RU2009137255A

RU2009137255A - Содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств

Info

Publication number: RU2009137255A
Application number: RU2009137255/04A
Authority: RU
Inventors: Максим ЛАМПИЛА (FR); Максим Лампила; Давид Алэн РОУЛАНД (FR); Давид Алэн РОУЛАНД; Адель КЕБСИ (FR); Адель Кебси; Бенуа ЛЕДУССАЛЬ (FR); Бенуа Ледуссаль; Камиль ПЬЕР (FR); Камиль ПЬЕР
Original assignee: Новексель (Fr); Новексель
Priority date: 2007-04-12
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2011-05-20
Also published as: US8063219B2; ZA200906784B; CL2008001048A1; TWI403323B; NI200900181A; IL201252A0; AU2008252799A1; WO2008142285A1; MY152839A; CN101687870B; NZ580238A; JP2010523630A; SV2009003391A; ECSP099682A; CN101687870A; PE20090235A1; US20100137355A1; RU2465276C2; CO6220973A2; CU23854B1

Abstract

1. Соединения общей формулы (I) ! ! где R1 представляет собой радикал (CH2)n-NH2 или (CH2)n-NHR, где R представляет собой (C1-C6)алкил, n равно 1 или 2; ! R2 представляет собой атом водорода; ! R3 и R4 вместе образуют ароматический содержащий азот пятичленный гетероцикл с 1, 2 или 3 атомами азота, возможно замещенный одной или несколькими группами R', где R' выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкильных радикалов с количеством атомов углерода от 1 до 6; ! в свободной форме, в виде цвиттерионов и в форме солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и кислотами. ! 2. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что R3 и R4 вместе образуют возможно замещенный радикал пиразолил или триазолил. ! 3. Соединения по п.1 или 2, характеризующиеся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из групп (CH2)n-NH2 и (СН2)n-NHCH3, где n является таким, как определено по п.1, где гетероцикл, образованный R3 и R4, замещен (C1-С6)алкильным радикалом. ! 4. Соединения по п.1 или 2, характеризующиеся тем, что R1 представляет собой радикал (CH2)n-NH2 или (CH2)n-NHCH3, где n является таким, как определено по п.1, и R3 и R4 образуют пиразолильное кольцо, замещенное (C1-C6)алкильным радикалом. ! 5. Транс 8-(аминометил)-4,8-дигидро-1-метил-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7H-пиразоло[3,4-e] [1,3]диазепин-6(5H)-он, ! транс 8-(аминометил)-4,8-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7H-пиразоло[3,4-e] [1,3]диазепин-6(5H)-он и ! транс 8-(метиламинометил)-4,8-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7H-пиразоло[3,4-e] [1,3]диазепин-6(5H)-он, ! в свободной форме, в виде цвиттерионов и в форме солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и кислотами. ! 6. Способ получения соединений формулы (I), хара

Claims

1. Соединения общей формулы (I)

где R₁ представляет собой радикал (CH₂)_n-NH₂ или (CH₂)_n-NHR, где R представляет собой (C₁-C₆)алкил, n равно 1 или 2;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ и R₄ вместе образуют ароматический содержащий азот пятичленный гетероцикл с 1, 2 или 3 атомами азота, возможно замещенный одной или несколькими группами R', где R' выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкильных радикалов с количеством атомов углерода от 1 до 6;

в свободной форме, в виде цвиттерионов и в форме солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и кислотами.

2. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что R₃ и R₄ вместе образуют возможно замещенный радикал пиразолил или триазолил.

3. Соединения по п.1 или 2, характеризующиеся тем, что R₁ выбран из группы, состоящей из групп (CH₂)_n-NH₂ и (СН₂)n-NHCH₃, где n является таким, как определено по п.1, где гетероцикл, образованный R₃ и R₄, замещен (C₁-С₆)алкильным радикалом.

4. Соединения по п.1 или 2, характеризующиеся тем, что R₁ представляет собой радикал (CH₂)_n-NH₂ или (CH₂)_n-NHCH₃, где n является таким, как определено по п.1, и R₃ и R₄ образуют пиразолильное кольцо, замещенное (C₁-C₆)алкильным радикалом.

5. Транс 8-(аминометил)-4,8-дигидро-1-метил-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7H-пиразоло[3,4-e] [1,3]диазепин-6(5H)-он,

транс 8-(аминометил)-4,8-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7H-пиразоло[3,4-e] [1,3]диазепин-6(5H)-он и

транс 8-(метиламинометил)-4,8-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7H-пиразоло[3,4-e] [1,3]диазепин-6(5H)-он,

6. Способ получения соединений формулы (I), характеризующийся тем, что он включает

а) стадию, на которой соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с карбонилирующим агентом, если необходимо, в присутствии основания:

где R'₁ представляет собой радикал CN, защищенный радикал COOH, радикалы COOR или (CH₂)_nR'₅,

R'₅ представляет собой защищенный радикал OH, радикалы CN, NH₂ или защищенный радикал NHR, защищенный радикал CO₂H, радикал CO₂R,

n, R, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, где аминоалкильные заместители, возможно присутствующие у гетероцикла, образованного R₃ и R₄, при необходимости являются защищенными,

ZH представляет собой защищенную группу -NHOH,

с получением в результате промежуточного соединения формулы (III)

где R'₁, R₃ и R₄ имеют такие же значения, как выше, и либо X₁ представляет собой атомы водорода или защитную группу и Х₂ представляет собой группу -Z-CO-X₃, где X₃ представляет собой остаток карбонилирующего агента, либо X₂ представляет собой группу -ZH, X₁ представляет собой группу CO-X₃, где X₃ является таким, как определено выше;

б) стадию, на которой промежуточное соединение, полученное выше, подвергают циклизации в присутствии основания;

и при котором:

в) при необходимости стадии а) предшествует и/или за стадией б) следует одна или несколько из приведенных ниже реакций в подходящем порядке:

защита реакционных функциональных групп,

удаление защиты с реакционных функциональных групп,

эстерификация,

омыление,

сульфатирование,

восстановление сложного эфира,

алкилирование,

карбамоилирование,

образование азидогруппы,

восстановление азида до амина,

образование соли,

ионный обмен,

разделение или отделение диастереоизомеров.

7. Способ по п.6, характеризующийся тем, что карбонилирующий агент выбирают из группы, состоящей из фосгена, дифосгена, трифосгена, арил-, аралкил-, алкил- и алкенилхлорформиатов, алкилдикарбонатов, карбонилдиимидазола и их смесей.

8. Способ по п.6 или 7, характеризующийся тем, что реакцию карбонилирования проводят в присутствии амина.

9. Способ по п.6, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) получают способом, при котором соединение формулы (IV)

где R'₁, R₃ и R₄ являются такими, как определено по п.6, A представляет собой атом водорода или группу, защищающую атом азота, обрабатывают восстанавливающим агентом с целью получения соединения формулы (V)

где A, R'₁, R₃ и R₄ сохраняют вышеупомянутые значения, где, если это необходимо, группа ОН замещена уходящей группой с получением соединения формулы (VI)

где A, R'₁, R₃ и R₄ сохраняют вышеупомянутые значения, R₉ представляет собой уходящую группу, которую обрабатывают соединением формулы Z₁H₂, где Z₁ представляет собой защищенную группу -HN-OH, а затем, если это необходимо, агентом для удаления защиты с соответствующего атома азота.

10. Способ по п.6, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) получают способом, где соединение формулы (IV) обрабатывают, как описано выше, гидроксиламином с защитой у гидроксильной группы с получением соединения формулы (VII)

где A, R'₁, R₃ и R₄ являются такими, как определено по п.9, и подвергают его взаимодействию с восстанавливающим агентом с целью получения соединения формулы (VIII)

где A, R'₁ R₃, R₄, n'' и ZH являются такими, как определено выше, которое обрабатывают, если это необходимо, агентом для удаления защиты с соответствующего атома азота.

11. Применение соединений по любому из пп.1-4 и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями в качестве лекарственных средств.

12. Применение соединений по п.5 в качестве лекарственных средств.

13. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно лекарственное средство по любому из пп.11 или 12.