H, F, CF3, OCF3, (Ci-C4)-alkil ili (Ci-C4)-alkoksi grupa, još poželjnije H, F, CF3, OCF3, CH3ili OCH3grupa, naročito preferirano H ili F, a najpoželjnije H. U slučaju daje prisutan jedan R1 ili R1 ostatak koji je F, atom fluora se preferirano nalazi na položaju 2 u odnosu na položaj piperidin ostatka koji se nalazi na položaju 1, ukoliko je položaj
-CH2-NH2grupe ujedinjenju formule I, ili grupe dobijene od nje u drugim jedinjenjima pronalaska označen kao položaj 5.R<2>i R2 grupe su preferirano H, F, CF3, OCF3, (Ci-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil, (Ci-C4)-alkoksi, fenoksi ili di((Ci-C4)-alkil)amino grupa, još poželjnije H, F, CF3, OCF3, (Ci-C4)-alkil, (C!-C4)-alkoksi, ili di((Ci-C4)-alkil)amino grupa, posebno
preferirano H, F, CF3, OCF3, (Ci-C4)-alkii ili (Ci-C4)-alkoksi grupa, još poželjnije H, F, CF3, OCF3, CH3ili OCH3grupa, naročito preferirano H ili F. U slučaju kada je prisutan jedan R<2>ili R2 ostatak, u još poželjnijem otelotvorenju ovog pronalaska R<2>ili R2 'grupa je F, a posebno atom fluora je u orto položaju u odnosu na etin radikal.
[0053] Procesi u skladu sa ovim pronalaskom se obično izvode u prisustvu rastvarača (ili razblaživača) ali, u zavisnosti od pojedinačnog slučaja, mogu takođe da se izvode bez prisustva rastvarača. U rastvarače koji mogu da se koriste spadaju neorganski rastvarači, na primer, voda i organski rastvarači. U primere organskih rastvarača spadaju ugljovodonici, uključujući alifatične i aromatične ugljovodonike, na primer pentan, heksan, heptan, petrol etar, ligroin, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen ili ksilen, halogenizovani ugljovodonici, uključujući halogenizovane alifatične i aromatične ugljovodonike, na primer dihlorometan, trihlorometan, ugljen tetrahlorid, dihloroetan, trihloroetan, hlorobenzen ili dihlorobenzen, etri, uključujući alifatične etre i ciklične etre, na primer dietil etar, di-n-propiletar, di-izopropil etar, dibutiletar, etilenglikol dimetil etar, dietilenglikol dimetil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, estri, na primer etil acetat, butil acetat ili dimetil karbonat, amidi, na primer dimetilformamid, dimetilacetamid ili N-metilpirolidon, alkoholi uključujući alifatične alkohole, na primer metanol, etanol, propanol uključujući n-propanol i izopropanol, butanol uključujući n-butanol i izobutanol ili etilenglikol, kiseline uključujući alifatične kiseline, na primer formijatna kiselina, acetatna kiselina ili trifluoroacetatna, i druge, na primer aceton, butanon, dimetil sulfoksid ili acetonitril. Naziv "rastvarač", kako se ovde koristi, pored pojedinačnih rastvarača uključuje takođe mešavine dva ili više rastvarača koji mogu da se potpuno mešaju, delimično mešaju ili potpuno ne mešaju i mogu da formiraju dve ili više faza. Prema tome, naziv "rastvarač" obuhvata, na primer, mešvine dva ili više organskih rastvarača, kao što su mešavine nekog etra i nekog alkohola ili mešavine etra i ugljovodonika i mešavine jednog, dva ili više organskih rastvarača, na primer, metanola, tetrahidrofurana ili dihlorometana, sa vodom. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da izvrši izbor odgovarajućeg rastvarača koji će da se koristi u specifičnom procesu izrade u skladu sa karakteristikama reakcije, jedinjenjima koja se koriste i dobijaju i u skladu sa tehnikama i drugim aspektima. Generalno, koriste se inertni rastvarači koji neće izazvati neželjene reakcije sa upotrebljenim jedinjenjima i sredstvima i/ili sa dobijenim jedinjenjima. U zavisnosti od pojedinačnog slučaja, može da bude poželjno da se koristi rastvarač u kome se rastvaraju upotrebljena jedinjenja i sredstva i/ili dobijena jedinjenja ili rastvarač u kome se upotrebljena jedinjenja i sredstva i/ili dobijena jedinjenja rastvaraju do nekog nivoa, ili rastvarač u kome se samo slabo rastvaraju upotrebljena jedinjenja i sredstva i/ili dobijena jedinjenja. Primeri pogodnih rastvarača su dati u prethodnom i daljem tekstu u delu objašnjenja procesa u skladu sa pronalaskom.
[0054] U različitim procesima u skladu sa ovim pronalaskom koriste se baze, na primer, za dobijanje hemijske konverzije ili za redukciju jedinjenja ili oslobađanje baznog oblika početnog jedinjenja iz njegove soli ili za neutralisanje kiseline koja se formira u toku reakcije. U baze koje mogu da se koriste spadaju organske baze, na primer amini uključujući tercijerne amine kao što su trietilamin, tributilamin, etildiizopropilamin ili N-metilmorfolin, i neorganske baze. Neorganske baze su obično bazna jedinjenja alkalnih metala litijuma, natrijuma i kalijuma i zemno alkalnih metala magnezijuma i kalcijuma i uključuje hidrokside, na primer, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili kalcijum hidroksid, karbonate i hidrogenkarbonate, na primer natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat ili kalijum karbonat, alkoholate, na primer natrijum metanolat, natrijum etanolat, natrijum terc-butanolat, kalijum metanolat, kalijum etanolat, kalijum terc-butanolat, magnezijum metanolat, magnezijum etanolat, kalcijum metanolat ili kalcijum etanolat, i druge, na primer natrijum hidrid, natrijum amid, litijum diizopropilamid, Na2HP04, Na3PC»4 ili natrijum acetat. Osim pojedinačne baze, mogu takođe da se koriste mešavine dve ili više baza. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da izabere pogodnu bazu koja je odgovarajuća za specifičan proces izrade u skladu sa karakteristikama reakcije, jedinjenjima koja se koriste i dobijaju i u skladu sa tehnikama i drugim aspektima. Primeri pogodnih baza su dati u prethodnom i daljem tekstu u delu objašnjenja procesa u skladu sa pronalaskom.
[0055] U daljem tekstu su data dalja objašnjenja procesa u skladu sa ovim pronalaskom. U niže datim Šemama, grupe kao što su R<1>, R<2>, R<1>i R2 su definisane kako je prethodno navedeno, Boe je terc-butoksikarbonil grupa, Ph je fenil, a nBu je n-butil.
[0056] Jedinjenja formule I se izrađuju procesima u skladu sa ovim pronalaskom, kako je pokazano u Šemi 1.
[0057] Feniletinilsilil jedinjenje formule II, gde je G trimetilsilil, trietilsilil, tri-izopropilsi 1 il ili dimetil-terc-butilsilil grupa, se tretira sa hidroksidom, karbonatom ili alkoholatom alkalnog metala, na primer odgovarajućim jedinjenjem natrijuma ili kalijuma, ili alkoholatom zemno alkalnog metala, na primer magnezijum ili kalcijum alkoholatom, preferirano sa kalijum karbonatom, u rastvaraču, kao što je neki alifatični alkohol ili mešavina alifatičnog alkohola i etra, na primer metanol ili etanol ili mešavina metanola i tetrahidrofurana, na temperaturi od približno 0°C do približno 50°C, preferirano od približno 10°C do približno 30°C, da se dobije rastvor odgovarajućeg feniletinil jedinjenja formule III, gde se feniletinil jedinjenje ne izoluje, čime se izbegava rizik do koga može da dođe manipulacijom sa nestabilnim feniletinil jedinjenjem. Baza može da se koristi u katalitičkoj količini, na primer u količini od približno 0.02 do približno 0.05 mola po molu jedinjenja formule II, ili u većoj količini do približno ekvivalentnoj količini, na primer u količini od približno 0.02 do približno 1.1 mola monovalentne baze po molu jedinjenja formule II.
[0058] Rastvor feniletinil jedinjenja se meša sa amidom formule IV u rastvaraču, kao stoje etar, na primer tetrahidrofuran, dioksan ili 1,2-dimetoksietan, ili dimetil karbonat, ili mešavina etra sa alifatičnim alkoholom kao što su metanol ili etanol, i reaguje u prisustvu homogenog paladijum katalizatora, na primer PdfPPh^C^, soli bakra, na primer bakar(I)jodid, bakar(I)bromid, bakar(I)hlorid ili bakar(I)trifluorometansulfonat, pri čemu so bakra može takođe da se formira na licu mesta od soli bakra(II), na primer bakar(II)acetata, i zaštićenog amina, na primer trietilamina, tributilamina, etildiizopropilamina, dietilamina, pirolidina ili piperidina, na temperaturi od približno 30°C do približno 70°C. Jedinjenje formule III ili II, tim redom, se preferirano korisit u blagom višku, na primer u količini od približno 1 do približno 1.5 mola po molu jedinjenja formule IV. Upotrebljena količina ili paladijum katalizatora ili soli bakra je preferirano od približno 0.005 do približno 0.2, još poželjnije od približno 0.005 do približno 0.05 mola po molu jedinjenja formule IV, a količina zaštićenog amina je preferirano od približno 1 do približno 10, još poželjnije od približno 1 do približno 5 mola po molu jedinjenja formule
II.
[0059] Izrada reaktivne mešavine može da se izvrši po uobičajenim procedurama, što se odnosi na sve procese iz ovog pronalaska, uključujući tretman organske faze sa slanim rastvorom, razblaženom hidrohloridnom kiselinom i vodenim rastvorom natrijum karbonata, da se dobije Boc-zaštićeno jedinjenje formule V. U neočekivanom aspektu ovog pronalaska, reagensi koji se nalaze u rastvoru nastalom tretmanom feniletinilsilil jedinjenja formule II, nisu uključeni u narednu reakciju udvajanja sa jedinjenjem formule IV.
[0060] Na primer, Boc-zaštićeno jedinjenje formule V može da se koristi kao matični oblik jedinjenja formule I. Ukoliko se želi da se izradi samo jedinjenje formule I ili njegova so, jedinjenje formule V se naknadno deprotektuje cepanjem Boe grupe i, ukoliko je primenljivo, uklanjanjem svih ostalih zaštitnih grupa i/ili konverzijom prekursora radikala koji mogu da budu prisutni u R1 i/ili R2 grupama. Preferirano, jedinjenje formule V se deprotektuje u kiselim uslovima, posebno od jedinjenja u kome su R \' i R 7' grupe R 1i R 7 grupe, po mogućstvu pomoću fiziološki prihvatljivih kiselina kao što je, na primer, metansulfonatna kiselina, u rastvaraču kao što je, na primer, izopropanol, na temperaturi od približno 10°C do približno 80°C, da se dobije jedinjenje formule I ili njegova so, preferirano so kiseline koja je korišćena u fazi deprotekcije.
[0061]Jedinjenje formule IV može da se izradi kako je ilustrovano u Šemi 2. Kada se pođe od 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline formule XVIII, pri čemu je X brom ili jod, kiselina se prvo aktivira kako je prethodno navedeno, da se dobije aktivirani derivat kiseline formule XIX gde je X brom ili jod, a A je odlazeća grupa, na primer hlor ili brom, ili formula XIX predstavlja adukt dobijen od kiseline i kondenzujućeg sredstva kao što je karbodiimid, ili predstavlja mešavinu anhidrida dobijenu od kiseline i alkil hlorokarbonata. Preferirano, kiselina formule XVIII se tretira sa tionil hloridom u refluksujućem toluenu sve do prestanka oslobađanja gasa da se dobije rastvor kiselog hlorida formule XIX gde je A hlor, pri čemu ovaj rastvor, ukoliko se želi, može da se koristi u narednoj fazi bez izdvajanja kiselog hlorida. Aktivirani derivat kiseline formule XIX se kombinuje sa 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidinom formule VI u rastvaraču, opciono u prisustvu baze, na primer tercijernog amina kao što je trietilamin, da se dobije odgovarajući amid formule IV, generalno na temperaturi od približno -10°C do približno 40°C, preferirano od približno 10°C do približno 30°C. 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin formule VI može da se oslobodi iz soli jedinjenja formule VI, na primer soli sa p-toluensulfonatnom kiselinom, tretmanom sa bazom, na primer hidroksidom ili alkoholatom alkalnog metala, kao što je natrijum hidroksid, i ekstrakcijom jedinjenja formule VI u rastvarač kao što su, na primer, toluen ili dihlorometan, a nakon toga sušenjem rastvora.
[0062]Prethodno opisani procesi za izradu jedinjenja formule I uključuju proces za izradu specifičnog jedinjenja 4-[3-(aminometil)fenil]-1 -[5-(2-fluorofeniIetinil)-2-furanoil]piperidin soli metansulfonatne kiseline, kako je opisano u WO 2004/060884 (međunarodna patentna prijava PCT/US2003/040653) i pokazano u Šemi 3.
[0063]U skladu sa prethodno opisanim procesom, 2-fluorofeniletin formule lila se udvaja sa metil 5-brom-2-furoatom formule XX, procesom u kome je posrednik paladijum. Izradom i hromatografijom se dobija metil 5-(2-fluorofeniletinil)-2-furoat formule XXI, koji se saponifikuje i rekristališe da se dobije odgovarajuća kiselina formule XXII. Konverzija kiseline u kiseli hlorid formule XXIII se vrši sa oksalil hloridom. Acilacijom 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina formule Via koji se, u skladu sa prethodnim procesom, izrađuje sporim procesom koristeći skupe reagense kako je navedeno u daljem tekstu, sa kiselim hloridom se dobija N-Boc-zaštićeni 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fIuorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin formule Va. Sirovi produkt se prečisti gasnom hromatografijom, a nakon toga trituracijom sa mešavinom dietil etar/pentan ili, alternativno, rekristalizacijom. Tretmanom sa metansulfonatnom kiselinom se ukloni Boe grupa i dobija se 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin so metansulfonatne kiseline formule lb.
[0064]Značajan nedostatak prethodno otkrivenih procesa je upotreba feniletina kao početnih materijala za koje se zna da su nestabilni. Na primer, 2-fluorofeniletin se naglo razgrađuje na približno 120°C. Prema tome, upotreba feniletina predstavlja bezbednosni rizik, posebno u masovnoj proizvodnji. Ovaj pronalazak obezbeđuje procese koji imaju prednosti i koji su korisni u izradi jedinjenja formule I i prepoznatljivi su po generisanju feniletina iz silil jedinjenjain situbez potrebe za izdvajanjem feniletina, čime se izbegava korišćenje rizičnih jedinjenja.
[0065]4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidini formule VI, koji su korisni kao međuproizvodi u procesima iz ovog pronalaska, mogu da se izrade procesima iz ovog pronalaska, na primer, kako je pokazano u Šemi 4.
[0066]U skladu sa tim, 3-jodobenzilamin ili 3-bromobenzilamin formule VII u obliku svoje soli, na primer hidrohloridne soli, u rastvaraču, na primer halogenizovanom alifatičnom ugljovodoniku kao stoje dihlorometan, se tretira sa približno ekvimolarnom količinom 1,2-bis(hlorodimetilsilil)etana u prisustvu baze, na primer tercijernog amina kao što je trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 10°C do približno 30°C. Izrada reaktivne mešavine može da se izvede filtriranjem, evaporacijom filtrata i tretmanom ostatka sa alifatičnim ili aromatičnim ugljovodonikom, na primer pentanom, da se ukloni bilo koji ostatak soli amina, da se dobije odgovarajuće 3-halobenzil jedinjenje formule VIII, to jest, odgovarajući l-(3-bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan ili l-(3-jodobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilacikloDentan.
[0067]Jedinjenje formule VIII se nakon toga tretira sa alkillitijum jedinjenjem, na primer n-butillitijumom, sec-butillitijumom, t-butillitijumom ili heksillitijumom, u rastvaraču, na primer etru kao što su dietil etar ili tetrahidrofuran, a nakon toga sa l-benzil-4-piperidonom, na sniženoj temperaturi, kao što je temperatura od približno -80°C do približno -40°C, na primer na približno -60°C, da se dobije odgovarajući alkohol formule IX, koji može dalje da se koristi, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja. Alkillitijum jedinjenje i 1 -benzil-4-piperidon se obično koriste u količini od približno 1 do približno 1.2 i približno 1 do približno 1.1 mol, tim redom, po molu jedinjenja formule VIII.
[0068]Alkohol formule IX se nakon toga tretira sa neorganskom kiselinom, na primer sumpornom kiselinom, hidrohloridnom kiselinom ili fosfornom kiselinom, preferirano fosfornom kiselinom, koja može da bude razblažena ili koncentrovana, u rastvaraču, na primer halogenizovanom alifatičnom ugljovodoniku kao stoje dihlorometan, u prisustvu vode, na temperaturi od približno 10°C do približno 30°C, da se dobije odgovarajući benzilamin formule X u obliku svoje soli dobijene uključivanjem kiseline, koja može dalje da se koristi, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja.
[0069]So benzilamina formule X se nakon toga dehidrida sa koncentrovanom, ne-oksidirajućom jakom kiselinom, na primer fosfornom kiselinom, sumpornom kiselinom, trifluoroacetatnom kiselinom ili toluensulfonatnom kiselinom, preferirano fosfornom kiselinom, na povišenoj temperaturi, na primer na temperaturi od približno 70°C do približno 150°C, preferirano na približno 100°C, a nakon toga alkalinizacijom sa bazom kao što je hidroksid, karbonat ili alkoholat alkalnog metala, na primer natrijum hidroksid, da se dobije odgovarajući olefin formule XI, koji može dalje da se koristi, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja.
[0070]Jedinjenje formule XI se nakon toga tretira sa di-terc-butil dikarbonatom (B0C2O), koji se generalno uključuje u malom višku od približno 1 do približno 1.2 molarna ekvivalenta, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao stoje dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu baze, na primer hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što je natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, preferirano na temperaturi od približno 10°C do približno 30°C, da se dobije Boc-zaštićeni amin
formule XII.
[0071]Da bi se na pogodan način postigla simultana redukcija olefiriske dvostruke veze i uklanjanje benzil grupe, Boc-zaštićeni amin formule XII može nakon toga da se tretira sa vodonikom pod pritiskom od približno 200 kPa do približno 3000 kPa, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što su metanol, etanol ili izopropanol, ili etil acetatu, u prisustvu paladijum katalizatora, na primer paladijuma na ugljeniku ili paladijum hidroksida na ugljeniku, na primer Pearlman-ovog katalizatora, i neke neorganske ili organske kiseline, na primer acetatne kiseline, na temperaturi od približno 10°C do približno 40°C, da se dobije odgovarajući piperidin formule VI u obliku svoje soli sa uključenom kiselinom. Ukoliko se želi, so može nakon toga da se konvertuje u 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin formule VI tretmanom sa bazom, na primer hidroksidom, karbonatom ili alkoholatom alkalnog metala.
[0072]Kako je prethodno naznačeno, u procesu za izradu jedinjenja formula XII i VI u skladu sa ovim pronalaskom, mnogi međuproizvodi mogu da se koriste u sledećoj fazi reakcije, ukoliko se želi, bez posebne faze prečišćavanja i izdvajanja međuproizvoda, što predstavlja prednost.
[0073]4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidini, korisni kao međuproizvodi u procesima iz ovog pronalaska, mogu takođe da se izrade procesima iz ovog pronalaska, na primer, kako je pokazano u Šemi 5.
[0074]U skladu sa tim, 3-(4-piridil)benzaldehid formule XIII se tretira sa hidroksilaminom ili solju hidroksilamina, na primer hidroksilamonijum hloridom, sulfatom ili fosfatom, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što su metanol, etanol ili izopropanol, opciono u prisustvu baze, na primer tercijernog amina kao što je trietilamin, karbonata alkalnog metala kao stoje natrijum karbonat ili hidrogenkarbonata alkalnog metala kao što je natrijum hidrogenkarbonat, na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, preferirano na temperaturi od približno 10°C do približno 30°C, da se dobije odgovarajući oksim formule XIV ili njegova so. Rastvor oksima može dalje da se koristi u sledećoj fazi, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja.
[0075]Oksim formule XIV ili njegova so, u rastvaraču, na primer polarnom organskom rastvaraču kao što su alifatični alkohol ili karboksilna kiselina, na primer metanol, etanol, izopropanol ili acetatna kiselina, se nakon toga tretira sa vodonikom pod pritiskom od približno 300 kPa do približno 1500 kPa, na primer na približno 500 kPa, u prisustvu paladijum katalizatora, na primer paladijuma na ugljeniku ili paladijum hidroksida, na temperaturi od približno 20°C do približno 50°C, na primer na približno 35°C, da se dobije odgovarajući benzilamin formule XV ili njegova so. Nakon filtriranja da se ukloni katalizator, rastvor može da
se koristi, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja u narednoj fazi.
[0076]Benzilamin formule XV ili njegova so se nakon toga tretira sa di-terc-butil dikarbonatom (B0C2O), koji se generalno upotrebljava u blagom višku od približno 1 do približno 1.2 molarnih ekvivalenata, u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol, etil acetatu, nekom etru kao što je tetrahidrofuran, halogenizovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu baze, na primer hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, kao što su natrijum hidroksid ili trietilamin, preferirano na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, preferirano na temperaturi od približno 10°C do približno 30°C, da se dobije odgovarajući Boc-zaštićeni amin formule XVI koji može da se koristi, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja u sledećoj fazi.
[0077]Terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline formule XVI u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što su etanol ili izopropanol, se nakon toga tretira sa vodonikom, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, na primer platine na ugljeniku ili platina oksida, na primer u prisustvu 5% platine na ugljeniku, na temperaturi od približno 20°C do približno 80°C, na primer na približno 50°C, u prisustvu neke kiseline, na primer mineralne kiseline kao što su hidrohloridna kiselina ili sumporna kiselina. U neočekivanom aspektu ovog pronalaska, Boc-zaštićena grupa opstaje u prisustvu kiseline u redukcionoj mešavini. Kada je apsorpcija vodonika završena, za dalju reakciju rastvarač može da se ukloni pod vakuumom, a nakon toga se mešavina tretira sa vodenim rastvorom baze, na primer vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje u organski rastvarač, na primer dihlorometan ili toluen. Ostatak nakon evaporacije rastvarača, ukoliko se želi, može nakon toga da se tretira sa kiselinom, na primer p-toluensulfonatnom kiselinom, da se dobije željeni piperidin formule VI u obliku svoje soli, na primer soli sa p-toluensulfonatnom kiselinom.
[0078]Kako je prethodno naznačeno, umesto od piridilbenzaldehida formule XIII, konverzijom u oksim i hidrogenacijom oksimske funkcije, amin formule XV ili njegova so može takođe da se izradi od piridilbenzonitrila formule XVII redukcijom nitrilne funkcije, na primer katalitičkom hidrogenacijom u prisustvu paladijum katalizatora kao što je paladijum na drvenom uglju, ili pomoću kompleksa hidrida kao redukcionog sredstva. Katalitička hidrogenacija nitrilne funkcije se preferirano izvodi u rastvaraču, na primer nekom alifatičnom alkoholu kao što je metanol ili mešavini alifatičnog alkohola i vode, na temperaturi od približno 10°C do približno 40°C, pod pritiskom vodonika od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu neke kiseline, na primer mineralne kiseline, kao stoje hidrohloridna kiselina. Redukcija nitrilne funkcije pomoću kompleksa hidrida se preferirano izvodi u rastvaraču, kao što je jonski rastvarač, na primer neki alifatični alkohol kao što su metanol ili etanol, kada se koristi kompleks hidrida kao što je natrijum borohidrid, ili nejonski rastvarač, na primer etar kao što je tetrahidrofuran, kada se koristi kompleks hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid, na temperaturi od približno 0°C do približno 50°C. Amin formule XV ili njegova so mogu da se koriste, ukoliko se želi, bez naknadnog prečišćavanja u sledećoj fazi, u kojoj se tretiraju sa di-terc-butil dikarbonatom, kako je prethodno objašnjeno. Početna jedinjenja formula XIII i XVII su raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade procedurama koje su opisane u literaturi, na primer u WO 98/21210, Z.Y. Wang i saradnici, Chin. Chem. Lett. 2003,14, strane 13-16, ili M.A. Massa i saradnici, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, strane 1625-1628.
[0079]Kako je prethodno naznačeno, u procesima za izradu jedinjenja formule VI od jedinjenja formula XIII ili XVII u skladu sa ovim pronalaskom, prednost je što međuproizvodi mogu da se koriste u narednoj fazi reakcije, ukoliko se želi, bez posebne faze prečišćavanja i izdvajanja međuproizvoda.
[0080]U skladu sa procesom iz ovog pronalaska, 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidini formule VI mogu da se izrade uglavnom na sličan način i uz upotrebu jeftinijih reagenasa nego prethodno opisani procesi. Prethodno opisani procesi za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina uključuju one koji su pokazani u Šemi 6, otkriveni su u WO 2004/060884 (međunarodna patentna prijava PCT/US2003/040653).
[0081]Prva faza prethodno opisanog procesa, zaštita derivata 4-piperidona formule XXIV kao N-Teoc (2-(trimetilsilil)etoksikarbonil) derivata formule XXV, koristećiin situgenerisani karbamat formiran od l,l'-karbonildiimidiazola (CDI) i 2-(trimetilsilil)etanola, zahteva destilaciju produkta pod visokim vakuumom, na temperaturi od 156-160°C, kao i upotrebu skupog reagensa 2-(trimetilsilil)etanola. Enolizacija ketona formule XXV zahteva, na temperaturi od -78°C, reakciju sa litijum bis(trimetilsilil)amidom u tetrahidrofuranu, a nakon toga neutralisanje enolata sa N-fenil-bis(trifluorometansulfonimidom), još jednim veoma skupim reagensom, da se dobije vinil triflat formule XXVI. Triflat formule XXVI se koristi u Suzuki udvajanju sa skupim reagensom 3-cijanofenilboratnom kiselinom u prisustvu skupog katalizatora tetrakistrifenilfosfin paladijuma(O), da se dobije nitril formule XXVII koji mora da se prečisti hromatografijom. Hidrogenacija i nitrilne funkcionalne grupe i dvostruke veze pomoću Pd/C u prisustvu hlorovodonika daje mešavinu željenog amin hidrohlorida formule XXVIII i delimično redukovanog nitrila formule XXIX. Amin mora da bude potpuno ispran od nitrila, a nakon toga se konvertuje u Boc-zaštićeni derivat formule XXX u prisustvu di-terc-butil dikarbonata (B0C2O). Nitril ostatak formule XXIX može da se konvertuje u željeni amin i zaštiti kao Boe derivat formule XXX u prisustvu NiCb, toksičnog reagensa, B0C2O i NaBH4. Boe derivat formule XXX mora da se izoluje i dalje prečisti trituracijom sa pentanom, ili može alternativno da se rekristališe iz mešavine cikloheksan/heksan. Uklanjenjem N-Teoc grupe sa tetra-n-butilamonijum fluoridom na 50°C dobija se, nakon trituracije sa mešavinom dietil etar/pentan, željeni piperidin formule Via, to jest, jedinjenje formule VI u kome je R<1>vodonik.
[0082] Proces u stanju tehnike za izradu piperidina formule Via zahteva uslove niske temperature za reakciju u jednoj fazi, nekoliko faza hromatografije i prečišćavanja, izdvajanje međuproizvoda i upotrebu toksičnih i skupih reagenasa. Procesi iz ovog pronalaska, kako je ovde opisano, obezbeđuju jedinjenja formule VI upotrebom manje toksičnih i manje skupih reagenasa, izdvajanje manjeg broja međuproizvoda i zahtevaju manji broj faza prečišćavanja međuproizvoda, čime su ovi procesi postali mnogo pogodniji za izradu komercijalnih količina ovih jedinjenja po ekonomskim i tehničkim aspektima.
[0083]Pronalazak je dalje objašnjen i ilustrovan narednim egzemplarnim procedurama. Međutim, ovi primeri ni na koji način ne mogu da se protumače kao ograničenje okvira ovog pronalaska.
Primer 1
4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)feniI]piperidin
a)l-(3-Bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan
[0084]U izmešanu suspenziju 3-bromobenzilamin hidrohlorida (310 g, 1.39 mol) u
dihlorometanu (2 L) se doda trietilamin (437 g, 4.32 mol), a nakon toga rastvor 1,2-
bis(hlorodimetilsilil)etana (300 g, 1.39 mol) u dihlorometanu (700 mL). Dobijena suspenzija se meša 30 min, a nakon toga filtrira. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i doda se pentan. Nakon filtriranja, rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (435 g, 95%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDC13) 5 = 7.4-7.1 (m, 4 H), 4.0 (s, 2 H), 0.8 (t, 4 H), 0.2 (s, 12 H).
b) terc-butil estar 3-(l-Benzil-l,23,6-tetrahidropiridin-4-il)beuziIkarbamatne kiseline
[0085] U rastvor l-(3-bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentana (435 g, 1.33
mol) u tetrahidrofuranu (4 L) se na -60°C doda 2.5 M rastvor n-butillitijuma (n-BuLi) (609 mL, 1.52 mol). Nakon 30 min, na istoj temperaturi se doda rastvor l-benzil-4-piperidona (276 g, 1.46 mol) u tetrahidrofuranu. Nakon mešanja narednih 30 min, reakcija se neutrališe dodavanjem metanola i ostavi da se zagreje do sobne temperature. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi alkohol kao lepljivo smeđe ulje.
[0086] Prethodno dobijeni sirovi ostatak se rastvori u dihlorometanu (1.5 L). U ovaj rastvor se doda koncentrovana fosforna kiselina (H3PO4) (1 ekvivalent) i mešavina se koncentruje pod vakuumom. Žućkasti fosfat otvrdne dodavanjem heptana i izdvoji se filtriranjem.
[0087] Prethodno dobijena suva čvrsta supstanca se doda u koncentrovanu H3PO4(1.5 L) i dobijena mešavina se zagreva dva sata na 100°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etrom. Vodeni sloj se nakon toga zaalkališe sa natrijum hidroksidom. Precipitat se izdvoji filtriranjem i koristi u sledećoj fazi bez sušenja.
[0088] Prethodno dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u mešavini metanola (4 L) i vode (2 L) koja sadrži natrijum hidroksid (10.0 g, 0.25 mol). Doda se Boc20 (290 g, 1.33 mol) i mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem, a nakon toga suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (390 g, 76%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (CDC13) 5 = 7.1-7.4 (m, 9 H), 6.03 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.25 (d, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H). MS m/z 379 (M + H), 380 (M + 2H).
c) 4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin so acetatne kiseline
[0089]Mešavina terc-butil estra 3-(l-benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline (190 g, 0.50 mol), Pearlman-ovog katalizatora (Pd(OH)2/C) (9.5 g) i acetatne kiseline (60.2 g, 1.0 mol) u metanolu se hidrogenizuje u toku noći na sobnoj temperaturi, pod pritiskom vodonika od 345 kPa. Nakon filtriranja i uparavanja, dobijeno ulje se rastvori u diizopropil etru što dovodi do precipitacije produkta reakcije. Nakon sušenja pod vakuumom, čisto naslovljeno jedinjenje (159 g, 90%) se izdvoji kao žućkasta čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 = 7.1-7.4 (m, 4 H), 4.89 (m, 1 H), 4.29 (d, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H). MS m/z 291 (M + H), 292 (M + 2H).
d) 4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin
[0090] 4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin so acetatne kiseline (147 g, 0.42
mol) se rastvori u razblaženoj hidrohloridnoj kiselini i rastvor ekstrahuje sa etrom. Vodena faza je zaalkališe sa natrijum hiđroksidom i ekstrahuje sa etrom. Organska faza se koncentruje pod vakuumom, a produkt precipitira iz mešavine pentan/etar da se dobije naslovljeno jedinjenje (105 g, 86%) kao beličasta čvrsta supstanca.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 7.25 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 3 H), 5.12 (m, 1 H), 4.29 (d, 2 H), 3.17 (m, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.55-1.70 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 291 (M<+>+ 1, 100).
Primer 2
4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin so p-toluensulfonatne kiseline
a) 3-(4-Piridil)benzaldehid oksim hidrohlorid
[0091] 3-(4-Piridil)benzaldehid (100 g, 546 mmol) se rastvori u metanolu (500 mL), a nakon
toga doda u rastvor hidroksilamin hidrohlorida (40.2 g, 573 mmol) u metanolu (260 mL). Nakon završene konverzije, mali uzorak reaktivne mešavine se koncentruje pod vakuumom. MS (DCI) m/z 181.1, 199.1, 200.2. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.70-7.75 (m, 3 H), 7.79-7.83 (m, 1 H), 7.97-7.99 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.65-8.67 (m, 2 H), 11.4 (s, 1 H).
b) 3-(4-Piridil)benzilamin hidrohlorid
[0092]Prethodno dobij eni metanolni rastvor 3-(4-piridil)benzaldehid oksim hidrohlorida se doda u paladijum na ugljeniku (13.1 g, 5% Pd/C). Mešavina se meša na 35°C pod pritiskom vodonika od 500 kPa sve dok ne prestane potrošnja vodonika. Katalizator se izdvoji filtriranjem. HPLC pokazuje daje konverzija završena. Mali uzorak reaktivnog rastvora se koncentruje pod vakuumom. MS (DCI) m/z 185.2, 186.2. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 4.10 (s, 2 H), 7.54-7.61 (m, 2 H), 7.74-7.77 (m, 2 H), 7.83 (dt, J = 2.1, 6.6 Hz, 1 H), 8.02-8.05 (m, 1 H), 8.53 (bs, 2 H), 8.67-8.70 (m, 2 H).
c) terc-butil estar 3-(4-Piridil)benzilkarbamatne kiseline
[0093] Prethodno dobijeni metanolni rastvor 3-(4-piridil)benzilamin hidrohlorida se doda u
NaHCC>3 (109 g, 1.30 mol). Mešavina se meša sve dok se izdvaja gas. Doda se rastvor di-terc-butil dikarbonata (139 g, 623 mmol) u metanolu (450 mL). Mešavina'se meša na sobnoj temperaturi sve dok HPLC ne pokaže daje konverzija završena. Tri četvrtine metanola se izdvoji destilacijom pod vakuumom. Doda se voda (500 mL) a preostali metanol se izdvoji destilacijom pod vakuumom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u etanolu (100 mL). Mali uzorak reaktivnog rastvora se koncentruje pod vakuumom. MS (DCI) m/z 229.3, 285.4, 286.4, 287.4.<1>H-NMR (400 MHz, CDClj) 6 = 1.48 (s, 9 H), 4.37-4.44 (m, 2 H), 4.95 (bs, 1 H), 7.34-7.39 (m, 1 H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2 H), 7.52-7.56 (m, 2 H), 8.64-8.67 (m, 2 H).
d) 4-[3-(terc-ButoksikarbonilaminometiI)fenil]piperidin so p-toluensulfonatne kiseline
[0094] U polovinu prethodno dobijenog u polovinu gore navedenog etanolnog rastvora terc-butil estra 3-(4-piridil)benzil-karbamatne kiseline se doda drveni ugalj (17 g). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi, filtrira a filter se ispere sa dodatnom količinom etanola (260 mL). Dobijeni rastvor se doda u platinu na drvenom uglju (44.7 g, 5% Pt/C). Dodaju se mešavina koncentrovane hidrohloridne kiseline (31 g) i etanola (250 mL). Reaktivna mešavina se razblaži sa etanolom (500 mL), a nakon toga hidrogenizuje na 50°C pod pritiskom vodonika od 3000 kPa, sve dok ne prestane potrošnja vodonika. Katalizator se izdvoji filtriranjem. HPLC pokazuje daje konverzija završena. Tri četvrtine etanola se ukloni pod vakuumom. Doda se mešavina vode (310 mL) i rastvora natrijum hidroksida (33%, 33 g) pre nego što se ostatak etanola ukloni pod vakuumom. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u izopropanolu (65 mL) i diizopropil etru (2.8 L). Rastvor se ohladi na 0°C, a nakon toga se doda rastvor p-toluensulfonatne kiseline (57.5 g) u izopropanolu (260 mL). Mešavina je nakon toga meša 1 sat na 0°C. Precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa diizopropil etrom i suši pod vakuumom da se dobije 94.5 g naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca (ukupan prinos iz sve 4 faze: 77%). MS (ESI) m/z 291.26, 292.28, 293.28.<*>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 1.39 (s, 9 H), 1.70-1.95 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.76-2.85 (m, 1 H), 2.96-3.05 (m, 2 H), 3.25-3.40 (m, 1 H), 4.08-4.13 (m, 2 H), 7.05-7.14 (m, 4 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.46-7.56 (m, 2 H), 8.37 (bs, 2 H).
Primer 3
3- (4-Piridil)benzilamin dihidrohlorid
[0095]Hidrohloridna kiselina (34.0 g, 30 % v/v) i paladijum na drvenom uglju (12.0 g, 10% PđVC) se dodaju u rastvor 3-(4-piridil)benzonitrila (25.0 g, 139 mmol) u mešavini metanol/voda (1:1, 250 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi i pod pritiskom vodonika od 3000 kPa sve dok ne prestane potrošnja vodonika. Katalizator se izdvoji filtriranjem. HPLC pokazuje daje konverzija završena. Uzorak reaktivnog rastvora se koncentruje pod vakuumom. MS (DCI) m/z 185.3.<*>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 4.15 (s, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 8.92 (d, J = 6.5 Hz, 2
H).
Primer 4
4- [3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)feniI]-l-[5-brom-2-furanoiI]piperidin
[0096]U suspenziju 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidin soli p-toluensulfonatne kiseline (185 g, 0.40 mol) u toluenu se doda vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.1 ekvivalent) i mešavina se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Faze se razdvoje i sloj toluena se ispere sa vodom. Suši se azeotropično destilacijom dela toluena. U ovaj rastvor se doda trietilamin (72 mL, 0.52 mol). Ova mešavina se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0097]U refluksujuću suspenziju 5-brom-2-furoatne kiseline (80.8 g, 0.44 mol) u toluenu (400 mL) se doda tionil hlorid (37 mL, 0.52 mol). Mešavina se refluksuje još 30 min, a nakon toga koncentruje destilacijom dela rastvarača. Dobijeni rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i doda u rastvor prethodno dobijenih amina. Nakon jedan sat mešanja, doda se voda, organski sloj se izdvoji i razblaži sa heptanom. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom. Rekristalizacijom sirovog produkta iz mešavine izopropanol/voda dobija se čisto naslovljeno jedinjenje (143 g, 77%) kao beličasta čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7.34 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J - 3.4 Hz, 1 H), 4.40 (bs, 2 H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.25-2.90 (bs, 2 H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.63-1.53 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 363 (M<+>- 100,100).
Primer 5
4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofcniIetihil)-2-furanoil]piperidin
[0098] Rastvor (2-fluorofeniletinil)trimetilsilana (68.0 g, 0.35 mol) u metanolu (40 mL) se doda u suspenziju K2CO3(0.76 g, 5.51 mmol) u metanolu (40 mL). Rastvor se meša 30 min na sobnoj temperaturi, a nakon toga doda u mešavinu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-[5-brom-2-furanoil]piperidina (126 g, 0.27 mol), Pd(PPh3)2Cl2(3.90 g, 5.56 mmol), Cul (1.0 g, 5.25 mmol) i trietilamina (94 mL) u tetrahidrofuranu (550 mL). Reaktivna mešavina se refluksuje jedan sat Uvede se vodeni rastvor trizodijumove soli trimerkaptotriazina (0.2 ekvivalent) i mešavina refluksuje još jedan sat. Nakon hlađenja do sobne temperature, doda se slani rastvor, organska faza se izdvoji i ispere po redu sa razblaženom hidrohloridnom kiselinom i rastvorom natrijum karbonata. Organska faza se refluksuje 30 min sa drvenim ugljem, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Dobij eno smeđe ulje se rastvori u dihlorometanu (400 mL) i meša u toku noći na sobnoj temperaturi sa Deloxan<®>THP II (135 g). Nakon filtriranja, rastvarač se upari a produkt kristališe iz mešavine izopropanol/diizopropil etar da se dobije naslovljeno jedinjenje (74.6 g, 55%) kao žuti prah.<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 7.53 (td, 1 H), 7.41-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.08 (m, 5 H), 7.04 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.83 (bs, 1 H), 4.72 (bm, 2 H), 4.31 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.1 (bs, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.79 (td, 2 H, J = 12.8, 4.0 Hz), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 503 (M<+>+ 1, 100).
Primer 6
4-[3-(Aminometil)feniI]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoiI]piperidin so metansulfonatne
kiseline
[0099]U rastvor 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoiljpiperidina (67.4 g, 0.13 mol) u izopropanolu (350 mL) se na,70°C doda metansulfonatna kiselina (13.5 g, 0.14 mol). Mešavina se meša na istoj temperaturi tri sata, a nakon toga polako ohladi do sobne temperature. Precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa acetonom i suši pod vakuumom. Rekristalizacijom sirovog produkta iz vodenog rastvora izopropanol/diizopropil etar dobija se analitički čisto naslovljeno jedinjenje (56.5 g, 84%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8-8.12 (bs, 3 H), 7.67 (trn, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.54 (qm, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.42-7.26 (m, 6 H), 7.10 (m, 2 H), 4.34 (bs, 2 H), 4.02 (q, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.5-2.7 (bs, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 403 (M<+>+1, 100).
Primer 7
4-[5-(terc-Butoksikarbonilaminometil)-2-fluorofenil]piperidin
[0100]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa izradom 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina koja je opisana u Primeru 1. Ukratko, u fazi a) 3-brom-4-fluorobenzilamin hidrohlorid se konvertuje u l-(3-brom-4-fluorobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan. U fazi b) ovo dobij eno jedinjenje reaguje sa n-BuLi i 1-benzil-4-piperidonom na -75°C do -70°C da se dobije l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)-4-fluorobenzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan koji se, tretmanom sa fosfornom kiselinom, konvertuje u 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)-4-fluorobenzilamin (kao so fosforne kiseline), a nakon toga u 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-fluorobenzilamin. Reakcijom sa B0C2O se nakon toga dobija terc-butil estar 3-(l-benzil-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-fluorobenzilkarbamatne kiseline. U fazi c) ovaj dobijem estar se hidrogenizuje da se dobije 4-[5-(terc-butoksikarbonilaminometil)-2-fluorofenil]piperidin so acetatne kiseline koja se prečisti trituracijom sa terc-butil metil etrom. U fazi d) navedena so acetatne kiseline se konvertuje u 4-[5-(terc-butoksikarbonilaminometil)-2-fluorofenil]piperidin koji precipitira iz pentana kao bela čvrsta supstanca.<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 = 7.10 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 4.84 (bs, 1 H), 4.26 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.18 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.95 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 1.81 -1.48 (m, 5 H), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 309 (M + H).

Claims (36)

1. Proces za izradu jedinjenja formule I, pri čemu R<1>je H, F, CF3, OCF3, (C,-C8)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; a R2 je H, F, CF3, OCF3, (Cj-CgHlkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, 5-člana do 10-člana heteroaril grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Ci-C8)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, 5-člana do 10-člana heteroariloksi grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di-((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegove soli. koji uključuje: a) tretiranje feniletinilsilan jedinjenja formule II, gde je G trimetilsilil, trietilsilil, tri-izopropilsilil ili dimetil-terc-butilsilil grupa, a R2 je R<2>kako je prethodno definisano ili je njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala, u rastvaraču, sa hidroksidom, karbonatom ili alkoholatom alkalnog metala ili alkoholatom zemno alkalnog metala, da se formira rastvor feniletina formule III; b) kombinaciju dobijenog rastvora feniletina sa jedinjenjem formule IV, gde je X brom ili jod, R<1>je R<1>kako je prethodno definisano ili je njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u prisustvu homogenog paladijum katalizatora, soli bakra i prikrivenog amina u rastvaraču, da se formira zaštićeno jedinjenje formule V, gde su R 1" i R 2' = R 1 i R 2, tim redom, kako je prethodno definisano ili su njihovi zaštićeni derivati ili prekursori tih radikala, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njihove soli.
2. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, za izradu 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina formule la, ili njegove soli, naznačen time što uključuje a) tretiranje 2-fluorofeniletinilsilil jedinjenja formule Ha, gde je G trimetilsilil, trietilsilil, tri-izopropilsilil ili dimetil-terc-butilsilil grupa, u rastvaraču, sa hidroksidom, karbonatom ili alkoholatom alkalnog metala ili alkoholatom zemno alkalnog metala, da se formira rastvor 2-fluorofeniletina; i b) kombinaciju dobijenog rastvora 2-fluorofeniletina sa jedinjenjem formule IVa, gde je X brom ili jod, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u prisustvu homogenog paladijum katalizatora, soli bakra i prikrivenog amina, u rastvaraču, da se formira 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l -[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin formule Va, gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa.
3. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačen time što je G trimetilsilil grupa.
4. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što je X brom.
5. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što dalje uključuje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe i drugih zaštitnih grupa i/ili konverziju prekursora radikala prisutnih ujedinjenju formule V ili Va, da se dobije jedinjenje formule I ili la ili njegova so.
6. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što dalje uključuje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe iz jedinjenja formule V ili Va u prisustvu neke kiseline, da se dobije jedinjenje formule I ili la ili njegova so.
7. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što dalje uključuje uklanjanje terc-butoksikarbonil grupe iz 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina u prisustvu metansulfonatne kiseline, da se dobije 4-[3-(aminometil)fenil]-l-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin so metansulfonatne kiseline.
8. Proces za izradu jedinjenja formule IV, pri čemu R1 jeH, F, CF3, OCF3, (C,-Cg>alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala; a Xje brom ili jod, koji uključuje a) aktiviranje 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline da se dobije aktivirani oblik 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline; i b) kombinovanje aktiviranog oblika 5-brom-2-furoatne kiseline ili 5-jod-2-furoatne kiseline sa jedinjenjem formule VI, gde je R<1>kako je definisano za formulu IV, a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, u rastvaraču.
9. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je R 11 vodonik.
10.Proces u skladu sa patentnim zahtevima 8 ili 9 za izradu jedinjenja formule IVc, naznačen time stoje Boe terc-butoksikarbonil grupa, koji uključuje a) tretiranje 5-brom-2-furoatne kiseline sa tionil hloridom da se dobije 5-brom-2-furoil hlorid, i b) kombinovanje 5-brom-2-furoil hlorida sa jedinjenjem formule Via gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa, u rastvaraču, u prisustvu baze.
11. Proces za izradu jedinjenja formule VI naznačen time što: R<1>je H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cs)-alkil, (C3-Cio)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Cnj-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegove soli, koji uključuje a) tretiranje soli 3-halobenzilamina formule VII, sa l,2-bis(hlorodimetilsilil)etanom, u rastvaraču, u prisustvu baze, da se dobije l-(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-disilaciklopentan formule VIII; b) tretiranje l-(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentana formule VIII, u rastvaraču, sa alkillitijum jedinjenjem i l-benzil-4-piperidonom, na temperaturi od približno -80°C do približno -40°C, da se dobije alkohol formule IX; c) tretiranje alkohola formule IX sa nekom kiselinom, u rastvaraču, da se dobije hidroksipiperidinilbenzilamin formule X kao so kiseline; d) tretiranje hidroksipiperidinilbenzilamina formule X ili njegove soli sa koncentrovanom, ne-oksidirajućom kiselinom, na temperaturi od približno 70°C do približno 150°C, a nakon toga se alkalinizacijom dobija olefin formule XI; e) tretiranje olefina formule XI sa di-terc-butil dikarbonatom, u rastvaraču, u prisustvu baze, da se dobije zaštićeni amin formule XII gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa, i gde je Ph u formulama IX, X, XI i XII fenil grupa, X' u formulama VII i VIII je brom ili jod, a R1 u formulama VII, VIII, IX, X, XI i XII je kako je definisano za formulu VI.
12.Proces u skladu sa patentnim zahtevom 11 za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)feml]piperidina ili njegove soli, naznačen time što uključuje a) tretiranje 3-bromobenzilamin hidrohlorida ili 3-jodobenzilamin hidrohlorida sa 1,2-bis(hlorodimetilsilil)etanom u halogenizovanom alifatičnom ugljovodoniku, u prisustvu tercijernog amina, da se dobije odgovarajući l-(3-halobenzil)-,2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan, gde je halo brom ili jod; b) tretiranje l-(3-halobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentana u etru, sa alkillitijum jedinjenjem i l-benzil-4-piperidonom, na temperaturi od približno -80°C do približno -40°C, da se dobije l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan; c) tretiranje l-[3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentana sa neorganskom kiselinom u halogenizovanom ugljovodoniku, da se dobije 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benziIamin, kao so neorganske kiseline; d) tretiranje 3-(l-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilamina sa koncentrovanom, ne-oksidirajućom kiselinom, na temperaturi od približno 70°C do približno 150°C, a nakon toga se alkaliniziacijom dobija 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamin; i e) tretiranje 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamina sa di-terc-butil dikarbonatom u nekom alifatičnom alkoholu, etil acetatu, nekom etru, halogenizovanom ugljovodoniku, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, da se dobije terc-butil estar 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline.
13. Proces u skladu sa patentnim zahtevima 11 ili 12, naznačen time što dalje uključuje tretiranje amina formule XII sa vodonikom, u rastvaraču, u prisustvu paladijum katalizatora i u prisustvu neke kiseline, da se dobije jedinjenje formule VI ili njegova so.
14.Proces za izradu jedinjenja formule VI, pri čemu: R je H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Cio)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (CVC^-anl, (Ci-Cs)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegove soli, naznačen time što uključuje a) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehida formule XIII, sa hidroksilaminom ili solju hidroksilamina, u rastvaraču, da se dobije oksim formule XIV ili njegova so; b) tretiranje oksima formule XIV ili njegove soli sa vodonikom, u rastvaraču, u prisustvu paladijum katalizatora, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin formule XV ili njegova so; c) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina formule XV ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u rastvaraču, u prisustvu baze, da se dobije Boc-zaštićeni 3-(4-piridil)benzilamin formule XVI, gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa; i d) tretiranje Boc-zaštićenog 3-(4-piridil)benzilamina formule XVI sa vodonikom, u rastvaraču, u prisustvu platina katalizatora i u prisustvu neke kiseline, da se dobije jedinjenje formule VI ili njegova so; gde je R<1>u formulama XIII, XIV, XV i XVI kako je prethodno definisano za formulu VI.
15. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 14 za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli, naznačen time što uključuje a) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehida sa hidroksilaminom ili njegovom solju, u alifatičnom alkoholu, na temperaturi od približno 0°C do približno 40°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzaldehid oksim ili njegova so; b) tretiranje 3-(4-piridil)benzaldehid oksima ili njegove soli sa vodonikom, pod pritiskom od približno 300 kPa do približno 1500 kPa, u alifatičnom alkoholu, u prisustvu paladijum katalizatora, na temperaturi od približno 20°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin ili njegova so; c) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom alifatičnom alkoholu, etil acetatu, nekom etru, halogenizovanom ugljovodoniku, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, da se dobije terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline; i d) tretiranje terc-butil estra 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline sa vodonikom u alifatičnom alkoholu, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora, u prisustvu neke kiseline.
16. Proces za izradu jedinjenja formule VI pri čemu: R1' je H, F, CF3, OCF3, (Cj-Cg)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((Cć-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor tog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegove soli, naznačen time što uključuje a) tretiranje 3-(4-piridil)benzonitrila formule XVII sa vodonikom, u prisustvu paladijum katalizatora i u prisustvu neke kiseline, ili sa komkpleksom hidrida, u rastvaraču, da se dobije 3-(4-piridil)benzilamin formule XV ili njegova so; b) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina formule XV ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u rastvaraču, u prisustvu baze, da se dobije Boc-zaštićeni 3-(4-piridil)benzilamin formule XVI, gde je Boe terc-butoksikarbonil grupa; i c) tretiranje Boc-zaštićenog 3-(4-piridil)benzilamina formule XVI sa vodonikom, u rastvaraču, u prisustvu platina katalizatora i u prisustvu neke kiseline, da se dobije jedinjenje formule VI ili njegova so; gde je R<1>u formulama XV, XVI i XVII kako je prethodno definisano za formulu VI.
17. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 16 za izradu 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]piperidina ili njegove soli, naznačen time što uključuje a) tretiranje 3-(4-piridil)benzonitrila sa vodonikom u prisustvu paladijum katalizatora, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u nekom alifatičnom alkoholu ili mešavini alifatičnog alkohola i vode, ili sa kompleksom hidrida, u nekom alifatičnom alkoholu ili etru, na temperaturi od približno 0°C do približno 50°C, da se dobije 3-(4-piriđil)benzilamin ili njegova so; b) tretiranje 3-(4-piridil)benzilamina ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom alifatičnom alkoholu, etil acetatu, etru, halogenizovanom ugljovodoniku, mešavini dva ili više ovih rastvarača ili mešavini jednog ili više ovih rastvarača sa vodom, u prisustvu hidroksida, karbonata ili alkoholata alkalnog metala ili tercijernog amina, da se dobije terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline; i c) tretiranje terc-butil estra 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline sa vodonikom u alifatičnom alkoholu, pod pritiskom od približno 2000 kPa do približno 6000 kPa, u prisustvu platina katalizatora i u prisustvu neke kiseline.
18. Jedinjenje formule VIII, naznačeno time što: R1 je H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Cio)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-C8)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a X'je brom ili jod; jedinjenje l-(3-bromobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentanje isključeno.
19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 18, naznačeno time što je to 1 -(3-jodobenzil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan.
20. Jedinjenje formule IX, naznačeno time što: R1 je H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Cio)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (CrC8)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Ci0)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Ph je fenil grupa.
21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 20, naznačeno time što je to 1 -[3-(l -benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzil]-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciklopentan.
22. Jedinjenje formule X, naznačeno time što: R1 je H, F, CF3, OCF3, (C]-C8)-alkil, (C3-Cio)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Ph je fenil grupa, ili njegova so.
23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što je to 3-(l -benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)benzilamin ili njegova so.
24. Jedinjenje formule XI, naznačeno time što: p<J>'je H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Ph je fenil grupa, ili njegova so.
25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 24, naznačeno time što je to 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilamin ili njegova so.
26. Jedinjenje formule XII, naznačeno time što: R<1>'je H, F, CF3, OCF3, (C,-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi0(C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Ci0)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; Boe je terc-butoksikarbonil grupa; a Ph je fenil grupa, ili njegova so.
27. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 26, naznačeno time što je to terc-butil estar 3-(l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzilkarbamatne kiseline ili njegova so.
28. Jedinjenje formule XIV, naznačeno time što: R<1>je H, F, CF3, OCF3, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-C8)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala, ili njegova so.
29. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 28, naznačeno time što je to 3-(4-piridil)benzaldehid oksim ili njegova so.
30. Jedinjenje formule XV, naznačeno time što: R<1>'je H, F, CF3, OCF3, (CrC8)-alkil, (C3-C,0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (C]-C8)-alkoksi, (C3-Ci0)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-C8)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala, ili njegova so.
31.Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 30, naznačeno time što je to 3-(4-piridil)benzilamin ili njegova so.
32. Jedinjenje formule XVI, naznačeno time što: R<1>'je H, F, CF3, OCF3, (Ci-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Ci0)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonil grupa, ili njegova so.
33. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 32, naznačeno time što je to terc-butil estar 3-(4-piridil)benzilkarbamatne kiseline ili njegova so.
34. Jedinjenje formule IVb, naznačeno time što: R1 je H, F, CF3, OCF3, (Cj-Cg)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-C10)-cikloalkoksi, (C6-C]4)-ariloksi, di((Ci-Cg)-alkil)amino, di((C3-Ci0)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegov zaštićeni derivat ili prekursor njegovog radikala; a Boe je terc-butoksikarbonilgrupa, ili njegova so.
35. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 34, naznačeno time što je to 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenil]-1 -[5-brom-2-furanoil jpiperidin.
36. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 18 do 35 kao međuproizvoda za izradu jedinjenja formule 1, naznačena time što R<1>je H, F, CF3, OCF3, (C,-Cg)-alkil, (C3-C,0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1,2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (C6-Ci4)-aril, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (Cć-Ci4)-ariloksi, di((C]-Cg)-alkil)amino, di((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((Q-Ci4)-aril)amino grupa; a R2 je H, F, CF3, OCF3, (C,-Cg)-alkil, (C3-Cj0)-cikloalkil, 3-člana do 10-člana heterocikloalkil grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (CVC^-aril, 5-člana do 10-člana heteroaril grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, (Ci-Cg)-alkoksi, (C3-Cio)-cikloalkoksi, (C6-Ci4)-ariloksi, 5-člana do 10-člana heteroariloksi grupa koja uključuje 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora, di((C]-Cg)-alkil)amino, di-((C3-Cio)-cikloalkil)amino ili di((C6-Ci4)-aril)amino grupa; ili njegove soli.
RSP-2009/0532A 2004-03-02 2005-02-18 Postupak za izradu inhibitora triptaze RS51144B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04004799A EP1571150A1 (en) 2004-03-02 2004-03-02 Process for the preparation of tryptase inhibitors
US58574504P 2004-07-06 2004-07-06
PCT/EP2005/001676 WO2005095385A1 (en) 2004-03-02 2005-02-18 Process for the preparation of tryptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51144B true RS51144B (sr) 2010-10-31

Family

ID=34745976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0532A RS51144B (sr) 2004-03-02 2005-02-18 Postupak za izradu inhibitora triptaze

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20130225825A1 (sr)
EP (2) EP1571150A1 (sr)
JP (1) JP4851440B2 (sr)
CN (2) CN1950362B (sr)
AT (1) ATE447567T1 (sr)
AU (1) AU2005229319B2 (sr)
BR (1) BRPI0508430A (sr)
CA (1) CA2557391C (sr)
DK (1) DK1723140T3 (sr)
ES (1) ES2334245T3 (sr)
NZ (1) NZ549224A (sr)
PL (1) PL1723140T3 (sr)
PT (1) PT1723140E (sr)
RS (1) RS51144B (sr)
RU (1) RU2378271C2 (sr)
SI (1) SI1723140T1 (sr)
TN (1) TNSN06260A1 (sr)
UA (1) UA85701C2 (sr)
WO (1) WO2005095385A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
ES2469824T3 (es) 2007-11-21 2014-06-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Espiropiperidinas para su uso como inhibidores de la triptasa
WO2010022196A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Sanofi-Aventis [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethoxy-1h-indol-3-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase
CN102574792B (zh) * 2009-09-24 2014-07-09 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 (4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成及其中间体
EP2515851A1 (en) * 2009-12-23 2012-10-31 Sanofi Treatment for inflammatory bowel disease
EP2721006A1 (en) 2011-06-20 2014-04-23 E. I. Du Pont de Nemours and Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
KR20140094026A (ko) 2011-11-28 2014-07-29 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 N-(4-퀴놀리닐메틸) 설폰아미드 유도체 및 구충제로서의 이의 용도
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
CN111793101B (zh) * 2020-07-17 2022-09-30 四川大学 C-核苷化合物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0401166B1 (de) * 1989-06-01 1995-02-22 Ciba-Geigy Ag Neue, stickstoffhaltige Titanocene und deren Verwendung
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999018053A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 The University Of Western Ontario Preparation of radiolabelled haloaromatics via polymer-bound intermediates
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
IL152830A0 (en) * 2000-05-22 2003-06-24 Aventis Pharma Inc Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
AU2003301432B2 (en) * 2002-10-18 2008-11-06 Mcmaster University Methods for purifying radiolabelled compounds
GB0308613D0 (en) * 2002-12-26 2003-05-21 Aventis Pharma Inc 4-(3-Aminomethylphenyl) piperidin-1-yl- 5-(2-fluorophenylethynyl) furan-2-yl- methanone as an inhibitor of mast cell tryptase

Also Published As

Publication number Publication date
CN101429194A (zh) 2009-05-13
EP1723140B1 (en) 2009-11-04
TNSN06260A1 (en) 2007-12-03
PL1723140T3 (pl) 2010-02-26
UA85701C2 (ru) 2009-02-25
AU2005229319A1 (en) 2005-10-13
EP1723140A1 (en) 2006-11-22
US20130225825A1 (en) 2013-08-29
CN1950362A (zh) 2007-04-18
RU2006134623A (ru) 2008-04-10
NZ549224A (en) 2010-10-29
JP2007526264A (ja) 2007-09-13
SI1723140T1 (sl) 2010-02-26
JP4851440B2 (ja) 2012-01-11
ES2334245T3 (es) 2010-03-08
DK1723140T3 (da) 2010-03-22
ATE447567T1 (de) 2009-11-15
CA2557391C (en) 2011-06-28
RU2378271C2 (ru) 2010-01-10
PT1723140E (pt) 2010-01-13
WO2005095385A1 (en) 2005-10-13
BRPI0508430A (pt) 2007-07-24
CN1950362B (zh) 2010-08-04
AU2005229319B2 (en) 2011-10-20
CA2557391A1 (en) 2005-10-13
CN101429194B (zh) 2011-12-14
EP1571150A1 (en) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20130225825A1 (en) Process for the preparation of tryptase inhibitors
EP1289972B1 (en) Serine protease inhibitors
NZ230956A (en) Piperidinyl benzimidazole derivatives
AU2001262553A1 (en) Serine protease inhibitors
US20110015400A1 (en) Process for the preparation of tryptase inhibitors
MXPA06009844A (en) Process for the preparation of tryptase inhibitors
HK1101078B (en) Process for the preparation of tryptase inhibitors
HK1128287B (en) Process for the preparation of tryptase inhibitors
EP4029861A1 (en) Method for producing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor
CN114516830A (zh) 利太膦酸的制备方法及应用