RU2010123009A - Новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты - Google Patents

Abstract

1. Термочувствительная липосома, содержащая по меньшей мере один фосфатидилхолин, по меньшей мере один фосфатидилглицерин и по меньшей мере один лизолипид и активное средство, где липосома имеет температуру фазового перехода гель-жидкость от около 39 до около 45°С. ! 2. Термочувствительная липосома по п.1, в которой фосфатидилхолин является дипальмитоилфосфатидилхолином (ДПФХ), фосфатидилглицерин является дистеароилфосфатидилглицерином (ДСФГ) и лизолипид является моностеароилфосфатидилхолином (МСФХ). ! 3. Термочувствительная липосома по п.1 или 2, дополнительно содержащая ПЭГилированный фосфолипид. ! 4. Термочувствительная липосома по п.3, в которой ПЭГилированный фосфолипид является ПЭГ-2000-модифицированным дистеароилфосфатидилэтаноламином (ДСФЭ-ПЭГ2000). ! 5. Термочувствительная липосома по п.4, содержащая ДПФХ:ДСФГ:МСФХ:ДСФЭ-ПЭГ2000: активное средство в соотношении 60-80:6-12:6-12:4-15:1-30 по массе. ! 6. Термочувствительная липосома по любому из пп.1-5, в которой активное средство является противораковым средством. ! 7. Термочувствительная липосома по п.6, в которой противораковое средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих средств, антиметаболитов, цитостатических растительных алкалоидов, цитотоксических противоопухолевых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы, моноклональных антител или их фрагментов, фотосенсибилизаторов, ингибиторов киназ, противоопухолевых ферментов или ингибиторов ферментов, индукторов апоптоза, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ретиноидов, аналогов нуклеозидов и соединений, содержащих платину. ! 8. Термочувствительная липосома по п.7, в которой противораковое средс�

Claims (19)

1. Термочувствительная липосома, содержащая по меньшей мере один фосфатидилхолин, по меньшей мере один фосфатидилглицерин и по меньшей мере один лизолипид и активное средство, где липосома имеет температуру фазового перехода гель-жидкость от около 39 до около 45°С.

2. Термочувствительная липосома по п.1, в которой фосфатидилхолин является дипальмитоилфосфатидилхолином (ДПФХ), фосфатидилглицерин является дистеароилфосфатидилглицерином (ДСФГ) и лизолипид является моностеароилфосфатидилхолином (МСФХ).

3. Термочувствительная липосома по п.1 или 2, дополнительно содержащая ПЭГилированный фосфолипид.

4. Термочувствительная липосома по п.3, в которой ПЭГилированный фосфолипид является ПЭГ-2000-модифицированным дистеароилфосфатидилэтаноламином (ДСФЭ-ПЭГ2000).

5. Термочувствительная липосома по п.4, содержащая ДПФХ:ДСФГ:МСФХ:ДСФЭ-ПЭГ2000: активное средство в соотношении 60-80:6-12:6-12:4-15:1-30 по массе.

6. Термочувствительная липосома по любому из пп.1-5, в которой активное средство является противораковым средством.

7. Термочувствительная липосома по п.6, в которой противораковое средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих средств, антиметаболитов, цитостатических растительных алкалоидов, цитотоксических противоопухолевых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы, моноклональных антител или их фрагментов, фотосенсибилизаторов, ингибиторов киназ, противоопухолевых ферментов или ингибиторов ферментов, индукторов апоптоза, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ретиноидов, аналогов нуклеозидов и соединений, содержащих платину.

8. Термочувствительная липосома по п.7, в которой противораковое средство является таксаном, таким как доцетаксел или паклитаксел.

9. Термочувствительная липосома по п.7, в которой противораковое средство является соединением, содержащим платину, таким как карбоплатин или цисплатин.

10. Термочувствительная липосома по п.7, в которой противораковое средство является аналогом нуклеозида, таким как гемцитабин.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая термочувствительную липосому по любому из пп.1-10.

12. Композиция по п.11, где активное средство является доцетакселом, причем размер частиц липосом и количество доксетаксела, содержащееся внутри липосомы, остаются, по существу, стабильными при хранении композиции при 2-8°С в течение 1-9 месяцев.

13. Композиция по п.11, где активное средство является карбоплатином, при этом количество карбоплатина, содержащееся внутри липосомы, остается, по существу, стабильным при хранении композиции при 4°С в течение 1-6 месяцев.

14. Композиция по п.11, в которой активное средство является карбоплатином и по меньшей мере 83,2% карбоплатина высвобождается из липосом при нагревании липосом в течение 1-128 мин до 42°С.

15. Способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий:

введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.11 и

нагревание области субъекта, содержащее все или часть заболевания.

16. Способ по п.15, в котором заболевание является раком и активное средство является противораковым средством.

17. Способ изготовления состава термочувствительных липосом, содержащих противораковое средство, предусматривающий:

растворение ДПФХ, ДСФГ, МСФХ, ДСФЭ-ПЭГ2000 и противоракового средства в органическом растворителе для образования липидного раствора;

удаление органического растворителя из упомянутого липидного раствора для образования высушенного материала;

гидратацию высушенного материала в водном растворе PBS и лактозы;

получение дисперсии, содержащей липосомы, и регулирование размера частиц упомянутых липосом в дисперсии; и

стерилизацию упомянутой дисперсии липосом.

18. Способ изготовления состава термочувствительных липосом, содержащих противораковое средство, предусматривающий:

растворение ДПФХ, ДСФГ, МСФХ, ДСФЭ-ПЭГ2000 в органическом растворителе;

удаление органического растворителя для образования высушенного материала;

гидратацию высушенного материала в водном растворе для образования гидратированного липидного материала;

экструзию упомянутого гидратированного липидного материала для образования дисперсии, содержащей липосомы;

добавление противоракового средства в упомянутую дисперсию во время нагревания и смешивания для образования дисперсии липосом, нагруженных противораковым средством; и

удаление избыточного противоракового средства, которое не вошло в состав упомянутых нагруженных противораковым средством липосом.

19. Продукт, полученный при помощи способа по п.17 или 18.