RU2003133742A

RU2003133742A - Модифицированный циклоспорин, который можно использовать в качестве пролекарства, и его применение

Info

Publication number: RU2003133742A
Application number: RU2003133742/15A
Authority: RU
Inventors: Роланд ВЕНГЕР (CH); Роланд Венгер; Манфред МУТТЕР (CH); Манфред Муттер; Арно АМЕЛЬ (CH); Арно АМЕЛЬ; Франсис ЮБЛЕР (CH); Франсис ЮБЛЕР
Original assignee: Дебиофарм С.А. (Ch); Дебиофарм С.А.
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-22
Publication date: 2005-03-20
Also published as: ES2256450T3; CN1507451A; US20040138108A1; CA2444278A1; RU2290196C2; KR100932859B1; AU2002245996B8; BR0208923A; ZA200307794B; EP1379547A2; WO2002085928A3; MXPA03009586A; US6995139B2; DE60208180D1; EP1379547B1; UA75136C2; IL158385A0; ATE313557T1; JP4588979B2; AU2002245996B2

Claims

1. Пролекарство, представляющее собой циклический ундекапептид, в котором пептидная цепь включает, по меньшей мере, один аминокислотный остаток общей формулы (I) ниже

в которой атом углерода С^а образует одну из связей в кольце ундекапептида;

каждый из заместителей Y представляет атом водорода, или вместе они образуют связь;

заместители R¹ и R³, независимо друг от друга, представляют атом водорода, группу аралкил, алкарил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл, гетероциклоалкил или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, где указанные группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из –COOH, -CONHR⁸, -NHC=NH(NH₂), -NHC=NR⁸(NH₂), -NH₂, -NHR⁸, -NR

\binom{8}{2}

, -N⁺R

\binom{8}{3}

, -OH, -OPO(OR⁸)₂, -OPO(OH)(OR⁸), -OPO(OH)₂, -OSO(OR⁸)₂, -OSO(OH)(OR⁸), -OSO(OH)₂ и различных солевых форм этих групп, где каждый из заместителей R⁸, независимо друг от друга, представляет нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

заместители R² и R⁴, независимо друг от друга, представляют атом водорода, группу алкарил или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

заместители R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, представляют атом водорода, группу аралкил или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

заместитель R⁷ представляет группу аралкил, алкарил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл, гетероциклоалкил или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, где указанные группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из –COOH, -CONHR⁸, -NHC=NH(NH₂), -NHC=NR⁸(NH₂), -NH₂, -NHR⁸, -NR

\binom{8}{2}

, -N⁺R

\binom{8}{3}

, -OH, -OPO(OR⁸)₂, -OPO(OH)(OR⁸), -OPO(OH)₂, -OSO(OR⁸)₂, -OSO(OH)(OR⁸), -OSO(OH)₂ и различных солевых форм этих групп, где каждый из заместителей R⁸ имеет значения, определенные выше.

2. Пролекарство по п.1, отличающееся тем, что в общей формуле (I), определяющей указанный аминокислотный остаток, по меньшей мере, один из заместителей R¹ и R³ представляет группу аралкил, алкарил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл, гетероциклоалкил, или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, где каждая из указанных групп замещена, по меньшей мере, одной группой, выбранной из –COOH, -CONHR⁸, -NHC=NH(NH₂), -NHC=NR⁸(NH₂), -NH₂, -NHR⁸, -NR

\binom{8}{2}

, -N⁺R

\binom{8}{3}

, -OH, -OPO(OR⁸)₂, -OPO(OH)(OR⁸), -OPO(OH)₂, -OSO(OR⁸)₂, -OSO(OH)(OR⁸), -OSO(OH)₂ и различных солевых форм данных групп, где каждый из заместителей R⁸ имеет значения, определенные выше.

3. Пролекарство по п.2, отличающееся тем, что указанные группы аралкил, алкарил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл, гетероциклоалкил или алкил замещены, по меньшей мере, одной из групп, выбранных из –NR

\binom{8}{2}

, -N⁺R

\binom{8}{3}

, -OPO(OH)₂ или различных солевых форм этих групп, где каждый из заместителей R⁸ имеет значения, определенные выше.

4. Пролекарство по п.3, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из указанных заместителей R¹ и R³ представляет нормальный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, замещенный, по меньшей мере, одной из групп, выбранных из –NR

\binom{8}{2}

, -N⁺R

\binom{8}{3}

, -OPO(OH)₂ или различных солевых форм данных групп, где каждый из заместителей R⁸ имеет значения, определенные выше.

5. Пролекарство по п.1, отличающееся тем, что в общей формуле (I), определяющей указанный аминокислотный остаток, заместители R⁵ и R⁶ не могут одновременно представлять атом водорода.

6. Пролекарство по п.1, отличающееся тем, что в общей формуле (I), определяющей указанный аминокислотный остаток, по меньшей мере, один из указанных заместителей R⁵ и R⁶ представляет нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и заместитель R⁷ представляет аралкил, или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода.

7. Пролекарство по п.6, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из указанных заместителей R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, представляет атом водорода или метил.

8. Пролекарство по п.1, отличающееся тем, что указанная пептидная цепь включает один аминокислотный остаток общей формулы (I), образующий кольцо ундекапептида с линейной последовательностью из 10 аминокислот общей формулы (II) ниже:

-T-U-V-W-MeLeu-Ala-X-MeLeu-Z-MeVal- (II)

в которой

Т выбран из аминокислот Ala, Abu, Nval, Val и Thr;

U выбран из аминокислот Sar, (D)MeSer, (D)MeAla и (D)MeSer(OCOR⁹), причем R⁹ представляет атом водорода, алкарил, или нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

V представляет аминокислоту общей формулы (N-R¹⁰)aa, где аа выбрана из аминокислот Val, Leu, Ile, Thr, Phe, Tyr и Thr, и R¹⁰ представляет нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

W выбран из аминокислот Val, Nval и Leu;

Х выбран из аминокислот (D)Ala, (D)Ser, (D)Hiv, (D)Val и (D)Thr; и

Z выбран из аминокислот Leu и MeLeu.

9. Пролекарство по п.8, отличающееся тем, что указанная линейная последовательность из десяти аминокислот выбрана из следующих последовательностей формул (III)-(XIV):

Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- (III);

Abu-(D)MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- (IV);

Thr-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- (V);

Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- (VI);

Nval-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- (VII);

Val-(D)MeAla-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- (VIII);

Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal- (IX);

Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Thr-MeLeu-Leu-MeVal- (X);

Abu-(D)MeSer(OAc)-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Leu-MeVal- (XI);

Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ser-MeLeu-MeLeu-MeVal- (XII);

Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-(D)-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal- (XIII);

Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)-Val-MeLeu-Leu-MeVal- (XIV).

10. Пролекарство по любому из предшествующих пунктов, имеющее соответственно формулы (XV) и (XVI) ниже:

и

11. Применение пролекарства по п.1 в качестве лекарственного средства.

12. Применение пролекарства по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний слизистых мембран.

13. Применение пролекарства по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для местного лечения патологических состояний глаз.

14. Применение по п.13, отличающееся тем, что указанные патологические состояния включают сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит) глаз, синдром Шегрена, формы аллергического кератоконъюнктивита, в частности, устойчивые к действию кортикостероидов, конъюнктивит со слизью и синехией, герпетический стромальный кератит, связанный с иммунной системой лимбический кератит и кератит Тигесона, и профилактику отторжения трансплантата роговицы, и применение в качестве вспомогательного лечения при хирургических операциях с целью удаления.

15. Применение пролекарства по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для обеспечения длительной приживаемости аллотрансплантатов органов.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные органы, несущие трансплантат, выбраны из почек, сердца, печени, поджелудочной железы, легких, тонкого кишечника и костного мозга.

17. Применение пролекарства по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для подавления репликации вируса иммунодефицита человека типа I (ВИЧ-1).