RU2019118800A - Антигенсвязывающие белки против gitr и способы их прменения - Google Patents

Антигенсвязывающие белки против gitr и способы их прменения Download PDF

Info

Publication number
RU2019118800A
RU2019118800A RU2019118800A RU2019118800A RU2019118800A RU 2019118800 A RU2019118800 A RU 2019118800A RU 2019118800 A RU2019118800 A RU 2019118800A RU 2019118800 A RU2019118800 A RU 2019118800A RU 2019118800 A RU2019118800 A RU 2019118800A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
abp
cdr
sequence
light chain
Prior art date
Application number
RU2019118800A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2795625C2 (ru
RU2019118800A3 (ru
Inventor
Даниэл Хиклин
Синтия Зайдель-Дуган
Уилльям Уинстон
Хосе-Андрес Сальмерон-Гарсия
Хитер Бродкин
Соня КЛЕФФЕЛЬ
Нельс П. НИЛЬСОН
Original Assignee
Потенза Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Потенза Терапьютикс, Инк. filed Critical Потенза Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2019118800A publication Critical patent/RU2019118800A/ru
Publication of RU2019118800A3 publication Critical patent/RU2019118800A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2795625C2 publication Critical patent/RU2795625C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (309)

1. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), специфически связывающий GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий следующие шесть последовательностей CDR:
a. CDR-H3, имеющую последовательность X1X2X3X4X5RGYGDYGGHHAFDI, где X1 представляет собой A или V, X2 представляет собой H, D, L или R, X3 представляет собой E или D, X4 представляет собой R, N, S или A, и X5 представляет собой V, D или G (SEQ ID NO:141);
b. CDR-H2, имеющую последовательность X1IX2X3SGX4TYYNPSLKS, где X1 представляет собой G, L или S, X2 представляет собой Y, A или V, X3 представляет собой E, Y или H, и X4 представляет собой S или K (SEQ ID NO:142);
c. CDR-H1, имеющую последовательность X1SISSX2X3X4X5WX6, где X1 представляет собой Y или G, X2 представляет собой G, S или E, X3 представляет собой L, G, S, Y или A, X4 представляет собой G, A, Y, M или G, X5 представляет собой V, A, или отсутствует, и X6 представляет собой S или G (SEQ ID NO:143);
d. CDR-L3, имеющую последовательность QQEYX1TPPX2, где X1 представляет собой A или N, и X2 представляет собой T или S (SEQ ID NO:144);
e. CDR-L2, имеющую последовательность X1AX2SLX3X4, где X1 представляет собой A или S, X2 представляет собой D или S, X3 представляет собой Q, D, K или E, и X4 представляет собой S или Y (SEQ ID NO:145); и
f. CDR-L1, имеющую последовательность X1ASX2SIX3X4YLN, где X1 представляет собой G или R, X2 представляет собой Q или K, X3 представляет собой S, D или N, и X4 представляет собой S или T (SEQ ID NO:146).
2. ABP по п.1, где ABP содержит:
a. CDR-H3 из SEQ ID NO:13, CDR-H2 из SEQ ID NO:12, CDR-H1 из SEQ ID NO:11, CDR-L3 из SEQ ID NO:16, CDR-L2 из SEQ ID NO:15 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14;
b. CDR-H3 из SEQ ID NO:23, CDR-H2 из SEQ ID NO:22, CDR-H1 из SEQ ID NO:21, CDR-L3 из SEQ ID NO:17, CDR-L2 из SEQ ID NO:15 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14;
c. CDR-H3 из SEQ ID NO:30, CDR-H2 из SEQ ID NO:29, CDR-H1 из SEQ ID NO:28, CDR-L3 из SEQ ID NO:17, CDR-L2 из SEQ ID NO:31 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14;
d. CDR-H3 из SEQ ID NO:30, CDR-H2 из SEQ ID NO:29, CDR-H1 из SEQ ID NO:28, CDR-L3 из SEQ ID NO:17, CDR-L2 из SEQ ID NO:15 и CDR-L1 из SEQ ID NO:36;
e. CDR-H3 из SEQ ID NO:30, CDR-H2 из SEQ ID NO:29, CDR-H1 из SEQ ID NO:28, CDR-L3 из SEQ ID NO:17, CDR-L2 из SEQ ID NO:41 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14;
f. CDR-H3 из SEQ ID NO:48, CDR-H2 из SEQ ID NO:47, CDR-H1 из SEQ ID NO:46, CDR-L3 из SEQ ID NO:17, CDR-L2 из SEQ ID NO:50 и CDR-L1 из SEQ ID NO:49;
g. CDR-H3 из SEQ ID NO:48, CDR-H2 из SEQ ID NO:47, CDR-H1 из SEQ ID NO:46, CDR-L3 из SEQ ID NO:56, CDR-L2 из SEQ ID NO:55 и CDR-L1 из SEQ ID NO:54;
h. CDR-H3 из SEQ ID NO:61, CDR-H2 из SEQ ID NO:60, CDR-H1 из SEQ ID NO:59, CDR-L3 из SEQ ID NO:16, CDR-L2 из SEQ ID NO:15 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14;
i. CDR-H3 из SEQ ID NO:61, CDR-H2 из SEQ ID NO:47, CDR-H1 из SEQ ID NO:46, CDR-L3 из SEQ ID NO:16, CDR-L2 из SEQ ID NO:15 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14; или
j. CDR-H3 из SEQ ID NO:103, CDR-H2 из SEQ ID NO:22, CDR-H1 из SEQ ID NO:21, CDR-L3 из SEQ ID NO:16, CDR-L2 из SEQ ID NO:15 и CDR-L1 из SEQ ID NO:14.
3. ABP по п.2, где:
a. ABP по п.2.a содержит последовательность VH из SEQ ID NO:9 и последовательность VL из SEQ ID NO:10;
b. ABP по п.2.b содержит последовательность VH из SEQ ID NO:19 и последовательность VL из SEQ ID NO:20;
c. ABP по п.2.c содержит последовательность VH из SEQ ID NO:26 и последовательность VL из SEQ ID NO:27;
d. ABP по п.2.d содержит последовательность VH из SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:34 и последовательность VL из SEQ ID NO:35;
e. ABP по п.2.e содержит последовательность VH из SEQ ID NO:26 и последовательность VL из SEQ ID NO:40;
f. ABP по п.2.f содержит последовательность VH из SEQ ID NO:44 и последовательность VL из SEQ ID NO:45;
g. ABP по п.2.g содержит последовательность VH из SEQ ID NO:44 и последовательность VL из SEQ ID NO:53;
h. ABP по п.2.h содержит последовательность VH из SEQ ID NO:58 и последовательность VL из SEQ ID NO:10;
i. ABP по п.2.i содержит последовательность VH из SEQ ID NO:104 и последовательность VL из SEQ ID NO:10; и
j. ABP по п.2.j содержит последовательность VH из SEQ ID NO:105 и последовательность VL из SEQ ID NO:10.
4. ABP по п.3, где:
a. ABP по п.3.a содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:7 и легкую цепь из SEQ ID NO:8;
b. ABP по п.3.b содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:17 и легкую цепь из SEQ ID NO:18;
c. ABP по п.3.c содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:24 и легкую цепь из SEQ ID NO:25;
d. ABP по п.3.d содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:32 и легкую цепь из SEQ ID NO:33, или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:37 и легкую цепь из SEQ ID NO:33;
e. ABP по п.3.e содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:38 и легкую цепь из SEQ ID NO:39;
f. ABP по п.3.f содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:42 и легкую цепь из SEQ ID NO:43;
g. ABP по п.3.g содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:51 и легкую цепь из SEQ ID NO:52;
h. ABP по п.3.h содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:57 и легкую цепь из SEQ ID NO:8;
i. ABP по п.3.i содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:114 и легкую цепь из SEQ ID NO:8, или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:120 и легкую цепь из SEQ ID NO:8; или (iii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:122 и легкую цепь из SEQ ID NO:8; или
j. ABP по п.3.j содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:115 и легкую цепь из SEQ ID NO:8, или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:121 и легкую цепь из SEQ ID NO:8; или (iii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:123 и легкую цепь из SEQ ID NO:8.
5. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий следующие шесть последовательностей CDR:
a. CDR-H3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:66;
b. CDR-H2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:65;
c. CDR-H1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:64;
d. CDR-L3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:69;
e. CDR-L2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:68; и
f. CDR-L1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:67.
6. ABP по п.5, где:
a. ABP содержит последовательность VH из SEQ ID NO:62 и последовательность VL из SEQ ID NO:63;
b. ABP содержит последовательность VH из SEQ ID NO:70 и последовательность VL из SEQ ID NO:63; или
c. ABP содержит последовательность VH из SEQ ID NO:97 и последовательность VL из SEQ ID NO:63.
7. ABP по п.6, где:
a. ABP по п.6.a содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:171 и легкую цепь из SEQ ID NO:172;
b. ABP по п.6.b содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:173 и легкую цепь из SEQ ID NO:174;
c. ABP по п.6.c содержит (i) последовательность тяжелой цепи из SEQ ID NO:106 и последовательность легкой цепи из SEQ ID NO:107; или (ii) последовательность тяжелой цепи из SEQ ID NO:116 и последовательность легкой цепи из SEQ ID NO:107.
8. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий следующие шесть последовательностей CDR:
a. CDR-H3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:75;
b. CDR-H2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:74;
c. CDR-H1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:73;
d. CDR-L3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:78;
e. CDR-L2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:77; и
f. CDR-L1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:75.
9. ABP по п.8, где:
a. ABP содержит последовательность VH из SEQ ID NO:71 и последовательность VL из SEQ ID NO:72; или
b. ABP содержит последовательность VH из SEQ ID NO:98 и последовательность VL из SEQ ID NO:72.
10. ABP по п.9, где:
a. ABP по п.9.a содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:173 и легкую цепь из SEQ ID NO:109; или
b. ABP по п.9.b содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:108 и легкую цепь из SEQ ID NO:109; или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:117 и легкую цепь из SEQ ID NO:109.
11. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий следующие шесть последовательностей CDR:
a. CDR-H3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:83;
b. CDR-H2, имеющую последовательность, указанную в (i) SEQ ID NO:82, или (ii) SEQ ID NO:100;
c. CDR-H1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:81;
d. CDR-L3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:86;
e. CDR-L2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:85; и
f. CDR-L1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:84.
12. ABP по п.11, где:
a. ABP содержит последовательность CDR-H2 по п.11.b(i) и последовательность VH из SEQ ID NO:79, и последовательность VL из SEQ ID NO:80;
b. ABP содержит последовательность CDR-H2 по п.11.b(i) и последовательность VH из SEQ ID NO:87, и последовательность VL из SEQ ID NO:80;
c. ABP содержит последовательность CDR-H2 по п.11.b(i) и последовательность VH из SEQ ID NO:88, и последовательность VL из SEQ ID NO:80;
d. ABP содержит последовательность CDR-H2 по п.11.b(ii), последовательность VH из SEQ ID NO:99 и последовательность VL из SEQ ID NO:80.
13. ABP по п.12, где:
a. ABP по п.12.a содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:174 и легкую цепь из SEQ ID NO:111;
b. ABP по п.12.b содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:175 и легкую цепь из SEQ ID NO:111;
c. ABP по п.12.c содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:176 и легкую цепь из SEQ ID NO:111;
d. ABP по п.12.d содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:110 и легкую цепь из SEQ ID NO:111; или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:118 и легкую цепь из SEQ ID NO:111.
14. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий следующие шесть последовательностей CDR:
a. CDR-H3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:93;
b. CDR-H2, имеющую последовательность GIIPIFGEAQYAQX1FX2G, где X1 представляет собой K или R, и X2 представляет собой Q или R (SEQ ID NO:215);
c. CDR-H1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:91;
d. CDR-L3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:94;
e. CDR-L2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:85; и
f. CDR-L1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:84.
15. ABP по п.14, где ABP содержит:
a. CDR-H2 из SEQ ID NO:92;
b. CDR-H2 из SEQ ID NO:96; или
c. CDR-H2 из SEQ ID NO:102.
16. ABP по п.15, где:
a. ABP по п.15.a содержит последовательность VH из SEQ ID NO:89 и последовательность VL из SEQ ID NO:90;
b. ABP по п.15.b содержит последовательность VH из SEQ ID NO:95 и последовательность VL из SEQ ID NO:90; и
c. ABP по п.15.c содержит последовательность VH из SEQ ID NO:101 и последовательность VL из SEQ ID NO:90.
17. ABP по п.16, где:
a. ABP по п.16.a содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:177 и легкую цепь из SEQ ID NO:113;
b. ABP по п.16.b содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:178 и легкую цепь из SEQ ID NO:113;
c. ABP по п.16.c содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:112 и легкую цепь из SEQ ID NO:113; или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:119 и легкую цепь из SEQ ID NO:113.
18. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий следующие шесть последовательностей CDR:
a. CDR-H3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:134;
b. CDR-H2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:133;
c. CDR-H1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:132;
d. CDR-L3, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:135;
e. CDR-L2, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:68; и
f. CDR-L1, имеющую последовательность, указанную в SEQ ID NO:67.
19. ABP по п.18, где ABP содержит (i) последовательность VH из SEQ ID NO:126 и последовательность VL из SEQ ID NO:128; или (ii) последовательность VH из SEQ ID NO:127 и последовательность VL из SEQ ID NO:128.
20. ABP по п.18 или 19, где ABP содержит (i) тяжелую цепь из SEQ ID NO:124 и легкую цепь из SEQ ID NO:125; или (ii) тяжелую цепь из SEQ ID NO:136 и легкую цепь из SEQ ID NO:125.
21. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), содержащий:
a. CDR-H3, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% идентичности с CDR-H3 из области VH, выбранной из SEQ ID NO: 9, 19, 26, 34, 44, 58, 62, 70, 71, 79, 87, 88, 89, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 105, 126 и 127;
b. CDR-H2, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% идентичности с CDR-H2 из области VH, выбранной из SEQ ID NO: 9, 19, 26, 34, 44, 58, 62, 70, 71, 79, 87, 88, 89, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 105, 126 и 127;
c. CDR-H1, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% идентичности с CDR-H1 из области VH, выбранной из SEQ ID NO: 9, 19, 26, 34, 44, 58, 62, 70, 71, 79, 87, 88, 89, 95, 97, 98, 99, 101, 104, 105, 126 и 127;
d. CDR-L3, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% идентичности с CDR-L3 из области VL, выбранной из SEQ ID NO: 10, 20, 27, 35, 40, 45, 53, 63, 72, 80, 90 и 128;
e. CDR-L2, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% идентичности с CDR-L2 из области VL, выбранной из SEQ ID NO: 10, 20, 27, 35, 40, 45, 53, 63, 72, 80, 90 и 128; и
f. CDR-L1, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% идентичности с CDR-L1 из области VL, выбранной из SEQ ID NO: 10, 20, 27, 35, 40, 45, 53, 63, 72, 80, 90 и 128.
22. ABP по п.21, где каждая из CDR-H3, CDR-H2, CDR-H1, CDR-L3, CDR-L2 и CDR-L1 идентифицирована в соответствии со схемой нумерации, выбранной из схемы нумерации Kabat, схемы нумерации Chothia или схемы нумерации IMGT.
23. ABP по любому из пп. 21 или 22, где CDR-H1 идентифицирована, как определено по обеим схемам нумерации Chothia и Kabat, включая границы обеих схем нумерации.
24. ABP по любому из пп. 21-23, где:
a. CDR-H3 содержит CDR-H3, выбранную из SEQ ID NO: 13, 23, 30, 48, 61, 66, 75, 83, 93, 103, 131, или ее вариант, имеющий 1, 2 или 3 аминокислотных замены;
b. CDR-H2 содержит CDR-H3, выбранную из SEQ ID NO: 12, 22, 29, 47, 60, 65, 74, 82, 92, 96, 100, 102, 130 и 133, или ее вариант, имеющий 1, 2 или 3 аминокислотных замены;
c. CDR-H1 содержит CDR-H1, выбранную из SEQ ID NO: 11, 21, 28, 46, 59, 64, 73, 81, 91, 129, 132, или ее вариант, имеющий 1, 2 или 3 аминокислотных замены;
d. CDR-L3 содержит CDR-L3, выбранную из SEQ ID NO: 16, 17, 56, 69, 78, 86, 94, 135, или ее вариант, имеющий 1, 2 или 3 аминокислотных замены;
e. CDR-L2 содержит CDR-L2, выбранную из SEQ ID NO: 15, 31, 41, 50, 55, 68, 77 и 85, или ее вариант, имеющий 1 аминокислотную замену; и
f. CDR-L1 содержит CDR-L1, выбранную из SEQ ID NO: 14, 36, 49, 54, 67, 76, и 84, или ее вариант, имеющий 1, 2 или 3 аминокислотных замены.
25. ABP по любому из пп. 1-24, где аминокислотные замены представляют собой консервативные аминокислотные замены.
26. ABP по любому из пп. 1-25, где ABP:
a. конкурирует за связывание с GITR с антителом, выбранным из ABP1, ABP2, ABP3, ABP4, ABP5, ABP6, ABP7, ABP8, ABP9, ABP10, ABP11, ABP12, ABP13, ABP14, ABP15, ABP16, ABP17, ABP18, ABP19, ABP20, ABP21, ABP22, ABP23, ABP24, ABP25, ABP26, ABP27, ABP28, ABP29, ABP30, ABP31, ABP32, ABP33 и ABP34, каждое как представлено в Приложении A этого описания;
b. имеет по меньшей мере три антигенсвязывающих домена, специфически связывающие эпитоп на GITR;
c. имеет по меньшей мере три антигенсвязывающих домена, специфически связывающие один эпитоп на GITR;
d. имеет по меньшей мере четыре антигенсвязывающих домена, специфически связывающие эпитоп на GITR;
e. имеет по меньшей мере четыре антигенсвязывающих домена, специфически связывающие один эпитоп на GITR;
f. выступает в роли агониста GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени;
g. блокирует связывание GITRL с GITR;
h. костимулирет эффекторную T-клетку в комбинации с представлением антигена от антигенпредставляющей клетки;
i. ингибирует супрессию эффекторной T-клетки посредством регуляторной T-клетки;
j. уменьшает количество регуляторных T-клеток в ткани или в системном кровотоке;
k. является способным связываться с одним или несколькими из остатков GITR (SEQ ID NO:1) из группы, состоящей из R56, C58, R59, D60, Y61, P62, E64, E65, C66 и C67; или
l. является способным к любой комбинации из (a) - (k).
27. ABP по любому из пп. 1-26, где GITR выбран из hGITR (SEQ ID NO: 1), hGITR-T43R (SEQ ID NO: 2), cGITR (SEQ ID NO: 3), mGITR (SEQ ID NO: 4) и их комбинаций.
28. ABP по любому из пп. 1-26, где ABP (a) специфически связывает GITR яванского макака (cGITR; SEQ ID NO: 3); (b) связывает GITR мыши (mGITR; SEQ ID NO: 4) с аффинностью, более низкой (как показано по более высокой KD), чем аффинность ABP для hGITR, или не связывает mGITR; или (c) является способным к любой комбинации из (a) - (b).
29. ABP по любому из пп. 1-26, где ABP: (a) специфически связывает cGITR (SEQ ID NO: 3); (b) связывает mGITR (SEQ ID NO: 4) с аффинностью, более низкой (как показано по более высокой KD), чем аффинность ABP для hGITR и cGITR; и (c) усиливает связывание GITRL с GITR.
30. ABP, который конкурирует за связывание с GITR с ABP по любому из пп. 1-26, где ABP: (a) специфически связывает cGITR (SEQ ID NO: 3); (b) связывает mGITR (SEQ ID NO: 4) с аффинностью, более низкой (как показано по более высокой KD), чем аффинность ABP для hGITR и cGITR; и (c) усиливает связывание GITRL с GITR.
31. ABP по любому из пп. 1-30, где ABP содержит антитело.
32. ABP по п.31, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
33. ABP по п.31 или 32, где антитело выбрано из человеческого антитела, гуманизированного антитела или химерного антитела.
34. ABP по любому из пп. 1-33, где ABP является мультивалентным.
35. ABP по любому из пп. 1-30, где ABP содержит фрагмент антитела.
36. ABP по любому из пп. 1-30, где ABP содержит альтернативный каркас.
37. ABP по любому из пп. 1-30, где ABP содержит константную область иммуноглобулина.
38. ABP по п.37, где ABP содержит константную область тяжелой цепи из класса, выбранного из IgA, IgD, IgE, IgG или IgM.
39. ABP по п.38, где ABP содержит константную область тяжелой цепи из класса IgG и подкласса, выбранного из IgG4, IgG1, IgG2 или IgG3.
40. ABP по любому из пп. 1-39, где по меньшей мере один Fab является слитым с C-концом домена Fc IgG.
41. ABP по любому из пп. 1-39, дополнительно содержащий по меньшей мере один линкер.
42. ABP по п.39, где IgG представляет собой IgG4.
43. ABP по п.39, где IgG представляет собой IgG1.
44. ABP по любому из пп. 1-43, где по меньшей мере один Fab является слитым с N-концом домена Fc IgG.
45. ABP по п.44, где по меньшей мере один Fab представляет собой по меньшей мере два Fab.
46. ABP по п.44, где по меньшей мере один Fab представляет собой по меньшей мере три Fab.
47. ABP по п.44, где по меньшей мере один Fab представляет собой по меньшей мере четыре Fab.
48. ABP по любому из пп. 45-47, где два Fab являются независимо слитыми с N-концом IgG.
49. ABP по любому из пп. 45-47, где два Fab являются независимо слитыми с C-концом IgG.
50. ABP по п.48, где Fab присоединен к каждому N-концу IgG, линкер присоединен к каждому указанному Fab, и Fab присоединен к каждому линкеру.
51. ABP по п.49, где Fab присоединен к каждому C-концу IgG, линкер присоединен к каждому указанному Fab, и Fab присоединен к каждому линкеру.
52. ABP по п.50 или 51, где каждый линкер содержит SEQ ID NO:5.
53. ABP по п.50 или 51, где каждый линкер содержит SEQ ID NO:6.
54. ABP по любому из пп. 1-53, где ABP содержит антитело с общей легкой цепью, антитело с модификацией выступы-во-впадины, scFv, присоединенный к IgG, Fab, присоединенный к IgG, диатело, тетравалентное биспецифическое антитело, DVD-IgTM, DARTTM, DuoBody®, CovX-Body, антитело Fcab, TandAb®, тандемный Fab, ZybodyTM или их комбинацию.
55. ABP по п.34, где ABP связывает более одной молекулы GITR.
56. ABP по п.26, где ABP выступает в роли агониста GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени, и агонизм GITR посредством ABP является независимым от связывания GITRL.
57. ABP по п.26, где ABP выступает в роли агониста GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени, и ABP усиливает связывание GITRL с GITR по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80% или по меньшей мере приблизительно на 90%.
58. ABP по п.57, где ABP усиливает связывание GITRL с GITR по меньшей мере приблизительно на 50%.
59. ABP по п.26, где ABP выступает в роли агониста GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени, и клетка-мишень выбрана из эффекторной T-клетки, регуляторной T-клетки, клетки естественного киллера (NK), T-клетки естественного киллера (NKT), дендритной клетки и B-клетки.
60. ABP по п.26, где ABP выступает в роли агониста GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени, и клетка-мишень представляет собой эффекторную T-клетку, выбранную из T-клетки-помощника (CD4+), цитотоксической T-клетки (CD8+) и их комбинаций.
61. ABP по п.26, где ABP выступает в роли агониста GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени, и клетка-мишень представляет собой регуляторную T-клетку, выбранную из CD4+CD25+Foxp3+ регуляторной T-клетки, CD8+CD25+ регуляторной T-клетки и их комбинаций.
62. ABP по п.26, где ABP уменьшает количество регуляторных T-клеток в ткани или в системном кровотоке, и ткань представляет собой опухоль.
63. ABP по любому из пп. 1-62, где KD первого антигенсвязывающего домена для hGITR (SEQ ID NO: 1) или hGITR-T43R (SEQ ID NO: 2) составляет менее чем приблизительно 20 нМ.
64. ABP по любому из пп. 1-62, где KD первого антигенсвязывающего домена для cGITR (SEQ ID NO: 3) составляет менее, чем приблизительно 200 нМ.
65. ABP по любому из пп. 1-62, где KD второго антигенсвязывающего домена для hGITR (SEQ ID NO: 1) или hGITR-T43R (SEQ ID NO: 2) составляет менее чем приблизительно 100 нМ.
66. ABP по любому из пп. 1-62, где KD второго антигенсвязывающего домена для cGITR (SEQ ID NO: 3) составляет менее, чем приблизительно 1 мкМ.
67. ABP по любому из пп. 1-66, где ABP содержит домен Fc с уменьшенной эффекторной функцией по сравнению с доменом Fc IgG1.
68. ABP по любому из пп. 1-67, где ABP содержит агликозилированный домен Fc.
69. ABP по любому из пп. 1-67, где ABP содержит домен Fc IgG1 с аланином в одном или нескольких из положений 234, 235, 265 и 297.
70. ABP по любому из пп. 1-69, где GITR экспрессируется на поверхности клетки-мишени.
71. ABP по любому из пп. 1-70, где ABP вызывает мультимеризацию GITR, экспрессированного на поверхности клетки-мишени.
72. ABP по п.71, где ABP вызывает мультимеризацию 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 молекул GITR.
73. ABP по любому из пп. 1-72, где ABP содержит иммуноглобулин, содержащий по меньшей мере две различные вариабельные области тяжелой цепи, где каждая спарена с вариабельной областью общей легкой цепи.
74. ABP по п.73, где вариабельная область общей легкой цепи формирует отдельный антигенсвязывающий домен с каждой из двух различных вариабельных областей тяжелой цепи.
75. ABP по п.73 или 74, где ABP содержит первый вариабельный домен VH, имеющий SEQ ID NO:189, второй вариабельный домен VH, имеющий SEQ ID NO:215, и общую вариабельную легкую цепь, имеющую SEQ ID NO:190.
76. ABP по п.73 или 74, где ABP содержит первый вариабельный домен VH, имеющий SEQ ID NO:199, второй вариабельный домен VH, имеющий SEQ ID NO:216, и общую вариабельную легкую цепь, имеющую SEQ ID NO:200.
77. Набор, содержащий ABP по любому из пп. 1-76 и инструкции для применения ABP.
78. Набор по п.77, где ABP является лиофилизированным.
79. Набор по п.78, дополнительно содержащий жидкость для разведения лиофилизированного ABP.
80. ABP по любому из пп. 1-76, где ABP содержит полипептидную последовательность, имеющую остаток пироглутамата (pE) на N-конце.
81. ABP по любому из пп. 1-76, где ABP содержит последовательность VH, в которой N-концевой Q заменен на pE.
82. ABP по любому из пп. 1-76, где ABP содержит последовательность VL, в которой N-концевой E заменен на pE.
83. ABP по любому из пп. 1-76, где ABP содержит последовательность тяжелой цепи, в которой N-концевой Q заменен на pE.
84. ABP по любому из пп. 1-76, где ABP содержит последовательность легкой цепи, в которой N-концевой E заменен на pE.
85. ABP по любому из пп. 1-76 для применения в качестве лекарственного средства.
86. ABP по любому из пп. 1-76 для применения в лечении злокачественной опухоли или вирусной инфекции.
87. ABP по п.85 для применения в лечении злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль выбрана из солидной опухоли и гематологической опухоли.
88. Выделенный полинуклеотид, кодирующий ABP по любому из пп. 1-76, его VH, его VL, его легкую цепь, его тяжелую цепь или его антигенсвязывающую часть.
89. Вектор, содержащий полинуклеотид по п.88.
90. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по п.88 или вектор по п.89.
91. Клетка-хозяин по п.90, выбранная из клетки бактерии, клетки гриба и клетки млекопитающего.
92. Клетка-хозяин по п.90, выбранная из клетки E. coli, клетки Saccharomyces cerevisiae и клетки CHO.
93. Реакционная смесь для бесклеточной экспрессии, содержащая полинуклеотид по п.88 или вектор по п.89.
94. Способ получения ABP по любому из пп. 1-76, включающий экспрессию ABP в клетке-хозяине и выделение экспрессированного ABP.
95. Фармацевтическая композиция, содержащая ABP по любому из пп. 1-76 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
96. Фармацевтическая композиция по п.95, где количество ABP в фармацевтической композиции является достаточным для (a) уменьшения супрессии эффекторных T-клеток регуляторными T-клетками; (b) активации эффекторных T-клеток; (c) уменьшения количества регуляторных T-клеток в ткани или системно; (d) индукции или усиления пролиферации эффекторных T-клеток; (e) замедления скорости роста опухоли; (f) индукции регрессии опухоли; или (g) их комбинации, у субъекта.
97. Фармацевтическая композиция по п.95 или 96 для применения в качестве лекарственного средства.
98. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 95-97 для применения в лечении злокачественной опухоли или вирусной инфекции.
99. Фармацевтическая композиция по п.98 для применения в лечении злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль выбрана из солидной опухоли и гематологической опухоли.
100. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ABP по любому из пп. 1-76, или фармацевтической композиции по п. 95 или 96.
101. Способ увеличения активации иммуноцитов у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ABP по любому из пп. 1-76 или фармацевтической композиции по п. 95 или 96.
102. Способ по п.100 или 101, где заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль.
103. Способ по п. 100 или 101, индуцирующий или усиливающий иммунный ответ на ассоциированный с злокачественной опухолью антиген.
104. Способ по любому из пп. 100-103, где ABP вводят в количестве, достаточном для (a) уменьшения супрессии эффекторных T-клеток регуляторными T-клетками; (b) активации эффекторных T-клеток; (c) уменьшения количества регуляторных T-клеток в ткани или системно; (d) индукции или усиления пролиферации эффекторных T-клеток; (e) замедления скорости роста опухоли; (f) индукции регрессии опухоли; или (g) их комбинации.
105. Способ по любому из пп. 102-104, где злокачественная опухоль представляет собой солидную опухоль.
106. Способ по любому из пп. 102-104, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую опухоль.
107. Способ по любому из пп. 100-106, дополнительно включающий введение одного или нескольких дополнительных лекарственных средств.
108. Способ по п.107, где дополнительное лекарственное средство выбрано из радиоактивного облучения, цитотоксического средства, химиотерапевтического средства, цитостатического средства, противогормонального средства, ингибитора EGFR, иммуностимулирующего средства, антиангиогенного средства и их комбинаций.
109. Способ по п.107, где дополнительное лекарственное средство представляет собой иммуностимулирующее средство.
110. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит средство, блокирующее передачу сигналов ингибирующим рецептором, экспрессированным иммуноцитом, или его лигандом.
111. Способ по п.110, где ингибирующий рецептор, экспрессированный иммуноцитом, или его лиганд выбран из CTLA-4, PD-1, PD-L1, NRP-1, LAG-3, Tim3, TIGIT, невритина, BTLA, KIR и их комбинаций.
112. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит агонист стимулирующего рецептора, экспрессированного иммуноцитом.
113. Способ по п.111, где стимулирующий рецептор, экспрессированный иммуноцитом, выбран из OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD28, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, лиганда CD83 и их комбинаций.
114. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит цитокин.
115. Способ по п.114, где цитокин выбран из IL-2, IL-5, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 и их комбинаций.
116. Способ по п.113, где иммуностимулирующее средство содержит онколитический вирус.
117. Способ по п.116, где онколитический вирус выбран из вируса простого герпеса, вируса везикулярного стоматита, аденовируса, вируса болезни Ньюкасла, вируса осповакцины, вируса Мараба и их комбинаций.
118. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит T-клетку, экспрессирующую химерный рецептор антигена.
119. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит би- или мультиспецифическое нацеленное на T-клетку антитело.
120. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит антитело против TGF-ß, ловушку TGF-ß или их комбинацию.
121. Способ по п.109, где иммуностимулирующее средство содержит вакцину против ассоциированного с злокачественной опухолью антигена.
122. Способ модуляции иммунного ответа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ABP по любому из пп. 1-76 или фармацевтической композиции по любому из пп. 95-99.
123. Способ по любому из пп. 107-121, где дополнительное лекарственное средство составлено в той же самой фармацевтической композиции, что и ABP.
124. Способ по любому из пп. 107-121, где дополнительное лекарственное средство составлено в фармацевтической композиции, отличной от ABP.
125. Способ по любому из пп. 107-121 или 124, где дополнительное лекарственное средство вводят до введения ABP.
126. Способ по любому из пп. 107-121 или 124, где дополнительное лекарственное средство вводят после введения ABP.
127. Способ по любому из пп. 107-121 и 123-126, где дополнительное лекарственное средство вводят одновременно с ABP.
128. ABP по любому из пп. 1-76, специфически связывающий эпитоп GITR человека (hGITR; SEQ ID NO:1) и являющийся способным связывать один или несколько остатков из группы, состоящей из R56, C58, R59, D60, Y61, P62, E64, E65, C66 и C67.
129. Выделенный мультивалентный антигенсвязывающий белок (ABP), специфически связывающий GITR человека (hGITR; SEQ ID NO: 1), конкурирующий за связывание с одним или несколькими из ABP1, ABP2, ABP3, ABP4, ABP5, ABP6, ABP7, ABP8, ABP9, ABP10, ABP11, ABP12, ABP13, ABP14, ABP15, ABP16, ABP17, ABP18, ABP19, ABP20, ABP21, ABP22, ABP23, ABP24, ABP25, ABP26, ABP27, ABP28, ABP29, ABP30, ABP31, ABP32, ABP33, и ABP34, ABP50, ABP51, ABP52, ABP53, ABP54, ABP55, ABP56, ABP57, ABP62, ABP63, ABP64, ABP65, ABP66, ABP67, ABP68, ABP67, ABP68, ABP69, ABP70, ABP71, ABP72, ABP73, ABP74, ABP75, ABP76, ABP77, ABP78, ABP79, ABP80, ABP81, ABP82, ABP83, ABP84, ABP85, ABP86, ABP87, ABP88, ABP89, ABP90, ABP91, ABP92, ABP93, ABP94, ABP95, ABP96, ABP97, ABP98, ABP99, ABP100, ABP102, ABP103, ABP104, ABP105, ABP106, ABP107, ABP108 и ABP109, каждое как представлено в Приложении A этого описания.
130. Антитело против GITR человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие четыре вариабельные области тяжелой цепи и четыре вариабельные области легкой цепи,
где вариабельные области тяжелой цепи содержат CDR-H3, состоящую из SEQ ID NO:13, CDR-H2, состоящую из SEQ ID NO:12, и CDR-H1, состоящую из SEQ ID NO:11;
и вариабельные области легкой цепи содержат CDR-L3, состоящую из SEQ ID NO:16, CDR-L2, состоящую из SEQ ID NO:15, и CDR-L1, состоящую из SEQ ID NO:14; и
где одна вариабельная область тяжелой цепи и одна вариабельная область легкой цепи составляют один антигенсвязывающий участок, и где антитело против GITR человека или антигенсвязывающий фрагмент содержит всего четыре антигенсвязывающих участка.
131. Антитело против GITR человека или его антигенсвязывающий фрагмент по п.130, выбранные из (1) или (2):
(1) антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего четыре вариабельные области тяжелой цепи и четыре вариабельные области легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи состоит из SEQ ID NO: 9,
вариабельная область легкой цепи состоит из SEQ ID NO: 10, и
одна вариабельная область тяжелой цепи и одна вариабельная область легкой цепи составляют один антигенсвязывающий участок, и антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит четыре антигенсвязывающих участка; и
(2) антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего четыре вариабельные области тяжелой цепи и четыре вариабельные области легкой цепи, в котором каждая вариабельная область тяжелой цепи состоит из SEQ ID NO: 9, где Q в положении 1 последовательности модифицирован до пироглутамата,
вариабельная область легкой цепи состоит из SEQ ID NO: 10, и
одна вариабельная область тяжелой цепи и одна вариабельная область легкой цепи составляют один антигенсвязывающий участок, и антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит четыре антигенсвязывающих участка.
132. Антитело против GITR человека по п.130, содержащее две тяжелые цепи и четыре легкие цепи; где каждая тяжелая цепь содержит первую вариабельную область тяжелой цепи и вторую вариабельную область тяжелой цепи, где каждая содержит CDR-H3, состоящую из SEQ ID NO:13, CDR-H2, состоящую из SEQ ID NO:12, и CDR-H1, состоящую из SEQ ID NO:11; первую область CH1, линкер, вторую область CH1, область CH2, область CH3; и каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR-L3, состоящую из SEQ ID NO:16, CDR-L2, состоящую из SEQ ID NO:15, и CDR-L1, состоящую из SEQ ID NO:14.
133. Антитело против GITR человека по п.130, выбранное из (1) или (2):
(1) антитела против GITR человека, содержащего две тяжелые цепи и четыре легкие цепи, в которой
каждая тяжелая цепь содержит две структуры, состоящие из вариабельной области тяжелой цепи из SEQ ID NO: 9 и области CH1, области CH2, и области CH3, и C-конец одной из структур связан с N-концом другой структуры посредством линкера; и
каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO: 10, и константную область легкой цепи; и
(2) антитела против GITR человека, содержащего две тяжелые цепи и четыре легкие цепи, в котором
каждая тяжелая цепь содержит две структуры, состоящие из вариабельной области тяжелой цепи из SEQ ID NO: 9 и области CH1, области CH2 и области CH3, и C-конец одной из структур связан с N-концом другой структуры посредством линкера, где Q в положении 1 последовательности модифицирован до пироглутамата; и
каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO: 10, и константную область легкой цепи.
134. Антитело против GITR человека по п.130, выбранное из (1) - (4):
(1) антитела против GITR человека, содержащего две тяжелые цепи, состоящие из SEQ ID NO: 7 и четыре легкие цепи, состоящие из SEQ ID NO: 8.
(2) антитела против GITR человека, содержащего две тяжелые цепи, состоящие из SEQ ID NO: 7, где Q в положении 1 модифицирован до пироглутамата, и четыре легкие цепи, состоящие из SEQ ID NO: 8.
(3) антитела против GITR человека, содержащего две тяжелые цепи, состоящие из аминокислотной последовательности в диапазоне от Q в положении 1 до G в положении 686 из SEQ ID NO: 7, и четыре легкие цепи, состоящие из SEQ ID NO: 8.
(4) антитела против GITR человека, содержащего две тяжелые цепи, состоящие из аминокислотной последовательности в диапазоне от Q в положении 1 до G в положении 686 из SEQ ID NO: 7, где Q в положении 1 модифицирован до пироглутамата, и четыре легкие цепи, состоящие из SEQ ID NO: 8.
135. Полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из (a) и (b):
(a) полинуклеотида, содержащего последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1); и
(b) полинуклеотида, содержащего последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1).
136. Полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из (a) и (b):
(a) полинуклеотида, содержащего последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1); и
(b) полинуклеотида, содержащего последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела против GITR человека по п134(1).
137. Экспрессирующий вектор, содержащий:
(a) полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131 (1), и/или
(b) полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1).
138. Экспрессирующий вектор, содержащий:
(a) полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1), и/или
(b) полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела против GITR человека по п.134(1).
139. Клетка-хозяин, трансформированная экспрессирующим вектором, выбранная из группы, состоящей из (a) - (d):
(a) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1), и полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(b) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1), и экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(c) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.137(1); и
(d) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.137(1).
140. Клетка-хозяин, трансформированная экспрессирующим вектором, выбранная из группы, состоящей из (a) - (d):
(a) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1) и полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела;
(b) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1) и an экспрессирующий вектор comprising полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела;
(c) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1); и
(d) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела против GITR человека по п.134(1).
141. Способ получения антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина(клеток-хозяев), выбранной из группы, состоящей из (a) - (c) ниже, для экспрессии тетравалентного антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента:
(a) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по 131(1), и полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(b) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1), и экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента; и
(c) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела против GITR человека или его антигенсвязывающего фрагмента по п.131(1), и клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
142. Способ получения антитела против GITR человека, включающий культивирование клетки-хозяина(клеток-хозяев), выбранной из группы, состоящей из (a) - (c) ниже, для экспрессии антитела против GITR человека:
(a) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по 134(1), и полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела;
(b) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1), и экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела; и
(c) клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела против GITR человека по п.134(1), и клетки-хозяина, трансформированной экспрессирующим вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела.
143. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело против GITR человека по п.134 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
144. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело против GITR человека по п.134(1) и антитело против GITR человека по п.134(4), и фармацевтически приемлемый наполнитель.
145. Фармацевтическая композиция по п. 143 или 144, представляющая собой фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения злокачественной опухоли.
146. Фармацевтическая композиция по п. 143 или 144, где композицию вводят в комбинации с радиоактивным облучением, цитотоксическим средством, химиотерапевтическим средством, цитостатическим средством, противогормональным средством, ингибитором EGFR, иммуностимулирующим средством, антиангиогенным средством и их комбинацией.
147. Антитело против GITR человека по п.134 для предотвращения или лечения злокачественной опухоли.
148. Применение антитела против GITR человека по п.134 для изготовлния фармацевтической композиции для предотвращения или лечения злокачественной опухоли.
149. Способ предотвращения или лечения злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела против GITR человека по п.134.
150. Способ по п.149, дополнительно включающий введение одного или нескольких дополнительных лекарственных средств.
151. Способ по п.150, где дополнительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из радиоактивного облучения, цитотоксического средства, химиотерапевтического средства, цитостатического средства, противогормонального средства, ингибитора EGFR, иммуностимулирующего средства, антиангиогенного средства и их комбинаций.
RU2019118800A 2016-11-19 2017-11-19 Антигенсвязывающие белки против gitr и способы их применения RU2795625C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662497428P 2016-11-19 2016-11-19
US62/497,428 2016-11-19
US201762448644P 2017-01-20 2017-01-20
US62/448,644 2017-01-20
PCT/US2017/062443 WO2018094300A1 (en) 2016-11-19 2017-11-19 Anti-gitr antigen-binding proteins and methods of use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019118800A true RU2019118800A (ru) 2020-12-21
RU2019118800A3 RU2019118800A3 (ru) 2021-03-23
RU2795625C2 RU2795625C2 (ru) 2023-05-05

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019006424A2 (es) 2019-08-20
WO2018094300A8 (en) 2019-05-02
IL266720A (en) 2019-07-31
JOP20190100A1 (ar) 2019-05-01
JP2019537449A (ja) 2019-12-26
PH12019501108A1 (en) 2019-07-29
CN110248960A (zh) 2019-09-17
US20210269542A1 (en) 2021-09-02
MA46844A (fr) 2019-09-25
US10988545B2 (en) 2021-04-27
KR102574071B1 (ko) 2023-09-06
KR20190095298A (ko) 2019-08-14
RU2019118800A3 (ru) 2021-03-23
EP3541845A1 (en) 2019-09-25
ZA201902939B (en) 2022-08-31
MX2019005821A (es) 2019-10-07
UA126389C2 (uk) 2022-09-28
AU2017362721A1 (en) 2019-05-23
WO2018094300A1 (en) 2018-05-24
BR112019010128A2 (pt) 2019-10-08
TWI783953B (zh) 2022-11-21
TW201819416A (zh) 2018-06-01
US20180208665A1 (en) 2018-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2018533371A5 (ru)
JP7321303B2 (ja) Ｃｄ３結合抗体
TWI788327B (zh) 能夠結合cd137和腫瘤抗原的雙特異性結合分子及其用途
JP7254699B2 (ja) 抗ｂｃｍａ重鎖のみ抗体
JP2020511947A5 (ru)
JP2020530289A5 (ru)
RU2020124191A (ru) Анти-tigit антиген-связывающие белки и способы их применения
JP2020007340A (ja) がんの処置のための抗ｐｄ１抗体及び抗ｌａｇ３抗体
JP2019517539A (ja) 併用療法
JP2020528752A5 (ru)
RU2019134352A (ru) Новые биспецифические антигенсвязывающие молекулы, обладающие способностью специфически связываться с cd40 и fap
JP2019521645A5 (ru)
CA3029209A1 (en) Cd3 binding antibodies
CA3086653A1 (en) Tumor necrosis factor (tnf) receptor superfamily (tnfrsf) receptor-activating antibody fusion proteins with fcyr-independent agonistic activity (tnfrsf receptor-activating antibody fusion proteins with fcyr-independ ent agonistic activity; traaffiaa)
KR20190089090A (ko) Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
JP2022551081A (ja) 癌処置のための多重特異性結合タンパク質
CA3106002A1 (en) Antibody molecules
US20230235064A1 (en) Bispecific immune cell engagers with binding specificity for hla-g and another antigen
JP2021524451A (ja) 最適化済みｇｐ４１結合分子及びその使用
JP2024073580A (ja) Ｂｔｌａ抗体
TW202229348A (zh) 使用sea-cd40治療葡萄膜黑色素瘤
WO2023212056A2 (en) Combination of cytokine fusion proteins with cd8 antigen binding molecules
US20240262913A1 (en) Combination therapy of pd-1-targeted il-2 variant immunoconjugate and anti-tyrp1/anti-cd3 bispecific antibodies
RU2019118800A (ru) Антигенсвязывающие белки против gitr и способы их прменения
JP2021075580A (ja) 二重特異性抗体