JP2021075580A - 二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体(以下、これについても前記と同様に、「PD-1/CD3二重特異性抗体」と略記することがある。)またはその抗体断片であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VH-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VH-CDR2と略記することがある。)および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VH-CDR3と略記することがある。)を有する重鎖可変領域(以下、「重鎖可変領域」を、「VH」と略記することがある。)、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、および
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有し、ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよく、および/または、CD3に特異的に結合する第二アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよい、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[2] PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有する、前項[1]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[3] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[4] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[5] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[6] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[7] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[8] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(a)HYJ1LHで表されるアミノ酸配列[配列中、J1は、G(グリシン)またはA(アラニン)を表わし、ここで、J1が表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々アミノ酸の一文字略号を表わす。]からなるVH-CDR1、
(b)WJ2NTNTU2NPTX2AQGFTGで表されるアミノ酸配列[配列中、J2は、L(ロイシン)またはI(イソロイシン)を表わし、U2は、E(グルタミン酸)またはG(グリシン)を表わし、X2は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、ここで、J2、U2およびX2が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR2、および
(c)GDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3Vで表されるアミノ酸配列[配列中、J3は、M(メチオニン)またはL(ロイシン)を表わし、U3は、H(ヒスチジン)またはY(チロシン)を表わし、X3は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、Z3は、D(アスパラギン酸)またはE(グルタミン酸)を表わし、ここで、J3、U3、X3およびZ3が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR3を有するVHを有し、ならびに
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有する、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[9] (a)J1はG(グリシン)を表わし、J2はL(ロイシン)を表わし、U2はE(グルタミン酸)を表わし、X2はF(フェニルアラニン)を表わし、J3はM(メチオニン)を表わし、U3はH(ヒスチジン)を表わし、X3はF(フェニルアラニン)を表わし、およびZ3はD(アスパラギン酸)を表わすか、
(b)J1はG(グリシン)を表わし、J2はI(イソロイシン)を表わし、U2はG(グリシン)を表わし、X2はY(チロシン)を表わし、J3はL(ロイシン)を表わし、U3はH(ヒスチジン)を表わし、X3はY(チロシン)を表わし、およびZ3はE(グルタミン酸)を表わすか、
(c)J1はA(アラニン)を表わし、J2はL(ロイシン)を表わし、U2はE(グルタミン酸)を表わし、X2はY(チロシン)を表わし、J3はM(メチオニン)を表わし、U3はY(チロシン)を表わし、X3はY(チロシン)を表わし、およびZ3はD(アスパラギン酸)を表わすか、または
(d)J1はA(アラニン)を表わし、J2はL(ロイシン)を表わし、U2はE(グルタミン酸)を表わし、X2はF(フェニルアラニン)を表わし、J3はM(メチオニン)を表わし、U3はH(ヒスチジン)を表わし、X3はF(フェニルアラニン)を表わし、およびZ3はD(アスパラギン酸)を表わす、前項[8]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[10] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク(以下、「フレームワーク」を、FRと略記することがある。)領域のうち、フレームワーク1(以下、FR1と略記することがある。)、フレームワーク2(以下、FR2と略記することがある。)およびフレームワーク3(以下、FR3と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1あるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、前項[1]〜[9]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[11] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク4(以下、「フレームワーク4」を、FR4と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cあるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、前項[10]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[12] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置13のリシンがグルタミンに、位置16のアラニンがバリンに、または位置19のリシンがメチオニンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR1領域を含む、前項[10]または[11]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[13] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置37のバリンがロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよいFR2領域を含む、前項[10]〜[12]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[14] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置77のセリンがスレオニンに、または位置84のシステインがセリンもしくはアスパラギンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR3領域を含む、前項[10]〜[13]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[15] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子(但し、VH-CDR3領域をコードする遺伝子領域を除く。)にコードされ、そのFR4領域のアミノ酸配列(Trp-Gly-Lys-Gly-Thr-Thr*-Val-Thr-Val-Ser-Ser)(配列番号41)中のリシン(Lys)がグルタミンもしくはアスパラギンに、および/または*印のスレオニン(Thr)がロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよい、前項[10]〜[14]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[16] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[1]〜[15]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[17] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]および[3]〜[7]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[18] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[1]〜[17]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[19] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]および[3]〜[18]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[20] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[21] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなり、
CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[22] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]または[3]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[23] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]または[4]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[24] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]または[5]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[25] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]または[6]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[26] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[1]または[7]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[27] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VL-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VL-CDR2と略記することがある。)、および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VL-CDR3と略記することがある。)を有する軽鎖可変領域(以下、「軽鎖可変領域」を、「VL」と略記することがある。)を有する、前項[1]〜[26]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[28] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[1]〜[27]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[29] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに
(B)CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[30] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[31] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[32] さらに、当該CD3に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD3に特異的に結合する第二アームのCD3への結合または(2)当該VHおよびVLからなるCD3に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD3への結合に交差競合する、前項[30]または[31]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[33] CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有する、前項[30]または[31]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[34] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[30]、[31]および[33]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[35] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[30]または[31]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[36] CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、前項[30]、[31]および[33]〜[35]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[37] CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[30]、[31]および[33]〜[35]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[38] PD-1/CD3二重特異性抗体が、IgG抗体である、前項[1]〜[37]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[39] 前項[38]記載のIgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である、前項[38]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[40] 前項[38]記載のIgG抗体が、IgG1抗体である、前項[38]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[41] 前項[38]記載のIgG抗体が、IgG4抗体である、前項[38]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[42] 当該IgG1抗体のFc受容体への結合が消失あるいは減弱された前項[40]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[43] 前項[40]記載のIgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された前項[40]または[42]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[44] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された前項[40]、[42]または[43]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[45] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換された前項[40]、[42]または[43]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[46] 前項[40]および[42]〜[45]の何れか一項記載のIgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している、前項[40]および[42]〜[45]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[47] 胎児性Fc受容体(以下、「FcRn」と略記することがある。)への結合が消失あるいは減弱した前項[38]〜[46]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[48] 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムによる434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムによる438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換された前項[40]、[42]〜[47]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[49] 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがアスパラギン酸に置換された前項[40]、[42]〜[48]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[50] 前項[48]または[49]記載のIgG1抗体の血液中での半減期が、当該アミノ酸置換されていないもとの抗体に比べ短縮された特徴を有する、前項[48]または[49]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[51] 前項[48]または[49]記載のIgG1抗体の血液中での半減期が、当該アミノ酸置換されていないもとの抗体に比べ、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%短縮された特徴を有する、前項[48]または[49]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[52] 前項[41]記載のIgG4抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる228番目のセリンが各々プロリンに置換された前項[41]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[53] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[1]〜[38]、[40]、[42]、[43]および[45]〜[51]の何れか一項に記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[54] CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[1]〜[38]、[40]、[42]、[43]、[45]〜[51]および[53]の何れか一項に記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[55] PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、前項[1]〜[54]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[56] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、PD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[57] 標的細胞に発現するPD-1およびCD3に各々特異的に結合する、前項[1]〜[56]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[58] PD-1に特異的に結合する第一アームがPD-1およびPD-L1間の相互作用を許容する、前項[1]〜[57]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[59] 投与中あるいは投与してから24時間以内におけるサイトカイン産生が十分に低減された、前項[1]〜[58]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[60] PD-1に特異的に結合する第一アームがPD-1およびPD-L1間の相互作用を許容し、かつ、サイトカイン産生が十分に低減された、前項[1]〜[57]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[61] サイトカインが、少なくともIL-2、IFN-γまたはTNF-αである、前項[59]または[60]記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[62] PD-1およびCD3が、各々ヒトPD-1およびヒトCD3である、前項[1]〜[61]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[63] CD3が、CD3εである、前項[1]〜[62]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[64] PD-1/CD3二重特異性抗体が、モノクローナル抗体である、前項[1]〜[63]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[65] PD-1/CD3二重特異性抗体が、単離抗体である、前項[1]〜[64]の何れか一項記載のPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片。
[1−1] 前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物。
[1−2] さらに、薬学的に許容できる担体を含む前項[1−1]記載の医薬組成物。
[2−1] 前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−2] 自己免疫疾患が、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、慢性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性強皮症、進行性全身性硬化症、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎(結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎)、大動脈炎症候群(高安動脈炎)、悪性関節リウマチ、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、脊椎関節炎、混合性結合組織病、キャッスルマン病、シェーグレン症候群、成人スティル病、血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、リウマトイド血管炎、大型血管炎、ANCA関連血管炎(例えば、多発血管炎性肉芽腫症および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)、コーガン症候群、RS3PE症候群、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、好酸球性筋膜炎、IgG4関連疾患(例えば、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎など)、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、原発性胆汁性肝硬変、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、ループス腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病(グレーブス病(甲状腺機能亢進症))、橋本病、自己免疫性副腎機能不全、原発性甲状腺機能低下症、アジソン病(慢性副腎皮質機能低下症)、特発性アジソン病、I型糖尿病、緩徐進行性I型糖尿病(成人潜在性自己免疫性糖尿病)、限局性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、白斑、尋常性白斑、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパチー、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、筋委縮性側索硬化症、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無精子症、習慣性流産、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、セリアック病、強直性脊椎炎、重症喘息、慢性蕁麻疹、移植免疫、家族性地中海熱、好酸球性副鼻腔炎、拡張型心筋症、全身性肥満細胞症または封入体筋炎である前項[2−1]記載の剤。
[2−3] 前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−4] インスリン製剤(例えば、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリンアスパルト等)、スルホニルウレア剤(例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等)、速攻型インスリン分泌促進薬(例えば、ナテグリニド等)、ビグアナイド製剤(例えば、メトホルミン等)、インスリン抵抗性改善薬(例えば、ピオグリタゾン等)、α−グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ボグリボース等)、糖尿病性神経症治療薬(例えば、エパルレスタット、メキシレチン、イミダプリル等)、GLP-1アナログ製剤(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等)およびDPP-4阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等)から選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、I型糖尿病の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−5] ステロイド薬(例えば、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、ハロプレドン酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンシペシル酸エステル、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム、パラメタゾン、パラメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウム等)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、ミゾリビン、タクロリムス、フィンゴリモドおよびアレムツズマブから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、多発性硬化症の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−6] ステロイド薬(例えば、前項[2−5]記載のステロイド薬)、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、フィンゴリモド等)およびべリムマブから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、全身性エリテマトーデスの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−7] ステロイド薬(例えば、前項[2−5]記載のステロイド薬)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、ブシラミン、レフルノミド、ミゾリビン、タクロリムス等)、抗サイトカイン薬(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ)およびアバタセプトから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、関節リウマチの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−8] 前項[2−4]〜[2−7]において挙げられる何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−9] 前項[2−4]〜[2−7]において挙げられる何れか一以上の薬剤を投与される患者に投与されることを特徴とする、前項[2−4]〜[2−8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−10] 前項[2−4]〜[2−7]において挙げられる何れか一以上の薬剤の投与後に投与されることを特徴とする、前項[2−4]〜[2−8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2−11] 前項[2−4]〜[2−7]において挙げられる何れか一以上の薬剤の投与前に投与されることを特徴とする、前項[2−4]〜[2−8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[3−1] 前項[1]〜[65]の何れか一項から選択されるPD-1/CD3二重特異性抗体またはその抗体断片および薬学的に許容できる担体を含む、静脈内注射用製剤。
[3−2] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための前項[3−1]記載の静脈内注射用製剤。
[3−3] 点滴用である、前項[3−1]または[3−2]記載の静脈内注射用製剤。
[4−1] 前項[1]〜[65]の何れか一項から選択される当該二重特異性抗体もしくはその抗体断片の有効量を患者に投与することからなる、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療方法。
[4−2] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択される当該二重特異性抗体もしくはその抗体断片。
[4−3] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための医薬の製造における、前項[1]〜[65]の何れか一項から選択される当該二重特異性抗体もしくははその抗体断片の使用。
本明細書において、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」(以下、「第一アーム」と略記することがある。)は、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、PD-1に特異的に結合する抗体(以下、抗PD-1抗体と略記することがある。)のVHを含み、PD-1に特異的に結合することができる抗体部分を意味し、例えば、このような第一アームは、抗PD-1抗体のVHおよび当該抗PD-1抗体を構成する共通軽鎖のVLからなり、さらに、第一アームには、当該VHおよびVLを含む抗体のFab部も含まれる。ここで、「PD-1に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でPD-1に対して直接結合することができ、少なくとも、CD28、CTLA-4およびICOSなどの、所謂、CD28ファミリー受容体に属するほかの受容体メンバーには実質的に結合しない特徴として使用される。また、「PD-1に特異的に結合する抗体」あるいは「抗PD-1抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
(a)HYJ1LHで表されるアミノ酸配列[配列中、J1は、G(グリシン)またはA(アラニン)を表わし、ここで、J1が表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々アミノ酸の一文字略号を表わす。]からなるVH-CDR1、
(b)WJ2NTNTU2NPTX2AQGFTGで表されるアミノ酸配列[配列中、J2は、L(ロイシン)またはI(イソロイシン)を表わし、U2は、E(グルタミン酸)またはG(グリシン)を表わし、X2は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、ここで、J2、U2およびX2が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR2、ならびに
(c)GDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3Vで表されるアミノ酸配列[配列中、J3は、M(メチオニン)またはL(ロイシン)を表わし、U3は、H(ヒスチジン)またはY(チロシン)を表わし、X3は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、Z3は、D(アスパラギン酸)またはE(グルタミン酸)を表わし、ここで、J3、U3、X3およびZ3が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR3を有するVHを有するものが挙げられる。
(1a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がG(グリシン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がL(ロイシン)を、U2がE(グルタミン酸)を、X2がF(フェニルアラニン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がM(メチオニン)を、U3がH(ヒスチジン)を、X3がF(フェニルアラニン)を、Z3がD(アスパラギン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVH、
(2a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がG(グリシン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がI(イソロイシン)を、U2がG(グリシン)を、X2がY(チロシン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がL(ロイシン)を、U3がH(ヒスチジン)を、X3がY(チロシン)を、Z3がE(グルタミン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVH、
(3a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がA(アラニン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がL(ロイシン)を、U2がE(グルタミン酸)を、X2がY(チロシン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がM(メチオニン)を、U3がY(チロシン)を、X3がY(チロシン)を、Z3はD(アスパラギン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVH、または
(4a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がA(アラニン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がL(ロイシン)を、U2がE(グルタミン酸)を、X2がF(フェニルアラニン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がM(メチオニン)を、U3がH(ヒスチジン)を、X3がF(フェニルアラニン)を、Z3がD(アスパラギン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVHを有するものが挙げられる。
(1b)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(2b)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(3b)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(4b)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、ならびに
(5b)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHから選択される何れか一つのVHを有するものが挙げられる。
本明細書において、「CD3に特異的に結合する第二アーム」(以下、「第二アーム」と略記することがある。)とは、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、CD3に特異的に結合する抗体(以下、抗CD3抗体と略記することがある。)のVHを含み、CD3に特異的に結合することができる抗体部分を意味し、例えば、そのような第二アームは、抗CD3抗体のVHおよび当該抗CD3抗体を構成する共通軽鎖のVLからなり、さらに、第二アームには、当該VHおよびVLを含む抗体のFab部も含まれる。ここで、「CD3に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でCD3に対して直接結合することができ、他のタンパク質には実質的に結合しない特徴として使用される。また、「CD3に特異的に結合する抗体」あるいは「抗CD3抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
(1c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHを有するものが挙げられる。
(A)上記(1a)〜(4a)または(1b)〜(5b)から選択される何れかで示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有し、ならびに
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1c)で示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
(A)上記(1a)〜(4a)または(1b)〜(5b)から選択される何れか一つのVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有し、ならびに
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1c)で示されるVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
(A)配列番号1〜5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有し、ならびに、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
(A)配列番号1〜5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有し、ならびに、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体およびその抗体断片は、WO2014/051433、WO2013/157953あるいはWO2013/157954に開示された方法でも製造することができる。
本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等は、自己免疫疾患または移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。
本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等は、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液)等を用いることができる。
さらに、本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等は、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される他の薬剤とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて使用する場合(併用)の投与形態には、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等と他の薬剤を別々に投与する場合には、一定期間同時投与し、その後、PD-1/CD3二重特異性抗体等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等を先に投与し、その投与終了後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、その投与終了後に本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等を後に投与してもよく、各々の投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明のPD-1/CD3二重特異性抗体等を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明のPD-1に特異的に結合する第一アームを取得する方法として、MeMo(登録商標)マウス(WO2009/157771参照)に組換ヒトPD-1タンパク質を免疫する方法を選択した。MeMo(登録商標)マウスは、非組換ヒト重鎖V遺伝子領域、D遺伝子領域およびJ遺伝子領域ならびに組換ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子を含む遺伝子断片が、マウス定常領域遺伝子に連結されるように遺伝子改変されたマウスであり、抗体の標的タンパクを直接免疫することによって、多様性を有する重鎖と共通軽鎖からなる抗体を産生させることができる。
実施例1にて調製したDNAを使用して、イムノグロブリン重鎖可変領域ファミリーに特異的なプライマーを用いてPCR反応を行った。同PCR産物を制限酵素SfiIとXhoIで切断した後、同制限酵素を用いて切断したMV1473ファージミドベクター[共通軽鎖をコードする遺伝子(ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子)を含む]に挿入し、同ライブラリーを構築した。
ヒトPD-1-Fc融合タンパク質、ヒトPD-1-Hisタグ融合タンパク質、カニクイザルPD-1-Hisタグ融合タンパク質またはマウスPD-1-Hisタグ融合タンパク質をコートさせたプレートを用いて、PD-1への結合性に基づいたファージセレクションを実施した。ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を用いた場合、ファージとインキュベーションする間、ヒトIgG(SIGMA、型番I4506)を添加することによって、Fc反応性クローンを吸収した。ヒトPD-1、カニクイザルPD-1およびマウスPD-1に結合する結合ファージが濃縮された。カニクイザルPD-1発現HEK293T細胞株でのセレクションにより、カニクイザルPD-1に結合するファージが濃縮された。セレクションによって得られたファージで形質転換させた大腸菌株TG1のクローンを取得し、マスタープレートを作製した。
実施例3のスクリーニングによって取得された陽性クローンの重鎖可変領域遺伝子のDNAシークエンスを実施した。解析されたDNA配列はスーパークラスター(CDR3が同一の長さであって、CDR3のアミノ酸配列が70%以上相同である一群)とクラスター(重鎖CDR3のアミノ酸配列が同一である一群)に分類した。924個のクローンが取得され、それらは146種のスーパークラスターおよび194種のクラスターに分類された。
分類された各々スーパークラスターから、以下の条件を満たす抗PD-1モノクローナル抗体クローンを選別し、単離した。
(1)CDR領域に高頻度に体細胞突然変異が導入され、
(2)使用頻度の高いVHの生殖細胞系列型遺伝子を有し、および
(3)ヒトPD-1-Fc融合タンパク質に対する結合性スクリーニングにおいて高いシグナルが得られた。
クローンPD1-1およびPD1-4は、その重鎖可変領域のフレームワーク4に脱アミド化モチーフ(Asn-Gly)を含む。脱アミド化のリスクを低減した第一アームの取得を目的として、この脱アミド化モチーフを変換した変異体を作製した。クローンPD1-4のEUナンバリングシステムによる119番目のアスパラギン(Asn)が、公知の部位特異的変異法により、グルタミンとなるよう改変されたクローンPD1-5を作製し、単離した。同クローンもヒトPD-1発現CHO-S細胞に対する結合性はクローンPD1-4と同等であった。
WO2005/118635に記載された抗CD3抗体クローン15C3のVHおよびIGVK1-39/JK1共通軽鎖からなる抗CD3抗体クローンに基づき、さらにより荷電不均一性が低減された安定なCD3結合Fabを取得すべく、下記の方法にて、本発明の「CD3に特異的に結合する第二アーム」を有する抗CD3抗体を取得した。
PD-1に特異的に結合する第一アームの各々の重鎖を発現する発現ベクターは、実施例5にて選択した抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1〜PD1-5およびPD1-6の各々の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに各々連結して作製した。一方、CD3に特異的に結合する第二アームの重鎖を発現する発現ベクターは、実施例7にて選択した抗CD3モノクローナル抗体クローンでCD3-2の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに連結して作製した。ここで、それらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、PD-1に特異的に結合する第一アームの場合には、L351D/L368E変異(DE変異)を有するFc領域を発現するものを使用し、CD3に特異的に結合する第二アームの場合には、L351K/T366K変異(KK変異)を有するFc領域を発現するものを使用した。これら発現ベクターには、IGVK1-39/JK1共通軽鎖もともに発現するように、これをコードする遺伝子を含むように構築された。さらに、これらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、各々、Fcエフェクター活性を消失させるため、重鎖定常領域の235番目ロイシンがグリシンに、236番目グリシンがアルギニンに置換されて発現するように改変されており、さらに、翻訳後のプロセシングを回避するため、重鎖定常領域C末端447番目のリジンが欠失するよう改変されたものを使用した。これら発現ベクターを、ともに、Free Style 293F細胞に遺伝子導入し、培養上清中に抗体を産生させた。培養上清を回収し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにて処理することにより、本発明のPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体である、クローンPD1-1(Bi)、クローンPD1-2(Bi)、クローンPD1-3(Bi)、クローンPD1-4(Bi)およびクローンPD1-5(Bi)を各々精製した。また、クローンPD1-6(Bi)についても、同様の方法にて作製された。なお、これらPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体クローンは、その作製において使用された抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4およびPD1-5ならびにPD1-6に由来する、PD-1に特異的に結合する第一アームを有する点において、それら抗PD-1モノクローナル抗体クローンに各々対応している。
ヒトIgG1-Fc融合ヒトPD-1細胞外領域組換タンパク質または6×Hisタグ融合カニクイザルPD-1細胞外領域組換タンパク質を用いたBiacore(登録商標)測定にて、実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体の第一アームの、各PD-1組換タンパク質への結合親和性を評価した。なお、当該組換タンパク質の固定化には、Series S Sensor Chip CM5センサーチップ(GEヘルスケア、型番29-1049-88)を使用した。同様に、ヒトIgG1-Fc融合CD3δ/CD3ε細胞外領域組換タンパク質を用いたBiacore(登録商標)測定にて、同抗体の第二アームのCD3結合親和性を評価した。各クローンの第一アームのPD-1への結合親和性(Kd値)ならびに第二アームのCD3δ/CD3εへの結合親和性を図11に示す。
実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体がPD-1およびCD3に同時に各々特異的に結合することを確認した。
実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体の第一アームのPD-1/PD-L1結合への影響を評価するため、同二重特異性モノクローナル抗体クローンと可溶性PD-L1組換タンパク質のPD-1への結合に関する競合結合アッセイを行った。まず、ヒトPD-1発現CHO-S細胞株に対してクローンPD1-1(Bi)〜PD1-6(Bi)を各々添加し、氷上にて30分間インキュベートした。さらに、1/20量のビオチン標識した可溶性PD-L1組換タンパク質(R&D systems,型番156-B7-100)を添加し、氷上にて30分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、PE標識ストレプトアビジン(BD Pharmingen,型番554061)を添加して氷上にて30分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて可溶性PD-L1組換タンパク質の結合量を評価した。その結果を図13に示す。
健常人末梢血由来CD4陽性T細胞(LONZA、型番2W-200)(ヒトT細胞)を用いて、活性化T細胞からのIFN-γ産生に対する抑制作用を評価した。抗ヒトTCRVβ8抗体(Thermo Scientific,型番TCR1750)を固相化した細胞培養プレートにヒトT細胞を播種し、抗ヒトCD28抗体(BioLegend、型番302923)を添加して、72時間、活性化処置を行った。次に、この活性化処置を行ったヒトT細胞を100Units/mL ヒトIL-2(R&D systems、型番202-IL)を含む新鮮培地で一晩培養した。さらに、回収したヒトT細胞を、抗ヒトTCRVβ8抗体を固相化した別の細胞培養プレートに播種して、同様に抗ヒトCD28抗体を添加し、再度、活性化処置を行った。その際、クローンPD1-1(Bi)〜PD1-6(Bi)を各々添加した後、再活性化処置96時間後の培養上清中に含まれるIFN-γをELISA法にて定量(pg/mL)した。その結果を図14に示す。クローンPD1-1(Bi)〜PD1-5(Bi)について、IFN-γ産生抑制作用が確認された。クローンPD1-6(Bi)については、その抑制作用が他のクローンに比べ減弱している傾向が認められた。なお、コントロール抗体は、非特異的な抗体として、第一アームの取得法と同様の手法を用いて、破傷風トキソイドを免疫して取得した抗体を用いた。
CD3εおよびPD-1の各遺伝子を、ヒトCD3εおよびヒトPD-1遺伝子に各々置換したヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウスを用いたEAEモデルにおいて、本発明のPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体のin vivo作用を評価した。結核死菌H37Ra(BD Biosciences、型番231141)と不完全フロイントアジュバント(BD Biosciences、型番263910)を混合して、4 mg/mLの結核死菌H37Raを含む完全フロイントアジュバント(CFA)を調製した。1 mg/mLのMOGペプチド(ANASPEC、型番AS-60130)と等量のCFAを混合してエマルジョンを調製し、EAEモデルの惹起剤とした。200μLの当該惹起剤を当該C57BL/6マウス尾根部に皮下投与し、その免疫処置当日および2日目に、各々200μLの1μg/mL百日咳毒素(SIGMA-ALDRICH、型番P7208)を尾静脈内投与した。次に、当該C57BL/6マウスに、クローンPD1-1(Bi)〜PD1-6(Bi)を、免疫処置6日目および7日目に、各々2 mg/kgの投与量で1日1回腹腔内投与した。免疫処置日以降、神経症状を大貫らの方法に準じて評価した(Onuki M,et al., Microsc Res Tech 2001;52:731-9.)。神経症状の程度をスコア化し(正常:スコア0;尾弛緩:スコア1;後肢部分麻痺:スコア2;後肢麻痺:スコア3;前肢麻痺:スコア4および瀕死または死亡:スコア5)、複数の神経症状が認められる場合は高い値を評価日の神経症状スコアとして採用した。なお、死亡例は試験終了まで神経症状スコアを5とした。図15〜17にその評価結果を示す。なお、ヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウスは、Genesis. 2009 Jun;47(6):414-22に記載された方法に準じて作製されたヒトCD3εノックインマウスおよびヒトPD-1ノックインマウスを、公知の方法により交配させることによって作製した。
PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体のサイトカイン放出活性を解析することを目的として、本発明のPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体クローンまたは特許文献3に開示されたPD-1/CD3二重特異性scDb(J110×UCHT1)のヒト末梢血単核細胞(以下、ヒトPBMC)への添加実験を行った。ヒトPBMC(LONZA、型番CC-2702)に、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体の各クローンおよびJ110×UCHT1を各々30μg/mLおよび10μg/mLとなるよう添加し、24時間の培養を行った。培養24時間後の培養上清中に含まれるIL-2をマルチプレックスイムノアッセイ(BIO-RAD、型番M50000007A)にて定量した。その結果を図18に示す。なお、図中のIL-2産生量(pg/mL)は、平均値±標準誤差(N=3)で示した。
実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体各クローンPD1-1(Bi)〜PD1-5(Bi)のPD-1への結合に対するPD1-5(Bi)の交差競合性を評価するため、競合結合アッセイを行った。
ヒト末梢血単核球細胞(PBMC)を移植した超免疫不全マウス(NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ、以下、NSGマウス)に、本発明のPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体を投与し、in vivoでのT細胞増殖に対する作用を評価した。
実施例13において作製したヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウスに、本発明のPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体を投与し、抗体産生に対するin vivo作用を評価した。
糖尿病を自然発症するヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインNODマウスに、本発明のPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体を投与し、血糖値の変化に対するin vivo作用を評価した。
PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体クローンPD1-5(Bi)の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンを、各々グルタミン酸、プロリン、アルギニンおよびアスパラギン酸に置換した抗体クローンMut1、Mut2、Mut3およびMut4を、各々、アミノ酸置換に関する公知の技術に準じた方法にて作製した。さらに、同クローンPD1-5(Bi)の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンをロイシンに置換した抗体クローンMut5、438番目のグルタミンをグルタミン酸に置換した抗体クローンMut6を、同様の方法にて各々作製した。
実施例13にて作製したヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウスを用いて、クローンMut4のin vivo血中動態を評価した。
実施例13記載の方法に準じて作されたEAEモデルにおいて、クローンMut4のin vivo作用を評価した。
Claims (39)
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する、二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVH、ならびに
(F)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHならびに
(B)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
ここで、当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムにおける438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換されており、
さらに、PD-1に特異的に結合する第一アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が保存的アミノ酸に置換されていてもよく、および/または、CD3に特異的に結合する第二アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が保存的アミノ酸に置換されていてもよい、当該二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVH、ならびに
(F)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(B)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含む、請求項1記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項1または2記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項1または2記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項1または2記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項1または2記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項1または2記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR1、FR2およびFR3領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応し、フレームワーク4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、請求項1〜7の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、請求項1〜8の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、請求項1〜9の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項1記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項1または3記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項1または4記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項1または5記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項1または6記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項1または7記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、請求項1〜16の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する、二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに
(B)CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムにおける438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換されている、当該二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する、二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合し、当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムにおける438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換されている、当該二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する、二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合され、当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムにおける438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換されている、当該二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- さらに、当該CD3に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号36のアミノ酸配列からなるVHおよび配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD3に特異的に結合する第二アームのCD3への結合または(2)当該VHおよびVLからなるCD3に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD3への結合に交差競合する、請求項19または20記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームがPD-1およびPD-L1間の相互作用を許容する、請求項1〜21の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 投与中あるいは投与してから24時間以内におけるサイトカイン産生が十分に低減された、請求項1〜22の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- サイトカインが、少なくともIL-2、IFN-γまたはTNF-αである、請求項23記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 当該二重特異性IgG1抗体のFc受容体への結合が消失あるいは減弱された請求項1〜24の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された請求項25記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された請求項1〜26の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換された請求項1〜26の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 当該二重特異性IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している、請求項1〜28の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがアスパラギン酸に置換された請求項1〜29の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 胎児性Fc受容体への結合が消失あるいは減弱した請求項1〜30の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 請求項1〜31の何れか一項記載のIgG1抗体の血液中での半減期が、当該アミノ酸置換されていないもとの抗体に比べ短縮された特徴を有する、請求項1〜31の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- 請求項1〜32の何れか一項記載のIgG1抗体の血液中での半減期が、当該アミノ酸置換されていないもとの抗体に比べ、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%短縮された特徴を有する、請求項1〜32の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、請求項1〜33の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、請求項1〜34の何れか一項記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、請求項1〜35の何れか一項に記載の二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片。 - 請求項1〜37の何れかから選択される、PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜37の何れかから選択される、PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性IgG1抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
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