RU2005110960A - Конъюгаты комплексов тс и группировок, обеспечивающих направленную доставку, и их применение в диагностике методом магнито-резонансной визуализации - Google Patents

Claims (28)

1. Композиция комплекса технеция, которая содержит металлический комплекс радиоизотопа ^хТс с лигандом формулы (I)

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой R группу;

х представляет собой 94m, 99 или 99m;

Y представляет собой -(A)_n-Z,

где Z представляет собой биологическую группировку, обеспечивающую направленную доставку, с молекулярной массой менее 5000;

-(А)_n- представляет собой линкерную группу, где каждый А независимо представляет собой -СО-, -CR₂-, -CR=CR-, -C≡C-, -CR₂CO₂-, -CO₂CR₂-, -NR-, -NRCO-, -CONR-, -NR(C=0)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CR₂OCR₂-, -CR₂SCR₂-, -CR₂NRCR₂-, С_4-8циклогетероалкиленовую группу, С_4-8циклоалкиленовую группу, С_5-12ариленовую группу или С_3-12гетероариленовую группу или полиалкиленгликольную группировку, группировку полимолочной кислоты или полигликолевой кислоты;

n представляет собой целое число величины от 0 до 10;

каждая R группа независимо представляет собой Н или C_1-10алкил, С_3-10алкиларил, С_2-10алкоксиалкил, С_1-10гидроксиалкил, С_1-10фторалкил, или 2 или более R групп, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое, гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо;

где (1) менее 10% ^xТс, присутствующего в композиции комплекса технеция, включает временные комплексы ^хТс с лигандом формулы I, и

(2) менее 5% ^хТс, присутствующего в композиции комплекса технеция, включает липофильные комплексы ^хТс с лигандом формулы I.

2. Композиция комплекса технеция по п.1, где менее 5% ^хТс, присутствующего в композиции комплекса технеция, включает временные комплексы ^хТс с лигандом формулы I.

3. Композиция комплекса технеция по п.1, где менее 3% ^хТс, присутствующего в композиции комплекса технеция, включает липофильные комплексы ^хТс с лигандом формулы I.

4. Композиция комплекса технеция по п.1, где х представляет собой 99m.

5. Композиция комплекса технеция по п.1, где Z представляет собой пептид из 3-20 аминокислот.

6. Композиция комплекса технеция по п.5, где пептид из 3-20 аминокислот представляет собой фрагмент α₂-антиплазмина.

7. Композиция комплекса технеция по п.6, где фрагмент α₂-антиплазмина содержит тетрапептид Asn-Gln-Glu-Gln.

8. Композиция комплекса технеция по п.7, где фрагмент α₂-антиплазмина содержит пептид

Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Xaa-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly,

где Хаа представляет собой Tyr или I-Tyr.

9. Композиция комплекса технеция по п.1, где Y представляет собой -CH₂CH₂-NR-(A)_m-Z, где m представляет собой целое число величины от 0 до 5.

10. Композиция комплекса технеция по п.1, где каждый R¹ независимо представляет собой С_1-3алкил, С_2-4алкоксиалкил, C_1-3гидроксиалкил или С_1-3фторалкил.

11. Композиция комплекса технеция по п.1, где лиганд имеет формулу (II)

где каждый R¹ независимо представляет собой С_1-3алкил или C_1-3фторалкил, а р представляет собой целое число величины от 0 до 3.

12. Композиция комплекса технеция по п.11, где (А)_р представляет собой -СО- или -NR-.

13. Композиция комплекса технеция по п.11, где каждый R¹ представляет собой СН₃, и (А)_р представляет собой -NH-, a Z представляет собой Ac-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Xaa-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-, где Хаа представляет собой Tyr или 1-Tyr, а Ас представляет собой N-ацетил.

14. Композиция комплекса технеция по п.1, которая дополнительно содержит радиопротектор.

15. Композиция комплекса технеция по п.14, где радиопротектор представляет собой пара-аминобензойную кислоту или ее биосовместимую соль.

16. Радиофармацевтическое средство, которое включает композицию комплекса технеция по любому из пп.1-15 в форме, подходящей для введения млекопитающему.

17. Радиофармацевтическое средство по п.16, где ^хТс представляет собой ^99mTc.

18. Набор для приготовления технециевого радиофармацевтического средства по п.16 или 17, который содержит

(1) лиганд формулы (I) по п.1,

(2) биосовместимый восстанавливающий агент,

(3) слабую органическую кислоту или ее соль с биосовместимым

катионом.

19. Набор по п.18, где лиганд такой, как определено в любом из пп.5-10.

20. Набор по п.19, где лиганд представляет собой лиганд формулы (II), как определено в любом из пп.11-13.

21. Набор по п.18, который дополнительно содержит рН-регулирующий агент.

22. Набор по п.18, где биосовместимый восстанавливающий агент содержит олово.

23. Набор по п.18, где слабая органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, глюконовую кислоту, глюкогептоновую кислоту, бензойную кислоту, фенол или фосфоновую кислоту.

24. Набор по п.18, который дополнительно содержит радиопротектор.

25. Набор по п.24, где радиопротектор включает лара-аминобензойную кислоту или ее биосовместимую соль.

26. Набор по п.18, который лиофилизирован.

27. Набор по п.18, который содержит

(1) лиганд формулы II по п.13,

(2) биосовместимый восстанавливающий агент, который содержит олово,

(3) слабую органическую кислоту или ее соль с биосовместимым катионом, которая включает метилендифосфоновую кислоту,

(4) радиопротектор, который включает лара-аминобензойную кислоту или ее биосовместимую соль,

(5) рН-регулирующий агент, который включает бикарбонат натрия.

28. Способ диагностической визуализации тромбов с использованием радиофармацевтического средства по п.16, где композиция комплекса технеция такая, как определено в любом из пп.6-8.