UA75136C2 - A modified cyclosporine which can be used as prodrugs. and application thereof - Google Patents
A modified cyclosporine which can be used as prodrugs. and application thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA75136C2 UA75136C2 UA20031110436A UA20031110436A UA75136C2 UA 75136 C2 UA75136 C2 UA 75136C2 UA 20031110436 A UA20031110436 A UA 20031110436A UA 20031110436 A UA20031110436 A UA 20031110436A UA 75136 C2 UA75136 C2 UA 75136C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mei
- substituents
- mai
- aia
- group
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title description 67
- 229940064638 modified cyclosporine Drugs 0.000 title 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- -1 alkylheterocycle Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010057380 Allergic keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 claims description 3
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 3
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000158723 Melia Species 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 66
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 50
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- RTYBPTOWYZMRRS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxyoxy-5-nitrophenyl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(O)=O RTYBPTOWYZMRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940078547 methylserine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001180 nonmyelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 150000003587 threonine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до проліків, які являють собою циклічний ундекапептид і їхнього застосування як 2 лікувального продукту, зокрема, призначеного для лікування патологічних станів ока.
Циклоспорини являють собою в структурному відношенні особливу групу циклічних пептидів, загальним для яких є той факт, що вони складаються з ланцюжка з одинадцяти амінокислот, деякі з яких є атиповими або за рахунок їх ЮО-конфігурації, або за рахунок складної хімічної структури їх бічного ланцюга, або за рахунок того, що їх аміногрупа алкілована. 70 До теперішнього часу з грибів виділено приблизно тридцять циклоспоринів, і напівсинтетичним шляхом або повним синтезом одержано багато циклічних ундекапептидів, подібних до цих натуральних продуктів. У число цих аналогів циклічних ундекапептидів входять пептоліди або депсипептиди, тобто циклічні поліпептиди, що містять в їх ланцюгу також складноефірні зв'язки.
Надалі в даному описі, якщо не вказано інакше, термін "циклоспорин" призначений для позначення як циклічних ундекапептидів, одержаних з природних джерел, так і їх аналогів, одержаних ніпвсинтезом або повним синтезом, включаючи пептоліди, одержані з природних джерел або їх аналоги, одержані напівсинтезом або повним синтезом.
Перший член даного сімейства циклоспоринів був виділений і ідентифікований як циклоспорин А. Пептидний ланцюг, що складає його ундекапептидне кільце, є наступним: -МеВті-Аври-Заг-Меї! еи-МаІ-Меї еи-АІа-«О)Аїа-Меї еи-Меї еи-МемМаї!-
Його більш повна хімічна структура є наступною: й ї й Ф) ї КЕ о сне Як х Я зх: Ж. ЗК маше ВИ ЗЕ сх янв - "ши ши шо ши ши Ши Я 5 м. 1 й їм- лено .о а в |і ч й и. я й Пк -І «АД; | ЦЬЕ А
Серед атипових амінокислот, які включає даний циклічний ундекапептид в 1-ому положенні, особливо о потрібно згадати М-метил-(4К)-4-(Е)-2-бутеніл)-4-метил-! -треонін, позначений МеВті.
Ф Дана амінокислота є специфічною для циклоспоринів, і допускається, щоб етиленова група була необов'язково відновленою. Він має аміногрупу, яка метильована. Крім того, гідроксильна група, яку вона включає, дуже примітна в тому значенні, що вона є єдиною групою у всьому даному циклічному ундекапептиді, ов яка здатна хімічно модифікуватися. Також можна зазначити, що вона знаходиться у значною мірою ускладненому просторовому оточенні, що робить будь-який підхід реагенту дуже ускладненим. (Ф, Дані циклічні ундекапептиди, чи походять вони з природних джерел або одержані синтетично, виявляють ка широкий спектр видів біологічної активності, серед яких найбільш добре відома імуносупресорна, протизапальна або антипаразитарна дія або активність, яка робить можливим боротися зі злоякісними пухлинами або бо зменшувати їх резистентність до інших видів лікування. Було встановлено, що деякі з цих циклічних ундекапептидів володіють обіцяючою противірусною дією, зокрема, при лікуванні СНІДУ шляхом придушення реплікації вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1).
У цьому відношенні в заявці на патент УУО 00/01715, поданій заявниками даної заявки, описаний певний ряд напівсинтетичних циклічних ундекапептидів, що володіють структурою, близькою до такої для циклоспорину А, б5 але в яких змінена природа амінокислот в 4-ому положенні, або в З-ому і 4-ому положеннях відносно амінокислоти МеВті.
Недавні розробки в області фармакології зробили можливим сподіватися, що імуносупресорний ефект циклоспоринів, зокрема, циклоспорину А, чия дія є оборотною і немієлотоксичною і для якого відмічені незначні побічні ефекти, можна з успіхом використовувати, зокрема, в області офтальмології для місцевого лікування,
Зокрема, поверхневих патологічних станів ока і оточуючих його придатків.
Дані патологічні стани включають сухий кератокон'юнктивіт, який також називається сухим кератитом очей, синдром Шегрена, форми алергічного кератокон'юнктивіту, зокрема, стійкі до дії кортикостероїдів, кон'юнктивіт зі слизом і синехією, герпетичний стромальний кератит, пов'язаний з імунною системою лімбічний кератит і кератит Тігесона, і профілактику відторгнення трансплантата рогівки, і як допоміжне лікування при хірургічних 7/0 операціях з метою видалення.
Циклічні ундекапептиди сімейства циклоспоринів за своєю природою є дуже гідрофобними сполуками, що тим більше знижує їх розчинність у воді. Дана властивість пов'язана з природою бічного ланцюга більшості амінокислот, що входять в їх склад, і також з тим чинником, що аміногрупа деяких амінокислот метильована, що обмежує можливість утворення міжмолекулярних водневих зв'язків між циклічним ундекапептидом і, наприклад, 7/5 Водним солюбілізуючим середовищем.
У результаті для внутрішньовенного (в/в) введення даних циклоспоринів потрібна розробка дуже складних фармацевтичних композицій в основному у вигляді емульсій, які в деяких випадках володіють низькою стабільністю і вимагають обережного поводження з ними і які є причиною вияву небажаних побічних ефектів.
Як приклад, один з препаратів для в/в інфузії циклоспорину А, що промислово випускається під торговою го назвою сандиммун, являє собою мікроемульсію, яку одержують при використанні як наповнювача поліоксіетилінованої касторової олії, відомої під торговою назвою кремофор. Даний препарат зберігається у вигляді концентрату і повинен бути розбавлений безпосередньо перед введенням.
Через застосування даної касторової олії, яка, як відомо, солюбілізує деякі компоненти синтетичних речовин, виробник рекомендує використовувати при роботі з даним препаратом тільки матеріали з скла або с об синтетичних матеріалів, що відповідають "стандартам Європейської фармакопеї для резервуарів, призначених для крові", всі ці матеріали не повинні містити силіконову олію і жири. і)
Крім того, лікарі попереджаються про те, що дана касторова олія здатна викликати анафілактоїдні реакції, і в результаті їм дають рекомендації про те, що вдаватися до внутрішньовенного введення слід тільки в тих випадках, коли неможливе пероральне застосування. «о зо Розробка обіцяючих застосувань циклоспоринів місцевим введенням в області офтальмології розвивається повільно також через труднощі в створенні відповідних фармацевтичних композицій, зокрема, які виявляють о хорошу місцеву переносимість і не спричиняють затьмареного зору внаслідок присутності в'язких агентів. «-
Так, як приклад, нещодавно в журналі 9). Ег. ОріпаІтої., 2001, 24(5), 527, Кобегї еї аі. привели в своєму огляді всі технічні труднощі, які необхідно подолати, внаслідок ліпофільної природи фармацевтичних композицій о
Зв ДЛЯ місцевого застосування циклоспорину А в офтальмології і всі проблеми місцевої переносимості, які ї- виникають при використанні таких композицій.
Одним з висновків, до якого можна прийти внаслідок даного огляду, є те, що до теперішнього часу відсутні композиції у вигляді розчину для промивання очей, який можна застосовувати місцево для лікування патологічних станів ока і оточуючих його придатків. Цей висновок можна розповсюдити на застосування « циклоспорину для місцевого лікування станів слизових мембран або станів шкіри. з с Отже, як і раніше є потреба в тому, щоб зробити циклоспорини доступними для лікарів, незалежно від того,
Й чи походять вони з природного джерела або є синтетичними, або похідні цих циклоспоринів, які можна було б а легко вводити пацієнту, зокрема, місцево або внутрішньовенно, уникаючи при цьому застосування складних фармацевтичних композицій, які володіють низькою стабільністю і з якими важко поводитися, і які приводять до вияву небажаних побічних ефектів. -І Ця потреба є тим більше насущною, якщо дані циклоспорини, природного або синтетичного походження, повинні застосовуватися місцево на око або оточуючи його придатки. о Однією з можливостей, доступних для фахівця при розв'язанні проблеми створення гідрофобної, - фармакологічно активної молекули, що асимілюється в фізіологічному середовищі, є її хімічна модифікація з 5р Метою придания їй гідрофільних властивостей. о Для того, щоб уникнути зміни фармакологічних властивостей такої фармакологічно активної молекули, дана
Ф хімічна модифікація може полягати в одержанні попередника, по можливості, неактивного попередника, даної фармакологічно активної молекули, який при введенні під впливом фізіологічних умов, що є в організмі, буде модифікуватися хімічно або під дією ферментів з утворенням фармакологічно активної молекули, якщо можливо, або в місці вияву її фармакологічної дії, або в крові, яка буде доставляти дану фармакологічно активну молекулу, що утворилася таким чином, до місця її дії, відповідаючи поняттю "проліки". Надалі в даному описі
Ф) попередник вказаної фармакологічно активної молекули називається "проліки". ка Вже відома практика хімічної модифікації структури циклоспорину А з метою придания одержуваному продукту гідрофільних властивостей. во Так Коїпбага еї а). описали в заявці на патент МУХО 01/13957 спосіб поліпшення введення фармакологічно активних молекул і полегшення їх проникнення через дерму і епітеліальні мембрани, що складається з оборотного введення в дані молекули бічного ланцюга, яка складається з фрагментів ланцюга поліаргініну.
Серед цих фармакологічно активних молекул знаходяться молекули гідрофобної природи такі, як циклоспорин
А. 65 Однак подібні кон'югати вимагають дуже обережного поводження з ними і їх зберігання, як вказується в заявці, що цитується, через те, що фармакологічно активна молекула утворюється, якщо рН середовища більше за 7. Крім того, при утворенні даної фармакологічно активної молекули фрагменти ланцюга поліаргініну вивільняються в організмі. Оскільки відомо, що вони володіють токсичністю і подразнюючими властивостями, дані поліаргініни будуть надавати подразливу дію, і таким чином, застосування подібних кон'югатів циклоспоринів в області офтальмології усоеможливлюється.
Стоокз еї аї!. в заявці на патент УХО 00/67801 описали одержання проліків протизапальних засобів таких, як флурбіпрофен, для їх місцевого застосування при контакті з оком, одночасно уникаючи при цьому вияву місцевої подразнювальної дії. Вони досягли цього для певного ряду продуктів введенням оксигенованих або поліоксигенованих ланцюгів. 70 З іншого боку, при спробі піддати циклоспорин А таким же хімічним модифікаціям вони досягли успіху тільки в одержанні продуктів, які описують як стабільні, іншими словами, які не розщеплюються з утворенням циклоспорину А при контакті з сироваткою людини або в фосфатному буфері при рН 7,4.
Отже, задача даного винаходу полягає в тому, щоб зробити доступними для лікарів проліки циклічних ундекапептидів сімейства циклоспоринів, які, по-перше, можна вводити в фізіологічному середовищі без необхідності створення складних фармацевтичних композицій і, по-друге, можна було б зберігати і потім звертатися і вводити, зокрема, не турбуючись про рН навколишнього середовища.
Також задача даного винаходу полягає в тому, щоб зробити доступними для лікарів проліки циклічних ундекапептидів сімейства циклоспоринів, які можна було б застосовувати місцево взагалі і на поверхню ока або на слизові оболонки, зокрема, і які потім могли б утворювати протягом відповідного часу напівжиття фармакологічно активний циклічний ундекапептид без вияву місцевої подразнюючої дії.
Для здійснення цього даний винахід відноситься до проліків, що являють собою циклічний ундекапептид, в якому пептидний ланцюг включає, щонайменше, один амінокислотний залишок загальної формули (І) нижче: ях я ї- "б. х і р й Мк з я - б Е ї- ох є х
М кожа 2 с в якій: ц - атом вуглецю С утворює один із зв'язків в кільці ундекапептиду; "» - кожний із замісників У являє собою атом водню або разом вони утворюють зв'язок; - замісники В! і 23, незалежно один від одного, являють собою атом водню, аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів -і вуглецю, причому вказані групи необов'язково заміщені, щонайменше, однією групою, вибраною з -СООН, сл -сомне8, -мно-МН(МН»), "«МНОоМме? (МНо), -МНо, «МНА?, «Ме, -М'В8., «ОН, "ОРО(ОКЗ)», «ОРО(ОНХОКУ), з -ОПРО(ОН)», -ОО(ОК8)», -«ОБО(ОНХОРЗ), -ОБО(ОН)» і різних сольових форм цих груп, де кожний із замісників 28, незалежно один від одного, являє собою нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів с» 7 вуглецю;
Ф - замісники К2 і К7, незалежно один від одного, являють собою атом водню, алкарил або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; - замісники ВЕ? і в, незалежно один від одного, являють собою атом водню, аралкіл, або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; і - замісник ЕК" являє собою аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або
Ф, нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, причому вказані групи необов'язково іме) заміщені, щонайменше, однією групою, вибраною з -«СООН, -«СОМНЕ, -«МНС-МН(МН»), -«МНС-МАУ (МН), -МН», -мне 8, -мА8,,, -М"В8,, «ОН, «ОРО(ОКЗ)», «ОРО(ОНХОВУ), «ОРО(ОН)», -ОБО(ОКУ)», -ОБО(ОНХОМУ), -ОЗО(ОН)» 60 | різних сольових форм цих груп, де кожний із замісників З має значення, визначені вище.
Коли два замісники М утворюють зв'язок, то вказаний амінокислотний залишок загальної формули (І) є похідним залишку М-метил-(4К)-4-(Е)-2-бутеніл)-4-метил-І -треоніну, в якому гідроксильна група треоніну відповідним чином етерифікована, і фармакологічно активна молекула, яка утворюється при розщепленні проліків в організмі, буде являти собою циклічний ундекапептид, в якому пептидний ланцюг містить, бо щонайменше, один залишок М-метил-(4К)-4-(Е)-2-бутеніл)-4-метил-І -треоніну (МеВ ті).
Аналогічно, коли кожний з двох замісників У являє собою атом водню, вказаний амінокислотний залишок загальної формули (І) є похідним залишку М-метил-(4К)-4-бутил-4-метил-і -треоніну, в якому гідроксильна група треоніну відповідним чином етерифікована, і фармакологічно активна молекула, яка утворюється при розщепленні проліків в організмі, буде являти собою циклічний ундекапептид, в якому пептидний ланцюг містить, щонайменше, один залишок М-метил-(4К)-4-бутил-4-метил-! -треоніну (Оп-МеВті).
Переважно в загальній формулі (І), що визначає вказаний амінокислотний залишок, щонайменше, один із замісників Б! і З являє собою аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, де вказані групи необов'язково 70 заміщені, щонайменше, однією групою, вибраною з -СООН, -СОМНЕЗ, -МНС-МН(МН»), -МНо-Ме(МН»), -МН», -мна 8, -ме8,, -М'В8., -«ОН, -«ОРО(ОВУ)», -ОРО(ОНХОРУ), -ОРО(ОН)», -ОЗО(ОКУ)», -ОБО(ОНХОВУ), -ОЗО(ОН)» і різних сольових форм даних груп, де кожний із замісників РУ має значення, визначені вище. Дані групи, відомі як полярні за своєю природою, значно підвищують гідрофільні властивості вказаних проліків.
Більш переважно, коли вищезгадані аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, т гетероциклоалкіл або алкіл заміщені, щонайменше, однією з груп, вибраних з -ме8,, -М'Вз, -«ОРО(ОН)» або різних сольових форм цих груп, де кожний із замісників К має значення, визначені вище.
Більш переважно, коли один з вказаних замісників В! ї ВЗ являє собою нормальний алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, заміщений, щонайменше, однією з груп, вибраних з -ма8,, -м"в8,, -ОРО(ОН)» або різних сольових форм даних груп, де кожний із замісників 2? має значення, визначені вище.
Коли вказані замісники ВК і 2? являють собою нормальний алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, заміщений, щонайменше, однією з груп, вибраних з -ме8,, -м"в8,, -ОРО(ОН)» або різних сольових форм даних груп, де кожний із замісників БУ має значення, визначені вище, тоді відповідні амінокислотні залишки переважно є сч похідними: - або залишків серину, гомосерину, треоніну, алотреоніну, М-метилсерину, М-метилтреоніну або (о)
М-метилгомосерину, в будь-якій одній з (0) або (І) конфігурацій, переважно (І) конфігурації, і в яких гідроксильна група відповідним чином функціоналізована так, що бічний ланцюг даних амінокислотних залишків включає полярні і/або солюбілізуючі групи; «со або залишків лізину, орнітину, аргініну, М-дельта-метиларгініну, М-альфа-метиларгініну або М-метиллізину в будь-якій одній з (0) або (І) конфігурацій, переважно (І) конфігурації, і в яких відповідно аміно- або со іміногрупа відповідним чином функціоналізована так, що бічний ланцюг даних амінокислотних залишків включає «- полярні і/або солюбілізуючі групи.
Коли замісники В", 22 і/або ВЗ і В", утворюючі пари (В, В) і/або (ВЗ, 27), являють собою алкіл, що містить М 1-6 атомів вуглецю, то вони можуть утворити всередині кожної пари алкіленовий ланцюг, який утворює з атомом ї- вуглецю і атомом азоту, з якими вони пов'язані, кільце. Переважно вони являють собою бічний ланцюг залишку проліну.
Коли замісники Б" ії ВЗ, незалежно один від одного, являють собою атом водню, аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або нормальний або розгалужений алкіл, що містить « 1-6 атомів вуглецю, але вказані групи не заміщені, щонайменше, однією групою, вибраною з -«СООН, -«СОМНЕЗ, - с -мне-мн(МН»2), -«Мное-Мме(МНо), «МН», «МН, «Ме, -М'ВВ., «ОН, «"ОРО(ОКЗ)», -«ОРО(ОНХОВУ), -ОРО(ОН)», з» -о5Ф(028)5, -оОЗО(ОН) (ОК), -ОЗО(ОН)» і різних сольових форм даних груп, тоді вони переважно являють собою бічні ланцюги амінокислотних залишків в (0) або (І) конфігураціях, переважно (І) конфігурації, або залишків вказаних амінокислот в захищених і/або активованих формах, що необов'язково мають алкіловану аміногрупу, які, як правило, є такими, що випускаються промислово. Більш переважно, коли амінокислотні і залишки вибрані з 20 амінокислот, які звичайно називаються натуральними (природними) амінокислотами. 1 Також є переважним, коли в загальній формулі (І) замісники ВЕ? і ЕЗ не можуть одночасно являти собою атом - водню. Також переважно, коли, щонайменше, один з вказаних замісників Во і 59 являє собою нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, а замісник К/ являє собою аралкіл або нормальний або о розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.
ФО Більш переважно, коли замісники 25 і 85, незалежно один від одного, являють собою атом водню або метил.
Переважно, вказані проліки являють собою циклічний ундекапептид, в якому пептидний ланцюг включає один амінокислотний залишок загальної формули (І) і таким чином утворює кільце ундекапептиду з лінійною послідовністю з 10 амінокислот загальної формули (Ії) нижче: (Ф) -Т-0-М-М/-Мег еи-АІа-Х-МеГ еи-2-Мемаї!- (Ії), о я в якій: во - Т вибраний з амінокислот Аа, Аби, Ммаї, Маї і ТНг; - У вибраний з амінокислот Заг, (0)Мезег, (0)Меліа і (0) МезЗег (ОСОРВЗУ), де КУ являє собою атом водню, алкарил або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; - М являє собою амінокислоту загальної формули (М-Б "У)аа, де аз вибрана з амінокислот Маї, Геи, Не,
Тиг, Рне, Туг і ТНг, і 29 являє собою нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; 65 - МУ вибраний з амінокислот Маї, Ммаї і І ец; - Х вибраний з амінокислот (С)Айа, (0)Зег, (С)Нім, (03Маї і (С)ТНг при (С)Нім, що являє собою залишок р-2-гідроксіізовалеріанової кислоти; і - 7 вибраний з амінокислот і еи і Ме! еи.
Таким чином, якщо у вказаному амінокислотному залишку загальної формули (І) кожний з двох замісників У являє собою атом водню, то фармакологічно активна молекула, яка буде утворюватися під час розщеплення проліків в організмі, буде являти циклічний ундекапептид сімейства циклоспоринів, в якому пептидний ланцюг містить залишок М-метил-(4К)-4-бутил-4-метил-! -треоніну (Оп-МеВ ті.
Аналогічним чином, якщо у вказаному амінокислотному залишку загальної формули (І) два замісники У разом утворюють зв'язок, то фармакологічно активна молекула, яка буде утворюватися під час розщеплення проліків в 7/о організмі, буде являти собою циклічний ундекапептид сімейства циклоспоринів, в якому пептидний ланцюг містить залишок М-метил-(4К)-4-(Е)-2-бутеніл)-4-метил-! -треоніну (МеВ ті.
Переважно, щоб дані циклічні ундекапептиди відповідали циклоспоринам, які вже описані в літературі як такі, що мають фармакологічні властивості і які всі містять в їхньому пептидному ланцюзі або залишок
М-метил-(4К)-4-(Е)-2-бутеніл)-4-метил-і! -треоніну (МеВт)у, або залишок
М-метил-(4К)-4-бутил-4-метил-і -треоніну (Оп-МеВті).
Більш переважно, коли лінійна послідовність з десяти інших амінокислотних залишків, утворююча з вказаним амінокислотним залишком загальної формули (І) вказаний циклічний ундекапептид, була вибрана з наступних послідовностей формул (11)-(ХІМ): -Ари-заг-Мег! еи-МаІ-МегГ еи-Аіа-(С)АІа-Меї! еи-Ме! еи-МемМаї!- (ПУ; -Ари-(0)МелАа-ЕїМа!-Ма!І-МегГ еи-Аіа-(С)Аїіа-Меї! еи-Меї! еи-МемМаї!- (ІМ); -Тиг-Заг-Меї! еи-МаІ-Мег! еи-АІа-(0)Аїа-Ме! еи-МеГ еи-Мемаї!- (М); -Ма!І-Заг-МеГ еи-Ма!-МегГ еи-АІа-(С)Аїіа-Ме! еи-Меї! еи-МемМаї!- (М); -кма!-Заг-МеГ еи-Ма!-Мег! еи-АІа-(С)Аїіа-Ме! еи-Меї! еи-МемМаї!- (МІ); с -Ма!--С)МелАїа-Ме! еи-Ма!-Ме! еи-АІа-(0)Аїа-Меї! еи-Ме! еи-Мемаї!- (МИ); -МаІ-Заг-МеГ еи-Ма!-МеГ еш-Аіа-(С)Ма!-Мег ец-І еи-МемМа!- (Х); (8) - Ма!-Заг-МеГ еи-Ма!-Мег! еш-АІа-(0)Тпг-Ме! ецш-І е-МемМаї!- (Х); -Ари-(0)мМезегОАс)-Ме! еи-Ма!-Ме! еи-Аїа-(С)АІа-Ме! еи-І еи-МемМа!- (ХІ); - Ари-заг-Мег! еи-МаІ-МегГ еи-Аіа-(0)зег-Ме! еи-Ме! еи-МемМаї!- (ХІЇ); (Се) -Тиг-Заг-Ме! еш-І еш-Мег! еи-Аїа-(0)-Нім-Ме! еш-І еи-Мемаї!- (ХП); і со -Ари-заг-Мег! еи-МаІ-Ме! еи-Аіа-"О)Ма!-Ме! еш-І е-Мемаї!- (ХІМ). «-
Фармакологічно активна молекула, яка буде утворюватися під час розщеплення проліків в організмі, буде юю відповідно являти собою один з наступних циклоспоринів із залишком який, в залежності від ситуації, є похідним треоніну, з бутеніловим (МеВті) або бутиловим (0п-МеВті) ланцюгом: циклоспорин А (СвА); (0) -
МеАїгазЗегмуайСвА (МО 00/01715); циклоспорин С (СвС); циклоспорин ОО (Св); циклоспорин С (Сзвс); (р)Меліазсзо; (р)мМаїівсСзі; (рутпе8сзі; (0)МезЗепцОассегт; (0)5зев8СвА (Ргодгевзвз іп Медісіпаї Спетівігу, Мої. 25, ей. ЕїЇїв апа У/евзі, ЕІвземіег Зсіепсе Рибі., Віотеадаіса! Оімівіоп, 1998, рр. 1-33); ТИВ еи5(С)НІімві емєСзС (Тне « доцтаї ої Віоіодісаї! Спетівігу, 1991, 266(24), 15570); (0) Маїбі еи'9СвА; де циклоспорини А, С, ОЮ, 0,1 і т - с описані в Ргодгезз іп (йе Спетівігу ої Огдапіс Майшга! Ргодисів, 1986, 50, 124, і інші циклоспорини одержані ч аналогічно до способу, описаного в Неїмейїса Спітіса Асіа, 1984, 67, 502. я Більш переважно, проліки згідно з даним винаходом мають, відповідно, формули (ХУ) і (ХМІ) нижче: ж -3 - . її 97 Р б, й й Ка Шк т ШЕ: ке; Із 60 ран и а НВ а і а . ж, ;
У і
РИ, щ- сл пр.
М МИХ 5 в ее ЧТ чу ах «КИ тен - Мас: ОЛЕ-
От о
І СНО І сли ШИ ;
НАУ я Л)
Проліки згідно з даним винаходом можна одержати способами хімічного синтезу, що використовуються, добре відомими фахівцям в області хімії пептидів, і особливо в області хімії циклоспоринів. с
Внаслідок відповідного вибору різних замісників, що визначають амінокислотний залишок загальної формули о (І), було встановлено, що проліки згідно з даним винаходом володіють особливо значно кращими гідрофільними властивостями в порівнянні з фармакологічно активною молекулою, що утворюється під час розщеплення вказаних проліків. Як приклад, розчинність деяких проліків згідно з даним винаходом, які утворюють циклоспорин А після розщеплення, щонайменше, в 3000 разів вище, ніж у циклоспорину А. |се)
Отже, проліки згідно з даним винаходом легко включати до складу водної фармацевтичної композиції. со
Також примітно, що, як було встановлено, проліки згідно з даним винаходом не чутливі до значень рН, що звичайно є при даному типі застосування, коли вони знаходяться у водному розчині. --
Крім того, проліки згідно з даним винаходом повністю здійснюють свою роль, утворюючи протягом періоду ю напівжиття, відповідного для терапевтичного застосування, фармакологічно активну молекулу при контакті з ферментами, що знаходяться в біологічних рідинах. -
Також даний винахід відноситься до застосування проліків, як описано вище, як лікувального засобу.
Подібний лікувальний засіб переважно застосовують для лікування патологічних станів або фізіологічних станів, для яких заздалегідь потрібне застосування циклоспорину, зокрема, всіх патологічних станів, для яких « необхідне застосування циклоспорину А, місцево або системно при внутрішньовенному введенні.
Такий лікувальний засіб, зокрема, призначений для забезпечення тривалої приживлюваності т с алотрансплантатів органів таких, як нирки, серце, печінка, підшлункова залоза, легені, тонкий кишечник або ч кістковий мозок. Також він може бути призначений для придушення реплікації вірусу імунодефіциту людини типу ни (ВІЛ-1).
При таких застосуваннях дозування проліків згідно з даним винаходом при системному введенні за допомогою внутрішньовенної ін'єкції є таким, щоб концентрація циклоспорину, що утворюється під час - розщеплення, наприклад, циклоспорину А, відповідала терапевтичним концентраціям, що звичайно сл рекомендуються.
Більш переважно, якщо такий лікувальний засіб застосовують в області офтальмології і призначений він, - зокрема, для лікування патологічних станів ока і оточуючих його придатків. о 20 Даними патологічними станами є, в числі іншого, сухий кератокон'юнктивіт, який також називається сухим кератитом очей, синдром Шегрена, форми алергічного кератокон'юнктивіту, зокрема, стійкі до дії
І) кортикостероїдів, кон'юнктивіт зі слизом і синехією, герпетичний стромальний кератит, пов'язаний з імунною системою лімбічний кератит і кератит Тігесона, і профілактику відторгнення трансплантата рогівки, і як допоміжне лікування при хірургічних операціях з метою видалення. Більш переважно лікувальний продукт згідно з даним винаходом використовується для лікування сухого кератокон'юнктивіту.
Ге! При таких застосуваннях дозування проліків згідно з даним винаходом є таким, щоб концентрація в слізній рідині циклоспорину, що утворюється під час розщеплення проліків, наприклад, циклоспорину А, була вище за де О,5мкг/л при місцевому застосуванні.
Лікувальний засіб згідно з даним винаходом можна застосовувати місцево, зокрема, для місцевого лікування 60 станів слизових мембран або станів шкіри, або парентерально, зокрема, внутрішньовенно. Його також можна вводити перорально з метою підвищення біодоступності циклоспорину, наприклад, циклоспорину А.
Коли лікувальний засіб згідно з даним винаходом вводять парентерально, то відповідні фармацевтичні препарати можуть являти собою стерильні, концентровані водні розчини або порошки для ін'єкційних препаратів.
Переважно лікувальний засіб згідно з даним винаходом вводять внутрішньовенно. Відповідні фармацевтичні 65 препарати для подібного введення являють собою водні розчини для ін'єкції або інфузії, які добре відомі фахівцям в даній області.
Більш переважно лікувальний засіб згідно з даним винаходом застосовують місцево. Відповідними фармацевтичними препаратами для такого введення, зокрема, для застосування в області офтальмології, є розчини для промивання і лікування очей у вигляді водних стерильних розчинів, офтальмологічних мазей, офтальмологічних гелів і офтальмологічних вставок.
Даний винахід, а також його переважні властивості, детально представлені, однак, не є обмеженими, в прикладах і за допомогою фігур, на яких: - на Фіг.1 представлена крива кінетики перетворення в умовах іп міго проліків згідно з винаходом в результаті гідролізу естеразами і крива кінетики появи циклоспорину А; 70 - на Фіг.2а представлена концентрація циклоспорину А в крові після в/в введення циклоспорину А у вигляді масляного розчину щурам; - на Фіг.25 і 2с представлена концентрація циклоспорину А в крові після в/в введення водного розчину, відповідно, двох проліків згідно з винаходом щурам; і - на Фіг.3 відповідно представлена концентрація у часі циклоспорину А і проліків згідно з винаходом в слізній рідині кроликів.
У номенклатурі, використаній в прикладах, для опису одержаних продуктів залишок циклоспорину А скорочено позначений С5А, залишок протилежного фрагмента, пов'язаного з єдиною функціональною групою даного циклічного ундекапептиду, а саме гідроксильною групою амінокислоти, що має 1-е положення, позначається як М-метил-(4К)-4-(Е)-2-бутеніл)-4-метил-І -треонін (МеВті). У структурних хімічних формулах проміжних продуктів, одержаних з циклоспорину А, буде представлений тільки амінокислотний залишок в 1-ому положенні з відповідним бічним ланцюгом.
Приклад 1
Одержання циклічного ундекапептиду формули (ХМ) с 1 о (Се) о І Е ви о 7 со об : й Аж о) н ю з5 , Ави-Заг-Меіец-уанМеї ви-Аіа-(0354іа-Мої си-Меї ви- Мем. їм
СН
« - с (ХМ) ;» " 1. Одержання МеВті (О-Заг-І уз ((Ме"Мез)-СООСН(СНЗІСОСН))!-СвА (ХМ) 1.1. Одержання оу-ацетоксіетил-пара-нітрофенілкарбонату (2) -1 395 1.1.1. Одержання о-хлоретил-пара-нітрофенілкарбонату (1) 2,б6мл (23,7ммоль, 1,1екв.) о-хлоретилхлорформіату додають при 09С до розчину Зг (21,бммоль, Текв.) 1 п-нітрофенолу і 1,7мл (21,7ммоль, Текв.) піридину в 108мл хлороформу. Реакційну суміш перемішують протягом - ЗО хвилин при 02С і потім протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш екстрагують водою, 0,596 розчином Маон і потім водою. Органічну фазу висушують над Ма»зОу4, фільтрують і і упарюють при зниженому тиску з одержанням жовтої олії, яка після кристалізації з гексану дає чисту білу
Ф тверду речовину (5,8Г). 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»); 5: 8,32 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 6,52 (кв, 1Н), 1,95 (с, ЗН). 1.1.2. Одержання о-ацетоксіетил-пара-нітрофенілкарбонату (2) 7,8г (244ммоль, 1,бекв.) ацетату ртуті додають до розчину 4г (16,3ммоль, Текв.) сполуки (І), розчиненої в 10О0мл оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 1 доби при температурі навколишнього о середовища і потім додають ще 1г (3,1Зммоль, 0,2екв.) ацетату ртуті. Після перемішування ще протягом 1 доби ко при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. Оцтову кислоту випаровують в глибокому вакуумі, і залишок переводять в ефір. Органічну фазу екстрагують розчином солі і потім сушать над Ма»зО», 60 фільтрують і упарюють при зниженому тиску з одержанням жовтої олії. Сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням безбарвної олії (4.,4г). 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»); 8: 8,31 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 6,87 (кв, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН). 1.2. Одержання оу-ацетоксіетоксикарбоніллізину (Ме(Етос)) (5) 1.2.1. Одержання бензилового складного ефіру о-ацетоксіетоксикарбоніллізину (МеЕ(2)) (3) бо 5ООмг (1,2Зммоль, Текв.). Н-Г уг(2)ОрпеНСІ суспендують в 2,5мл діоксану. 231мкл (1,35ммоль, 1, Текв.),
М,М-діізопропілетиламіну (СІРЕА) і з9бмг (1,47ммоль, 1,2екв.) сполуки (2) додають при температурі навколишнього середовища. Після перемішування протягом 1 доби при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. Діоксан випаровують при зниженому тиску, і залишок переводять в 20мл етилацетату.
Органічну фазу екстрагують тричі 695 розчином лимонної кислоти (20 мл), насиченим розчином МансСоО» (20мл) і насиченим розчином Масі (20мл), висушують над безводним Ма»зО»;, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням світлої прозорої олії (57бмг).
ЕВ8І-МС т/з: 501,34 |(МАН"Т518,28 (МАНоОН. 70 1.2.2. Одержання о-ацетоксіетоксикарбоніллізину (4) 5Омг паладію на активованому деревному вугіллі додають до розчину 509мг (1,02ммоль) сполуки (3) в 1Омл етанолу. Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища в атмосфері водню реакцію закінчують. Реакційну суміш фільтрують Через целіт і фільтрат упарюють при зниженому тиску з одержанням сирої речовини у вигляді коричнюватих кристалів, яке безпосередньо використовують на наступній 75 стадії (254мгГ).
Е8-МС т/г: 276,87 (МАН. 1.2.3. Одержання о-ацетоксіетоксикарбоніллізину (Ме(Етос)) (5) 11їмл М,М-дізопропілетиламіну (ОІРЕА) (б,5З3ммоль, 1,7екв.) і 1,555г (4,61ммоль, 1,2екв.) Етос-О-5Ис додають до розчину 1,062 (3,84ммоль, Текв.) сполуки (4), розчиненої в Звмл діоксану. Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. Діоксан випаровують при зниженому тиску і залишок переводять в 20мл Е(Ас. Органічну фазу промивають один раз 695 розчином лимонної кислоти (20мл) і насиченим розчином Масі (20мл), висушують над безводним Ма»зО»), фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (1,026г). с 29 Е8-МС ті/л: 499,37 МАНІ, 516,29 |МАН2ОКН. г) 1.3. Одержання МеВті (О-Заг-І уз (Ме-Мез)-СООСН(СНЗІСОСН»))!-СвА.- (ХМ) 1.3.1. Одержання МеВті (О-СОСН»ОВг)1-СзА (6) 4 й ь : со
Пий пе. : і ипінічній в. й лий КЕ « хх, ШК ЗАМ ил т шк КЕ я ЗЕ. в с Я о 2» шо
В 4г (3,33ммоль, Текв.) сухого СвА розчиняють в атмосфері аргону в ббмл (0,7бмоль) бромацетилбороміду. 2г 1 (16,64ммоль, бекв.) диметиламінопіридину додають невеликими порціями і реакційну суміш перемішують при - температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин. Потім реакцію закінчують. Реакційну суміш обережно і при енергійному перемішуванні виливають в суміш гідрокарбонату (77г, О0,91моль), води (5О0Омл) і (95) 20 розмолотого льоду. Можливе додання ще декількох порцій МанСО з робить можливим довести рН розчину до 7-8. Відділену водну фазу двічі екстрагують дихлорметаном, і об'єднані органічні фази тричі екстрагують насиченим розчином МансСоО»з і насиченим розчином Масі, висушують над безводним Ма»ЗО,), фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (3,2Гг).
Е8І-МС ті/г: 622,6 |М2НІ, 673,9 |МАМа" НІ. (Ф, 1.3.2. Одержання Мевт(О-Заїг-Н)1-СвА (7) іме) 60 б5
ЗбОмг (0,2З3ммоль, Текв.) сполуки (6) розчиняють в 2,3мл етанолу. 95мкл (0,6в8ммоль, Зекв.) триетиламіну (ТЕА) ї Зімг (045ммоль, 2екв.) хлориду метиламонію додають при температурі навколишнього середовища.
Після перемішування протягом З діб при температурі навколишнього середовища рН доводять до 12 додаванням ТЕА і додаванням 15мг (0,2З3ммоль, Текв.) хлориду метиламонію, реакцію закінчують через 1 годину.
Етанол випаровують при зниженому тиску і залишок переводять в етилацетат. Органічну фазу екстрагують с водою і насиченим розчином Масі, висушують над безводним Ма»5О»;, фільтрують і розчинник випаровують при г) зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (200ОмгГ).
ЕВ8І-МС ті/з: 1273,7 МАН. 1.3.3. Одержання МеВт(О-Заг-І ув (МІ(ЕМОС-СООСН(СН 3)ОСОСН»3))1-СзА (8)) со со о «-
НН юю
І те Й
З М - с ;» їв НЕКЕтос) -І ій (8) - с 50 7У9мг (0,0бммоль, Текв.) сполуки (7) розчиняють в О,5мл дихлорметану (ОСМ) в атмосфері аргону. 31,бмкл (0,18ммоль, Зекв.) ПІРЕА, З5мМг (0,09ммоль, 1,5екв.) гексафторфосфату 4) О0-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТО) і 40Омг (0,08ммоль, 1,Зекв.) сполуки (5), розчиненої в О0,вмл ОСМ, додають послідовно в атмосфері аргону. Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. ОСМ випаровують при зниженому тиску і залишок переводять в 20мл ЕЮАс. Органічну фазу промивають один раз бо розчином лимонної кислоти (20мл), о насиченим розчином МансСо»з (20мл) і насиченим розчином Масі (20мл), висушують над безводним Ма»зЗО»у, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт хроматографують на силікагелі з іме) одержанням білої піни (5ОмгГг).
Е8І-МС т/з: 1754,36 МАН", 877,86 (М2Н. 6о 1.3.4. Одержання МеВті (О-Заг-Гуз (Ма-СООСН(СНУ) СОСНУ) -СвА (9) б5 те К тр 3 зр
Мн, 9Омкл (0,8бммоль, 1О0екв.) діетиламіну додають до розчину 150мг (0,09ммоль, Текв.) сполуки (8), розчиненої в 9ООмкл ацетонітрилу. Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. Розчинник випаровують при зниженому тиску і сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (52мгГ). сч
ЕВ8І-МС ті/з: 1532,79 МАН, 766,79 |М2Н. 1.3.5. Одержання МеВтко-Заг-І ув(Ме" Мез)-СООСН(СН З) ОСОСН»))!-СвАІ- (ХМ) і)
ЩЕ З зе ін Не й ще І«о) а о І Я ній т. К І 7 -.В п ; з Кк і : чи
Є « ВИШ Я й ШЕ 5. | | ю
НВ т не і: й з він ї - ху. з о с в М :» а З я 4 мг (0,0Зммоль, Текв.) сполуки розчиняють в мкл безводного і потім додають ЗОмкл (0,48ммоль, - 49мг (0,03 1 ) (9) 640 б ромМі і 0) (048 с 15екв.) Ме! з подальшим додаванням 14мкл (0,08ммоль, 2,бекв.) ОІРЕА. Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. ОСМ випаровують при зниженому тиску і сирий - продукт очищають напівпрепаративною ВЕРХ для виділення чистої речовини у вигляді ліофілізату (ЗОмг). оз 250 ЕВ8І-МС т/з: 1574,37 МАН, 787,83 |М2Н.
Приклад 2 с Одержання циклічного ундекапептиду формули (ХМ)
Ф) іме) 60 б5
НО, - 0 о
М ї
Гл о
Й м у , Ари-Заг-Меїаи-Мві-Меї ви-Ае-ГО)уйіа-Маі в0-Меї-аш-Мема
СМ) 1. Одержання МеВті (О-Заг-Зе(кОоРО(ОН»))-СООСН(СНЗІЮСОСН»))!-СзА (ХМІ) 1.1. Одержання у-ацетоксіетоксикарбонілсерину (11) 1.1.1. Одержання бензилового складного ефіру о-ацетоксіетоксикарбонілсерину (10) с 1,4г (6б,04ммоль, Текв.) Н-Зег-ОБп.НСЇІ суспендують в 12мл діоксану. 1,14мл (6,6 ммоль, 1,Текв.) ОІЕА і 2,1г (7,85ммоль, 1,Зекв.) сполуки (2), одержаної в прикладі 1 додають при температурі навколишнього середовища. о
Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакцію закінчують. Діоксан випаровують при зниженому тиску, і залишок переводять в етилацетат. Органічну фазу тричі екстрагують 690 розчином лимонної кислоти, насиченим розчином МанНсСоОз і насиченим розчином Масі, висушують над «о безводним Ма»5О), фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (1,1г). о 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв); 85: 7,34-7,41 (м, 5Н), 6,79-6,85 (м, 1Н), 5,72-5,82 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 447 «- (м, 1Н), 3,94-4,05 (м, 2Н), 2,06 і 2,08 (с, ЗН), 1,49 і 1,50 (д, ЗН). ю 1.1.2. Одержання о-ацетоксіетоксикарбонілсерину (11) 40мг паладію на активованому деревному вугіллі додають до розчину 400мг (1,2З3ммоль) сполуки (10) в 1Змл ї- етанолу. Після перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища в атмосфері водню реакцію закінчують. Реакційну суміш фільтрують Через целіт і фільтрат упарюють при зниженому тиску з одержанням сирої речовини у вигляді прозорого осаду, який безпосередньо використовують на подальшій стадії « (328мг).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв8); 5: 6,3-6,8 (м, 1Н), 5,8-6,3 (м, 1Н), 4,3-4,4 (м, 1Н), 3,7-4,1 (м, 2Н), 2,08 (с), З с 1,49 і 1,50 (д, ЗН). "з 1.2. Одержання МеВті (О-Заг-ЗекоРО(ОН)»)-СООСН(СН З) ОСОСНЗ) 1-СзА (ХМІ) -І й о - н то а те й о о Ї 5 | і
Ф) й 12 ю (12) 17Омг (0,1Зммоль) сполуки (7), одержаної в прикладі 1, розчиняють в Змл дихлорметану в атмосфері аргону.
Послідовно в атмосфері аргону додають 92мкл (0,53ммоль, екв.) ОІЕА, 51мг (0,2бммоль, 2екв.) НАТИи і бомг сполуки (11) (0,25ммоль, 2екв.). Після перемішування протягом 5 годин при температурі навколишнього 65 Середовища реакцію закінчують. Дихлорметан випаровують при зниженому тиску, і залишок переводять в етилацетат. Органічну фазу тричі екстрагують 695 розчином лимонної кислоти, насиченим розчином Мансо» і насиченим розчином МасСі, висушують над безводним Ма»5О), фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (14ЗмгГ).
ЕВ8І-МС т/з: 1513,22 |МаеМа"|, 1508,34 |ІМАНоО КН", 1491,36 (МАН, 746,36 (М2НІ. 1.2.2. Одержання Мевт(О-Заг-ЗепорРо(оаї)»)-СООСН(СНз)-ОСОСсН»з)1-СвА (13) / ; НІ Я Ей т ї ке : НІВ пк кій чі са с г що о м чі ся А н Ї «ї с Й зе ча і ЗЕ 5 г - Щ: з й (5) 130мг (0,09ммоль, Текв.) сполуки (12) розчиняють в 88Омкл безводного СН 2Сі». Потім додають 20мг (0,27ммоль, Зекв.) 1Н-тетразолу з подальшим додаванням 52мкл (0,17ммоль, 2екв.) (АЮ) 2РМ(іРг)». Після с перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш охолоджують до о -602С, додають 44мг (0,17ммоль, 2екв.) м-хлорпербензойної кислоти і продовжують перемішування при -602С протягом 30 хвилин, при 09 -протягом 15 хвилин і при температурі навколишнього середовища - протягом 45 хвилин. О,бмл 1095 розчину Ма»б»Об вносять в реакційне середовище при 02С для руйнування надлишку окислювача і потім проводять екстракцію дихлорметаном. Органічну фазу промивають 1095 розчином Ма»б»ОБв ісе) і потім дихлорметан випаровують при зниженому тиску. Залишок переводять в метил-трет-бутиловий ефір і дану со органічну фазу екстрагують бо розчином лимонної кислоти і насиченим розчином Масі, висушують над безводним Ма»5О), фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний продукт 97 хроматографують на силікагелі з одержанням білої піни (98мг). ю
Е8І-МС ті/з: 1651,38 МАН", 826,35 (М2Н. 1.2.3. Одержання МеВт(О-Заг-ЗепОРО(ОН) 2)-СООСН(СНаІ)-ОСОСН») -СзА (ХМІ) - ші ін о :» о Н
М з 1 - но І і о 50 І он 0 м, 8 з (ХМ) о 20бмкл (1,55ммоль, векв.) МеззіМ» і 1,12г (0,97ммоль, бекв.) (РРИз)иРаг в атмосфері аргону при температурі ко навколишнього середовища додають до розчину 184мг (0,58ммоль, Зекв.) ВиМ'ЄНЬО в 2мл СНоСі». Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин додають 320мг (0,19ммоль, 60 ЛЗекв.) сполуки (13) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Потім реакцію закінчують. Реакційну суміш гідролізують додаванням 695 розчину лимонної кислоти і дихлорметан випаровують при зниженому тиску. Залишок переводять в етилацетат і одержану органічну фазу тричі екстрагують бо розчином лимонної кислоти і насиченим розчином Масі, висушують над безводним
Ма»ЗО,, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт хроматографують 65 на картриджі Зер-Раскя? і потім піддають препаративній ВЕРХ для виділення чистої сполуки у вигляді ліофілізату (342мгГ).
Е8І-МСті/»: 1593,32 |М-Ма" |; 1571,81 (МАН.
Приклад З
Фізико-хімічні властивості циклічних ундекапептидів формул (ХМ) і (ХМІ) 1. Розчинність у воді циклічних ундекапептидів формул (ХМ) і (ХМІ)
Розчинність у воді визначали візуально при температурі лабораторної кімнати безпосереднім розчиненням зваженої кількості циклічного ундекапептиду в 67ММ фосфатом буфері типу Соренсену. Значення представлені в таблиці 1. о 000вневірнее нет | рнев, нити о о ЕС ТЯ , , , ,
Для зведення: описано, що циклоспорин А володіє максимальною розчинністю у воді, яка дорівнює ЗЗмкг/мл, при температурі 202С і рН 7, що відповідає максимальній концентрації 0,027мММ. 2. Хімічна і ферментативна стабільність циклічних ундекапептидів формул (ХМ) і (ХМІ)
Первинне визначення хімічної стабільності циклічного ундекапептиду формули (ХМ) протягом часу проводили 2о бпочатку в ізотонічному розчині маніту, а потім в фосфатному буфері (РВЗ) при рн 7 і температурі 4, 20 і 3726.
Процентний вміст виявленого циклоспорину А представлений в таблиці 2 нижче.
ШО ін він інн сечі ; фізіологічний розчин - о
Боде вОЖ звож | 11
Як можна бачити з даних таблиці, циклічний пептид був стабільний в розчині маніту протягом, щонайменше, 90 діб при температурі 42С. іш
Друге визначення стабільності як хімічної так і ферментативної проводили з двома циклічними со ундекапептидами формул (ХУ) і (ХМІ), розчиненими в 50ММ буфері Нерез при рН 7,4, при 372С в присутності і за відсутності естераз. Під час інкубації при 372С відбирали аліквотні порції об'ємом 4Омкл у відповідні періоди - часу і аналізували ВЕРХ і Е5І-МО. ІФ)
За відсутності ферменту протягом більше З діб спостерігали хімічну стабільність для обох циклічних їч- ундекапептидів.
Результати, одержані під час гідролізу в присутності естераз, подані на Фіг.1. Крива кінетики перетворення циклічного ундекапептиду (ХМІ) представлена значками у вигляді ромбів в той час, як крива кінетики появи циклоспорину А представлена значками у вигляді квадратів. Як можна відмітити з представлених « зо. Ма фігурі даних, в присутності естераз циклічний ундекапептид (ХМІ) швидко руйнується з утворенням ш-в циклоспорину А. Аналогічне спостереження було зроблене для циклічного ундекапептиду (ХМ). с Циклічні ундекапептиди (ХМ) і (ХМТ) інкубували в бичачій сироватці при 372С. Визначали періоди :з» напівперетворення циклічних ундекапептидів в циклоспорин А, які складали відповідно 3,66 і 3,50 чача.
Приклад 4
Застосування внутрішньовенного введення у вигляді водного розчину -І Вивчення фармакокінетики циклічних ундекапептидів формул (ХМ) і (ХМІ)
Для того, щоб зробити доступним для лікарів засіб, який являє собою альтернативу фармацевтичним 1 композиціям циклоспорину А, що звичайно використовується у вигляді мікроемульсії в поліоксіетиленованій - касторовій олії, яка володіє низькою стабільністю, з нею відносно важко поводитися, і вона викликає побічні ефекти, проліки згідно з даним винаходом у вигляді звичайних водних розчинів оцінювали на можливість і внутрішньовенного застосування.
Ф Так, два циклічних ундекапептиду (ХМ) і (ХМІ) в розчині фосфатного буфера вводили внутрішньовенно щурам в дозі, еквівалентній 1Омг/кг циклоспорину А.
Як стандарт використали пробу ін'єкційного розчину промислово доступного циклоспорину під торговою назвою сандиммун після відповідного розведення.
Через регулярні інтервали часу відбирали проби крові і потім піддавали аналізу на вміст циклоспорину А. (Ф. Концентрації циклоспорину А в крові після в/в введення циклоспорину А представлені на Фіг.2а. ко Концентрації циклоспорину А в крові, одержана після в/в введення водного розчину двох проліків (ХМ) і (ХМІ), представлені на Фіг.2БЬ і 2с, відповідно. Дані, одержані з кривих на Фіг.2а, 265 і 2с, представлені в таблиці З нижче. 60 5
Увв, л/кг 2,2 2,2 34
У даній таблиці скорочення мають наступні значення: - АОС: площа під кривою концентрації; - Сі: кліренс; - МКТ: середній час втримання; - Мев: об'єм розподілу в стаціонарній фазі; 76 - Т1/25: первинний період напіврозпаду; - Т1/25: кінцевий період напіврозпаду.
Як можна відмітити з даних Фіг.2 і таблиці З, фармакокінетичні параметри, встановлені в контрольному досліді з циклоспорином А, були порівнянні з тими, що є в літературі. Площа під кривою концентрації для циклоспорину А, що утворився під час розщеплення циклічного ундекапептиду (ХМ), була порівнянна з такою для 7/5 циклоспорину А в контрольному досліді в той час, як даний показник для циклоспорину А, що утворився в результаті розщеплення циклічного ундекапептиду (ХМІ), був нижче на 2595 в порівнянні з таким для циклоспорину А в контрольному досліді.
Два циклічних ундекапептиди (ХМ) і (ХМІ) показували однакові профілі утворення циклоспорину А. Дані профілі схожі з таким для циклоспорину А при його введенні у вигляді фармацевтичної форми на основі 2о поліоксіетилінованої касторової олії.
Виходячи з цих даних, можна дійти висновку, що проліки згідно з даним винаходом дають еквівалентний профіль утворення циклоспорину А при наступних важливих перевагах в порівнянні з існуючими фармацевтичними композиціями циклоспорину А: - простота застосування при простому розчиненні у воді; і сч - відсутність необхідності використовувати наповнювачі, які є токсичними; і - відсутність необхідності використовувати специфічні речовини при роботі з ними. і)
Приклад 5
Застосування для місцевого введення в око у вигляді водного розчину
Вивчення фармакокінетики циклічного ундекапептиду формули (ХМ) «я зо Для того, щоб зробити доступним для лікаря засіб для місцевого застосування в оці на основі циклоспорину
А, що не спричиняє подразнення або неприємних відчуттів, або розпливчатого зору, оцінювали проліки згідно з Ше даним винаходом у вигляді звичайних водних розчинів. «- 1. Приготування розчинів
Готували ізотонічні водні розчини циклічного ундекапептиду (ХМ), що містять 595 маніту і з рН 7,0. юю
Концентрація циклоспорину А була рівна 195 (мас/об.). Розчини стерилізували пропущенням їх через фільтри з че нітроцелюлози з розміром пір 0,22мкм. Готували стандартну композицію циклоспорину А у вигляді 195 розчину на оливковій олії. 2. Визначення переносимості циклічного ундекапептиду формули (ХМ)
Визначали переносимість для очей двома методами, а саме, тестом Драйза в модифікації і з використанням « співфокусного лазерного скануючого офтальмоскопа. шщ с 2.1. Модифікований тест Драйза (тест по гострій переносимості)
Дане дослідження проводили на шести самцях-альбіносах кроликів. Кожній тварині в одне око закапували ;з» 5Омкл розчину, описаного вище, інше око не обробляли, і воно служило контролем.
Клінічну оцінку можливої подразнювальної дії проводили візуально за допомогою оцінки витоків з ока,
Наявності хемозу кон'юнктиви і почервоніння кон'юнктиви згідно з класифікацією, представленою в таблиці 4. -І
Ф Витжизойу м р з о о с ем ур з о ю 60
У кожної тварини досліджували можливу подразнювальну дію по показниках, представлених вище, в певні періоди часу протягом 48 годин після закапування і розраховували загальний індекс подразнювальної дії (І ут) по загальній сумі встановлених показників. Результати представлені в таблиці 4 в п. 2.3. нижче. 2.2. Співфокусний лазерний скануючий офтальмоскоп (тест для оцінки підгострої токсичності протягом 65 4-денного періоду введення)
Даний тест проводили на тому ж виді тварин, як описано раніше. 25мкл розчину, описаного вище, закапували на рогівку правого ока три рази на день на протязі чотирьох діб, і потім один раз на четверту добу безпосередньо перед обстеженням. Після останнього закапування кроликів усипляли введенням кетаміну гідрохлориду і ксилазину. В око вносили 25мкл (усього) розчину натрієвої солі флуоресцеїну з концентрацією 0,595 у відношенні маса/об'єм для вибіркового мічення, можливо, пошкоджених поверхонь ока. Потім око промивали протягом однієї хвилини фізіологічним розчином при 3720.
Нарешті, око обстежували за допомогою співфокусного лазерного скануючого офтальмоскопа по методу, описаному Ешигтег еї аї., У. Осціаг Ріпагтасої., 1997, 13, 559. Офтальмоскоп був сполучений з системою аналізу зображень для одержання зображення в трьох напрямах і для оцінки пошкоджених поверхонь. 70 Міру переносимості оцінювали в залежності від процента дільниць поразки рогівки і по наступних показниках: - від О9о до 2590: хороша переносимість; - від 2595 до 4095: прийнятна переносимість; - від 4095 до 6б09о: низька переносимість; - вище за 6090: неприйнятна переносимість.
Потрібно відмітити, і це загалом є загальновизнаним, що процент дільниць поразки, менший або рівний 5965, відповідає звичайному показнику загибелі клітин в організмі, що не зазнавав якого-небудь впливу.
Одержані результати представлені в таблиці 5 в п. 2.3. нижче. 2.3. Результати оцінки переносимості для очей циклічного ундекапептида формули (ХМ) ю 11110101 ДУндекапептід хм) Циклоспорина) . . . їй . їй с
З даних таблиці 5 слідує, що в тесті Драйза для циклічного ундекапептиду формули (ХМ) був одержаний загальний індекс подразнювальної дії, що дорівнює 1,8, і що 795 рогівки зазнавало пошкодження при введенні (о) даного продукту. Два цих результати свідчить про дуже хорошу переносимість циклічного ундекапептиду, ця переносимість виявляється явно поліпшеною в порівнянні з циклоспорином А при введенні останнього в оливковій олії. со зо З очевидних причин на тваринах не оцінювали суб'єктивне поліпшення якості зору при використанні водного розчину в порівнянні з масляним розчином. і) 3. Стабільність циклічного ундекапептиду формули (ХМ) «--
Проби розчинів, описаних вище, зберігали відповідно при 49 і 202. Регулярно протягом З місяців проводили аналіз методом ВЕРХ. Було встановлено, що дані проби володіють хорошою стабільністю при о зберіганні в таких умовах. ї- 4. Кінетика перетворення циклічного ундекапептиду формули (ХУ) в умовах ех мімо
Даний тест по кінетиці перетворення проводили при інкубуванні при 372С 25мкл проби розчину, описаного вище, при м'якому перемішуванні з мкл свіжої слізної рідини кроликів. Через 1, 2, З і 30 хвилин відбирали проби об'ємом 2мкл і потім аналізували методом ВЕРХ. «
Одержані результати показують, що циклічний ундекапептид формули (ХМ) грає свою роль проліків з першої пе) с хвилини контакту зі слізною рідиною, утворюючи циклоспорин А. Через З хвилини перетворення зазнавало 390 й проліків, і потім через ЗО хвилин - 4,790. «» 5. Кінетика перетворення циклічного ундекапептиду формули (ХУ) в умовах іп мімо
Даний тест по кінетиці перетворення проводили при закапуванні 25мкл проби розчину, описаного вище, в праве око самців-альбіносів кроликів (масою 4кг). Через 1, 2, З, 4 і 20 хвилин відбирали проби слізної рідини -і і потім аналізували методом ВЕРХ.
Одержані результати подані на Фіг.3. Як можна відмітити, результати даного тесту підтверджують іні результати, вже одержані в досліді в умовах ех мімо. Циклічний ундекапептид формули (ХМ) (квадрати) явно - виконує роль проліків з першої хвилини контакту зі слізною рідиною кроликів, виділяючи циклоспорин А (кола), | це виділення продовжується протягом подальших 20 хвилин. Через 1 хвилину концентрація циклоспорину А в о слізній рідині дорівнювала 0,025мг/мл.
Ф 6. Висновки
На основі даних результатів можна дійти висновку, що проліки згідно з даним винаходом надають наступні переваги при місцевому застосуванні для очей: - простота приготування фармацевтичної композиції, такої як рідина для очей, простим розчиненням у водному розчині без необхідності застосування масляних ад'ювантів; іФ) - хороша гостра переносимість і дуже хороша підгостра переносимість, яка вище в порівнянні з ко встановленими для фармацевтичної композиції циклоспорину в масляній формі; - хороша стабільність; і во - час напівжиття, відповідний для застосування в офтальмології.
Claims (17)
- Формула винаходу 65 1. Проліки, що являють собою циклічний ундекапептид, в якому пептидний ланцюг включає щонайменше один амінокислотний залишок загальної формули (1):ст ;Ф ; о АХ о з ї о У ЖАХ но, не Е а а МІ Опік. ре й о - і-к а то і 9 в якій: - атом вуглецю С утворює один із зв'язків в кільці ундекапептиду; - кожний із замісників У являє собою атом водню, або разом вони утворюють зв'язок; - замісники В! і в, незалежно один від одного, являють собою атом водню, групу аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, де вказані групи необов'язково заміщені щонайменше однією групою, вибраною з -СООН, -сомне8, мМно-Ммн(МНо), «МНо-Меб(МН»), -МНо, «МНЕ? «Мб, -М'В8., "ОН, ОРО(ОКУ);» -ОРО(ОН) (ОКУ), -ОПРО(ОН)», -ОО(ОК8)», -«ОБО(ОНХОРЗ), -ОБО(ОН)» і різних сольових форм цих груп, де кожний із замісників 28, незалежно один від одного, являє собою нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; - замісники В2 і В", незалежно один від одного, являють собою атом водню, групу алкарил або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; - замісники В і 29, незалежно один від одного, являють собою атом водню, групу аралкіл або нормальний с або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; і (о) - замісник Б'/ являє собою групу аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, де вказані групи необов'язково заміщені щонайменше однією групою, вибраною з -СООН, -СОМНЕ 8, -МНОС-МН(МН»), (Те) зо -МНо-Ммв (МН), «МНо, «МН? «Мб, -М'ВВ., «ОН, "ОРО(ОКУ)», -«ОРО(ОНХОКУ), «"ОРО(ОН)», -ОЗО(ОКУ», со -О5БО(ОНХОВ8), -ОО(ОН)» і різних сольових форм цих груп, де кожний із замісників КУ має значення, визначені вище. --
- 2. Проліки за п. 1, які відрізняються тим, що в загальній формулі (І), що визначає вказаний амінокислотний ю залишок щонайменше один із замісників К' і КЗ являє собою групу аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, Зо алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, де - кожна з вказаних груп заміщена щонайменше однією групою, вибраною з -«СООН, -«СОМНЕЗ, -МНС-МН(МН»), -мное-ме (МН), -МНо, «МНЕ8, -ме8,, -М'В8., «ОН, -ОРО(ОКУ);, «"ОРО(ОНХОВУ), -ОРО(ОН)», -ОО(ОВВ);, -О5БО(ОНХОВ8), -ОБО(ОН)» і різних сольових форм даних груп, де кожний із замісників БУ має значення, « визначені вище. -
- с З. Проліки за п. 2, які відрізняються тим, що вказані групи аралкіл, алкарил, гетероалкіл, гетероцикл, а алкілгетероцикл, гетероциклоалкіл або алкіл заміщені щонайменше однією з груп, вибраних з -че,, -м"в8,, а -ОРО(ОН)», або різних сольових форм цих груп, де кожний із замісників КЗ має значення, визначені вище.
- 4. Проліки за п. 3, які відрізняються тим, що щонайменше один з вказаних замісників В'ївВ3 являє собою - 15 нормальний алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, заміщений щонайменше однією з груп, вибраних з -чкв,, сл -м"в8,, -ОРО(ОН)» або, різних сольових форм даних груп, де кожний із замісників КЗ має значення, визначені вище.
- - 5. Проліки за п. 1, які відрізняються тим, що в загальній формулі (І), що визначає вказаний амінокислотний с 50 залишок, замісники воіве5 не можуть одночасно являти собою атом водню.
- 6. Проліки за п. 1, які відрізняються тим, що в загальній формулі (І), що визначає вказаний амінокислотний І) залишок щонайменше один з вказаних замісників В? і 29 являє собою нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, і замісник Б являє собою аралкіл, або нормальний, або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю. 29
- 7. Проліки за п. 6, які відрізняються тим, що щонайменше один з вказаних замісників в во, незалежно один ГФ) від одного, являє собою атом водню або метил. кю
- 8. Проліки за п. 1, які відрізняються тим, що вказаний пептидний ланцюг включає один амінокислотний залишок загальної формули (І), утворюючий кільце ундекапептиду з лінійною послідовністю з 10 амінокислот загальної формули (І): 60 -Т-0-М-Му-Меї еи-АІа-Х-Меї еи-7-Мема!- (І), в якій: - Т вибраний з амінокислот Аа, Аби, Ммаї, Маї і ТНг; - У вибраний з амінокислот Заг, (0)Мезег, (0)Меліа і (0) Мезесчосов), бе причому ВО являє собою атом водню, алкарил або нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю;- М являє собою амінокислоту загальної формули (М-В "У)аа, де аа вибрана з амінокислот Маї, Г ем, Іе, Тит, Ре, Тугі Тит, і ВО являє собою нормальний або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; - МУ вибраний з амінокислот Маї, Ммаї і І ец; - Х вибраний з амінокислот (0)АПа, (0)Зег, (С)НІім, (С0)Маї і (С) г; - 7 вибраний з амінокислот і еи і Ме! еи.
- 9. Проліки за п. 8, які відрізняються тим, що вказана лінійна послідовність з десяти амінокислот вибрана з наступних послідовностей формул (111)-(ХІМ): - Ари-Заг-Меї еи-МаІ-Меї еи-АІа-(Ф0)АїІа-Меї еи-Меї еи-МемМаї!- (11); 70 -Ари-(0)МеАіІа-Е(Ма!І-МаІ-Меї! еш-АІа-(О)Аїа-Меї еи-Меї еи-МемМаї!- (ІМ); - Тиг-Ззаг-Меї еи-МаІ-Меї еи-АІа-"О)АїІа-Меї еи-Меї еи-Мема!- (М); - МаІ-Заг-Меї! еи-МаІ-Меї! еш-АІа-(О)Аїа-Меї еи-Меї еи-МемМаї!- (МІ); - МмаІ-Заг-Меї еи-МаІ-Меї! еш-АІа-(О)Аїа-Меї еи-Меї еи-МемМа!- (МІ); -МаІ--0)МеАїа-Меї! еи-МаІ-Меї! еи-АІа-(О0)АІа-Меї! еи-Меї еи-МемМаї!- (МІ); - МаІ-Заг-Меї! еи-МаІ-Меї еи-АІа-(0)Ма!-Меї! ецш-І еи-МемМа!- (ІХ); - МаІ-Заг-Меї еи-МаІ-Меї еи-АІа-(0)ТНг-Меї! ец-І еи-МемМаї!- (Х); -Ари-(0)МезепцОАс)-Меї еи-МаІ-Меї! еш-АІа-(О)Аїа-Меї ец-І еи-МемМа!- (ХІІ); - Ари-Заг-Меї еи-МаІ-Меї! еш-АІа-(О0)Зег-Меї еи-Меї еи-МемМа!- (ХІЇ); - Тиг-Заг-Меї ец-І еи-Меї еи-АЇІа-(0)-Нім-Меї! ецш-І еи-МемМа!- (ХІЇ); - Ари-Заг-Меї! еи-МаІ-Меї! еш-АІа-(0)-МаІ-Меї! ецш-І еи-МемМа!- (ХІМ).
- 10. Проліки за будь-яким з попередніх пунктів, що мають відповідно формули (ХМ) і (ХМІ): (ХМ); Ф с 7 7 о чо о б Кю зм 07 то Фо 8) Н -- Ї Ари-ваг-М віл ешма-меї е-АтасрзА ам есеш-м есешмема-- ІФ) Е (8) ге о (ХМ. « й норАоН -о с | з .й К. | : Ї Ї п де до - в; з а о 7 о і-й Ї Ари-ва-мМеі еша-мМеї еш-АТа-(СлАТамМеї ец-месешнм ема - (8) Сну о 50 І 42)
- 11. Застосування проліків за п. 1 як лікарського засобу.
- 12. Застосування пролікв за п. 17 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування в патологічних станів слизових мембран.
- 13. Застосування проліків за п. 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для місцевого лікування (Ф, патологічних станів очей. ка
- 14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що вказані патологічні стани включають сухий кератокон'юнктивіт (сухий кератит) очей, синдром Шегрена, форми алергічного кератокон'юнктивіту, зокрема во стійкі до дії кортикостероїдів, кон'юнктивіт зі слизом і синехією, герпетичний стромальний кератит, пов'язаний з імунною системою лімбічний кератит і кератит Тігесона, і профілактику відторгнення трансплантата рогівки, і застосування як допоміжного лікування при хірургічних операціях з метою видалення.
- 15. Застосування проліків за п. 17 для одержання лікарського засобу, призначеного для забезпечення тривалої приживаності алотрансплантатів органів. 65
- 16. Застосування за п. 15, яке відрізняється тим, що вказані органи, що несуть трансплантат, вибрані з нирок, серця, печінки, підшлункової залози, легенів, тонкого кишечнику і кісткового мозку.
- 17. Застосування проліків за п. 17 для одержання лікарського засобу, призначеного для пригнічення реплікації вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ-1). с (8) (Се) со «- ІС)м. ші с ;» -І 1 - о 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7202001 | 2001-04-20 | ||
| PCT/CH2002/000222 WO2002085928A2 (fr) | 2001-04-20 | 2002-04-22 | Cyclosporine modifiee utilisable en tant que pro-drogue et son utilisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75136C2 true UA75136C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=4531478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031110436A UA75136C2 (en) | 2001-04-20 | 2002-04-22 | A modified cyclosporine which can be used as prodrugs. and application thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6995139B2 (uk) |
| EP (1) | EP1379547B1 (uk) |
| JP (1) | JP4588979B2 (uk) |
| KR (1) | KR100932859B1 (uk) |
| CN (1) | CN1507451A (uk) |
| AT (1) | ATE313557T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002245996B8 (uk) |
| BR (1) | BR0208923A (uk) |
| CA (1) | CA2444278C (uk) |
| DE (1) | DE60208180T2 (uk) |
| ES (1) | ES2256450T3 (uk) |
| IL (1) | IL158385A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03009586A (uk) |
| RU (1) | RU2290196C2 (uk) |
| UA (1) | UA75136C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002085928A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200307794B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7354574B2 (en) * | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| CA2615990A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Minu, L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7531572B2 (en) | 2006-07-28 | 2009-05-12 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use |
| US8394763B2 (en) | 2007-09-26 | 2013-03-12 | Oregon Health & Science University | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies |
| WO2009098533A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Debiopharm Sa | Non -immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy |
| GB0912584D0 (en) * | 2009-07-20 | 2009-08-26 | Ucl Business Plc | Cyclosporin conjugates |
| KR102305423B1 (ko) | 2010-12-15 | 2021-09-27 | 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 | 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자 |
| AR090964A1 (es) * | 2012-05-09 | 2014-12-17 | Novartis Ag | Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos |
| CN113388002A (zh) * | 2021-06-10 | 2021-09-14 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种环孢菌素相关化合物的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU548156B2 (en) * | 1980-02-14 | 1985-11-28 | Novartis Ag | Cyclo sporin |
| US4396542A (en) * | 1980-02-14 | 1983-08-02 | Sandoz Ltd. | Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production |
| US5169773A (en) * | 1984-10-04 | 1992-12-08 | Sandoz Ltd. | Monoclonal antibodies to cyclosporins |
| ATE43499T1 (de) * | 1984-10-10 | 1989-06-15 | Ile De France | Synergistische empfaengnisverhuetende mischung. |
| US4764503A (en) * | 1986-11-19 | 1988-08-16 | Sandoz Ltd. | Novel cyclosporins |
| ES2095926T5 (es) * | 1990-11-02 | 2001-02-16 | Novartis Ag | Cyclosporins. |
| US6187547B1 (en) * | 1993-09-08 | 2001-02-13 | Novartis Ag | Assay kit |
| GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US6017879A (en) * | 1998-04-03 | 2000-01-25 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Template associated NPY Y2-receptor agonists |
| USRE40987E1 (en) | 1998-07-01 | 2009-11-17 | Debiopharm S.A. | Cyclosporin with improved activity profile |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| PT1150999E (pt) * | 1999-02-05 | 2006-10-31 | Debiopharm Sa | Derivados da ciclosporina em que a sequencia peptidica contem pelo menos um aminoacido nao natural do tipo pseudo-prolina e metodo para preparacao dos mesmos |
| US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
| WO2001005819A1 (en) * | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Kuhnil Pharm. Co., Ltd. | Novel water soluble-cyclosporine conjugated compounds |
| EP1210121A2 (en) * | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Cellgate Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
-
2002
- 2002-04-22 MX MXPA03009586A patent/MXPA03009586A/es active IP Right Grant
- 2002-04-22 CA CA2444278A patent/CA2444278C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-22 AU AU2002245996A patent/AU2002245996B8/en not_active Ceased
- 2002-04-22 BR BR0208923-8A patent/BR0208923A/pt active Search and Examination
- 2002-04-22 AT AT02713992T patent/ATE313557T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-22 DE DE60208180T patent/DE60208180T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-22 US US10/474,396 patent/US6995139B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-22 CN CNA028094050A patent/CN1507451A/zh active Pending
- 2002-04-22 ES ES02713992T patent/ES2256450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-22 WO PCT/CH2002/000222 patent/WO2002085928A2/fr active IP Right Grant
- 2002-04-22 RU RU2003133742/15A patent/RU2290196C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-22 EP EP02713992A patent/EP1379547B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-22 JP JP2002583454A patent/JP4588979B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-22 IL IL15838502A patent/IL158385A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-22 UA UA20031110436A patent/UA75136C2/uk unknown
-
2003
- 2003-10-06 ZA ZA200307794A patent/ZA200307794B/en unknown
- 2003-10-17 KR KR1020037013666A patent/KR100932859B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60208180D1 (de) | 2006-01-26 |
| ES2256450T3 (es) | 2006-07-16 |
| JP2004536051A (ja) | 2004-12-02 |
| DE60208180T2 (de) | 2006-08-17 |
| US20040138108A1 (en) | 2004-07-15 |
| BR0208923A (pt) | 2004-04-27 |
| CA2444278A1 (en) | 2002-10-31 |
| JP4588979B2 (ja) | 2010-12-01 |
| EP1379547A2 (fr) | 2004-01-14 |
| US6995139B2 (en) | 2006-02-07 |
| AU2002245996B2 (en) | 2005-06-30 |
| MXPA03009586A (es) | 2004-05-24 |
| KR100932859B1 (ko) | 2009-12-23 |
| ZA200307794B (en) | 2004-07-19 |
| CA2444278C (en) | 2011-11-22 |
| CN1507451A (zh) | 2004-06-23 |
| ATE313557T1 (de) | 2006-01-15 |
| IL158385A0 (en) | 2004-05-12 |
| KR20030094357A (ko) | 2003-12-11 |
| RU2290196C2 (ru) | 2006-12-27 |
| AU2002245996B8 (en) | 2005-07-14 |
| RU2003133742A (ru) | 2005-03-20 |
| EP1379547B1 (fr) | 2005-12-21 |
| WO2002085928A3 (fr) | 2003-04-17 |
| WO2002085928A2 (fr) | 2002-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75136C2 (en) | A modified cyclosporine which can be used as prodrugs. and application thereof | |
| AU670381B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| TW403731B (en) | New peptides derivatives | |
| US20230312644A1 (en) | Compounds having triple activities of thrombolysis, antithrombotic and radical scavenging | |
| KR20150048871A (ko) | 혈전용해, 자유 래디컬 제거 및 혈전 표적 기능을 동시에 구비한 신규 화합물 및 그 제조방법과 용도 | |
| CN103443119A (zh) | 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子 | |
| JPS63165374A (ja) | ２，３−ジ置換イソオキサゾリジン類 | |
| SA91110205B1 (ar) | مشتقات سيكلوسبورين cyclo -sporin | |
| CA2601202C (en) | New hybrid oligomers, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0721468B1 (en) | Platelet aggregation inhibitory peptides | |
| CN101395143A (zh) | 用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物 | |
| KR20010014267A (ko) | 맥관형성에 작용하는 시클릭 아자펩티드 | |
| ES2234568T3 (es) | Uso de derivados de sulfoquinovesidialcilglicerol como agentes inmunosupresores. | |
| MXPA01007130A (es) | Medios de contraste para angiografia. | |
| CN101400352B (zh) | 用于治疗和预防疾病的组合物和方法 | |
| JP3874372B2 (ja) | 制癌剤の効果増強剤 | |
| CN1325473C (zh) | 吖糖衍生物和以其为有效成分的药剂 | |
| CN114746121A (zh) | 五肽及其使用方法 | |
| JPH07278187A (ja) | シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物 | |
| JPH08217793A (ja) | ペプチドの製造法及びそれに用いる中間体 |