JP2024009224A - 二重特異性抗体 - Google Patents
二重特異性抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024009224A JP2024009224A JP2023198746A JP2023198746A JP2024009224A JP 2024009224 A JP2024009224 A JP 2024009224A JP 2023198746 A JP2023198746 A JP 2023198746A JP 2023198746 A JP2023198746 A JP 2023198746A JP 2024009224 A JP2024009224 A JP 2024009224A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- arm
- specifically binds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 502
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 502
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 30
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 901
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 512
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 512
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 204
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 204
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 113
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 93
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 52
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 44
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 44
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 claims description 34
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 claims description 34
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 30
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 29
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 29
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 21
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 21
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 claims description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 12
- 101000989062 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 5-51 Proteins 0.000 claims description 11
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 11
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 11
- 101000989065 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 7-4-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100029414 Immunoglobulin heavy variable 5-51 Human genes 0.000 claims description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 9
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 9
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 9
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 9
- 101150008942 J gene Proteins 0.000 claims description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 7
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102100029420 Immunoglobulin heavy variable 7-4-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048628 rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 5
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims description 5
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 claims description 5
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 claims description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 claims description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 claims description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 claims description 3
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001244 Linear IgA Bullous Dermatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036697 Primary hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 3
- 208000025749 Vogt-Koyanagi-Harada disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 claims description 3
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 3
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 claims description 3
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010019939 Herpes gestationis Diseases 0.000 claims 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 72
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 35
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 31
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 31
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 31
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 27
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 20
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 15
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 15
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 15
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 14
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 14
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 13
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 13
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 12
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 11
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- -1 etc.) Chemical compound 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 8
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 8
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 7
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical group OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229940123121 B-cell inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical group SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 101150097493 D gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 2
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 2
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 2
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N Prednisolone tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 2
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 2
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 2
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 2
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 2
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 2
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 2
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 2
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960002176 prednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M prednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 2
- 229960004259 prednisolone tebutate Drugs 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229940126307 triamcinolone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- QEKBCDODJBBWHV-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QEKBCDODJBBWHV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100027203 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Human genes 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000914491 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101100059511 Homo sapiens CD40LG gene Proteins 0.000 description 1
- 101001010621 Homo sapiens Interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 101150050549 IGHV7-4-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005401 negative regulation of immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
【課題】本発明の課題は、自己免疫疾患に対する予防、症状進展抑制、再発抑制または治療のための新たな薬剤を提供することにある。【解決手段】本発明の発明者らは鋭意検討した結果、かかる課題を解決し得る物質としてPD-1/CD19二重特異性抗体等に着目し、当該二重特異性抗体が、自己免疫疾患に対する予防、症状進展抑制、再発抑制または治療のための新たな薬剤になり得ることを確認した。また、当該二重特異性抗体が、PD-1およびそのリガンドであるPD-L1との相互作用を許容する特徴を有することを確認した。【選択図】なし
Description
本発明は、PD-1およびCD19に各々特異的に結合することができる二重特異性抗体(以下、「PD-1/CD19二重特異性抗体」と略記することがある。)またはその抗体断片(以下、これらを「PD-1/CD19二重特異性抗体等」と略記することがある。)、これを有効成分として含む医薬組成物ならびにそれらの医薬治療用途に関する。
PD-1は免疫グロブリンファミリーに属する免疫抑制受容体であり、抗原レセプターからの刺激により活性化したB細胞の免疫活性化シグナルを抑制する機能を持つ分子である。PD-1ノックアウトマウスの解析等から、PD-1シグナルは、自己免疫性拡張型心筋症、ループス様症候群、自己免疫性脳脊髄炎、全身性ループスエリテマトーデス、移植片対宿主病、I型糖尿病およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の抑制に重要な役割を果たすことが知られている。したがって、PD-1シグナルを増強する物質は自己免疫疾患等の予防または治療剤となり得ることが指摘されている。
一方、CD19は、B細胞に発現する膜タンパクであり、B細胞受容体複合体と共にB細胞へ刺激を伝える分子である。
自己免疫疾患の予防または治療を目的としたPD-1二重特異性抗体について、これまでに幾つかの報告はあるが(特許文献1ないし3)、その一方の標的はT細胞受容体複合体のメンバーであるCD3である。
また、がん治療を目的とする、PD-1およびCD19を標的とする二重特異性抗体に関する報告もあるが(特許文献4)、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制または治療を目的とする、PD-1/CD19二重特異性抗体に関する報告はない。
本発明の目的は、自己免疫疾患等に対する予防、症状進展抑制、再発抑制または治療のための新たな薬剤を提供することにある。
本発明の発明者らは鋭意検討した結果、かかる課題を解決し得る物質として、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体に着目し、本発明を完成した。
さらに、本発明の発明者らは、当該PD-1/CD19二重特異性抗体が、PD-1およびそのリガンドであるPD-L1との相互作用を許容する特徴を有することを確認した。くわえて、本発明の発明者らは、当該PD-1/CD19二重特異性抗体を構成するCD19に特異的に結合する第二アームの重鎖への所定の一つまたは複数のアミノ酸置換または付加により、その精製工程において、副産物との分離が容易なPD-1/CD19二重特異性抗体を見出した。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
[1] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VH-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VH-CDR2と略記することがある。)および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VH-CDR3と略記することがある。)を有する重鎖可変領域(以下、「重鎖可変領域」を、「VH」と略記することがある。)、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよく、および/または、CD19に特異的に結合する第二アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよい、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[2] PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有する、前項[1]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[3] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[4] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[5] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[6] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[7] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[8] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[9] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[10] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[11] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[12] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[13] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[14] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[15] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[16] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[17] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[18] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[19] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[20] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[21] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[22] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[23] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[24] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[25] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[26] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[27] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[28] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[29] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[30] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[31] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[32] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[33] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク(以下、「フレームワーク」を、FRと略記することがある。)領域のうち、フレームワーク1(以下、FR1と略記することがある。)、フレームワーク2(以下、FR2と略記することがある。)およびフレームワーク3(以下、FR3と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1あるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、前項[1]~[32]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[34] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク4(以下、「フレームワーク4」を、FR4と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cあるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、前項[33]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[35] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置13のリシンがグルタミンに、位置16のアラニンがバリンに、または位置19のリシンがメチオニンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR1領域からなる、前項[33]または[34]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[36] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置37のバリンがロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよいFR2領域からなる、前項[33]~[35]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[37] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置77のセリンがスレオニンに、または位置84のシステインがセリンもしくはアスパラギンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR3領域からなる、前項[33]~[36]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[38] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子(但し、VH-CDR3領域をコードする遺伝子領域を除く。)にコードされ、そのFR4領域のアミノ酸配列(Trp-Gly-Lys-Gly-Thr-Thr*-Val-Thr-Val-Ser-Ser)(配列番号61)中のリシン(Lys)がグルタミンもしくはアスパラギンに、および/または*印のスレオニン(Thr)がロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよい、前項[33]~[37]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[39] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域のうち、FR1、FR2およびFR3領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51あるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、前項[1]~[38]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[40] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号22のアミノ酸配列中の位置1のグルタミン酸がグルタミンに、位置14のプロリンがセリンに、位置27のチロシンがフェニルアラニンに、または位置30のスレオニンがイソロイシンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR1領域からなる、前項[39]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[41] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされたFR2領域からなる、前項[39]または[40]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[42] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号22のアミノ酸配列中の位置76のイソロイシンがフェニルアラニンに、位置77のセリンがスレオニンもしくはアスパラギンに、位置78のスレオニンがバリンに、位置84のセリンがアスパラギンに、位置93のメチオニンがイソロイシンもしくはロイシンに、または位置97のアラニンがバリンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR3領域からなる、前項[39]~[41]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[43] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[1]~[42]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[44] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]~[43]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[45] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[1]~[44]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[46] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列であって、当該配列において114番目のグルタミンがアルギニンに置換された、または置換されていてもよいアミノ酸配列からなる、前項[1]~[45]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[47] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]~[45]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[48] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[49] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[50] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[51] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[52] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[53] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[54] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[55] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[8]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[56] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[9]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[57] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[10]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[58] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[11]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[59] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[12]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[60] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[13]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[61] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[14]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[62] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[15]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[63] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[16]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[64] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[17]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[65] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[18]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[66] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[19]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[67] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[20]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[68] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[21]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[69] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[22]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[70] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[23]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[71] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[24]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[72] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[25]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[73] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[26]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[74] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[27]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[75] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[28]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[76] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[29]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[77] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[30]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[78] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[31]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[79] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[32]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[80] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、各々、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VL-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VL-CDR2と略記することがある。)、および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VL-CDR3と略記することがある。)を有する軽鎖可変領域(以下、「軽鎖可変領域」を、「VL」と略記することがある。)を有する、前項[1]~[79]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[81] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[1]~[80]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[82] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アーム、ならびに
(B)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームを含む、PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[83] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[84] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームまたは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[85] さらに、当該CD19に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームのCD19への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD19への結合に交差競合する、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[86] さらに、当該CD19に特異的に結合する第二アームによるCD19への結合が、(1)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[87] CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有する、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[88] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[89] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[90] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、前項[83]~[89]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[91] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[83]~[89]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[92] PD-1/CD19二重特異性抗体が、IgG抗体である前項[1]~[91]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[93] 前項[92]記載のIgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である前項[92]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[94] 前項[92]記載のIgG抗体が、IgG1抗体である前項[92]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[95] 前項[92]記載のIgG抗体が、IgG4抗体である前項[92]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[96] 前項[94」記載のIgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された前項[94]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[97] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された前項[94]または[96]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[98] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換された前項[94]または[96]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[99] 前項[94]および[96]~[98]の何れか一項記載のIgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している前項[94]および[96]~[98]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[100] 前項[95]記載のIgG4抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる228番目のセリンが各々プロリンに置換された前項[95]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[101] CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、そのC末端に、さらに、Gly(グリシン)、Gly-Lys-Lys-Ala(配列番号67)、Gly-Lys-Ala-Lys-Ala(配列番号68)、Gly-Arg-Arg-Ala(配列番号69)またはGly-Arg-Ala-Arg-Ala(配列番号70)を有する前項[94]および[96]~[99]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[102] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[1]~[94]、[96]、[98]、[99]および[101]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[103] CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74および配列番号75から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[1]~[94]、[96]、[98]、[99]、[101]および[102]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[104] PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD19に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、前項[1]~[103]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[105] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD19に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[106] PD-1に特異的に結合する第一アームが、PD-1およびPD-L1間の相互作用を許容する、前項[1]~[105]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[107] PD-1に特異的に結合する第一アームの重鎖および軽鎖からなる複合体の等電点が、約7.4~約7.7(好ましくは、約7.5~約7.6)である、前項[1]~[106]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[108] CD19に特異的に結合する第二アームの重鎖および軽鎖からなる複合体の等電点が、約8.3~約8.8(好ましくは、約8.4~約8.6)である、前項[1]~[107]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[109] 投与中あるいは投与後24時間以内において、血中あるいは組織中のサイトカイン産生が十分に低減された、前項[1]~[108]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[110] PD-1に特異的に結合する第一アームがPD-1およびPD-L1間の相互作用を許容し、かつ、サイトカイン産生が十分に低減された、前項[1]~[108]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[111] サイトカインが、少なくともIL-2、IFN-γまたはTNF-αである、前項[109]または[110]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[112] 同じB細胞上に各々発現するPD-1およびCD19に結合することにより、B細胞の活性化を抑制する、前項[1]~[111]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[113] T細胞(好ましくは、メモリーT細胞)の活性化を抑制する、前項[1]~[111]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[114] B細胞上に発現するCD19およびT細胞上に発現するPD-1に各々結合することにより、T細胞の活性化を抑制する、前項[113]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[115] PD-1およびCD19が、各々ヒトPD-1およびヒトCD19である、前項[1]~[114]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[116] 当該PD-1/CD19二重特異性抗体が、モノクローナル抗体である前項[1]~[115]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[117] 当該PD-1/CD19二重特異性抗体が、単離抗体である、前項[1]~[116]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[1-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物。
[1-2] さらに、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体を含む、前項[1-1]記載の医薬組成物。
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VH-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VH-CDR2と略記することがある。)および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VH-CDR3と略記することがある。)を有する重鎖可変領域(以下、「重鎖可変領域」を、「VH」と略記することがある。)、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよく、および/または、CD19に特異的に結合する第二アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよい、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[2] PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有する、前項[1]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[3] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[4] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[5] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[6] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[7] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[8] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[9] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[10] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[11] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[12] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[13] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[14] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[15] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[16] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[17] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[18] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[19] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[20] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[21] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[22] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[23] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[24] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[25] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[26] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[27] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[28] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[29] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[30] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[31] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[32] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[33] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク(以下、「フレームワーク」を、FRと略記することがある。)領域のうち、フレームワーク1(以下、FR1と略記することがある。)、フレームワーク2(以下、FR2と略記することがある。)およびフレームワーク3(以下、FR3と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1あるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、前項[1]~[32]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[34] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク4(以下、「フレームワーク4」を、FR4と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cあるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、前項[33]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[35] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置13のリシンがグルタミンに、位置16のアラニンがバリンに、または位置19のリシンがメチオニンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR1領域からなる、前項[33]または[34]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[36] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置37のバリンがロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよいFR2領域からなる、前項[33]~[35]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[37] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置77のセリンがスレオニンに、または位置84のシステインがセリンもしくはアスパラギンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR3領域からなる、前項[33]~[36]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[38] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子(但し、VH-CDR3領域をコードする遺伝子領域を除く。)にコードされ、そのFR4領域のアミノ酸配列(Trp-Gly-Lys-Gly-Thr-Thr*-Val-Thr-Val-Ser-Ser)(配列番号61)中のリシン(Lys)がグルタミンもしくはアスパラギンに、および/または*印のスレオニン(Thr)がロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよい、前項[33]~[37]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[39] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域のうち、FR1、FR2およびFR3領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51あるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、前項[1]~[38]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[40] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号22のアミノ酸配列中の位置1のグルタミン酸がグルタミンに、位置14のプロリンがセリンに、位置27のチロシンがフェニルアラニンに、または位置30のスレオニンがイソロイシンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR1領域からなる、前項[39]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[41] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされたFR2領域からなる、前項[39]または[40]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[42] CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号22のアミノ酸配列中の位置76のイソロイシンがフェニルアラニンに、位置77のセリンがスレオニンもしくはアスパラギンに、位置78のスレオニンがバリンに、位置84のセリンがアスパラギンに、位置93のメチオニンがイソロイシンもしくはロイシンに、または位置97のアラニンがバリンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR3領域からなる、前項[39]~[41]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[43] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[1]~[42]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[44] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]~[43]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[45] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[1]~[44]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[46] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列であって、当該配列において114番目のグルタミンがアルギニンに置換された、または置換されていてもよいアミノ酸配列からなる、前項[1]~[45]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[47] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]~[45]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[48] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[49] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[50] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[51] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[52] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[53] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[54] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[1]または[2]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[55] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[8]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[56] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[9]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[57] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[10]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[58] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[11]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[59] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[12]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[60] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[13]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[61] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[14]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[62] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[15]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[63] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[16]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[64] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[17]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[65] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[18]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[66] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[19]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[67] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[20]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[68] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[21]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[69] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[22]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[70] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[23]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[71] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[24]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[72] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[25]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[73] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[26]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[74] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[27]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[75] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30または配列番号62のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[28]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[76] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号31または配列番号63のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[29]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[77] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号32または配列番号64のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[30]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[78] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号33または配列番号65のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[31]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[79] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号34または配列番号66のアミノ酸配列からなる、前項[1]、[2]または[32]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[80] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、各々、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VL-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VL-CDR2と略記することがある。)、および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VL-CDR3と略記することがある。)を有する軽鎖可変領域(以下、「軽鎖可変領域」を、「VL」と略記することがある。)を有する、前項[1]~[79]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[81] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[1]~[80]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[82] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アーム、ならびに
(B)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームを含む、PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[83] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[84] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームまたは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[85] さらに、当該CD19に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームのCD19への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD19への結合に交差競合する、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[86] さらに、当該CD19に特異的に結合する第二アームによるCD19への結合が、(1)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[87] CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有する、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[88] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[89] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[83]または[84]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[90] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、前項[83]~[89]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[91] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[83]~[89]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[92] PD-1/CD19二重特異性抗体が、IgG抗体である前項[1]~[91]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[93] 前項[92]記載のIgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である前項[92]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[94] 前項[92]記載のIgG抗体が、IgG1抗体である前項[92]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[95] 前項[92]記載のIgG抗体が、IgG4抗体である前項[92]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[96] 前項[94」記載のIgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された前項[94]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[97] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された前項[94]または[96]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[98] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換された前項[94]または[96]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[99] 前項[94]および[96]~[98]の何れか一項記載のIgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している前項[94]および[96]~[98]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[100] 前項[95]記載のIgG4抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる228番目のセリンが各々プロリンに置換された前項[95]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[101] CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、そのC末端に、さらに、Gly(グリシン)、Gly-Lys-Lys-Ala(配列番号67)、Gly-Lys-Ala-Lys-Ala(配列番号68)、Gly-Arg-Arg-Ala(配列番号69)またはGly-Arg-Ala-Arg-Ala(配列番号70)を有する前項[94]および[96]~[99]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[102] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[1]~[94]、[96]、[98]、[99]および[101]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[103] CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74および配列番号75から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[1]~[94]、[96]、[98]、[99]、[101]および[102]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[104] PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD19に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、前項[1]~[103]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[105] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD19に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該PD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[106] PD-1に特異的に結合する第一アームが、PD-1およびPD-L1間の相互作用を許容する、前項[1]~[105]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[107] PD-1に特異的に結合する第一アームの重鎖および軽鎖からなる複合体の等電点が、約7.4~約7.7(好ましくは、約7.5~約7.6)である、前項[1]~[106]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[108] CD19に特異的に結合する第二アームの重鎖および軽鎖からなる複合体の等電点が、約8.3~約8.8(好ましくは、約8.4~約8.6)である、前項[1]~[107]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[109] 投与中あるいは投与後24時間以内において、血中あるいは組織中のサイトカイン産生が十分に低減された、前項[1]~[108]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[110] PD-1に特異的に結合する第一アームがPD-1およびPD-L1間の相互作用を許容し、かつ、サイトカイン産生が十分に低減された、前項[1]~[108]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[111] サイトカインが、少なくともIL-2、IFN-γまたはTNF-αである、前項[109]または[110]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[112] 同じB細胞上に各々発現するPD-1およびCD19に結合することにより、B細胞の活性化を抑制する、前項[1]~[111]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[113] T細胞(好ましくは、メモリーT細胞)の活性化を抑制する、前項[1]~[111]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[114] B細胞上に発現するCD19およびT細胞上に発現するPD-1に各々結合することにより、T細胞の活性化を抑制する、前項[113]記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[115] PD-1およびCD19が、各々ヒトPD-1およびヒトCD19である、前項[1]~[114]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[116] 当該PD-1/CD19二重特異性抗体が、モノクローナル抗体である前項[1]~[115]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[117] 当該PD-1/CD19二重特異性抗体が、単離抗体である、前項[1]~[116]の何れか一項記載のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[1-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物。
[1-2] さらに、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体を含む、前項[1-1]記載の医薬組成物。
[2-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-2] 自己免疫疾患が、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、慢性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症(全身性強皮症、進行性全身性硬化症)、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎(結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎)、大動脈炎症候群(高安動脈炎)、悪性関節リウマチ、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、脊椎関節炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、成人スティル病、血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、リウマトイド血管炎、大型血管炎、ANCA関連血管炎(例えば、多発血管炎性肉芽腫症および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)、コーガン症候群、RS3PE症候群、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、好酸球性筋膜炎、IgG4関連疾患(例えば、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎など)、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、原発性胆汁性肝硬変、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病(グレーブス病(甲状腺機能亢進症))、橋本病、自己免疫性副腎機能不全、原発性甲状腺機能低下症、アジソン病(慢性副腎皮質機能低下症)、特発性アジソン病、I型糖尿病、緩徐進行性I型糖尿病(成人潜在性自己免疫性糖尿病)、限局性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、白斑、尋常性白斑、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパチー、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、筋委縮性側索硬化症、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無精子症、習慣性流産、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、セリアック病、強直性脊椎炎、重症喘息、慢性蕁麻疹、移植免疫、家族性地中海熱、好酸球性副鼻腔炎、拡張型心筋症、全身性肥満細胞症または封入体筋炎である前項[2-1]記載の剤。
[2-3] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-4] インスリン製剤(例えば、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリンアスパルト等)、スルホニルウレア剤(例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等)、速攻型インスリン分泌促進薬(例えば、ナテグリニド等)、ビグアナイド製剤(例えば、メトホルミン等)、インスリン抵抗性改善薬(例えば、ピオグリタゾン等)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ボグリボース等)、糖尿病性神経症治療薬(例えば、エパルレスタット、メキシレチン、イミダプリル等)、GLP-1アナログ製剤(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等)およびDPP-4阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等)から選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、I型糖尿病の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-5] ステロイド薬(例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、ミゾリビン、タクロリムス、フィンゴリモドおよびアレムツズマブから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、多発性硬化症の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-6] ステロイド薬(例えば、前項[2-5]記載のステロイド薬)、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、フィンゴリモド等)およびべリムマブから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、全身性エリテマトーデスの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-7] ステロイド薬(例えば、前項[2-5]記載のステロイド薬)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、ブシラミン、レフルノミド、ミゾリビン、タクロリムス等)、抗サイトカイン薬(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ)およびアバタセプトから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、関節リウマチの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-8] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-9] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤を投与される患者に投与されることを特徴とする、前項[2-4]~[2-8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-10] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤の投与後に投与されることを特徴とする、前項[2-4]~[2-8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-11] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤の投与前に投与されることを特徴とする、前項[2-4]~[2-8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-2] 自己免疫疾患が、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、慢性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症(全身性強皮症、進行性全身性硬化症)、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎(結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎)、大動脈炎症候群(高安動脈炎)、悪性関節リウマチ、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、脊椎関節炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、成人スティル病、血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、リウマトイド血管炎、大型血管炎、ANCA関連血管炎(例えば、多発血管炎性肉芽腫症および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)、コーガン症候群、RS3PE症候群、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、好酸球性筋膜炎、IgG4関連疾患(例えば、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎など)、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、原発性胆汁性肝硬変、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病(グレーブス病(甲状腺機能亢進症))、橋本病、自己免疫性副腎機能不全、原発性甲状腺機能低下症、アジソン病(慢性副腎皮質機能低下症)、特発性アジソン病、I型糖尿病、緩徐進行性I型糖尿病(成人潜在性自己免疫性糖尿病)、限局性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、白斑、尋常性白斑、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパチー、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、筋委縮性側索硬化症、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無精子症、習慣性流産、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、セリアック病、強直性脊椎炎、重症喘息、慢性蕁麻疹、移植免疫、家族性地中海熱、好酸球性副鼻腔炎、拡張型心筋症、全身性肥満細胞症または封入体筋炎である前項[2-1]記載の剤。
[2-3] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-4] インスリン製剤(例えば、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリンアスパルト等)、スルホニルウレア剤(例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等)、速攻型インスリン分泌促進薬(例えば、ナテグリニド等)、ビグアナイド製剤(例えば、メトホルミン等)、インスリン抵抗性改善薬(例えば、ピオグリタゾン等)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ボグリボース等)、糖尿病性神経症治療薬(例えば、エパルレスタット、メキシレチン、イミダプリル等)、GLP-1アナログ製剤(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等)およびDPP-4阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等)から選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、I型糖尿病の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-5] ステロイド薬(例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、ミゾリビン、タクロリムス、フィンゴリモドおよびアレムツズマブから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、多発性硬化症の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-6] ステロイド薬(例えば、前項[2-5]記載のステロイド薬)、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、フィンゴリモド等)およびべリムマブから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、全身性エリテマトーデスの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-7] ステロイド薬(例えば、前項[2-5]記載のステロイド薬)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、ブシラミン、レフルノミド、ミゾリビン、タクロリムス等)、抗サイトカイン薬(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ)およびアバタセプトから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、関節リウマチの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-8] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とし、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-9] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤を投与される患者に投与されることを特徴とする、前項[2-4]~[2-8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-10] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤の投与後に投与されることを特徴とする、前項[2-4]~[2-8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2-11] 前項[2-4]~[2-7]において挙げられる何れか一以上の薬剤の投与前に投与されることを特徴とする、前項[2-4]~[2-8]記載の各疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[3-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片および少なくとも一つの薬学的に許容できる担体を含む、静脈内注射用製剤。
[3-2] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための前項[3-1]記載の静脈内注射用製剤。
[3-3] 点滴用である、前項[3-1]または[3-2]記載の静脈内注射用製剤。
[4-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体を構成する、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[4-2] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体を構成する、CD19に特異的に結合する第二アームのVHをコードする単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[4-3] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号56~60および配列番号76~80から選択される塩基配列からなるポリヌクレオチドによってコードされる、前項[4-1]または[4-2]記載の単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[4-4] 配列番号56~60および配列番号76~80から選択される塩基配列からなるポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[5-1] 前項[4-1]~[4-4]の何れかに記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
[6-1] 前項[5-1]記載の発現ベクターが導入され、あるいは同ベクターの導入によって形質転換された動物細胞。
[7-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の有効量を患者に投与することからなる、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療方法。
[8-1] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[9-1] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための医薬の製造における、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の使用。
[3-2] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための前項[3-1]記載の静脈内注射用製剤。
[3-3] 点滴用である、前項[3-1]または[3-2]記載の静脈内注射用製剤。
[4-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体を構成する、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[4-2] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体を構成する、CD19に特異的に結合する第二アームのVHをコードする単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[4-3] CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号56~60および配列番号76~80から選択される塩基配列からなるポリヌクレオチドによってコードされる、前項[4-1]または[4-2]記載の単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[4-4] 配列番号56~60および配列番号76~80から選択される塩基配列からなるポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドまたはその断片。
[5-1] 前項[4-1]~[4-4]の何れかに記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
[6-1] 前項[5-1]記載の発現ベクターが導入され、あるいは同ベクターの導入によって形質転換された動物細胞。
[7-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の有効量を患者に投与することからなる、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療方法。
[8-1] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[9-1] 自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための医薬の製造における、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の使用。
[10-1] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有するCD19に特異的に結合する抗体のCD19への結合に交差競合する、単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-2] 単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片であって、当該抗体またはその抗体断片のCD19への結合が、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有するCD19に特異的に結合する抗体によって交差競合される、当該抗体またはその抗体断片。
[10-3] (A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-4] (A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有し、ここで、当該VHにおけるVH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよい、単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-5] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[10-1]~[10-4]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-6] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列における114番目のグルタミンがアルギニンに置換された、または置換されていてもよいアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[10-1]~[10-4]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-7] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[10-1]~[10-4]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-8] CD19が、ヒトCD19である、前項[10-1]~[10-7]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-9] 抗CD19抗体が、IgG抗体である前項[10-1]~[10-8]の何れか一項記載の単離CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-10] 前項[10-9]記載のIgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である前項[10-9]記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-11] 前項[10-9]記載のIgG抗体が、IgG1抗体である前項[10-9]記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-12] 前項[10-9]記載のIgG抗体が、IgG4抗体である前項[10-9]記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-13] (1)当該重鎖定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された、または(2)当該重鎖定常領域中の351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換された、前項[10-1]~[10-11]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-14] 当該重鎖のC末端に、さらに、Gly(グリシン)、Gly-Lys-Lys-Ala(配列番号67)、Gly-Lys-Ala-Lys-Ala(配列番号68)、Gly-Arg-Arg-Ala(配列番号69)またはGly-Arg-Ala-Arg-Ala(配列番号70)を有する、前項[10-1]~[10-13]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-15] 当該重鎖が、配列番号24、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74および配列番号75から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[10-1]~[10-14]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[11-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己反応性B細胞介在性疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[11-2] 自己反応性B細胞介在性疾患が、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、喘息、クリオグロブリン血症、原発性胆管硬化症または悪性貧血である前項[11-1]記載の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[12-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己反応性B細胞抑制剤。
[12-2] 自己反応性B細胞抑制が、イムノグロブリン産生抑制である、前項[12-1]記載の自己反応性B細胞抑制剤。
[12-3] 当該イムノグロブリンが、IgGまたはIgMである前項[12-2]記載の自己反応性B細胞抑制剤。
[13-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、T細胞活性化抑制剤。
[13-2] 当該T細胞活性化抑制が、サイトカイン産生抑制である、前項[13-1]記載のT細胞活性化抑制剤。
[13-3] 当該T細胞活性化抑制が、メモリーT細胞抑制である、前項[13-1]または[13-2]記載のT細胞活性化抑制剤。
[14-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の有効量を患者に投与することを含む、自己反応性B細胞抑制またはT細胞活性化抑制方法。
[15-1] 自己反応性B細胞抑制またはT細胞活性化抑制に使用される、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[16-1] 自己反応性B細胞抑制剤またはT細胞活性化抑制剤の製造における、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の使用。
[10-2] 単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片であって、当該抗体またはその抗体断片のCD19への結合が、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有するCD19に特異的に結合する抗体によって交差競合される、当該抗体またはその抗体断片。
[10-3] (A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-4] (A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有し、ここで、当該VHにおけるVH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよい、単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-5] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[10-1]~[10-4]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-6] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33および配列番号34から選択される何れか一つのアミノ酸配列における114番目のグルタミンがアルギニンに置換された、または置換されていてもよいアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[10-1]~[10-4]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-7] 配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[10-1]~[10-4]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-8] CD19が、ヒトCD19である、前項[10-1]~[10-7]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-9] 抗CD19抗体が、IgG抗体である前項[10-1]~[10-8]の何れか一項記載の単離CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-10] 前項[10-9]記載のIgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である前項[10-9]記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-11] 前項[10-9]記載のIgG抗体が、IgG1抗体である前項[10-9]記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-12] 前項[10-9]記載のIgG抗体が、IgG4抗体である前項[10-9]記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-13] (1)当該重鎖定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された、または(2)当該重鎖定常領域中の351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換された、前項[10-1]~[10-11]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-14] 当該重鎖のC末端に、さらに、Gly(グリシン)、Gly-Lys-Lys-Ala(配列番号67)、Gly-Lys-Ala-Lys-Ala(配列番号68)、Gly-Arg-Arg-Ala(配列番号69)またはGly-Arg-Ala-Arg-Ala(配列番号70)を有する、前項[10-1]~[10-13]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[10-15] 当該重鎖が、配列番号24、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74および配列番号75から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[10-1]~[10-14]の何れか一項記載の単離抗CD19モノクローナル抗体またはその抗体断片。
[11-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己反応性B細胞介在性疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[11-2] 自己反応性B細胞介在性疾患が、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、喘息、クリオグロブリン血症、原発性胆管硬化症または悪性貧血である前項[11-1]記載の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[12-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己反応性B細胞抑制剤。
[12-2] 自己反応性B細胞抑制が、イムノグロブリン産生抑制である、前項[12-1]記載の自己反応性B細胞抑制剤。
[12-3] 当該イムノグロブリンが、IgGまたはIgMである前項[12-2]記載の自己反応性B細胞抑制剤。
[13-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、T細胞活性化抑制剤。
[13-2] 当該T細胞活性化抑制が、サイトカイン産生抑制である、前項[13-1]記載のT細胞活性化抑制剤。
[13-3] 当該T細胞活性化抑制が、メモリーT細胞抑制である、前項[13-1]または[13-2]記載のT細胞活性化抑制剤。
[14-1] 前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の有効量を患者に投与することを含む、自己反応性B細胞抑制またはT細胞活性化抑制方法。
[15-1] 自己反応性B細胞抑制またはT細胞活性化抑制に使用される、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片。
[16-1] 自己反応性B細胞抑制剤またはT細胞活性化抑制剤の製造における、前項[1]~[117]の何れか一項から選択されるPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片の使用。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体は、PD-1およびPD-L1間の相互作用を許容し、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療の効果の増強あるいは持続が期待できる。
PD-1(Programmed Cell Death-1)は、ヒトにおいては、GenBank登録番号NP_005009で示されるアミノ酸配列から成る膜型タンパク質である。本明細書において「PD-1」と記載される場合、特に限定しない限り、そのすべてのアイソフォーム、および本発明にかかる「PD-1に特異的に結合する第一アーム」のエピトープが保存された、それら改変体をも含むものとして使用される場合がある。本発明において、PD-1として好ましくは、ヒトPD-1である。
CD19は、ヒトにおいては、GenBank登録番号NP_001171569あるいはNP_001761で示されるアミノ酸配列から成る、B細胞に発現する膜タンパクであり、B細胞受容体複合体と共にB細胞へ刺激を伝える分子である。本明細書において「CD19」と記載される場合、特に限定しない限り、本発明にかかる「CD19に特異的に結合する第二アーム」のエピトープが保存された、それら改変体をも含むものとして使用される場合がある。本発明において、CD19として好ましくはヒトCD19である。
本明細書において「単離」とは、宿主細胞から抽出された、複数ないし無数の成分が含まれる夾雑物の中から同定、分離および/または精製されることにより、実質的に単一の純粋な成分となることを意味する。
本明細書において「モノクローナル抗体」とは、同一の特定の抗原に対して結合する、実質的に均一である抗体集団から得られた抗体を意味する。
本明細書において「二重特異性抗体」とは、二つの異なる抗原分子あるいはエピトープに対する結合特異性を一分子に備え持つ抗体を意味し、「二重特異性モノクローナル抗体」とは、さらに、実質的に均一である抗体集団から得られた二重特異性抗体を意味する。
本発明は、PD-1およびCD19に各々特異的に結合することができる二重特異性抗体(本明細書において、「PD-1/CD19二重特異性抗体」と略記することがある。)に関する。本発明において、PD-1/CD19二重特異性抗体として好ましくは、PD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体であり、より好ましくは、単離PD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体であり、さらに好ましくは、単離ヒトPD-1/ヒトCD19二重特異性モノクローナル抗体である。ここで、「単離ヒトPD-1/ヒトCD19二重特異性モノクローナル抗体」とは、ヒトPD-1とヒトCD19に対する、単離された二重特異性モノクローナル抗体を意味する。
ここで、二重特異性抗体の形態には、例えば、ダイアボディ、二重特異性sc(Fv)2、二重特異性ミニボディ、二重特異性F(ab′)2、二重特異性ハイブリッド抗体、共有結合型ダイアボディ(二重特異性DART)、二重特異性(FvCys)2、二重特異性F(ab′-ジッパー)2、二重特異性(Fv-ジッパー)2、二重特異性三鎖抗体および二重特異性mAb2等がある。
ダイアボディとは、異なる抗原を認識するVH、VL同士がペプチドリンカーで連結された一本鎖ペプチドの二量体である(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993), Vol. 90, No.14: p.6444-6448参照)。
二重特異性sc(Fv)2とは、異なる抗原を認識する2つの抗体の2組のVH/VLがペプチドリンカーを介して連続する一本鎖の形態で産生されるよう改変された低分子化抗体である(J. Biological Chemistry (1994), Vol. 269: p.199-206参照)。
二重特異性F(ab′)2とは、異なる2つの抗原を認識する抗体のFab′断片が、ジスルフィド結合等により共有結合した低分子化抗体である。
二重特異性ミニボディとは、各々異なる抗原を認識するscFvに抗体の定常領域CH3ドメインが連結されるよう改変された低分子抗体断片を、そのCH3ドメイン上のジスルフィド結合等によって共有結合した低分子化抗体である(Biochemistry (1992), Vo.31, No.6, p.1579-1584参照)。
二重特異性ハイブリッド抗体とは、異なる2つの抗原を認識する抗体の重鎖/軽鎖複合体がジスルフィド結合等によって共有結合したインタクトな抗体である。
本発明において、好ましい二重特異性抗体の形態としては、二重特異性ハイブリッド抗体である。
二重特異性ハイブリッド抗体は、例えば、ハイブリッドハイブリドーマ法(US4474893参照)で作製されたハイブリドーマから産生させることができる。また、異なる抗原を認識する抗体の重鎖および軽鎖を各々コードする計4種類のcDNAを哺乳動物細胞に共発現ならびに分泌させて製造することができる。
本発明において使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法(例えば、KohlerおよびMilsteinら, Natur (1975), Vol. 256, p.495-97、Hongoら, Hybridoma (1995), Vol. 14, No. 3, p.253-260、Harlowら, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988), Vol. 2)およびHammerlingら, Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, p.563-681(Elsevier, N.Y., 1981)参照)、組換えDNA法(例えば、US4816567参照)、ファージディスプレイ方法(例えば、LadnerらのUS5223409、US5403484およびUS5571698、DowerらのUS5427908およびUS5580717、McCaffertyらのUS5969108およびUS6172197およびGriffithsらのUS5885793、US6521404、US6544731、US6555313、US6582915およびUS6593081参照)で作製することができる。
抗体あるいはモノクローナル抗体は、ヒトに投与される場合には、その抗原性を低減あるいは消失させるために、キメラ抗体、ヒト化抗体あるいは完全ヒト型抗体の形態で作製することができる。
「キメラ抗体」は、可変領域配列と定常領域配列が別々の哺乳動物に由来する抗体を意味し、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来するものがある。キメラ抗体は、上記のハイブリドーマ法、組換えDNA法あるいはファージディスプレイ方法で単離された抗体産生ハイブリドーマから、公知の手法により単離された抗体可変領域をコードする遺伝子を、公知の方法を用いて、ヒト由来の抗体定常領域をコードする遺伝子に連結させ、作製することができる(例えば、CabillyらのUS4816567参照)。
「ヒト化抗体」とは、マウスのような別の哺乳動物の生殖細胞型に由来する相補性決定領域(CDR)配列をヒトフレームワーク配列上に移植した抗体を意味する。ヒト化抗体の場合も、上記方法で単離された抗体産生ハイブリドーマから、公知の手法により単離された抗体CDR領域をコードする遺伝子を、公知の方法を用いて、ヒト由来の抗体フレームワーク領域をコードする遺伝子に連結させ、作製することができる(例えば、WinterのUS5225539およびUS5530101、QueenらのUS5585089号およびUS6180370参照)。
「ヒト抗体」または「完全ヒト型抗体」とは、フレームワーク領域およびCDR領域からなる可変領域ならびに定常領域の両方ともにヒト生殖細胞型免疫グロブリン配列に由来する抗体を意味する。本発明において使用されるヒト抗体は、ヒト抗体を産生するように形質転換されたマウス、例えば、Humabマウス(例えば、LonbergとKayらによるUS5545806、US5569825、US5625126、US5633425、US5789650、US5877397、US5661016、US5814318、US5874299およびUS5770429参照)、KMマウス(例えば、IshidaらのWO2002/43478参照)、Xenoマウス(例えば、US5939598、US6075181、US6114598、US6150584およびUS6162963参照)またはTcマウス(例えば、Tomizukaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), p.722-727参照)を用いた方法で作製することができる。また、免疫によりヒト抗体応答が起こるように、ヒト免疫細胞を再構築したSCIDマウス(例えば、WilsonらのUS5476996およびUS5698767参照)を用いても調製できる。さらに、本発明において使用されるヒト抗体は、上記したファージディスプレイ方法でも作製することができる。
本明細書において、PD-1/CD19二重特異性抗体の「抗体断片」とは、全長抗体の一部であって、PD-1に対する抗原結合部分およびCD19に対する抗原結合部分を有する抗体であり、例えば、F(ab′)2などが挙げられる。ここで、抗原結合部分とは、抗体がその抗原に結合することができる最少単位を意味し、例えば、VHおよびVLにある各々3つずつのCDRとそれらCDRの組合せにより目的の抗原が認識できるようCDRを配置するフレームワーク領域から構成される。
本明細書において、「共通軽鎖」とは、異なる2種以上の重鎖と会合し、各々の抗原に対して結合能を示し得る軽鎖を意味する(De Wildt RMら、J. Mol. Biol. (1999), Vol. 285, p.895-901、De Kruifら、J. Mol. Biol. (2009), Vol. 387, p.548-58、WO2004/009618、WO2009/157771およびWO2014/051433)。そのような共通軽鎖として好ましくは、例えば、ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01(IMGTデータベースによる命名法)生殖細胞系列型遺伝子によりコードされる軽鎖(以下、IGVK1-39/JK1共通軽鎖と略記することがある。)であり、より好ましくは、例えば、配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有する当該軽鎖、さらに好ましくは、例えば、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する当該軽鎖である。また、共通軽鎖の定常領域として好ましくは、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域が挙げられる。本発明において使用される共通軽鎖のVLおよび定常領域の各々アミノ酸配列を図1に示し、その可変領域の各CDRのアミノ酸配列を図2に示す。
本明細書において「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス(例えば、IgMまたはIgG)を称するものとして使用される。本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましいアイソタイプは、IgGであり、より好ましくはIgG1またはIgG4である。ここで、IgG1としては、Fc受容体への結合が消失あるいは減弱したものが好ましい。具体的には、その重鎖定常領域の任意のアミノ酸を置換、欠損あるいは挿入することによって、Fc受容体への結合が消失あるいは減弱されたIgG1抗体を得ることができる。例えば、二重特異性抗体の各々二つの重鎖定常領域あるいはヒンジ領域上において、EUナンバリングシステムによる235番目のロイシンがグリシンに置換され、および/または236番目のグリシンがアルギニンに置換された抗体が挙げられる。また、抗体の不均一性を低減させるために、C末端のアミノ酸、例えば、EUナンバリングシステムによる447番目のリシンを欠損した抗体が好ましい。さらに、二重特異性抗体がIgG4である場合、抗体分子内におけるスワッピングを抑制するように、その重鎖定常領域の任意のアミノ酸が置換、欠損あるいは挿入した改変体がより好ましい。例えば、ヒンジ領域に位置する、EUナンバリングシステムによる228番目のセリンをプロリンに置換した抗体が好ましい。なお、本明細書において、抗体の可変領域のCDRとフレームワークに割り当てられるアミノ酸位置はKabatナンバリングシステムにしたがって規定される場合がある(Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institute of Health, Bethesda, Md., (1987)および(1991)参照)。また、定常領域のアミノ酸はKabatのアミノ酸位置に準じたEUナンバリングシステム(Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242参照)に従って表わされる。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体のFc領域は、二つの異なる重鎖が会合し易いように、その領域の任意のアミノ酸が置換されていてもよい。好ましい態様としては、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖上の定常領域のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換されたPD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。また、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換されたPD-1/CD19二重特異性抗体も挙げられる。
PD-1に特異的に結合する第一アーム
本明細書において、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」(以下、「第一アーム」と略記することがある。)は、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、PD-1に特異的に結合する抗体のVHを含み、かつPD-1に特異的に結合することができる抗体部分を意味し、例えば、このような第一アームは、抗PD-1抗体のVHおよび当該抗PD-1抗体を構成する共通軽鎖のVLからなり、さらに、第一アームには、当該VHおよびVLを含む抗体のFab部も含まれる。ここで、「PD-1に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でPD-1に対して直接結合することができ、少なくとも、CD28、CTLA-4およびICOSなどの、所謂、CD28ファミリー受容体に属するほかの受容体メンバーには実質的に結合しない特徴として使用される。また、「PD-1に特異的に結合する抗体」あるいは「抗PD-1抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
本明細書において、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」(以下、「第一アーム」と略記することがある。)は、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、PD-1に特異的に結合する抗体のVHを含み、かつPD-1に特異的に結合することができる抗体部分を意味し、例えば、このような第一アームは、抗PD-1抗体のVHおよび当該抗PD-1抗体を構成する共通軽鎖のVLからなり、さらに、第一アームには、当該VHおよびVLを含む抗体のFab部も含まれる。ここで、「PD-1に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でPD-1に対して直接結合することができ、少なくとも、CD28、CTLA-4およびICOSなどの、所謂、CD28ファミリー受容体に属するほかの受容体メンバーには実質的に結合しない特徴として使用される。また、「PD-1に特異的に結合する抗体」あるいは「抗PD-1抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
ここで、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」としては、例えば、(a)HYJ1LHで表わされるアミノ酸配列[配列中、J1は、G(グリシン)またはA(アラニン)を表わし、その他のアルファベットは、各々アミノ酸の一文字略号を表わす。]からなるVH-CDR1、(b)WJ2NTNTU2NPTX2AQGFTGで表わされるアミノ酸配列[配列中、J2は、L(ロイシン)またはI(イソロイシン)を表わし、U2は、E(グルタミン酸)またはG(グリシン)を表わし、X2は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、その他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR2、ならびに(c)GDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3Vで表わされるアミノ酸配列[配列中、J3は、M(メチオニン)またはL(ロイシン)を表わし、U3は、H(ヒスチジン)またはY(チロシン)を表わし、X3は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、Z3は、D(アスパラギン酸)またはE(グルタミン酸)を表わし、その他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR3を有するVHを有するものが挙げられる。
また、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」の別の態様としては、例えば、
(1b)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(2b)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(3b)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(4b)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、ならびに
(5b)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHから選択される何れか一つのVHを有するものが挙げられる。
(1b)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(2b)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(3b)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(4b)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、ならびに
(5b)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHから選択される何れか一つのVHを有するものが挙げられる。
さらに、本発明における、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」には、上記(1b)~(5b)から選択される何れか一つのVHにおける各々のVH-CDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換され、かつ、当該アミノ酸に置換されていない元の第一アームによるPD-1への結合活性と実質的に同等の結合活性を有するものも含まれる。例えば、VH-CDR1の場合には、1個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換され、VH-CDR2またはVH-CDR3の場合には、各々1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されたものが挙げられる。また、図4に示されるように、PD-1に特異的に結合する第一アームに各々対応する抗PD-1抗体クローンの各CDRにおいて、各クローン間で相違する各アミノ酸またはそれらの任意の複数の組み合わせは当該クローン間において相互に置換可能である。ここで、保存的アミノ酸による置換は、類似する側鎖を有する残基の可換性を意味し、例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群においては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンであり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群においては、セリンおよびトレオニンであり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群においては、アスパラギンおよびグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群においては、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群においては、リシン、アルギニンおよびヒスチジンであり、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群においては、システインおよびメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸による置換の例としては、バリン、ロイシンおよびイソロイシン間での置換、フェニルアラニンおよびチロシン間での置換、リシンおよびアルギニン間での置換、アラニンおよびバリン間での置換ならびにアスパラギンおよびグルタミン間での置換が挙げられる。また、ここで、上記の「当該アミノ酸に置換されていない元の第一アームによるPD-1への結合活性と実質的に同等の結合活性を有する」とは、当該アミノ酸に置換された第一アームのPD-1への結合活性が、当該アミノ酸に置換されていない元の第一アームの結合活性の95%以上であり、好ましくは98%以上であり、より好ましくは99%以上であることを意味する。
さらに、本発明における「PD-1に特異的に結合する第一アーム」には、そのVHにおいて、上述の特定のアミノ酸配列を有する各VH-CDRを含み、そのVHのフレームワークのアミノ酸配列が、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものも含まれる。例えば、上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHは、生殖細胞系列型V遺伝子がIGHV7-4-1であって、生殖細胞系列型J遺伝子がJH6cであるVDJ組換遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされ得る。ここで、生殖細胞系列型のV遺伝子IGHV7-4-1によって各々コードされるアミノ酸配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対応する(図3)。
本発明のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワークは、生殖細胞系列型のVDJ組換遺伝子が体細胞突然変異を受けた当該遺伝子によってコードされる場合がある。例えば、生殖細胞系列型V遺伝子がIGHV7-4-1である、上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHのFR1、FR2、FR3は、図4に示すアミノ酸位置において、IGHV7-4-1遺伝子がコードするアミノ酸配列と相違するため、当該各位置において体細胞突然変異を受けている。例えば、FR1領域については、配列番号21のアミノ酸配列中の位置13のリシンがグルタミンに、位置16のアラニンがバリンに、または位置19のリシンがメチオニンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されていてもよい。FR2領域については、配列番号21のアミノ酸配列中の位置37のバリンがロイシンに置換されてもよい。FR3領域については、配列番号21のアミノ酸配列中の位置77のセリンがスレオニンに、位置84のシステインがセリンもしくはアスパラギンに各々置換されるか、あるいは任意の複数の組み合わせで置換されてもよい。また、上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHのFR4領域については、J遺伝子JH6cに由来するFR4領域アミノ酸配列(Trp-Gly-Lys-Gly-Thr-Thr*-Val-Thr-Val-Ser-Ser)(配列番号41)中のリシン(Lys)がグルタミンもしくはアスパラギンに、および/または*印のスレオニン(Thr)がロイシンに置換されていてもよい。上記何れかのアミノ酸置換の組み合わせを有する各々FR1、FR2、FR3およびFR4も、PD-1に特異的に結合する第一アームの機能に実質的な影響を与えず、フレームワークとして使用することができる。
さらに、本発明における「PD-1に特異的に結合する第一アーム」には、上述の特定のアミノ酸配列を有する各CDRを含み、かつ、そのVHのFRのアミノ酸配列が、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるものも含まれる。例えば、そのような第一アームとして、配列番号1~5から選択されるアミノ酸配列からなるVHを有するものが挙げられる。
さらに、そのような「PD-1に特異的に結合する第一アーム」には、例えば、配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であり、好ましくは少なくとも90%同一であり、より好ましくは少なくとも95%同一であり、さらに好ましくは少なくとも98%同一であり、さらにより好ましくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列からなるVHを有し、かつ、元の第一アームのVHのアミノ酸配列との相違がPD-1への結合活性に実質的に影響しないもの(以下、相同第一アームと略記することがある。)も含まれる。ここで、アミノ酸配列に関する同一性の比較において使用される「%同一」とは、2つの配列を整列させ、参照するアミノ酸配列(ここで、最大のパーセントの同一性を達成するために必要な場合には、ギャップを導入した後の参照するアミノ酸配列)と同一であるアミノ酸配列の百分率と定義される。また、ここで、「元の第一アームのVHのアミノ酸配列との相違がPD-1への結合活性に実質的に影響しない」とは、相同第一アームのPD-1への結合活性が元の第一アームの当該結合活性の95%以上であり、好ましくは98%以上であり、より好ましくは99%以上であることを意味する。
さらに別の態様において、本発明における「PD-1に特異的に結合する第一アーム」には、(1)上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHあるいは配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび本明細書における共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有する第一アームのPD-1への結合または(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する抗PD-1抗体の可変領域(ここで、当該可変領域は、それを構成するVHおよびVLを含む。)を有するものも含まれ、また、PD-1への結合が、(3)上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHあるいは配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVLを有する第一アームまたは(4)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域により交差競合される抗PD-1抗体の可変領域を有するものも含まれる。ここで、「PD-1への結合に交差競合する」とは、本明細書において例示された第一アームと同一のあるいは一部重複するエピトープに結合することによって、当該第一アームのPD-1への結合をその程度に関わらず阻害する、あるいは当該例示された第一アームと同一のあるいは一部重複するエピトープに結合する抗体によるPD-1への結合が、当該例示された第一アームによってその程度に関わらず阻害されることを意味し、交差競合するかどうかは競合結合アッセイによって評価することができる。例えば、ビアコア分析、ELISAアッセイ、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、蛍光エネルギー転移測定法(FRET)や蛍光微量測定技術(FMAT(登録商標))を用いて判断することができる。
例えば、上記(5b)に示されるVHおよび当該共通軽鎖のVLを有する第一アームによるPD-1への結合に交差競合するものとして、例えば、上記(1b)~(4b)から選択される何れかで示されるVHおよび当該共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVL)を有する第一アーム、さらには、配列番号1~4から選択されるアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有する第一アームが挙げられる。
また、例えば、上記(1b)~(4b)から選択される何れかで示されるVHあるいは配列番号1~4から選択されるアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVLを有する第一アームによるPD-1への結合に交差競合するものとして、例えば、上記(5b)に示されるVHおよび当該共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVL)を有する第一アーム、さらには、配列番号5のアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有する第一アームが挙げられる。
ここで、本発明における「PD-1に特異的に結合する第一アーム」として好ましくは、上記(1b)~(5b)で示されるVHを有する第一アームが挙げられ、さらに、この好ましい第一アームには、上述したように、そのVHの各CDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換され、かつ、そのアミノ酸置換がPD-1への結合活性に実質的に影響しないものも含まれ、また、さらに、上述したように、VHのフレームワークのアミノ酸配列が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1もしくは同J遺伝子JH6cまたはそれらの体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものも含まれる。そして、当該第一アームとしてより好ましくは、配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有するものが挙げられる。
さらに、本発明における「PD-1に特異的に結合する第一アーム」は、本明細書における共通軽鎖のVLを含むものが好ましく、そのような共通軽鎖として好ましくは、例えば、IGVK1-39/JK1共通軽鎖であり、より好ましくは、例えば、配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有する軽鎖であり、さらに好ましくは、例えば、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する軽鎖である。また、共通軽鎖の定常領域として好ましくは、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域が挙げられる。
また、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」は、PD-1およびPD-L1との相互作用、PD-1およびPD-L2との相互作用、またはそれら両相互作用を許容するものがより好ましい。ここで、「PD-1およびPD-L1との相互作用、PD-1およびPD-L2との相互作用、またはそれら両相互作用を許容する」とは、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体が可溶型PD-L1またはPD-L2の濃度の20倍過剰に存在する状況下においても、当該PD-L1とPD-1との相互作用、当該PD-L2とPD-1との相互作用、またはそれら両相互作用が、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体が存在しない時の当該相互作用に比べて50%以上維持され、好ましくは70%以上維持され、より好ましくは80%以上維持されることを意味する。また、「PD-1およびPD-L1との相互作用、PD-1およびPD-L2との相互作用、またはそれら両相互作用を許容する」という定義は、「PD-1およびPD-L1との相互作用、PD-1およびPD-L2との相互作用、またはそれら両相互作用を実質的に阻害しない」という意味と同義で使用されることがある。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体を構築するために取得された抗PD-1モノクローナル抗体の各クローンと、それらのVHのアミノ酸配列およびその配列番号との対応関係を図6に、ならびに当該抗PD-1モノクローナル抗体の各クローンのVH中の各CDRのアミノ酸配列とその配列番号との対応関係を図7に示す。
CD19に特異的に結合する第二アーム
本明細書において、「CD19に特異的に結合する第二アーム」(以下、「第二アーム」と略記することがある。)とは、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、CD19に特異的に結合する抗体のVHを含み、かつCD19に特異的に結合することができる抗体部分を意味し、例えば、そのような第二アームは、抗CD19抗体のVHおよび当該抗CD19抗体を構成する共通軽鎖のVLからなり、さらに、第二アームには、当該VHおよびVLを含む抗体のFab部も含まれる。ここで、「CD19に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でCD19に対して直接結合することができ、他のタンパク質には実質的に結合しない特徴として使用される。また、「CD19に特異的に結合する抗体」あるいは「抗CD19抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
本明細書において、「CD19に特異的に結合する第二アーム」(以下、「第二アーム」と略記することがある。)とは、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、CD19に特異的に結合する抗体のVHを含み、かつCD19に特異的に結合することができる抗体部分を意味し、例えば、そのような第二アームは、抗CD19抗体のVHおよび当該抗CD19抗体を構成する共通軽鎖のVLからなり、さらに、第二アームには、当該VHおよびVLを含む抗体のFab部も含まれる。ここで、「CD19に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でCD19に対して直接結合することができ、他のタンパク質には実質的に結合しない特徴として使用される。また、「CD19に特異的に結合する抗体」あるいは「抗CD19抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
ここで、「CD19に特異的に結合する第二アーム」としては、例えば、(a)SYWIJ4で表わされるアミノ酸配列[配列中、J4は、G(グリシン)またはA(アラニン)を表わし、その他のアルファベットは、各々アミノ酸の一文字略号を表わす。]からなるVH-CDR1、(b)IIU4PGDSDTRYSPSFQGで表わされるアミノ酸配列[配列中、U4は、W(トリプトファン)またはY(チロシン)を表わし、その他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR2、および(c)X4TIVZ4J5U5X5Z5AJ6DU6で表わされるアミノ酸配列[配列中、X4は、K(リシン)、Q(グルタミン)、H(ヒスチジン)もしくはR(アルギニン)を表わし、Z4は、G(グリシン)もしくはA(アラニン)を表わし、J5は、T(スレオニン)もしくはV(バリン)を表わし、U5は、V(バリン)、I(イソロイシン)もしくはT(スレオニン)を表わし、X5は、M(メチオニン)、Y(チロシン)、G(グリシン)もしくはH(ヒスチジン)を表わし、Z5は、T(スレオニン)、N(アスパラギン)、L(ロイシン)もしくはW(トリプトファン)を表わし、J6は、F(フェニルアラニン)もしくはS(セリン)を表わし、U6は、I(イソロイシン)、F(フェニルアラニン)もしくはY(チロシン)を表わし、その他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR3を有するVHを有するものが挙げられる。
また、「CD19に特異的に結合する第二アーム」の別の態様としては、例えば、
(1d)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(2d)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(3d)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(4d)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、ならびに
(5d)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHから選択される何れか一つのVHを有するものが挙げられる。
(1d)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(2d)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(3d)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(4d)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、ならびに
(5d)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHから選択される何れか一つのVHを有するものが挙げられる。
さらに、本発明における、「CD19に特異的に結合する第二アーム」には、上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHにおける各々のVH-CDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換され、かつ、当該アミノ酸に置換されていない元の第二アームによるCD19への結合活性と実質的に同等の結合活性を有するものも含まれる。例えば、VH-CDR1の場合には、1個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換され、VH-CDR2またはVH-CDR3の場合には、各々1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されたものが挙げられる。また、図5に示されるように、CD19に特異的に結合する第二アームに各々対応する抗CD19抗体クローンの各CDRにおいて、各クローン間で相違する各アミノ酸またはそれらの任意の複数の組み合わせは、当該クローン間において相互に置換可能である。ここで、「当該アミノ酸に置換されていない元の第二アームによるCD19への結合活性と実質的に同等の結合活性を有する」とは、当該アミノ酸置換された第二アームのCD19への結合活性が、当該アミノ酸に置換されていない元の第二アームの結合活性の95%以上であり、好ましくは98%以上であり、より好ましくは99%以上であることを意味する。なお、第二アームの各VH-CDRにおける「保存的アミノ酸による置換」には、例えば、上述の第一アームにおけるアミノ酸置換の例が挙げられる。
また、さらに、本発明における、「CD19に特異的に結合する第二アーム」には、そのVHにおいて、上述の特定のアミノ酸配列を有する各CDRを含み、そのVHのFRのアミノ酸配列が、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものも含まれる。例えば、上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHは、生殖細胞系列型V遺伝子がIGHV5-51であるVDJ組換え遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされ得る。ここで、生殖細胞系列型のV遺伝子IGHV5-51によってコードされるアミノ酸配列は、配列番号22で表わされるアミノ酸配列に対応する(図3)。
本発明のCD19に特異的に結合する第二アームのVHのフレームワークは、生殖細胞系列型のVDJ組換遺伝子が体細胞突然変異を受けた当該遺伝子によってコードされる場合がある。例えば、生殖細胞系列型V遺伝子がIGHV5-51である、上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVHのFR1およびFR3は、図5に示すアミノ酸位置において、IGHV5-51遺伝子がコードするアミノ酸配列と相違するため、当該各位置において体細胞突然変異を受けている。例えば、FR1領域については、配列番号22のアミノ酸配列中の位置1のグルタミン酸がグルタミンに、位置14のプロリンがセリンに、位置27のチロシンがフェニルアラニンに、または位置30のスレオニンがイソロイシンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されていてもよい。FR3領域については、配列番号22のアミノ酸配列中の位置76のイソロイシンがフェニルアラニンに、位置77のセリンがスレオニンもしくはアスパラギンに、位置78のスレオニンがバリンに、位置84のセリンがアスパラギンに、位置93のメチオニンがイソロイシンもしくはロイシンに、または位置97のアラニンがバリンに各々置換されるか、あるいは任意の複数の組み合わせで置換されてもよい。上記何れかのアミノ酸置換の組み合わせを有する各々FR1およびFR3も、CD19に特異的に結合する第二アームの機能に実質的な影響を与えず、フレームワークとして使用することができる。
さらに、本発明における「CD19に特異的に結合する第二アーム」には、上述の特定のアミノ酸配列を有する各CDRを含み、かつ、そのVHのFRのアミノ酸配列が、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものも含まれる。例えば、そのような第二アームとして、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有するものが挙げられる。
さらに、そのような「CD19に特異的に結合する第二アーム」には、例えば、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であり、好ましくは少なくとも90%同一であり、より好ましくは少なくとも95%同一であり、さらに好ましくは少なくとも98%同一であり、さらにより好ましくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列からなるVHを有し、かつ、元の第二アームのVHのアミノ酸配列との相違がCD19への結合活性に実質的に影響しないもの(以下、相同第二アームと略記することがある。)も含まれる。ここで、「元の第二アームのVHのアミノ酸配列との相違がCD19への結合活性に実質的に影響しない」とは、相同第二アームのCD19への結合活性が元の第二アームの当該結合活性の95%以上であり、好ましくは98%以上であり、より好ましくは99%以上であることを意味する。
さらに別の態様において、本発明における「CD19に特異的に結合する第二アーム」には、(1)上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVHまたは配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび本明細書における共有軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有する第二アームのCD19への結合または(2)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD19への結合に交差競合する抗CD19抗体の可変領域(ここで、当該可変領域は、それを構成するVHおよびVLを含む。)を有するものも含まれ、また、CD19への結合が、(3)上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVHあるいは配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび当該共有軽鎖のVLを有する第二アームまたは(4)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域により交差競合される抗CD19抗体の可変領域を有するものも含まれる。ここで、「CD19への結合において交差競合する」とは、本明細書において例示された第二アームと同一のあるいは一部重複するエピトープに結合することによって、当該第二アームのCD19への結合を、その程度に関わらず阻害する、あるいは当該例示された第二アームと同一のあるいは一部重複するエピトープに結合する抗体によるCD19への結合が、当該例示された第二アームによってその程度に関わらず阻害されることを意味する。ここで、交差競合するかどうかは、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」に関する説明において記載された方法に準じて、同様に測定することができる。
ここで、本発明における「CD19に特異的に結合する第二アーム」として好ましくは、上記(1d)~(5d)で示されるVHを有する第二アームが挙げられ、さらに、この好ましい第二アームには、上述したように、そのVHの各CDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換され、かつ、そのアミノ酸置換がCD19への結合活性に実質的に影響しないものも含まれ、また、さらに、上述したように、VHのフレームワークのアミノ酸配列が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51またはそれらの体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものも含まれる。そして、当該第二アームとしてより好ましくは、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有するものが挙げられる。
さらに、別の態様において、本発明における「CD19に特異的に結合する第二アーム」として好ましくは、配列番号30~34の各アミノ酸配列における114番目のアミノ酸がアルギニンに置換された、または置換されていてもよい、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有する第二アームが挙げられ、より好ましくは、配列番号30~34の各アミノ酸配列における114番目のグルタミンがアルギニンに置換された、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有する第二アームであり、それらは各々配列番号62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有する第二アームに相当する。これらアミノ酸置換により、当該第二アームを有する重鎖および軽鎖からなる複合体(以下、第二アーム重鎖/軽鎖複合体)の等電点(pI値)を増加させることができ、それにより、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体の精製工程において、特に、第二アーム重鎖/軽鎖複合体のホモダイマーからの当該二重特異性抗体の分離が容易となる。なお、本発明において、第二アーム重鎖/軽鎖複合体の等電点として好ましくは、約8.3~約8.9であり、より好ましくは、約8.4~約8.8である。また、第一アームを有する重鎖および軽鎖からなる複合体(以下、第一アーム重鎖/軽鎖複合体)の等電点として好ましくは、約7.4~約7.7であり、より好ましくは、約7.5~約7.6である。
さらに、本発明における「CD19に特異的に結合する第二アーム」は、本明細書における共通軽鎖のVLを含むものが好ましく、そのような共通軽鎖として好ましくは、例えば、IGVK1-39/JK1共通軽鎖であり、より好ましくは、例えば、配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有する軽鎖であり、さらに好ましくは、例えば、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する軽鎖である。また、共通軽鎖の定常領域として好ましくは、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域が挙げられる。
以下に、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体を構築するための抗CD19抗体の各クローンと、それらのVHのアミノ酸配列およびその配列番号との対応関係を図8に、ならびに当該抗CD19抗体の各クローンのVH中の各CDRのアミノ酸配列とその配列番号との対応関係を図9に示す。
一方、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましい態様としては、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有し、ならびに
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
(A)上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有し、ならびに
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
より好ましくは、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有し、ならびに
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
(A)上記(1b)~(5b)から選択される何れかで示されるVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有し、ならびに
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1d)~(5d)から選択される何れかで示されるVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含むVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
また、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましい別の態様としては、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号30~34および62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
(A)配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号30~34および62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
この別の態様としてより好ましくは、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号30~34および62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
(A)配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号30~34および62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
さらに、この別の態様としてさらに好ましくは、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
(A)配列番号1~5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、ならびに、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有することを特徴とする、PD-1/CD19二重特異性抗体が挙げられる。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましいアイソタイプとしてはIgG抗体であり、さらに好ましくは、IgG1もしくはIgG4抗体であり、さらにより好ましくはIgG1抗体である。同抗体がIgG1抗体である場合には、各々二つの重鎖定常領域あるいはヒンジ領域上において、EUナンバリングシステムによる235番目のロイシンがグリシンに置換され、および/または236番目のグリシンがアルギニンに置換されたIgG1抗体が好ましい。さらに、それら二重特異性抗体の重鎖C末端のアミノ酸、例えば、EUナンバリングシステムによる447番目のリシンを欠損した抗体がより好ましい。また、PD-1/CD19二重特異性抗体がIgG4抗体である場合には、そのヒンジ領域に位置する、EUナンバリングシステムによる228番目のセリンをプロリンに置換した抗体が好ましい。
さらに、これらPD-1/CD19二重特異性抗体がIgG1抗体である場合に好ましい態様としては、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換されたIgG1抗体が挙げられる。また、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換されたIgG1抗体も同様に好ましい。
重鎖定常領域における上記したすべてのアミノ酸置換を取り入れたPD-1/CD19二重特異性IgG1抗体の好ましい態様としては、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を有し、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24および配列番号71~75から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を有する抗体が挙げられる。それらのアミノ酸配列を図10に例示する。
ここで、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖は、そのC末端において、そのC末端アミノ酸とのアミド結合を介して、さらに、Gly(グリシン)、Gly-Lys-Lys-Ala(配列番号67)、Gly-Lys-Ala-Lys-Ala(配列番号68)、Gly-Arg-Arg-Ala(配列番号69)またはGly-Arg-Ala-Arg-Ala(配列番号70)を有していてもよい。これらアミノ酸またはペプチドの付加により、当該第二アーム重鎖/軽鎖複合体の等電点(pI値)を増加させることができ、それにより、上述した第二アームのVHにおけるアミノ酸置換の事例と同様に、特に、第二アーム重鎖/軽鎖複合体のホモダイマーからの当該二重特異性抗体の分離が容易となる。なお、そのC末端に当該アミノ酸またはペプチドが付加された第二アーム重鎖/軽鎖複合体についても、その等電点として好ましくは、約8.3~約8.9であり、より好ましくは、約8.4~約8.8である。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体の態様として最も好ましくは、本明細書実施例12において作製された、クローンCD19-1(Bi)、クローンCD19-2(Bi)、クローンCD19-3(Bi)、クローンCD19-4(Bi)およびクローンCD19-5(Bi)ならびに実施例13において作製されたクローンCD19-6(Bi)が挙げられる。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましい特徴としては、PD-1およびPD-L1との相互作用、PD-1およびPD-L2との相互作用、またはそれら両相互作用を許容することが挙げられる。ここで、「PD-1およびPD-L1との相互作用、PD-1およびPD-L2との相互作用、またはそれら両相互作用を許容する」とは、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」に関する説明において記載された定義と同じ意味を表わす。
さらに、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましい特徴としては、サイトカイン産生が十分に低減されたものが挙げられる。ここで、「サイトカイン産生が十分に低減された」とは、例えば、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体を点滴等により静脈内投与中、あるいは投与してから24時間以内において、例えば、血中あるいは組織中のIL-2、IFN-γおよび/またはTNF-αを含むサイトカインの濃度が増加しないか、増加しても、ステロイド投与により抑制可能な程度であることを意味する。
さらに、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体として好ましい特徴としては、T細胞(例えば、メモリーT細胞)の活性化に対して抑制効果を有するものが挙げられる。同抑制効果は、T細胞を含む末梢血単核球からのサイトカイン(例えば、IL-2)産生抑制効果として評価することができる。
PD-1/CD19二重特異性抗体の製造および精製方法
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体およびその抗体断片は、WO2014/051433、WO2013/157953あるいはWO2013/157954に開示された方法でも製造することができる。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体およびその抗体断片は、WO2014/051433、WO2013/157953あるいはWO2013/157954に開示された方法でも製造することができる。
具体的には、(1)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチド、(2)CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチド、および(3)共通軽鎖をコードするポリヌクレオチドが各々挿入された発現ベクターを、哺乳動物細胞に遺伝子導入して形質転換させ、両重鎖および共有軽鎖を共に発現ならびに分泌させて製造することができる。
ここで、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体を発現する宿主細胞は、発現ベクターを遺伝子導入でき、導入された発現ベクターを発現することができるいかなる宿主細胞でもよい。好ましくは、SF-9およびSF-21細胞のような昆虫細胞、より好ましくは、CHO細胞、BHK細胞、SP2/0細胞およびNS-0ミエローマ細胞を含むマウス細胞、COSおよびVero細胞のような霊長類細胞、MDCK細胞、BRL 3A細胞、ハイブリドーマ、腫瘍細胞、不死化した初代細胞、W138、HepG2、HeLa、HEK293、HT1080またはPER.C6のような胚性の網膜細胞等の哺乳類細胞が挙げられる。なお、発現システムの選択においては、抗体が適切にグリコシル化されるように、哺乳類の細胞の発現ベクターおよび宿主を用いることがある。ヒト細胞株、好ましくはPER.C6は、ヒトにおけるグリコシル化パターンと一致する抗体を得るために有利に用いられる。
発現ベクターの遺伝子導入によって形質転換された宿主細胞における蛋白質の産生は、例えば、Current Protocols in Protein Science (1995), Coligan JE, Dunn BM, Ploegh HL, Speicher DW, Wingfield PT, ISBN 0-471-11184-8,Bendig, 1988を参考に実施することができ、さらに、宿主細胞の培養の生産性を最大にするための一般的な指針、手順および実用的な方法は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach (M. Butler, ed., IRL Press, 1991)を参考に実施できる。宿主細胞での抗体の発現は、例えば、EP0120694、EP0314161、EP0481790、EP0523949、US4816567およびWO2000/63403などの公開公報に記述されている。
ここで、宿主細胞の培養条件は、公知の方法により最適化でき、蛋白質の生産量を最適化することができる。培養は、例えば、培養シャーレ、ローラーボトルもしくは反応槽の中で、バッチ培養、流加培養、連続培養、中空糸による培養で実施できる。細胞培養により、大規模かつ連続的な組み換えタンパク質の生産を行うためには、細胞を懸濁液の中で増殖させることが好ましい。また、動物もしくはヒト由来血清または動物もしくはヒト由来の血清の構成要素がない条件下で細胞の培養をさせることが好ましい。
宿主細胞で発現され、その細胞または細胞培地から公知の方法により回収された抗体は、公知の方法を用いて精製することができる。精製方法には、免疫沈降法、遠心分離法、ろ過、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、陽イオンおよび/または陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー等が含まれる。さらに、プロテインAまたはプロテインG親和性クロマトグラフィーが好適に用いられる場合がある(例えば、US4801687およびUS5151504参照)。
抗CD19モノクローナル抗体
本発明は、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体を構築するための「CD19に特異的に結合するモノクローナル抗体」(以下、「抗CD19モノクローナル抗体」と略記することがある。)およびそれらの抗体断片を含む。
本発明は、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体を構築するための「CD19に特異的に結合するモノクローナル抗体」(以下、「抗CD19モノクローナル抗体」と略記することがある。)およびそれらの抗体断片を含む。
本発明の抗CD19モノクローナル抗体の一態様としては、VHおよび本発明における共通軽鎖のVLが会合することによって、CD19に特異的に結合することができるモノクローナル抗体である。ここで、「CD19に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でCD19に対して直接結合することができ、ほかのタンパク質には実質的に結合しない特徴として使用される。ここで、「CD19に特異的に結合するモノクローナル抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味する。また、「CD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の断片」とは、全長抗体の一部であって、少なくとも抗原結合部分を含む抗体であり、例えば、Fab、Fab′、Fv、scFvおよびF(ab′)2などが挙げられる。
本発明の抗CD19モノクローナル抗体としては、例えば、「CD19に特異的に結合する第二アーム」のVHを構成する上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHまたは配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび本明細書における共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有するものが挙げられる。
さらに、本発明の抗CD19モノクローナル抗体には、上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHにおける各々のCDRにおいて、その任意の1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換され、かつ、当該アミノ酸に置換されていない元のVHを有する抗CD19モノクローナル抗体によるCD19への結合活性と実質的に同等の結合活性を有するVHをもつものも含まれる。例えば、そのCDR1の場合には、1個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換され、CDR2またはCDR3の場合には、各々1~5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換されたものが挙げられる。また、図5に示されるように、抗CD19モノクローナル抗体クローンの各CDRにおいて、各クローン間で相違する各アミノ酸またはそれらの任意の複数の組み合わせは、当該クローン間において相互に置換可能である。ここで、「当該アミノ酸に置換されていない元のVHを有する抗CD19モノクローナル抗体によるCD19への結合活性と実質的に同等の結合活性を有する」とは、当該アミノ酸に置換された抗PD-1モノクローナル抗体のCD19への結合活性が、当該アミノ酸に置換されていない元のVHを有する抗PD-1モノクローナル抗体の結合活性の95%以上であり、好ましくは98%以上であり、より好ましくは99%以上であることを意味する。
さらに、本発明の抗CD19モノクローナル抗体には、そのVHにおいて、上述の特定のアミノ酸配列を有する各CDRを含み、そのVHのフレームワークのアミノ酸配列が、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものも含まれ、例えば、上記の「CD19に特異的に結合する第二アーム」に関する説明において挙げられた、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされる特定のVHを有するものなどである。
さらに、本発明の抗CD19モノクローナル抗体のうち、上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHにおける各々のCDRを含み、そのVHのFRのアミノ酸配列が、特定の生殖細胞系列型遺伝子もしくはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるVHを有するものとしては、例えば、配列番号30~34から選択されるアミノ酸配列からなるVHを有するものが挙げられる。さらに、そのような抗CD19モノクローナル抗体には、例えば、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であり、好ましくは少なくとも90%同一であり、より好ましくは少なくとも95%同一であり、さらに好ましくは少なくとも98%同一であり、さらにより好ましくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列からなるVHを有し、かつ、元のVHを有する抗CD19モノクローナル抗体によるCD19への結合活性と実質的に同等の結合活性を有するものも含まれる。ここで、「元のVHを有する抗CD19モノクローナル抗体によるCD19への結合活性と実質的に同等の結合活性を有する」とは、当該何れか一つのアミノ酸配列からなるVHを有する抗CD19モノクローナル抗体のCD19への結合活性の95%以上であり、好ましくは98%以上であり、より好ましくは99%以上であることを意味する。
さらに別の態様において、本発明の抗CD19モノクローナル抗体には、(1)上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHまたは配列番号30~34から選択されるアミノ酸配列からなるVHおよび本明細書における共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有する抗CD19モノクローナル抗体のCD19への結合に交差競合する抗PD-1モノクローナル抗体、ならびに(2)CD19への結合が上記(1d)~(5d)から選択される何れか一つのVHまたは配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVLを有する抗CD19モノクローナル抗体により交差競合される抗CD19モノクローナル抗体も含まれる。
また、さらに別の態様において、本発明の抗CD19モノクローナル抗体には、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列における114番目のアミノ酸がアルギニンに置換された、または置換されていてもよいアミノ酸配列からなるVHおよび本明細書における共通軽鎖のVL(好ましくは、配列番号25のアミノ酸配列からなるVL)を有するものが挙げられ、より好ましくは、配列番号30~34から選択される何れか一つのアミノ酸配列における114番目のグルタミンがアルギニンに置換されたアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVLを有するものであり、それらは各々配列番号62~66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHおよび当該共通軽鎖のVLを有する抗CD19モノクローナル抗体に相当する。
PD-1/CD19二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチド
PD-1/CD19二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチドは、(1)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチド、(2)CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチド、および(3)共通軽鎖をコードするポリヌクレオチドから構成される。ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチドは、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHをコードするポリヌクレオチドおよび当該VHを有する重鎖の定常領域をコードするポリヌクレオチドから構成され、同様に、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチドは、CD19に特異的に結合する第二アームのVHをコードするポリヌクレオチドおよび当該VHを有する重鎖の定常領域をコードするポリヌクレオチドから構成される。
PD-1/CD19二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチドは、(1)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチド、(2)CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチド、および(3)共通軽鎖をコードするポリヌクレオチドから構成される。ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチドは、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHをコードするポリヌクレオチドおよび当該VHを有する重鎖の定常領域をコードするポリヌクレオチドから構成され、同様に、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖をコードするポリヌクレオチドは、CD19に特異的に結合する第二アームのVHをコードするポリヌクレオチドおよび当該VHを有する重鎖の定常領域をコードするポリヌクレオチドから構成される。
PD-1/CD19二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチドとは、これらPD-1/CD19二重特異性抗体を構成する部分を各々コードするポリヌクレオチドを有するものであればいかなるものであってもよく、ゲノムDNA、cDNA、合成DNA、RNA、DNA-RNAハイブリッドのいずれでもよい。一つのアミノ酸をコードするコドンは1~6種類知られており、例えば、PheにはTTTまたはTTC、LeuにはTTA、TTG、CTT、CTC、CTAまたはCTG、IleにはATT、ATCまたはATA、MetにはATG、ValにはGTT、GTC、GTAまたはGTG、SerにはTCT、TCC、TCAまたはTCG、ProにはCCT、CCC、CCAまたはCCG、ThrにはACT、ACC、ACAまたはACG、AlaにはGCT、GCC、GCAまたはGCG、TyrにはTATまたはTAC、HisにはCATまたはCAC、GlnにはCAAまたはCAG、AsnにはAATまたはAAC、LysにはAAAまたはAAG、AspにはGATまたはGAC、GluにはGAAまたはGAG、CysにはTGTまたはTGC、TrpにはTGG、ArgにはCGT、CGC、CGAまたはCGG、SerにはAGTまたはAGC、ArgにはAGAまたはAGG、およびGlyにはGGT、GGC、GGAまたはGGGが各々対応しているので、PD-1/CD19二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチドには、各アミノ酸に対応する各コドンが任意に組み合わされたポリヌクレオチドが含まれる。PD-1に特異的に結合する第一アームのVHをコードするポリヌクレオチドとして好ましくは、例えば、クローンPD1-1~PD1-5のVHを各々コードする配列番号50~54から選択される何れか一つの塩基配列からなるポリヌクレオチドが挙げられ、CD19に特異的に結合する第二アームのVHをコードするポリヌクレオチドとして好ましくは、例えば、クローンCD19-5、CD19-1、CD19-4、CD19-2およびCD19-3のVHを各々コードする配列番号56~60および配列番号76~80から選択される何れか一つの塩基配列からなるポリヌクレオチドが挙げられる。また、共通軽鎖の可変領域をコードするポリヌクレオチドとして好ましくは、配列番号55の塩基配列からなるポリヌクレオチドが挙げられる。
医薬的用途
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、自己免疫疾患または移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、自己免疫疾患または移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等が予防、症状進展抑制および/または治療可能な自己免疫疾患としては、例えば、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、慢性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症(全身性強皮症、進行性全身性硬化症)、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎(結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎)、大動脈炎症候群(高安動脈炎)、悪性関節リウマチ、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、脊椎関節炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、成人スティル病、血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、リウマトイド血管炎、大型血管炎、ANCA関連血管炎(例えば、多発血管炎性肉芽腫症および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)、コーガン症候群、RS3PE症候群、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、好酸球性筋膜炎、IgG4関連疾患(例えば、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎など)、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、原発性胆汁性肝硬変、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病(グレーブス病(甲状腺機能亢進症))、橋本病、自己免疫性副腎機能不全、原発性甲状腺機能低下症、アジソン病(慢性副腎皮質機能低下症)、特発性アジソン病、I型糖尿病、緩徐進行性I型糖尿病(成人潜在性自己免疫性糖尿病)、限局性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、白斑、尋常性白斑、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパチー、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、筋委縮性側索硬化症、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無精子症、習慣性流産、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、セリアック病、強直性脊椎炎、重症喘息、慢性蕁麻疹、移植免疫、家族性地中海熱、好酸球性副鼻腔炎、拡張型心筋症、全身性肥満細胞症および封入体筋炎などが挙げられる。
本発明において「治療」とは、例えば、ある疾患もしくはその症状を治癒させることまたは改善させることを意味し、「予防」とは、ある疾患もしくは症状の発現を未然に防止するあるいは一定期間遅延させることを意味し、「症状進展抑制」とは症状の進展または悪化を抑制して病態の進行を止めることを意味する。なお、「予防」の意味には再発抑制も含まれる。「再発抑制」とは、ある疾患もしくは症状の再発を防止または再発の可能性を低減させることを意味する。
また、別の態様において、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、自己反応性B細胞介在性疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。自己反応性B細胞介在性疾患としては、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、喘息、クリオグロブリン血症、原発性胆管硬化症および悪性貧血などが挙げられる。当該医薬的用途において、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、自己反応性B細胞に対する抑制作用を介する。ここで、自己反応性B細胞に対する抑制作用には、IgGおよびIgMなどのイムノグロブリン産生抑制作用が含まれる。さらに、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、メモリーT細胞活性化に対する抑制作用を有する。ここで、メモリーT細胞活性化に対する抑制作用には、サイトカイン産生抑制作用が含まれる。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。かかる投与方法として、具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられる。注射投与としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射などが挙げられ、静脈内注射の場合には、点滴による投与が好ましい。その投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、0.1μg/kgから300mg/kgの範囲で、特に好ましくは、0.1mg/kgから10mg/kgの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、または一日30分から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
製剤
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液)等を用いることができる。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液)等を用いることができる。
ここで、薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、pH調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール(例えば、エタノール等)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート20(登録商標)、ポリソルベート80(登録商標)、HCO-50等)等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。pH調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、(1)アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、(2)アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α-トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末(薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。)を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
併用または配合剤
さらに、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される他の薬剤とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて使用する場合(併用)の投与形態には、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等と他の薬剤を別々に投与する場合には、一定期間同時投与し、その後、PD-1/CD19二重特異性抗体等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を先に投与し、その投与終了後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、その投与終了後に本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を後に投与してもよく、各々の投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
さらに、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等は、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される他の薬剤とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて使用する場合(併用)の投与形態には、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等と他の薬剤を別々に投与する場合には、一定期間同時投与し、その後、PD-1/CD19二重特異性抗体等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を先に投与し、その投与終了後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、その投与終了後に本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を後に投与してもよく、各々の投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等をI型糖尿病の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に適用する場合、インスリン製剤(例えば、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリンアスパルト等)、スルホニルウレア剤(例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等)、速攻型インスリン分泌促進薬(例えば、ナテグリニド等)、ビグアナイド製剤(例えば、メトホルミン等)、インスリン抵抗性改善薬(例えば、ピオグリタゾン等)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ボグリボース等)、糖尿病性神経症治療薬(例えば、エパルレスタット、メキシレチン、イミダプリル等)、GLP-1アナログ製剤(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等)およびDPP-4阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等)等から選択される何れか一以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
また、例えば、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を多発性硬化症の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に適用する場合、ステロイド薬(例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等)、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、ミゾリビン、タクロリムス、フィンゴリモドおよびアレムツズマブ等から選択される何れか一以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
また、例えば、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を全身性エリテマトーデスの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に適用する場合、ステロイド薬(例えば、上記記載のステロイド薬)、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、フィンゴリモド等)およびベリムマブから選択される何れか一以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
例えば、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等を関節リウマチの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に適用する場合、ステロイド薬(例えば、上記記載のステロイド薬)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、ブシラミン、レフルノミド、ミゾリビン、タクロリムス等)あるいは抗サイトカイン薬(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびセルトリズマブ等)およびアバタセプト等から選択される何れか一以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
その他の自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に適用する場合、本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体等と、上記に記載した他の薬剤の何れか一以上と組み合わせて使用してもよい。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例1:組換えヒトPD-1-Fc融合タンパクを用いたMeMo(登録商標)マウスへの免疫
本発明のPD-1に特異的に結合する第一アームを取得する方法として、MeMo(登録商標)マウス(WO2009/157771参照)に組換ヒトPD-1タンパク質を免疫する方法を選択した。MeMo(登録商標)マウスは、非組換ヒト重鎖V遺伝子領域、D遺伝子領域およびJ遺伝子領域ならびに組換ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子を含む遺伝子断片が、マウス定常領域遺伝子に連結されるように遺伝子改変されたマウスであり、抗体の標的タンパクを直接免疫することによって、多様性を有する重鎖と共通軽鎖からなる抗体を産生させることができる。
本発明のPD-1に特異的に結合する第一アームを取得する方法として、MeMo(登録商標)マウス(WO2009/157771参照)に組換ヒトPD-1タンパク質を免疫する方法を選択した。MeMo(登録商標)マウスは、非組換ヒト重鎖V遺伝子領域、D遺伝子領域およびJ遺伝子領域ならびに組換ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子を含む遺伝子断片が、マウス定常領域遺伝子に連結されるように遺伝子改変されたマウスであり、抗体の標的タンパクを直接免疫することによって、多様性を有する重鎖と共通軽鎖からなる抗体を産生させることができる。
12~16週齢の12匹のMeMo(登録商標)マウスに、Gerbu adjuvant MM(Gerbu Biotechnik、型番#3001)を用いてエマルジョン化した、組換ヒトPD-1-Fc融合タンパク質(R&D Systems、型番1086-PD)を14日間隔で各々免疫した。免疫0日目、14日目および28日目に同組換ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を皮下投与し、以降のタイミングでは、PBSに溶解した同組換ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を皮下投与した。免疫21日目、35日目、56日目、77日目および98日目にヒトPD-1強制発現HEK293T細胞株を用いたフローサイトメトリーにより、血清中抗体価を評価した。1000倍希釈した血清においてヒトPD-1強制発現HEK293T細胞株を染色した場合、コントロールとなるヒトPD-1非発現HEK293T細胞株と比較してMFI値が3倍以上増加したマウスのリンパ組織を、ファージディスプレイ・ライブラリーの構築に用いた。ライブラリー構築に進む基準を満たしたマウスは、抗体価の評価日から3日間、組換PD-1-Fc融合タンパク質で追加免疫し、脾臓およびそ径リンパ節を回収した。ヒトPD-1およびカニクイザルPD-1に対する血清中抗体価が1/100以上、かつ追加免疫によって抗体価が上昇しないマウスも脾臓およびそ径リンパ節を回収した。それらのリンパ組織からRNAを抽出したのち、cDNA合成を行った。
実施例2:抗PD-1抗体取得のためのファージディスプレイ・ライブラリーの構築(タンパク免疫)
実施例1にて調製したDNAを使用して、イムノグロブリン重鎖可変領域ファミリーに特異的なプライマーを用いてPCR反応を行った。同PCR産物を制限酵素SfiIとXhoIで切断した後、同制限酵素を用いて切断したファージミドベクター[共通軽鎖をコードする遺伝子(ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子)を含む]に挿入し、同ライブラリーを構築した。
実施例1にて調製したDNAを使用して、イムノグロブリン重鎖可変領域ファミリーに特異的なプライマーを用いてPCR反応を行った。同PCR産物を制限酵素SfiIとXhoIで切断した後、同制限酵素を用いて切断したファージミドベクター[共通軽鎖をコードする遺伝子(ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子)を含む]に挿入し、同ライブラリーを構築した。
実施例3:抗PD-1抗体のスクリーニング
ヒトPD-1-Fc融合タンパク質、ヒトPD-1-Hisタグ融合タンパク質、カニクイザルPD-1-Hisタグ融合タンパク質またはマウスPD-1-Hisタグ融合タンパク質をコートさせたプレートを用いて、PD-1への結合性に基づいたファージセレクションを実施した。ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を用いた場合、ファージとインキュベーションする間、ヒトIgG(SIGMA、型番I4506)を添加することによって、Fc反応性クローンを吸収した。ヒトPD-1、カニクイザルPD-1およびマウスPD-1に結合する結合ファージが濃縮された。カニクイザルPD-1強制発現HEK293T細胞株でのセレクションにより、カニクイザルPD-1に結合するファージが濃縮された。セレクションによって得られたファージで形質転換させた大腸菌株TG1のクローンを取得し、マスタープレートを作製した。
ヒトPD-1-Fc融合タンパク質、ヒトPD-1-Hisタグ融合タンパク質、カニクイザルPD-1-Hisタグ融合タンパク質またはマウスPD-1-Hisタグ融合タンパク質をコートさせたプレートを用いて、PD-1への結合性に基づいたファージセレクションを実施した。ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を用いた場合、ファージとインキュベーションする間、ヒトIgG(SIGMA、型番I4506)を添加することによって、Fc反応性クローンを吸収した。ヒトPD-1、カニクイザルPD-1およびマウスPD-1に結合する結合ファージが濃縮された。カニクイザルPD-1強制発現HEK293T細胞株でのセレクションにより、カニクイザルPD-1に結合するファージが濃縮された。セレクションによって得られたファージで形質転換させた大腸菌株TG1のクローンを取得し、マスタープレートを作製した。
さらに、ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を吸着させたプレート上のPD-1への結合性に基づいて、上記セレクションから得られたクローンのペリプラズム抽出物から、ファージセレクションを実施した。なお、選択する基準として、陰性対照ウェル(PBS)で得られたシグナル(OD450値)に対して、3倍以上のシグナルが得られたものを陽性クローンとした。
実施例4:抗PD-1抗体の候補クローンのDNAシークエンス
実施例3のスクリーニングによって取得された陽性クローンの重鎖可変領域遺伝子のDNAシークエンスを実施した。解析されたDNA配列はスーパークラスター(重鎖CDR3が同一の長さであって、同CDR3のアミノ酸配列が70%以上相同である一群)とクラスター(重鎖CDR3のアミノ酸配列が同一である一群)に分類した。数百個のクローンが取得され、それらはスーパークラスターおよびクラスターに分類された。
実施例3のスクリーニングによって取得された陽性クローンの重鎖可変領域遺伝子のDNAシークエンスを実施した。解析されたDNA配列はスーパークラスター(重鎖CDR3が同一の長さであって、同CDR3のアミノ酸配列が70%以上相同である一群)とクラスター(重鎖CDR3のアミノ酸配列が同一である一群)に分類した。数百個のクローンが取得され、それらはスーパークラスターおよびクラスターに分類された。
実施例5:PD-1発現細胞に対する結合性評価によるスクリーニング
分類された各々スーパークラスターから、以下の条件を満たす抗PD-1モノクローナル抗体クローンを選別し、単離した。
(1)CDR領域に高頻度に体細胞突然変異が導入され、
(2)使用頻度の高いVHの生殖細胞系列型遺伝子を有し、および
(3)ヒトPD-1-Fc融合タンパク質に対する結合性スクリーニングにおいて高いシグナルが得られた。
分類された各々スーパークラスターから、以下の条件を満たす抗PD-1モノクローナル抗体クローンを選別し、単離した。
(1)CDR領域に高頻度に体細胞突然変異が導入され、
(2)使用頻度の高いVHの生殖細胞系列型遺伝子を有し、および
(3)ヒトPD-1-Fc融合タンパク質に対する結合性スクリーニングにおいて高いシグナルが得られた。
それらのペリプラズム抽出物に含まれるFabフラグメントを用いて、ヒトPD-1強制発現CHO-S細胞株、カニクイザルPD-1強制発現CHO-S細胞株に対する結合性を抗マウスIgGポリクローナル抗体で検出することにより評価した。評価した117個のクローン(105種のクラスター)のうち、抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1、PD1-2、PD1-3およびPD1-4を含む22個のクローンでヒトPD-1発現CHO-S細胞株に対する結合性が認められた。
実施例6:抗PD-1モノクローナル抗体のアミノ酸置換体の作製
クローンPD1-1およびPD1-4は、その重鎖可変領域のフレームワーク4に脱アミド化モチーフ(Asn-Gly)を含む。脱アミド化のリスクを低減したPD-1アームの取得を目的として、この脱アミド化モチーフを変換した変異体を作製した。クローンPD1-4のEUナンバリングシステムによる119番目のアスパラギン(Asn)が、公知の部位特異的変異法により、グルタミンとなるよう改変されたクローンPD1-5を作製し、単離した。同クローンもヒトPD-1強制発現CHO-S細胞に対する結合性はクローンPD1-4と同等であった。
クローンPD1-1およびPD1-4は、その重鎖可変領域のフレームワーク4に脱アミド化モチーフ(Asn-Gly)を含む。脱アミド化のリスクを低減したPD-1アームの取得を目的として、この脱アミド化モチーフを変換した変異体を作製した。クローンPD1-4のEUナンバリングシステムによる119番目のアスパラギン(Asn)が、公知の部位特異的変異法により、グルタミンとなるよう改変されたクローンPD1-5を作製し、単離した。同クローンもヒトPD-1強制発現CHO-S細胞に対する結合性はクローンPD1-4と同等であった。
実施例7:CD19発現プラスミドベクターを用いたMeMo(登録商標)マウスへの免疫
本発明のCD19に特異的に結合する第二アームを取得する方法として、MeMo(登録商標)マウス(WO2009/157771参照)にヒトCD19発現プラスミドベクターおよびカニクイザルCD19発現プラスミドベクターを免疫する方法を選択した。
本発明のCD19に特異的に結合する第二アームを取得する方法として、MeMo(登録商標)マウス(WO2009/157771参照)にヒトCD19発現プラスミドベクターおよびカニクイザルCD19発現プラスミドベクターを免疫する方法を選択した。
MeMo(登録商標)マウスは、非組換ヒト重鎖V遺伝子領域、D遺伝子領域およびJ遺伝子領域ならびに組換ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子を含む遺伝子断片が、マウス定常領域遺伝子に連結されるように遺伝子改変されたマウスであり、抗体の標的タンパクを発現するプラスミドベクターをMeMo(登録商標)マウスに免疫することによって、多様性を有する重鎖と共通軽鎖からなる抗体を産生させることができる。
12~16週齢の12匹のMeMo(登録商標)マウスに、ヒトCD19発現プラスミドベクターおよび/またはカニクイザルCD19発現プラスミドベクターを各々または交互に免疫した。発現プラスミドベクターは、免疫0日目、3日目、6日目、14日目、17日目、28日目、31日目、42日目、49日目、63日目および/または70日目に投与した。ヒトCD19発現細胞株を用いたフローサイトメトリーにより、血清中抗体価を評価した。100倍希釈した血清においてヒトCD19発現細胞株を染色した場合、コントロールとなるヒトCD19非発現細胞株と比較してMFI値が3倍以上増加したマウスのリンパ組織を、ファージディスプレイ・ライブラリーの構築に用いた。ライブラリー構築に進む基準を満たしたマウスは、追加免疫した後、脾臓およびそ径リンパ節を回収した。それらのリンパ組織からRNAを抽出したのち、IgG定常領域特異的プライマーを用いた逆転写反応によりcDNA合成を行った。
実施例8:抗CD19抗体取得のためのファージディスプレイ・ライブラリーの構築
実施例7にて調製したDNAからイムノグロブリン重鎖可変領域ファミリーに特異的なプライマーを用いてPCR反応を行った。同PCR産物を制限酵素で切断した後、当該制限酵素を用いて切断したファージミドベクター[共通軽鎖をコードする遺伝子(ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子)を含む]に挿入し、同ライブラリーを構築した。
実施例7にて調製したDNAからイムノグロブリン重鎖可変領域ファミリーに特異的なプライマーを用いてPCR反応を行った。同PCR産物を制限酵素で切断した後、当該制限酵素を用いて切断したファージミドベクター[共通軽鎖をコードする遺伝子(ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子)を含む]に挿入し、同ライブラリーを構築した。
実施例9:抗CD19抗体のスクリーニング
ヒトCD19-Fc融合タンパク質(R&D systems、型番9269-CD)、カニクイザルCD19-Fc融合タンパク質(NovoPro Bioscience、型番504385)、ヒトB細胞株RajiまたはカニクイザルCD19強制発現HEK293T細胞株を用いて、CD19への結合性に基づいたファージセレクションを実施した。セレクションによって得られたファージで形質転換させた大腸菌株TG1のクローンを取得し、マスタープレートを作製した。なお、選択基準として、陰性対照で得られたシグナル(OD450値またはMFI)に対して、3倍以上のシグナルが得られたものを陽性クローンとした。
ヒトCD19-Fc融合タンパク質(R&D systems、型番9269-CD)、カニクイザルCD19-Fc融合タンパク質(NovoPro Bioscience、型番504385)、ヒトB細胞株RajiまたはカニクイザルCD19強制発現HEK293T細胞株を用いて、CD19への結合性に基づいたファージセレクションを実施した。セレクションによって得られたファージで形質転換させた大腸菌株TG1のクローンを取得し、マスタープレートを作製した。なお、選択基準として、陰性対照で得られたシグナル(OD450値またはMFI)に対して、3倍以上のシグナルが得られたものを陽性クローンとした。
実施例10:抗CD19抗体の候補クローンのDNAシークエンス
実施例9のスクリーニングによって取得された陽性クローンの重鎖可変領域遺伝子のDNAシークエンスを実施した。解析されたDNA配列はスーパークラスター(重鎖CDR3が同一の長さであって、重鎖可変領域のアミノ酸配列が相互に70%以上相同である一群)とクラスター(重鎖CDR3および重鎖可変領域のアミノ酸配列が各々相互に同一である一群)に分類した。
実施例9のスクリーニングによって取得された陽性クローンの重鎖可変領域遺伝子のDNAシークエンスを実施した。解析されたDNA配列はスーパークラスター(重鎖CDR3が同一の長さであって、重鎖可変領域のアミノ酸配列が相互に70%以上相同である一群)とクラスター(重鎖CDR3および重鎖可変領域のアミノ酸配列が各々相互に同一である一群)に分類した。
初回のスクリーニングにおいて、数百個のクローンが取得され、それらはスーパークラスター、クラスターおよび4種の生殖細胞系列に分類された。2回目のスクリーニングにおいて、数百個のクローンが取得され、スーパークラスター、クラスターおよび8種の生殖細胞系列に分類された。その内、19種のスーパークラスターが初回のスクリーニングとは異なっていた。
実施例11:CD19に対する結合性評価によるスクリーニング
分類された各スーパークラスターから、以下の条件を満たす抗CD19モノクローナル抗体クローンを選別し、単離した。
(1)CDR領域に高頻度に体細胞突然変異が導入され、
(2)使用頻度の高いVHの生殖細胞系列型遺伝子を有し、および
(3)CD19に対する結合性スクリーニングにおいて高いシグナルが得られた。
分類された各スーパークラスターから、以下の条件を満たす抗CD19モノクローナル抗体クローンを選別し、単離した。
(1)CDR領域に高頻度に体細胞突然変異が導入され、
(2)使用頻度の高いVHの生殖細胞系列型遺伝子を有し、および
(3)CD19に対する結合性スクリーニングにおいて高いシグナルが得られた。
それらのペリプラズム抽出物に含まれるFabフラグメントを用いて、CD19に対する結合性を評価した。
評価したクローンのうち、抗CD19モノクローナル抗体クローンCD19-1、CD19-2、CD19-3、CD19-4およびCD19-5を含む複数のクローンにヒトCD19発現細胞株に対する結合性が認められた。
実施例12:PD-1/CD19二重特異性抗体の調製
PD-1に特異的に結合する第一アームの各々の重鎖を発現する発現ベクターは、実施例5および実施例6にて選択した抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1~PD1-5の各々の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに各々連結して作製した。一方、CD19に特異的に結合する第二アームの重鎖を発現する発現ベクターは、実施例11にて選択した抗CD19モノクローナル抗体クローンCD19-1~CD19-5の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに連結して作製した。ここで、それらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、PD-1に特異的に結合する第一アームの場合には、L351D/L368E変異(DE変異)を有するFc領域を発現するものを使用し、CD19に特異的に結合する第二アームの場合には、L351K/T366K変異(KK変異)を有するFc領域を発現するものを使用した。これら発現ベクターには、IGVK1-39/JK1共通軽鎖もともに発現するように、これをコードする遺伝子を含むように構築された。さらに、これらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、各々、Fcエフェクター活性を消失させるため、重鎖定常領域の235番目ロイシンがグリシンに、236番目グリシンがアルギニンに置換されて発現するように改変されており、さらに、翻訳後のプロセシングを回避するため、重鎖定常領域C末端447番目のリジンが欠失するよう改変されたものを使用した。これら発現ベクターを、ともに、Free Style 293F細胞に遺伝子導入し、培養上清中に抗体を産生させた。培養上清を回収し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにて処理することにより、本発明のPD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体である、クローンCD19-1(Bi)、クローンCD19-2(Bi)、クローンCD19-3(Bi)、クローンCD19-4(Bi)およびクローンCD19-5(Bi)を各々精製した。
PD-1に特異的に結合する第一アームの各々の重鎖を発現する発現ベクターは、実施例5および実施例6にて選択した抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1~PD1-5の各々の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに各々連結して作製した。一方、CD19に特異的に結合する第二アームの重鎖を発現する発現ベクターは、実施例11にて選択した抗CD19モノクローナル抗体クローンCD19-1~CD19-5の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに連結して作製した。ここで、それらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、PD-1に特異的に結合する第一アームの場合には、L351D/L368E変異(DE変異)を有するFc領域を発現するものを使用し、CD19に特異的に結合する第二アームの場合には、L351K/T366K変異(KK変異)を有するFc領域を発現するものを使用した。これら発現ベクターには、IGVK1-39/JK1共通軽鎖もともに発現するように、これをコードする遺伝子を含むように構築された。さらに、これらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、各々、Fcエフェクター活性を消失させるため、重鎖定常領域の235番目ロイシンがグリシンに、236番目グリシンがアルギニンに置換されて発現するように改変されており、さらに、翻訳後のプロセシングを回避するため、重鎖定常領域C末端447番目のリジンが欠失するよう改変されたものを使用した。これら発現ベクターを、ともに、Free Style 293F細胞に遺伝子導入し、培養上清中に抗体を産生させた。培養上清を回収し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにて処理することにより、本発明のPD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体である、クローンCD19-1(Bi)、クローンCD19-2(Bi)、クローンCD19-3(Bi)、クローンCD19-4(Bi)およびクローンCD19-5(Bi)を各々精製した。
なお、これらPD-1/CD19二重特異性抗体クローンは、その作製において使用された抗CD19モノクローナル抗体クローンCD19-1、CD19-2、CD19-3、CD19-4およびCD19-5に由来する、CD19に特異的に結合する第二アームを有する点において、それら抗CD19モノクローナル抗体クローンに各々対応している。また、これらPD-1/CD19二重特異性抗体クローンは、何れもPD1-5に由来する、PD-1に特異的に結合する第一アームを有する。
実施例13:抗CD19モノクローナル抗体の変異体およびそれらに対応するPD-1/CD19二重特異性抗体の作製
実施例12において作製したPD-1/CD19二重特異性抗体クローンは、医薬品化のためにスケールアップされた生産工程においては、第一アーム重鎖/軽鎖複合体、第二アーム重鎖/軽鎖複合体および/またはそれらの各ホモダイマーである副産物との分離精製が十分に達成できないおそれがある。そのため、陽イオン交換クロマトグラフィー精製時において、当該副産物からの当該二重特異性抗体の分離向上を目的とし、等電点を高めた抗CD19モノクローナル抗体のアミノ酸変異体を作製した。
実施例12において作製したPD-1/CD19二重特異性抗体クローンは、医薬品化のためにスケールアップされた生産工程においては、第一アーム重鎖/軽鎖複合体、第二アーム重鎖/軽鎖複合体および/またはそれらの各ホモダイマーである副産物との分離精製が十分に達成できないおそれがある。そのため、陽イオン交換クロマトグラフィー精製時において、当該副産物からの当該二重特異性抗体の分離向上を目的とし、等電点を高めた抗CD19モノクローナル抗体のアミノ酸変異体を作製した。
クローンCD19-5のVHのアミノ酸配列を表す配列番号30における114番目のグルタミンを、公知の部位特異的変異法によりアルギニンに置換した変異体を作製した。なお、本発明において、その変異体を「CD19-6」と命名した。また、各抗体の等電点は、遺伝子およびアミノ酸配列解析ソフトウェアGenetyx(株式会社ゼネティクス)を用いて計算した。
さらに、CD19-6のVHを有する重鎖のC末端(但し、C末端アミノ酸であるリシンを有する。)に、グリシンおよび配列番号67~70で表されるペプチドが各々付加された形態の各変異体(以下、これらをまとめて「CD19-6/C末端ペプチド付加体」と記載する。)を、公知の遺伝子改変手法により作製した。なお、本発明において、CD19-6の当該C末端に、配列番号67で表されるペプチドが付加された形態の変異体を、「CD19-7」と命名した。
実施例12と同様の手法に従い、これら抗CD19モノクローナル抗体の変異体をコードする各DNAとクローンPD1-5をコードするDNAが各々挿入された同実施例記載の各発現ベクターを、Free Style 293F細胞に遺伝子導入して培養上清中に抗体を産生させた。培養上清を回収し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにて処理することにより、本実施例において作製された各変異体に由来する本発明の二重特異性抗体を各々精製した。これらのうち、CD19-6に由来する同二重特異性抗体を「CD19-6(Bi)」とし、CD19-7に由来する同二重特異性抗体クローンを「CD19-7(Bi)」と命名した。
実施例14:PD-1/CD19二重特異性抗体と副産物との精製分離の検討
実施例12および13において各々作製されたPD-1/CD19二重特異性抗体について、それらの製造において生成されてくると懸念される副産物との精製分離の成否について検討した。
実施例12および13において各々作製されたPD-1/CD19二重特異性抗体について、それらの製造において生成されてくると懸念される副産物との精製分離の成否について検討した。
実施例12および13において各々回収した同二重特異性抗体が含まれる培養上清を別途、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーにて処理することにより、同二重特異性抗体と副産物に相当する抗PD-1抗体および抗CD19抗体を各々精製した。
これら各精製抗体が含まれる溶媒を、pH6.0となるように限外濾過法によりバッファー置換した。バッファーA(pH7.0)を用いて平衡化した陽イオン交換カラムTSKgel SP-STAT Column(東ソー、型番0021964)にバッファー置換後の各精製抗体をアプライした。1mol/L塩化ナトリウムを含むバッファーB(pH7.0)を用いた塩グラジエントによって、カラムに結合した各精製抗体を溶出した。なお、移動相の流速は0.5mL/分、溶出はバッファーAからバッファーBへのリニアグラジエントとし、各精製抗体をアプライ開始後0~10分はバッファーBを0%、10~40分にかけてバッファーBを0~100%に直線的に増やし、40~50分はバッファーBを100%とした。
クローンCD19-2(等電点:8.32)、CD19-5(等電点:8.40)、CD19-6(等電点:8.49)およびCD19-7(等電点:8.75)の陽イオン交換カラムにおける保持時間(分)は、各々15.167、15.185、15.749および17.521であり、クローンCD19-6およびCD19-7については保持時間が延長した。一方、クローンPD1-3(等電点:7.67)およびPD1-5(等電点:7.52)は陽イオン交換カラムに結合せず溶出した。
一方、PD-1/CD19二重特異性抗体クローンCD19-2(Bi)およびCD19-5(Bi)は陽イオン交換カラムに結合せず溶出したが、クローンCD19-6(Bi)およびCD19-7(Bi)は、その保持時間(分)13.715および14.955であった。
以上のように、第二アームにおけるアミノ酸置換あるいはその重鎖C末端への特定のペプチドの付加により等電点を高めることで、陽イオン交換クロマトグラフィー精製時において、目的物である本発明の二重特異性抗体と副産物である抗PD-1抗体および抗CD19抗体との分離向上が図られ、当該副産物の混入が極めて低減された本発明の二重特異性抗体の提供が可能となった。
実施例15:PD-1/CD19二重特異性抗体の結合性評価
ヒトIgG1-Fc融合ヒトPD-1細胞外領域組換タンパク質(R&D systems、型番1086-PD)を用いたBiacore測定にて、実施例12および13において取得したPD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体の第一アームのPD-1組換タンパク質への結合親和性を評価した。なお、当該組換タンパク質の固定化には、Series S Sensor Chip CM5センサーチップ(GEヘルスケア、型番29-1049-88)を使用した。
ヒトIgG1-Fc融合ヒトPD-1細胞外領域組換タンパク質(R&D systems、型番1086-PD)を用いたBiacore測定にて、実施例12および13において取得したPD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体の第一アームのPD-1組換タンパク質への結合親和性を評価した。なお、当該組換タンパク質の固定化には、Series S Sensor Chip CM5センサーチップ(GEヘルスケア、型番29-1049-88)を使用した。
同様に、ヒトIgG1-Fc融合ヒトCD19細胞外領域組換タンパク質(R&D systems、型番9269-CD)を用いたBiacore測定にて、同抗体の第二アームのCD19結合親和性を評価した。各クローンの第一アームのPD-1への結合親和性(Kd値)ならびに第二アームのCD19への結合親和性を図11に示す。CD19-6(Bi)のPD-1およびCD19への各結合親和性は、実施例13のアミノ酸置換を受けていない構造のCD19-5(Bi)の活性に比べ向上していることが確認された。
実施例16:PD-1/CD19二重特異性抗体の結合性確認
実施例12および13において取得したPD-1/CD19二重特異性抗体がヒトPD-1、カニクイザルPD-1、ヒトCD19およびカニクイザルCD19に各々特異的に結合することを確認した。ヒトPD-1強制発現CHO-S細胞株、カニクイザルPD-1強制発現CHO-S細胞株、CHO-S細胞株、ヒトCD19強制発現CHO-K1細胞株、カニクイザルCD19強制発現CHO-K1細胞株およびCHO-K1細胞株に対して、クローンCD19-1(Bi)~CD19-6(Bi)を各々添加し、氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、PE標識ヤギ抗ヒトIgG-Fc F(ab’)2フラグメント抗体(ThermoFisher、型番H10104)100μLを添加して氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて同抗体の第一アームのPD-1結合性および第二アームのCD19結合性を評価した。当該アッセイの結果を図12~図16に示す。
実施例12および13において取得したPD-1/CD19二重特異性抗体がヒトPD-1、カニクイザルPD-1、ヒトCD19およびカニクイザルCD19に各々特異的に結合することを確認した。ヒトPD-1強制発現CHO-S細胞株、カニクイザルPD-1強制発現CHO-S細胞株、CHO-S細胞株、ヒトCD19強制発現CHO-K1細胞株、カニクイザルCD19強制発現CHO-K1細胞株およびCHO-K1細胞株に対して、クローンCD19-1(Bi)~CD19-6(Bi)を各々添加し、氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、PE標識ヤギ抗ヒトIgG-Fc F(ab’)2フラグメント抗体(ThermoFisher、型番H10104)100μLを添加して氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて同抗体の第一アームのPD-1結合性および第二アームのCD19結合性を評価した。当該アッセイの結果を図12~図16に示す。
いずれのクローンもヒトPD-1、カニクイザルPD-1、ヒトCD19およびカニクイザルCD19に結合した。なお、この実験系での非特異的結合は検出されなかった。
実施例12において取得したPD-1/CD19二重特異性モノクローナル抗体がPD-1およびCD19に同時に各々特異的に結合することを確認した。まず、ヒトCD19強制発現CHO-K1細胞株およびCHO-K1細胞株に対して、クローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)を各々添加し、氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、6×Hisタグ融合ヒトPD-1細胞外領域組換タンパク質(R&D systems、型番8986-PD)100μLを添加して氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、AlexaFluor488標識マウス抗Hisタグ抗体(MBL、型番D291-A48)100μLを添加して氷上にて20分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにてヒトPD-1細胞外領域組換タンパク質の結合量を評価した。当該アッセイの結果を図17に示す。
いずれのクローンもPD-1およびCD19に同時に結合した。なお、この実験系での非特異的結合は検出されなかった。
実施例17:PD-1/CD19二重特異性抗体の第一アームの結合特性評価
実施例12において取得したPD-1/CD19二重特異性抗体の第一アームのPD-1/PD-L1結合への影響を評価するため、同二重特異性抗体クローンと可溶性PD-L1組換タンパク質のPD-1への結合に関する競合結合アッセイを行った。まず、ヒトPD-1強制発現CHO-S細胞株に対してクローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)、ニボルマブおよび抗ヒトPD-1抗体J105(Immunology Letters, 2002, Vol.83, Issue 3, p.215-220)を氷上にて各々添加した。さらに、ビオチン標識用キット(同仁化学研究所、型番LK03)を用いてビオチン化した可溶性PD-L1組換タンパク質(R&D systems、型番156-B7)を氷上にて添加した。細胞を洗浄した後、APC標識ストレプトアビジン(BioLegend、型番405207)を氷上にて添加した。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて可溶性PD-L1組換タンパク質の結合量を評価した。その結果を図18に示す。
実施例12において取得したPD-1/CD19二重特異性抗体の第一アームのPD-1/PD-L1結合への影響を評価するため、同二重特異性抗体クローンと可溶性PD-L1組換タンパク質のPD-1への結合に関する競合結合アッセイを行った。まず、ヒトPD-1強制発現CHO-S細胞株に対してクローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)、ニボルマブおよび抗ヒトPD-1抗体J105(Immunology Letters, 2002, Vol.83, Issue 3, p.215-220)を氷上にて各々添加した。さらに、ビオチン標識用キット(同仁化学研究所、型番LK03)を用いてビオチン化した可溶性PD-L1組換タンパク質(R&D systems、型番156-B7)を氷上にて添加した。細胞を洗浄した後、APC標識ストレプトアビジン(BioLegend、型番405207)を氷上にて添加した。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて可溶性PD-L1組換タンパク質の結合量を評価した。その結果を図18に示す。
クローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)は、PD-1に対する可溶性PD-L1組換タンパク質の結合を許容した。一方、ニボルマブおよびJ105は、同条件でPD-1に対する可溶性PD-L1組換タンパク質の結合を完全に阻害した。
また、実施例5において取得された抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1~PD1-4を各々第一アームとした二重特異性抗体も、同様の評価により、PD-1に対する可溶性PD-L1組換タンパク質の結合を許容することが確認された。
実施例18:PD-1/CD19二重特異性抗体の活性化B細胞に対するインビトロ抑制作用
健常人由来末梢血単核細胞(LONZA、型番CC-2702)から、B Cell Isolation Kit II, human(Miltenyi Biotec、型番130-091-151)によって分離したB細胞を用いて、ヒトIgM産生に対する抑制作用を評価した。細胞培養プレートにヒトB細胞を播種し、抗ヒトCD79B抗体(LifeSpan Biosciences、型番LS-C134648)、ヒトCD40L組換タンパク質(Enzo Life Sciences、型番ALX-522-110)、ヒトIL-21組換タンパク質(R&D systems、型番8879-IL)を添加して、活性化処置を行った。クローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)またはコントロール抗体を処置し、活性化処置後の培養上清中に含まれるIgMをELISA法(ThermoFisher、型番BMS2098)にて定量した。その結果を図19に示す。クローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)は、何れもIgM産生を抑制した。なお、図中のIgM産生量(ng/mL)は、平均値±標準誤差(N=4)で示した。
健常人由来末梢血単核細胞(LONZA、型番CC-2702)から、B Cell Isolation Kit II, human(Miltenyi Biotec、型番130-091-151)によって分離したB細胞を用いて、ヒトIgM産生に対する抑制作用を評価した。細胞培養プレートにヒトB細胞を播種し、抗ヒトCD79B抗体(LifeSpan Biosciences、型番LS-C134648)、ヒトCD40L組換タンパク質(Enzo Life Sciences、型番ALX-522-110)、ヒトIL-21組換タンパク質(R&D systems、型番8879-IL)を添加して、活性化処置を行った。クローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)またはコントロール抗体を処置し、活性化処置後の培養上清中に含まれるIgMをELISA法(ThermoFisher、型番BMS2098)にて定量した。その結果を図19に示す。クローンCD19-1(Bi)~CD19-5(Bi)は、何れもIgM産生を抑制した。なお、図中のIgM産生量(ng/mL)は、平均値±標準誤差(N=4)で示した。
実施例19:PD-1/CD19二重特異性抗体の活性化B細胞に対するインビボ抑制作用
健常人由来末梢血単核細胞(LONZA、型番CC-2702)を移植したNOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJマウス(以下、NSGマウスと略記する。)を用いて、ヒトIgG2産生に対する抑制作用を評価した。NSGマウス1匹当たり1×107個の健常人由来末梢血単核細胞を移植した。移植3日目、7日目、10日目、14日目および17日目に、クローンCD19-1(Bi)~CD19-4(Bi)またはコントロール抗体を3mg/kgの投与量で1日1回各々腹腔内投与した。移植21日目に尾静脈より採血を行い、血清を調製した。一方、クローンCD19-5(Bi)およびCD19-6(Bi)については、移植3日目、7日目および10日目に、同様の用法用量にて各々腹腔内投与した。この際も並行してコントロール抗体を腹腔内投与した。移植14日目に尾静脈より採血を行い、血清を調製した。血清中に含まれるヒトIgG2をELISA法(ThermoFisher、型番BMS2093)にて定量した。図20および21にその結果を示す。クローンCD19-1(Bi)~CD19-6(Bi)は、何れもIgG2産生を抑制した。なお、図中のIgG2産生量(μg/mL)は、平均値±標準誤差(N=4~8)で示した。
健常人由来末梢血単核細胞(LONZA、型番CC-2702)を移植したNOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJマウス(以下、NSGマウスと略記する。)を用いて、ヒトIgG2産生に対する抑制作用を評価した。NSGマウス1匹当たり1×107個の健常人由来末梢血単核細胞を移植した。移植3日目、7日目、10日目、14日目および17日目に、クローンCD19-1(Bi)~CD19-4(Bi)またはコントロール抗体を3mg/kgの投与量で1日1回各々腹腔内投与した。移植21日目に尾静脈より採血を行い、血清を調製した。一方、クローンCD19-5(Bi)およびCD19-6(Bi)については、移植3日目、7日目および10日目に、同様の用法用量にて各々腹腔内投与した。この際も並行してコントロール抗体を腹腔内投与した。移植14日目に尾静脈より採血を行い、血清を調製した。血清中に含まれるヒトIgG2をELISA法(ThermoFisher、型番BMS2093)にて定量した。図20および21にその結果を示す。クローンCD19-1(Bi)~CD19-6(Bi)は、何れもIgG2産生を抑制した。なお、図中のIgG2産生量(μg/mL)は、平均値±標準誤差(N=4~8)で示した。
実施例20:PD-1/CD19二重特異性抗体のPD-1への結合に対する交差競合性の評価
PD-1/CD19二重特異性抗体の作製に使用される抗PD-1モノクローナル抗体の各クローンPD1-1~PD1-5を第一アームとした二重特異性抗体のPD-1への結合に対する交差競合性を評価するため、競合結合アッセイを行った。
PD-1/CD19二重特異性抗体の作製に使用される抗PD-1モノクローナル抗体の各クローンPD1-1~PD1-5を第一アームとした二重特異性抗体のPD-1への結合に対する交差競合性を評価するため、競合結合アッセイを行った。
まず、ヒトPD-1発現CHO-S細胞株に対して、クローンPD1-5を第一アームとした二重特異性抗体を氷上にて添加した。さらに、ビオチン標識したクローンPD1-1~PD1-5を各々第一アームとした二重特異性抗体を各々添加し、氷上にてインキュベートした。細胞を洗浄した後、PE標識ストレプトアビジン(BD Pharmingen,型番554061)を添加して氷上にてインキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにてビオチン標識した同抗体の結合量を評価した。
クローンPD1-5を第一アームとした二重特異性抗体は、クローンPD1-1~PD1-4を各々第一アームとした同抗体のPD-1への結合を阻害し、それらのPD-1への結合に対して交差競合することが確認された。
実施例21:ヒト末梢血単核細からのサイトカイン放出に対する、PD-1/CD19二重特異性抗体のインビトロ作用の評価
PD-1/CD19二重特異性抗体のサイトカイン放出活性を解析することを目的として、本発明の二重特異性抗体クローンおよびマウス抗ヒトCD3抗体OKT3(BioLegend、型番317304)のヒト末梢血単核細胞(以下、ヒトPBMC)への添加実験を各々実施した。
PD-1/CD19二重特異性抗体のサイトカイン放出活性を解析することを目的として、本発明の二重特異性抗体クローンおよびマウス抗ヒトCD3抗体OKT3(BioLegend、型番317304)のヒト末梢血単核細胞(以下、ヒトPBMC)への添加実験を各々実施した。
ヒトPBMC(LONZA、型番CC-2702)に、クローンCD19-6(Bi)およびOKT3を添加し、培養を行った。サイトメトリックビーズアレイ(BD Biosciences、型番551809)を用いたフローサイトメトリーにて培養上清中に含まれるIL-2を定量した。その結果を図22に示す。なお、図中のIL-2産生量(pg/mL)は、平均値±標準誤差(N=3)で示した。
OKT3はIL-2産生を顕著に誘導したのに比べ、CD19-6(Bi)によるIL-2産生は認められなかった。
実施例22:PD-1/CD19二重特異性抗体の物理化学的安定性評価
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体は、示差走査カロリメトリー(DSC)による構造安定性評価、拡散係数変化率(DLS)測定によるコロイド安定性およびストレス条件下(例えば、pH3~4/5℃下またはpH7/5℃下/凍結融解5回)における化学的安定性(例えば、タンパク質濃度変化、分子構造変化、会合/凝集の有無、チャージバリアント生成の有無、構造変化およびCD19への結合性)の何れの物理化学的安定性評価において良好な性能を示すことが確認された。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体は、示差走査カロリメトリー(DSC)による構造安定性評価、拡散係数変化率(DLS)測定によるコロイド安定性およびストレス条件下(例えば、pH3~4/5℃下またはpH7/5℃下/凍結融解5回)における化学的安定性(例えば、タンパク質濃度変化、分子構造変化、会合/凝集の有無、チャージバリアント生成の有無、構造変化およびCD19への結合性)の何れの物理化学的安定性評価において良好な性能を示すことが確認された。
本発明のPD-1/CD19二重特異性抗体またはその抗体断片は、自己免疫疾患または移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。
Claims (41)
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームのVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が保存的アミノ酸に置換されていてもよく、および/または、CD19に特異的に結合する第二アームのVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1~5個のアミノ酸残基が保存的アミノ酸に置換されていてもよい、当該二重特異性抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、
CD19に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有する、請求項1記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、請求項1または2記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、請求項1または2記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、請求項1または2記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、請求項1または2記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、
(A)(a)配列番号35のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号40のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号41のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号42のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号43のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号44のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号45のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号46のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号47のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号48のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号49のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つである、請求項1または2記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR1、FR2およびFR3領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応し、FR4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、請求項1~7の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- CD19に特異的に結合する第二アームのVHのFR1、FR2およびFR3領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV5-51の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、請求項1~8の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、請求項1~9の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、請求項1~10の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、請求項1または2記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、請求項1~3の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、請求項1、2または4記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、請求項1、2または5記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、請求項1、2または6記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD19に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、請求項1、2または7記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、各々、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2、および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、請求項1~17の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD19に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、請求項1~17の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アーム、ならびに
(B)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームを含む、当該二重特異性抗体またはその抗体断片。 - PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する、当該二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、当該二重特異性抗体またはその抗体断片。
- さらに、当該CD19に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD19に特異的に結合する第二アームのCD19への結合または(2)当該VHおよびVLからなるCD19に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD19への結合に交差競合する、請求項21または22記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームがPD-1およびPD-L1間の相互作用を許容する、請求項1~23の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- 当該二重特異性抗体が、IgG抗体である、請求項1~24の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- 当該IgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である、請求項25記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- 当該IgG抗体が、IgG1抗体である、請求項25記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- Fc受容体への結合が消失あるいは減弱された請求項27記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- 当該二重特異性抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された、請求項28記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された請求項27~29の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換された請求項27~29の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- 当該二重特異性抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している請求項27~31の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、請求項1~28の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74および配列番号75から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、請求項1~29、31および33の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD19に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、請求項1~34の何れか一項記載の二重特異性抗体またはその抗体断片。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD19に特異的に結合する第二アームを有し、PD-1およびCD19に各々特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗体断片であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD19に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65および配列番号66から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD19に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該二重特異性抗体またはその抗体断片。 - 請求項1~36の何れかから選択される二重特異性抗体またはその抗体断片および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~36の何れかから選択される二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
- 自己免疫疾患が、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、慢性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎、大動脈炎症候群、悪性関節リウマチ、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、脊椎関節炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、成人スティル病、血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、リウマトイド血管炎、大型血管炎、ANCA関連血管炎、コーガン症候群、RS3PE症候群、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、好酸球性筋膜炎、IgG4関連疾患、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、原発性胆汁性肝硬変、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性副腎機能不全、原発性甲状腺機能低下症、アジソン病、特発性アジソン病、I型糖尿病、緩徐進行性I型糖尿病、限局性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、白斑、尋常性白斑、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパチー、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、筋委縮性側索硬化症、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無精子症、習慣性流産、炎症性腸疾患、セリアック病、強直性脊椎炎、重症喘息、慢性蕁麻疹、移植免疫、家族性地中海熱、好酸球性副鼻腔炎、拡張型心筋症、全身性肥満細胞症または封入体筋炎である請求項38記載の自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
- インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速攻型インスリン分泌促進薬、ビグアナイド製剤、インスリン抵抗性改善薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、糖尿病性神経症治療薬、GLP-1アナログ製剤、DPP-4阻害剤、ステロイド薬、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、ミゾリビン、タクロリムス、フィンゴリモド、アレムツズマブ、免疫抑制剤、べリムマブ、抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬およびアバタセプトから選択される何れか一以上の薬剤とともに投与されることを特徴とする、請求項38または39記載の自己免疫疾患の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
- 請求項1~36の何れかから選択される二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む、移植片対宿主病(GVHD)の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019071840 | 2019-04-04 | ||
JP2019071840 | 2019-04-04 | ||
JP2020022256 | 2020-02-13 | ||
JP2020022256 | 2020-02-13 | ||
PCT/JP2020/015266 WO2020204152A1 (ja) | 2019-04-04 | 2020-04-03 | 二重特異性抗体 |
JP2021512315A JP7405139B2 (ja) | 2019-04-04 | 2020-04-03 | 二重特異性抗体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021512315A Division JP7405139B2 (ja) | 2019-04-04 | 2020-04-03 | 二重特異性抗体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024009224A true JP2024009224A (ja) | 2024-01-19 |
Family
ID=72669033
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021512315A Active JP7405139B2 (ja) | 2019-04-04 | 2020-04-03 | 二重特異性抗体 |
JP2023198746A Pending JP2024009224A (ja) | 2019-04-04 | 2023-11-24 | 二重特異性抗体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021512315A Active JP7405139B2 (ja) | 2019-04-04 | 2020-04-03 | 二重特異性抗体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220185885A1 (ja) |
EP (1) | EP3978015A4 (ja) |
JP (2) | JP7405139B2 (ja) |
KR (1) | KR20210149044A (ja) |
CN (1) | CN113660952B (ja) |
AU (1) | AU2020251578A1 (ja) |
BR (1) | BR112021019823A2 (ja) |
CA (1) | CA3136395A1 (ja) |
IL (1) | IL286918A (ja) |
MX (1) | MX2021012061A (ja) |
SG (1) | SG11202110993QA (ja) |
TW (1) | TW202102544A (ja) |
WO (1) | WO2020204152A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202340257A (zh) * | 2018-02-09 | 2023-10-16 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 雙特異性抗體 |
JPWO2021210662A1 (ja) | 2020-04-17 | 2021-10-21 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4801687A (en) | 1986-10-27 | 1989-01-31 | Bioprobe International, Inc. | Monoclonal antibody purification process using protein A |
FI884924A (fi) | 1987-10-28 | 1989-04-29 | Oncogen | Humanimmuglobulin som producerats med hybrid-dna-teknik. |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5151504A (en) | 1989-11-17 | 1992-09-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for purification of monoclonal antibodies |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
ES2199216T3 (es) | 1991-07-15 | 2004-02-16 | The Wellcome Foundation Limited | Produccion de anticuerpos. |
US5885793A (en) | 1991-12-02 | 1999-03-23 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
ES2335775T3 (es) | 1999-04-15 | 2010-04-05 | Crucell Holland B.V. | Produccion de protenia recombinante en una celula humana que comprende al menos una proteina e1 de adenovirus. |
KR100857943B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-09-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류 |
NZ519012A (en) | 2001-05-21 | 2003-10-31 | Orgapack Gmbh | Manually actuated strapping unit for wrapping a steel strap around a packaged item |
ATE524495T1 (de) | 2001-07-31 | 2011-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pd-1-spezifische substanz |
ES2442615T5 (es) | 2002-07-18 | 2023-03-16 | Merus Nv | Producción recombinante de mezclas de anticuerpos |
JP2004072286A (ja) | 2002-08-05 | 2004-03-04 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 構造変化検出方法および通信網異常状態検出方法、並びに、その装置およびプログラム |
ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
JP2008537941A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-10-02 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 最適化特性を有するFc変異体 |
EP1871808A2 (en) * | 2005-03-31 | 2008-01-02 | Xencor, Inc. | Fc VARIANTS WITH OPTIMIZED PROPERTIES |
WO2008092117A2 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region |
KR101680906B1 (ko) * | 2007-09-26 | 2016-11-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
SG10201914027VA (en) | 2008-06-27 | 2020-03-30 | Merus Nv | Antibody producing non-human mammals |
ES2893855T3 (es) | 2011-08-11 | 2022-02-10 | Ono Pharmaceutical Co | Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1 |
CN110066338B (zh) | 2012-09-27 | 2024-04-09 | 美勒斯公司 | 作为T细胞衔接器的双特异性IgG抗体 |
EP3365373B1 (en) * | 2015-10-23 | 2021-03-10 | Merus N.V. | Binding molecules that inhibit cancer growth |
CN106939050B (zh) * | 2017-03-27 | 2019-05-10 | 顺昊细胞生物技术(天津)股份有限公司 | 抗pd1和cd19双特异性抗体及其应用 |
TW201920264A (zh) * | 2017-07-06 | 2019-06-01 | 荷蘭商米樂斯股份有限公司 | 藉由細胞表現之調控生物活性的結合分子 |
EP3693013A4 (en) * | 2017-10-06 | 2021-06-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | BISPECIFIC ANTIBODY |
TW202340257A (zh) | 2018-02-09 | 2023-10-16 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 雙特異性抗體 |
-
2020
- 2020-04-01 TW TW109111271A patent/TW202102544A/zh unknown
- 2020-04-03 CA CA3136395A patent/CA3136395A1/en active Pending
- 2020-04-03 JP JP2021512315A patent/JP7405139B2/ja active Active
- 2020-04-03 BR BR112021019823A patent/BR112021019823A2/pt unknown
- 2020-04-03 SG SG11202110993QA patent/SG11202110993QA/en unknown
- 2020-04-03 AU AU2020251578A patent/AU2020251578A1/en active Pending
- 2020-04-03 WO PCT/JP2020/015266 patent/WO2020204152A1/ja unknown
- 2020-04-03 MX MX2021012061A patent/MX2021012061A/es unknown
- 2020-04-03 EP EP20782232.1A patent/EP3978015A4/en active Pending
- 2020-04-03 US US17/601,354 patent/US20220185885A1/en active Pending
- 2020-04-03 KR KR1020217031140A patent/KR20210149044A/ko unknown
- 2020-04-03 CN CN202080026225.8A patent/CN113660952B/zh active Active
-
2021
- 2021-10-03 IL IL286918A patent/IL286918A/en unknown
-
2023
- 2023-11-24 JP JP2023198746A patent/JP2024009224A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202110993QA (en) | 2021-11-29 |
IL286918A (en) | 2021-12-01 |
US20220185885A1 (en) | 2022-06-16 |
MX2021012061A (es) | 2021-11-03 |
AU2020251578A1 (en) | 2021-10-28 |
JPWO2020204152A1 (ja) | 2020-10-08 |
CA3136395A1 (en) | 2020-10-08 |
TW202102544A (zh) | 2021-01-16 |
JP7405139B2 (ja) | 2023-12-26 |
EP3978015A1 (en) | 2022-04-06 |
BR112021019823A2 (pt) | 2021-12-07 |
CN113660952A (zh) | 2021-11-16 |
CN113660952B (zh) | 2024-06-11 |
WO2020204152A1 (ja) | 2020-10-08 |
EP3978015A4 (en) | 2022-12-21 |
KR20210149044A (ko) | 2021-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7363828B2 (ja) | 二重特異性抗体 | |
JP7476997B2 (ja) | 二重特異性抗体 | |
JP2024009224A (ja) | 二重特異性抗体 | |
JP6856183B1 (ja) | 二重特異性抗体 | |
RU2814713C2 (ru) | Биспецифическое антитело | |
JP2022060182A (ja) | 二重特異性抗体を有効成分として含む医薬組成物 | |
RU2796019C9 (ru) | Биспецифическое антитело | |
RU2796019C2 (ru) | Биспецифическое антитело |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231124 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231124 |