KR20030094357A - 프로드럭으로서 사용가능한 개질된 사이클로스포린 및이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 첫째로, 생리학적 매질 내에서 복잡한 약제학적 형성을 전개할 필요 없이, 투여할 수 있고, 둘째로, 특히 주변 매질의 pH 상태를 걱정할 필요 없이, 저장한 다음에 취급하고 투여할 수 있는 사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드의 프로드럭을 임상의가 사용가능하게 만드는 것이며, 또한
일반적으로 국소에, 특히 눈의 표면에 또는 점막에 투여한 다음에, 적합한 반감기로 약리학적 활성 사이클릭 운데카펩타이드를 국소 자극 없이 방출할 수 있는 사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드의 프로드럭을 임상의가 사용가능하게 만드는데 있다.
이를 위해 본 발명은 펩타이드 쇄가 다음 화학식 I의 아미노산 잔기를 하나 이상 포함하는 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진 프로드럭:
[화학식 I]
으로 구성되어 있다.
Description
사이클로스포린은 일반적으로 사실상, 짝수 아미노산의 쇄로 이루어진 사이클릭 펩타이드의 구조적으로 상이한 종류를 구성하며, 몇가지는 그들의 D원자배열에 기인하여 또는 이의 측쇄의 복잡한 화학적 구조에 기인하여 또는 이외에 아민그룹이 알킬화된다는 사실에 기인하여 이형이다.
현재까지, 대략 30개의 사이클로스포린이 진균 원천으로부터 분리되었으며, 이들 천연 생성물과 유사한 많은 사이클릭 운데카펩타이드가 반합성 또는 전체 합성에 의해 얻어져 왔다. 또한, 이들 사이클릭 운데카펩타이드 동족체 중에는 펩톨리드 또는 뎁시펩타이드, 즉 그들의 쇄(chain)에 에스테르 결합을 함유하는 사이클릭 폴리펩타이드가 포함된다.
이 설명의 나머지에서, 달리 특정하지 않는 한, "사이클로스포린"이란 용어는 천연 공급원으로부터 얻은 사이클릭 운데카펩타이드 및 반합성 또는 전체 합성에 의해 얻어진 이의 동족체를 둘다 의미하려는 것이며, 이는 천연 공급원으로부터얻어진 펩톨리드 또는 반합성 또는 전체 합성에 의해 얻어진 그들의 동족체를 포함한다.
분리된 다음에 확인된 이러한 사이클로스포린 족의 제1 구성원은 사이클로스포린 A이다. 이의 운데카펩타이드 환을 구성하는 펩타이드 쇄는 다음과 같다:
-MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
이의 확장된 화학 구조는 다음과 같다:
이러한 사이클릭 운데카펩타이드가 포함하는 이형 아미노산 중에서, 1-위치에 존재하는 것, 즉 MeBmt라 부르는 N-메틸-(4R)-4-((E)-2-부테닐)-4-메틸-L-트레오닌이 특히 주목된다.
이 아미노산은 사이클로스포린에 특이적이며, 에틸렌 그룹이 임의로 환원될 수 있다. 이는 메틸화된 아민 그룹을 갖는다. 또한, 함유하는 하이드록실 그룹은 화학적 개질을 생성할 수 있는 전체 사이클릭 운데카펩타이드의 유일한 그룹이라는의미에서 매우 주목할 만하다. 또한, 시약에 의한 접근법을 극도로 민감하게 만드는 상당한 입체 장애 환경에 존재함을 이미 주목할 수 있다.
이들 사이클릭 운데카펩타이드는, 이들이 천연 원천의 것이든 또는 합성에 의해 얻어진 것이든, 광범위한 생물학적 활성을 나타내며, 이들 중에서 이미노 억제성, 소염 또는 항기생충 활성 또는 다른 치료에 대한 암 종양의 내성과 싸우거나 이를 감소시킬 수 있게 만드는 활성이 가장 널리 공지되어 있다. 이들 사이클릭 운데카펩타이드 중 몇가지는 특히 사람의 면역 결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)의 복제를 억제함에 의한 에이즈(AIDS)의 치료에서 유망한 항균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이 측면에 있어서, 반합성에 의해 얻어지고 사이클로스포린 A와 유사한 구조를 갖지만, MeBmt 아미노산에 대해, 4-위치에서 또는 3- 및 4-위치에서 아미노산의 특성이 개질된, 특정한 수의 사이클릭 운데카펩타이드는 본 출원인에 의해 출원된 특허 출원 WO 00/01715에 기술되어 있다.
최근의 약리학적 발전은 효과가 가역적이고 골수독성이 아니며 부작용이 거의 기재되지 않은, 사이클로스포린, 특히 사이클로스포린 A의 면역 조절 효과는 특히 눈 및 눈의 주변 부속체의 표면 병적 상태의 국소 치료를 위한 안과학 분야에서 특히 유리할 수 있기를 바라는 것이 가능하도록 만들었다.
이들 병적 상태 중에는 특히, 건조 눈 증후군이라고도 하는 건조 각결막염, 쇠그렌(Sjogren) 증후군, 알러지성 각결막염 형태, 특히 코르티코스테로이드에 대해 내성인 것, 점액 및 유착을 생성하는 결막염, 포진 기질 각막염, 면역-관련 가장자리 각막염 및 타이게슨(Thygeson) 각막염, 및 각막 이식 거부의 예방, 및 여과수술에 대한 보조 치료로서 포함된다.
사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드는 본래 매우 소수성이며, 이는 수용성을 더욱더 감소시킨다. 이 특성은 대부분의 아미노산 측쇄의 특성에 관련되지만, 또한 특정한 이들 아미노산의 아민 그룹이 메틸화되므로, 사이클릭 운데카펩타이드와 예를 들어, 수성 가용화 매질 사이의 분자내 수소 결합 형성의 가능한 수를 제한한다는 사실과 관련된다.
결과로서, 이들 사이클로스포린의 정맥내 투여는 주로 유탁제 형태의, 매우 복잡한 약제학적 제형의 개발을 필요로 하며, 이는 간혹 불확실한 안정성을 갖고 취급하기에 민감하며, 부작용의 원인이 된다.
예를 들어, 상품명 Sandimmun으로 시판되는 사이클로스포린 A의 정맥내 주입을 위한 제제 중 하나는 부형제로서, 상품명 Cremophor로 공지된 폴리옥시에틸렌화 피마자유를 사용하는 마이크로에멀젼으로 이루어진다. 이 제제는 농축물 형태로 보존시키며, 투여하기 직전에 희석시켜야 한다.
합성 물질의 몇가지 성분을 가용화시킨다고 공지된 피마자유의 사용에 기인하여, 제조업자는 이 제제를 취급하는 경우, 유리로부터 또는 이를 함유하지 않고 "혈액을 함유하기로 예정된 저장소에 대한 유럽 약전의 표준"에 따른 합성 물질로부터 제조된 물질만 사용하기를 추천하며, 이들 물질은 모두 실리콘 오일 및 지방이 유리되어야 한다.
또한, 임상의는 이 피마자유가 아나필락토이드 반응을 유발할 수 있음을 경고하며, 결과로서, 경구 투여가 불가능한 경우에만 정맥내 투여를 사용할 것을 추천한다.
안과학에서 국소 투여에 의한 사이클로스포린의 유망한 사용의 개발은 특히 우수한 국소 내성을 나타내고 점성 제재의 존재에 기인하는 흐릿한 시력을 유발하지 않는, 적합한 약제학적 제형의 개발에서의 난점에 또한 기인하여 진보가 더딘 채로 유지된다.
따라서, 예를 들어, 로버트(Robert) 등은 문헌[참조: J. Fr. Opthalmol., 2001, 24(5), 527]에서 사이클로스포린 A를 안과학에서 국소 투여하기 위한 약제학적 제형의 친유성 특성에 기인하여 처리되어야 하는 모든 기술적 난점 및 이들 제형이 유발하는 국소 내성의 모든 문제를 검토하였다.
이 검토로부터 끌어낼 수 있는 한가지 결론은 현재까지, 눈 및 눈 주위 부속체 질환의 치료에 국소 투여할 수 있는 세안수(eyewash) 형태의 제형이 존재하지 않는다는 것이다. 이러한 결론은 점막의 질환 또는 피부 질환의 국소 치료에 대한 사이클로스포린의 사용으로 확대시킬 수 있다.
결국, 사이클로스포린이 천연 또는 합성 원천의 것이든, 또는 이들 사이클로스포린의 유도체이든간에, 임상의가 사이클로스포린을 사용가능하게 만들 필요가 여전히 있으며, 이는 환자에게 용이하게 투여가능하게 만들 수 있고, 한편, 불확실한 안정성을 갖고 취급하기 어려우며, 역효과의 원인인 복잡한 약제학적 제형의 사용을 방지한다.
이러한 필요는 천연 또는 합성 원천의 사이클로스포린을 눈 또는 눈의 주변부속체에 국소 적용해야 하는 경우에 더욱더 많이 존재한다.
소수성의 약리학적 활성 분자를 생리학적 매질에서 동화가능하게 만드는 문제와 직면하는 경우, 전문가가 이용할 수 있는 한가지 가능성은 이를 화학적으로 개질시켜 이에 친수성 특성을 부여하는 것이다.
이러한 약리학적 활성 분자의 약리학적 특성의 변경을 방지하기 위해서, 이러한 화학적 개질은 일단 투여되어 체내에서 국소적으로 존재하는 생리학적 상태의 효과 하에 화학적으로 또는 효소성 개질되는, 이러한 약리학적 활성 분자의 전구체, 가능한 경우 불활성 전구체의 제조로 이루어질 수 있으므로 약리학적 활성 분자가, 가능한 경우, 이의 약리학적 작용이 일어나는 부위에서 또는 이러한 약리학적 활성 분자를 운반하고, 따라서 이의 작용 부위로 방출되는 혈액 중에 방출되도록 하며, 이는 "프로드럭" 개념에 상당한다. 이 설명의 나머지에서, 문제의 상기 약리학적 활성 분자에서 전구체는 "프로드럭"이라 한다.
얻어진 생성물에 친수성 특성을 부여하기 위해서 사이클로스포린 A의 구조를 화학적으로 개질시키는 것은 이미 공지된 수행이다.
따라서, 로드버드(Rothbard) 등은 특허 출원 WO 01/13957에서, 폴리아르지닌쇄의 단편으로 이루어진 측쇄를 약리학적 활성 분자 위에 가역적으로 접목시키는 것으로 이루어진, 약리학적 활성 분자를 투여하고 이들이 진피 및 상피막을 횡단가능하게 하는 방법을 기술하였다. 약리학적 활성 분자 중에는 본래 소수성인 분자, 예를 들어, 사이클로스포린 A가 포함된다.
그러나 이러한 결합체는, 인용된 출원에 지시된 바와 같이, 약리학적 활성분자가 매질의 pH가 7을 초과하자마자 바로 방출된다는 사실에 기인하여 취급하고 보존시키기에 극도로 민감하다. 또한, 이러한 약리학적 활성 분자가 방출되는 경우, 폴리아르지닌 쇄 단편이 체내에 방출된다. 이들은 독성 및 자극 용량에 대해 공지되어 있으므로, 이들 폴리아르지닌은 자극을 유발하여 안과학 분야에서 이러한 사이클로스포린 결합체의 사용을 기대하지 못하게 한다.
크룩스(Crooks) 등은 특허 출원 WO 00/67801에서, 소염제를 눈과 접촉하여 이를 국소 투여하는 한편, 동시에 이 시점에 국소 자극을 방지할 수 있는, 소염제(예: 플루르비프로펜)의 프로드럭의 제조를 기술하고 있다. 이들은 특정한 수의 의약품에 대해, 산소화 또는 폴리산소화 쇄를 도입함으로써 이를 달성한다.
한편, 이들은, 동일한 화학적 개질에 사이클로스포린 A를 적용하기를 바라는 경우, 이들은 안정한 것으로 기술된, 즉 사이클로스포린 A가 사람 혈청과 접촉하든지 또는 인산염 완충액 중에 pH 7.4에서 접촉하든지간에, 분해되어 사이클로스포린 A를 방출하지 않는 유일한 생성물을 얻는 데에 성공하였다.
결국, 본 발명의 목적은 첫째로, 생리학적 매질 내에서 복잡한 약제학적 형성을 전개할 필요 없이, 투여할 수 있고, 둘째로, 특히 주변 매질의 pH 상태를 걱정할 필요 없이, 저장한 다음에 취급하고 투여할 수 있는 사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드의 프로드럭을 임상의가 사용가능하게 만드는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 일반적으로 국소에, 특히 눈의 표면에 또는 점막에 투여한 다음에, 적합한 반감기로 약리학적 활성 사이클릭 운데카펩타이드를 국소 자극 없이 방출할 수 있는 사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드의 프로드럭을 임상의가 사용가능하게 만드는 것이다.
본 발명은 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진 프로드럭 및, 특히 눈의 병적 상태를 치료하기 위한 목적의 의약품으로서 이의 용도에 관한 것이다.
도 1은 에스테라제를 사용하는 가수분해에 의해 본 발명에 따른 프로드럭에 대한 시험관내 전환 역학의 커브 및 사이클로스포린 A의 외관의 역학의 커브를 나타낸다.
도 2a는 오일 형태의 사이클로스포린 A를 래트에 정맥내 투여한 후에 혈액 중의 사이클로스포린 A 수준을 나타낸다.
도 2b 및 2c는 본 발명에 따른 프로드럭 중 두가지의 수용액을 각각 래트에 정맥내 투여한 후에 혈액 중의 사이클로스포린 A 수준을 나타낸다.
도 3은 각각, 래비트 눈물에 있어서, 사이클로스포린 A 및 본 발명에 따른 프로드럭의 시간 경과에 따른 농도를 나타낸다.
수득된 생성물을 기술하는 실시예에 사용된 명명법에서, 사이클로스포린 A 잔기는 약칭 -CsA로 지시되고, 반대 단편의 잔기는 이러한 사이클릭 운데카펩타이드의 유일한 관능성 그룹, 즉 1-위치에 N-메틸-(4R)-4-((E)-2-부테닐)-4-메틸-L-트레오닌(MeBmt)을 갖는 아미노산의 하이드록실 그룹에 연결된다. 사이클로스포린 A로부터 유도된 중간 생성물의 구조적 화학식은 1-위치에 각각의 측쇄를 갖는 아미노산 잔기만을 나타낸다.
이러한 취지로, 본 발명은 펩타이드 쇄가 다음 화학식 I의 아미노산 잔기를 하나 이상 포함하는 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진 프로드럭에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
탄소 원자 Ca는 운데카펩타이드 환의 결합 중의 하나를 구성하고;
치환체 Y는 각각 수소 원자이거나 함께 결합을 구성하고;
치환체 R1및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 상기 그룹은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8) , -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 각각의 치환체 R8은 서로 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지(branch)된 알킬 그룹이고;
치환체 R2및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 알크아릴 그룹, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;
치환체 R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자, 아르알킬 그룹, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;
치환체 R7은 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 상기 그룹은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 갖는다.
두개의 치환체 Y가 함께 결합을 구성하는 경우, 화학식 I의 상기 아미노산 잔기는 트레오닌의 하이드록실 그룹이 적합한 방식으로 에스테르화된 N-메틸-(4R)-4-((E)-2-부테닐)-4-메틸-L-트레오닌 잔기로부터 유도되고, 프로드럭이 체내에서 분해되는 경우에 방출되는 약리학적 활성 분자는 펩타이드 쇄가 하나 이상의 N-메틸-(4R)-4-((E)-2-부테닐)-4-메틸-L-트레오닌 잔기(MeBmt)를 포함하는 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진다.
유사하게, 두개의 치환체 Y가 각각 수소 원자인 경우, 화학식 I의 상기 아미노산 잔기는 트레오닌의 하이드록실 그룹이 적합한 방식으로 에스테르화된 N-메틸-(4R)-4-부틸-4-메틸-L-트레오닌 잔기로부터 유도되고, 프로드럭이 체내에서 분해되는 경우에 방출되는 약리학적 활성 분자는 펩타이드 쇄가 하나 이상의 N-메틸-(4R)-4-부틸-4-메틸-L-트레오닌 잔기(Dh-MeBmt)를 포함하는 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진다.
바람직하게는, 상기 아미노산 잔기를 정의하는 화학식 I에 있어서, 치환체 R1및 R3중의 하나 이상이 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 상기 그룹은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 갖는다. 본래 극성으로 인식된 이들 그룹은 상기 프로드럭에 부여된친수성 특성을 상당히 개선시킨다.
더욱 바람직하게는, 상기 아르알킬, 알크아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 알킬헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭알킬 또는 상기 알킬 그룹이 -NR8 2, -N+R8 3, -OPO(OH)2또는 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 갖는다.
더욱 바람직하게는, 상기 치환체 R1및 R3중 하나 이상이 -NR8 2, -N+R8 3, -OPO(OH)2또는 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 그룹이며, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 갖는다.
상기 치환체 R1및 R3이 -NR8 2, -N+R8 3, -OPO(OH)2또는 이들 그룹의 많은 염화형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 그룹이고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 갖는 경우, 상응하는 아미 노산 잔기는 바람직하게는 다음으로부터 유도된다:
(D) 또는 (L) 배위 중의 하나로, 바람직하게는 (L) 구조의, 하이드록실 그룹이 적합한 방식으로 관능화되어 이들 아미노산 관기의 측쇄가 극성 및/또는 가용화 그룹을 함유하도록 하는, 세린, 호모세린, 트레오닌, 알로트레오닌, N-메틸세린,N-메틸트레오닌 또는 N-메틸호모세린 잔기; 또는
(D) 또는 (L) 배위 중의 하나로, 바람직하게는 (L) 구조의, 각각의 아민 또는 이민 그룹이 적합한 방식으로 관능화되어 이들 아미노산 잔기의 측쇄가 극성 및/또는 가용화 그룹을 함유하도록 하는, 리신, 오르니틴, 아르지닌, N-델타-메틸아르지닌, N-알파-메틸아르지닌 또는 N-메틸리신 잔기.
치환체 R1, R2및/또는 R3, 및 (R1, R2) 및/또는 (R3, R4) 쌍를 형성하는 R4가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹인 경우, 이들은 각각의 쌍 내에, 이들을 함유하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 환을 형성하는 알킬렌 쇄를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 프롤린 잔기의 측쇄를 구성한다.
치환체 R1및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자, 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이지만, 상기 그룹은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2, 및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되지 않은 경우, 이들은 바람직하게는 (D) 또는 (L) 배위의, 바람직하게는 (L) 구조의 아미노산 잔기의 측쇄, 또는 보호되고/거나 활성화된 형태의 및 이들의 알킬화된 아민 그룹을 임의로 갖고, 일반적으로 시판되는 아미노산 잔기의 측쇄를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 상기 아미노산 잔기는 일반적으로 천연 아미노산이라 부르는 20개의 아미노산으로부터 선택된다.
또한 바람직하게는, 화학식 I에 있어서, 치환체 R5및 R6은 동시에 수소 원자를 나타내지 못한다. 또한 바람직하게는, 상기 치환체 R5및 R6중의 하나 이상은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 치환체 R7은 아르알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이다.
더욱 바람직하게는, 상기 치환체 R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이다.
바람직하게는, 상기 프로드럭은, 펩타이드 쇄가 화학식 I의 단일 아미노산 잔기를 포함하고, 따라서 다음 화학식 II의 10개 아미노산의 선형 서열과 함께 운데카펩타이드 환을 형성하는 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진다:
[화학식 II]
상기 식에서,
T는 아미노산 Ala, Abu, Nval, Val 및 Thr로부터 선택되고;
U는 아미노산 Sar, (D)MeSer, (D)MeAla 및 (D)MeSer(OCOR9)(여기에서, R9는 수소 원자, 알크아릴 그룹, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된알킬 그룹이다)으로부터 선택되고;
V는 화학식 (N-R10)aa의 아미노산이고, aa는 아미노산 Val, Leu, Ile, Thr, Phe, Tyr 및 Thr로부터 선택되고, R10은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;
W는 아미노산 Val, Nval 및 Leu로부터 선택되고;
X는 아미노산 (D)Ala, (D)Ser, (D)Hiv, (D)Val 및 (D)Thr로부터 선택되고(여기에서, (D)Hiv는 D-2-하이드록시이소발레르산 잔기를 나타낸다),
Z는 아미노산 Leu 및 MeLeu로부터 선택된다.
따라서, 화학식 1의 상기 아미노산 잔기에 있어서, 두개의 치환체 Y가 각각 수소 원자를 나타내는 경우, 체내에서 프로드럭이 분해되는 동안에 방출되는 약리학적 활성 분자는 펩타이드 쇄가 N-메틸-(4R)-4-부틸-4-메틸-L-트레오닌 잔기(Dh-MeBmt)를 함유하는 사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진다.
유사하게, 화학식 I의 상기 아미노산 잔기에 있어서, 두개의 치환체 Y가 함께 결합을 구성하는 경우, 체내에서 프로드럭이 분해되는 동안에 방출되는 약리학적 활성 분자는 펩타이드 쇄가 N-메틸-(4R)-4-((E)-2-부테닐)-4-메틸-L-트레오닌(MeBmt) 잔기를 포함하는 사이클로스포린 족의 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진다.
바람직하게는, 이들 사이클릭 운데카펩타이드는 약리학적 특성을 갖는 것으로 문헌에 이미 기술된 사이클로스포린에 상응하며, 모두 이들의 펩타이드 쇄에,N-메틸-(4R)-4-((E)-2-부테닐)-4-메틸-L-트레오닌(MeBmt) 잔기 또는 N-메틸-(4R)-4-부틸-4-메틸-L-트레오닌 잔기(Dh-MeBmt)를 갖는다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 상기 아미노산 잔기와 함께 구성하는 10개의 잔여 아미노산 잔기의 선형 서열, 상기 사이클릭 운데카펩타이드는 화학식 III 내지 XIV의 다음 서열로부터 선택된다:
-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅲ);
-Abu-(D)MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅳ);
-Thr-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(V);
-Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅵ);
-Nval-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅶ);
-Val-(D)MeAla-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅷ);
-Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-(Ⅸ);
-Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Thr-MeLeu-Leu-MeVal-(X);
-Abu-(D)MeSer(OAc)-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Leu-MeVal-(XI);
-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ser-MeLeu-MeLeu-MeVal-(XⅡ);
-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-(D)-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-(XⅢ);
및 -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-(XIV).
다음에, 체내에서 프로드럭이 분해되는 동안에 방출되는 약리학적 활성 분자는 개별적으로 적합하게는, 부테닐(MeBmt) 또는 부틸(Dh-MeBmt) 쇄를 갖는 트레오닌으로부터 유도된 잔기를 갖는 다음 사이클로스포린 중의 하나이다:
Cyclosporin A (CsA); (D)MeAla3EtVal4CsA (WO 00/01715), Cyclosporin C (CsC); Cyclosporin D (CsD); Cyclosporin G (CsG); (D)MeAla3CsD; (D)Val8Csl; (D)Thr8Csl; (D)MeSer(Oac)3CsT; (D)Ser8CsA (Progress in Medicinal Chemistry, Vol 25, ed. Ellis and West, Elsevier Science Publ., Biomedical Division, 1998, pp 1-33) ; Thr2Leu5(D)Hiv8Leu10CsC (The Journal of Biological Chemistry, 1991, 266(24), 15570); (D)Val8Leu10CsA; 사이클로스포린 A, C, D, G, I 및 T는 문헌에 기술되어 있으며[참조: Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 1986, 50, 124], 나머지 사이클로스포린은 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조된다[참조: Helvetica Chimica Acta, 1984, 67, 502].
더욱 바람직하게는, 본 발명의 프로드럭은 각각 다음 화학식 XV 및 XVI을 갖는다:
[화학식 XV]
[화학식 XVI]
본 발명에 따른 프로드럭은 펩타이드 화학에서, 특히 사이클로스포린 화학에서 전문가에게 익히 공지된 화학적 합성 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 아미노산 잔기를 규정하는 많은 치환체를 적합하게 선택함으로써, 본 발명에 따른 프로드럭은 상기 프로드럭이 분해되는 동안에 생성되는 약리학적 활성 분자에 비해서 상당히 개선된 친수성 특성을 현저하게 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 분해된 후에 사이클로스포린 A를 생성하는, 본 발명의 특정 프로드럭의 용해성은 사이클로스포린 A보다 적어도 300배 이상 크다.
결국, 본 발명의 프로드럭은 수성 약제학적 제형으로 용이하게 혼입될 수 있다.
또한 현저하게, 본 발명의 프로드럭은 이들이 수용액에 존재하는 경우, 이러한 종류의 적용에 대해 일반적으로 부딪히는 pH 상태에 민감하지 않은 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 프로드럭은 이들이 생물학적 체액에 존재하는 효소와 접촉하는 경우, 약리학적 활성 분자를, 치료 적용에 완전히 적합한 반감기로 방출시킴으로써 이들의 역할을 완전히 충족시킨다.
본 발명은 또한, 의약품으로서 상기 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
이러한 의약품은 바람직하게는, 사이클로스포린의 사용 전에 필요로 하는 병적 상태 또는 생리학적 상태의 치료에, 특히 사이클로스포린 A의 사용을 필요로 하는 모든 병적 상태의 치료에 국소에 또는 정맥내 주사에 의해 전신에 사용된다.
이러한 의약품은 특히 신장, 심장, 간, 췌장, 폐, 소장 또는 골수와 같은 기관의 동종이식편의 생존을 연장시키려는 것이다. 이는 또한, 사람의 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)의 복제를 억제하려는 목적일 수 있다.
이러한 적용에 있어서, 본 발명의 프로드럭의 용량은 정맥내 주사에 의해 전신 투여하는 경우, 예를 들어, 사이클로스포린 A를 분해하는 동안에 생성되는 사이클로스포린의 농도가 일반적으로 추천되는 치료학적 농도에 상응하도록 한다.
더욱 바람직하게는, 이러한 의약품은 안과학 분야에 사용되어, 특히 눈 및 눈의 주변 부속체의 병적 상태를 치료하려는 것이다.
이들 병적 상태 중에는 특히, 건조 눈 증후군이라고도 하는 건조 각결막염, 쇠그렌(Sjogren) 증후군, 알러지성 각결막염 형태, 특히 코르티코스테로이드에 대해 내성인 것, 점액 및 유착을 생성하는 결막염, 포진 기질 각막염, 면역-관련 가장자리 각막염 및 타이게슨(Thygeson) 각막염, 및 각막 이식 거부의 예방, 및 여과수술에 대한 보조 치료로서 포함된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 의약품은 건조 각결막염의 치료에 사용된다.
이러한 적용에 있어서, 본 발명의 프로드럭의 용량은 프로드럭, 예를 들어, 사이클로스포린 A가 분해되는 동안에 생성되는 사이클로스포린의 눈물 농도가 국소투여에 의해 0.5μg/l 이상이 되도록 하는 것이다.
본 발명의 의약품은 국소에, 특히 점막의 질환 또는 피부 질환의 국소 치료에, 또는 비경구, 특히 정맥내 투여할 수 있다. 이는 또한, 사이클로스포린, 예를 들어, 사이클로스포린 A의 생물학적 유용성을 개선시킬 목적으로 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 의약품을 비경구 투여하는 경우, 적합한 약제학적 제제는 멸균의 농축된 수용액 또는 주사가능한 제제용 분말일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 의약품은 정맥내 투여한다. 이러한 투여에 적합한 약제학적 제제는 전문가에게 익히 공지된, 주사용 또는 주입용 수용액이다.
바람직하게는, 본 발명의 의약품은 국소 투여한다. 이러한 투여에, 특히 안과적 적용에 적합한 약제학적 제제는 멸균 수용액 형태의 세안수, 안과용 연고, 안과용 겔 및 안과용 삽입물이다.
본 발명, 및 이의 유리한 특성은 실시예에서 도면을 보조하여 상세히, 그러나 제한 없이 제시된다.
실시예 1
화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드의 제조
화학식 XV
1. MeBmt(O-Sar-Lys(Nε++Me3)-COOCH(CH3)OCOCH3))1-CsA의 제조(XV)
1.1. α-아세톡시에틸 파라-니트로페닐 카보네이트의 제조(2)
1.1.1. α-클로로에틸 파라-니트로페닐 카보네이트의 제조(1)
α-클로로에틸 클로로포르메이트 2.6ml(23.7mmol, 1.1당량)를 0℃에서, 클로로포름 108ml 중의 p-니트로페닐 3g(21.6mmol, 1당량) 및 피리딘 1.7ml(21.7mmol, 1당량)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반시킨 다음에, 주위 온도에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 0.5% 수산화나트륨 용액 및 다음에 물로 추출시킨다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감소된 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 헥산으로부터 결정화시킨 후에 순수한 백색 고체(5.8g)를 수득한다.
1.1.2. α-아세톡시에틸 파라-니트로페닐 카보네이트의 제조(2)
아세트산수은 7.8g(24.4mmol, 1.5당량)을 아세트산 100ml에 용해된 4g(16.3mmol, 1당량)의 (1)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1일동안 주위 온도에서 교반시킨 다음에, 아세트산수은 1g(3.13mmol, 0.2당량)을 추가로 첨가한다. 추가로 1일동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 아세트산을 고 진공 하에 증발 제거하고, 잔사를 에테르에 용해시킨다. 유기 상을 식염수 용액으로 추출시킨 다음에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감소된 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 오일(4.4g)을 수득한다.
1.2. α-아세톡시에톡시카보닐-리신(N
ε
(Fmoc))의 제조(5)
1.2.1. α-아세톡시에톡시카보닐-리신의 벤질 에스테르(Nε(Z))의 제조(3)
H-Lys(Z)Obn· HCl 500mg(1.23mmol, 1당량)을 디옥산 2.5ml에 현탁시킨다.
N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 231μ l(1.35mmol, 1.1당량) 및 396mg(1.47mmol, 1.2당량)의 (2)를 주위 온도에서 첨가한다. 1일동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 디옥산을 감소된 진공 하에 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 20ml에 용해시킨다. 유기 상을 6% 시트르산 용액(20ml), 포화 탄산수소나트륨 용액(20ml) 및 포화 염화나트륨 용액(20ml)로 3회 추출시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 맑은 투명 오일(576mg)을 수득한다.
ESI-MS: m/z: 501.34 [M+H+]; 518.28 [M+H2O+H+]
1.2.2. α-아세톡시에톡시카보닐-리신의 제조(4)
활성탄 상의 팔라듐 50mg을 에탄올 10ml 중의 509mg(1.02mmol)의 (3)의 용액에 첨가한다. 3시간동안 주위 온도에서 수소 스트림 하에 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 용액을 감소된 진공 하에 증발시켜 갈색 결정 형태의 조 물질을 수득하며, 이는 다음 단계에서 직접 사용한다(254mg).
ES-MS m/z: 276.87 [M+H+].
1.2.3. α-아세톡시에톡시카보닐-리신(Nε(Fmoc))의 제조(5)
DIPEA 1.11ml(6.53mmol, 1.7당량) 및 Fmoc-O-Suc 1.555g(4.61mmol, 1.2당량)을 디옥산 38ml에 용해된 1.062[공백](3.84mmol, 1당량)의 (4)의 용액에 첨가한다. 1시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 디옥산을 감소된 진공하에 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 20ml에 용해시킨다. 유기 상을 6% 시트르산 용액(20ml)로 1회 및 포화 염화나트륨 용액(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(1.026g)을 수득한다.
ESI-MS: m/z: 499.37 [M+H+]; 516.29 [M+H2O+H+]
1.3. MeBmt(O-Sar-Lys(N
ε
+
Me
3
)-COOCH(CH
3
)OCOCH
3
))
1
-CsA, I
-
의 제조(XV)
1.3.1. MeBmt(O-COCH2Br)1-CsA의 제조(6)
[화학식 6]
무수 CsA 4g(3.33mmol, 1당량)을 아르곤 하에 브롬화브로모아세틸 66ml(0.76mol)에 용해시킨다. 디메틸아미노피리딘 2g(16.64mmol, 5당량)을 소량으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분동안 교반시킨다. 0분 후, 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 수소 카보네이트(77g, 0.91mol), 물(500ml) 및분쇄된 얼음의 혼합물에 조심해서 격렬하게 교반시키면서 붓는다. 탄산수소나트륨의 수가지 추가 부분의 가능한 첨가는 용액의 pH를 7 내지 8로 초래할 수 있도록 만든다. 분리된 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출시키고, 고인 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(3.2g)을 수득한다.
ESI-MS: m/z: 622.6 [M+2H+]; 613.9 [M+Na++H+]
1.3.2. MeBmt(O-Sar-H)1-CsA의 제조(7)
[화학식 7]
300mg(0.23mmol, 1당량)의 (6)을 에탄올 2.3ml에 용해시킨다. 트리에틸아민(TEA) 95μ l(0.68mmol, 3당량) 및 추가의 염화메틸암모늄 31mg(0.45mmol, 2당량)을 주위 온도에서 첨가한다. 3일동안 주위 온도에서 교반시킨 후, TEA를 첨가하고 염화메틸암모늄 15mg(0.23mmol, 1당량)을 첨가함으로써 pH를 12로 조절하고, 반응은 1시간 후에 완결된다. 에탄올을 감소된 진공 하에 증발제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 물로 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(200mg)을 수득한다.
ESI-MS: m/z: 1273.7 [M+H+].
1.3.3. MeBmt(O-Sar-Lys(Nε(FMOC-COOCH(CH3)OCOCH3))1-CsA의 제조(8)
[화학식 8]
79mg(0.06mmol, 1당량)의 (7)을 아르곤 하에 디클로로메탄(DCM) 0.5ml에 용해시킨다. 디클로로메탄 0.8ml에 용해된 DIPEA 31.6μl(0.18mmol, 3당량), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 35mg(0.09mmol, 1.5당량) 및 40mg(0.08mmol, 1.3당량)의 (5)을 아르곤 하에 연속적으로 첨가한다. 3시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 디클로로메탄을 감소된 진공 하에 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 20ml에 용해시킨다. 유기 상을 6% 시트르산 용액(20ml)로 1회, 포화 탄산수소나트륨 용액(20ml) 및 포화 염화나트륨 용액(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(59mg)을 수득한다.
ES-MS m/z: 1754.36 [M+H+]; 877.86 [M+2H+]
1.3.4. MeBmt(O-Sar-Lys(Nα-COOCH(CH3)OCOCH3))1-CsA의 제조(9)
[화학식 9]
디에틸아민 90μl(0.86mmol, 10당량)를 아세토니트릴 900μl에 용해된 150mg(0.09mmol, 1당량)의 (8)의 용액에 첨가한다. 3시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(52mg)을 수득한다.
ES-MS m/z: 1532.79 [M+H+]; 766.79 [M+2H+]
1.3.4. MeBmt(O-Sar-Lys(Nε +Me3)-COOCH(CH3)OCOCH3))1-CsA.I-의 제조(XV)
화학식 XV
49mg(0.03mmol, 1당량)의 (9)를 무수 디클로로메탄 640μl에 용해시킨 다음에, MeI 30μl(0.48mmol, 15당량)을 첨가한 후에, N,N-디이소프로필에틸아민 14μ l(0.08mmol, 2.5당량)를 첨가한다. 1시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 디클로로메탄을 감소된 진공 하에 증발 제거하고, 조 생성물을 반-예비 HPLC에 의해 정제시켜 친액성 물질 형태의 순수한 화합물을 분리시킨다(30mg).
ES-MS m/z: 1574.37 [M+H+]; 787.83 [M+2H+]
실시예 2
화학식 XVI의 사이클릭 운데카펩타이드의 제조
화학식 XVI
1. MeBmt(O-Sar-Ser(OPO(OH
2
))-COOCH(CH
3
)OCOCH
3
)
1
-CsA의 제조(XVI)
1.1. α-아세톡시에톡시카보닐-세린의 제조(11)
1.1.1. α-아세톡시에톡시카보닐-세린의 벤질 에스테르의 제조(10)
H-Ser-OBn·HCl 1.4g(6.04mmol, 1당량)을 디옥산 12ml에 현탁시킨다. DIEA 1.14ml(6.64mmol, 1.1당량) 및 실시예 1에 따라 수득된 2.1g(7.85mmol, 1.3당량)의 (2)를 주위 온도에서 첨가한다. 밤새 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 디옥산을 감압 하에 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 6% 시트르산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 3회 추출시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(1.7g)을 수득한다.
1.1.2. α-아세톡시에톡시카보닐-세린의 제조(11)
활성탄 상의 팔라듐 40mg을 에탄올 13ml 중의 400mg(1.23mmol)의 (10)의 용액에 첨가한다. 4시간동안 주위 온도에서 수소 스트림 하에 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 감소된 진공 하에 증발시켜 반투명 침전 형태의 조물질을 수득하며, 이는 다음 단계에서 직접 사용된다(328mg).
1.2. MeBmt(O-Sar-Ser-(OPO(OH)
2
)-COOCH(CH
3
)OCOCH
3
)
1
-CsA의 제조(XVI)
1.2.1. MeBmt(O-Sar-Ser(OPO(OH)2)-COOCH(CH3)OCOCH3)1-CsA의 제조(12)
[화학식 12]
실시예 1에 따라 수득된 170mg(0.13mmol)의 (7)을 디클로로메탄 3ml에 아르곤 하에 용해시킨다. DIEA 92μl(0.53mmol, 4당량), HATU 51mg(0.26mmol, 2당량) 및 60mg의 (11)(0.25mmol, 2당량)을 아르곤 하에 연속적으로 첨가한다. 5시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응이 완결된다. 디클로로메탄을 감소된 진공 하에 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 6% 시트르산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 3회 추출시키고, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(143mg)을 수득한다.
ESI-MS: m/z: 1513.32 [M+Na+], 1508.34 [M+H2O+H+], 1491.36 [M+H+], 746.36 [M+2H+]
1.2.2. MeBmt(O-Sar-Ser(OPO(Oall)2)-COOCH(CH3)OCOCH3)1-CsA의 제조(13)
[화학식 13]
130mg(0.09mmol, 1당량)의 (12)를 무수 메틸렌 클로라이드 880μl에 용해시킨다. 다음에, 1H-테트라졸 20mg(0.27mmol, 3당량)을 첨가한 후, (AllO)2PN(iPr)252μl(0.17mmol, 2당량)를 첨가한다. 4시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응혼합물을 -60℃로 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산 44mg(0.17mmol, 2당량)을 첨가하고, 30분동안 -60℃에서, 15분동안 0℃에서 및 45분동안 주위 온도에서 계속해서 교반시킨다. 10% Na2S2O5용액 0.5ml를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하여 과량의 산화제를 파괴시킨 다음에, 디클로로메탄을 사용하여 추출을 수행한다. 유기 상을 10% Na2S2O5용액으로 세척한 다음에, 디클로로메탄을 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르에 용해시키고, 이 유기 상을 6% 시트르산 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 포움(98mg)을 수득한다.
ESI-MS: m/z: 1651.38 [M+H+], 826.35 [M+2H+]
1.2.3. MeBmt(O-Sar-Ser(OPO(OH)2)-COOCH(CH3)OCOCH3)1-CsA의 제조(XVI)
화학식 XVI
Me3SiN3206μ1(1.55mmol, 8당량) 및 (PPh3)4Pd01.12g(0.97mmol, 5당량)을 아르곤 하에 주위 온도에서, 메틸렌 클로라이드 2ml 중의 Bu4N+F-H2O 184mg(0.58mmol, 3당량)의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 10분동안 교반시킨 후, 320mg(0.19mmol, 1당량)의 (13)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분동안 교반시킨다. 다음에, 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 6% 시트르산 용액을 첨가하여 가수분해시키고, 디클로로메탄올 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수득된 유기 상을 6% 시트르산 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 3회 추출시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감소된 진공 하에 증발 제거한다. 수득된 조 생성물을 Sep-Pack카트리지 상에서 및 예비 HPLC 상에서 크로마토그래피시켜 친액성 물질 형태의 순수한 화합물을 분리시킨다(342mg).
ESI-MS: m/z: 1539.32 [M+Na+], 1571.81 [M+H+]
실시예 3
화학식 XV 및 XVI의 사이클릭 운데카펩타이드의 물리 화학적 특성
1. 화학식 XV 및 XVI의 사이클릭 운데카펩타이드의 수용성
수용성은 실험실의 주위 온도에서, 측정된 양의 사이클릭 운데카펩타이드를 Sorensen 타입의 67mM 인산염 완충액에 직접 용해시킴으로써 육안 검사에 의해 평가한다. 값은 표 1에 제공되어 있다.
지시에 의해, 사이클로스포린 A는 20℃의 온도에서 및 pH 7에서 33μg/ml의 최대 수용성을 갖는 것으로 기술되어 있으며, 이는 0.027mM의 최대 농도에 상응한다.
2. 화학식 XV 및 XVI의 사이클릭 운데카펩타이드의 화학적 효소 및 안정성
화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드의 시간 경과에 따른 화학적 안정성의 제1 평가는, 먼저 만니톨로 이루어진 등장성 용액에서 및 둘째로, 7의 pH에서 및 4, 20 및 37℃의 온도에서 인산염 완충액(PBS) 중에 수행한다.
검출된 사이클로스포린 A의 비율은 다음 표 2에 제공되어 있다:
알 수 있는 바와 같이, 4℃의 온도에서 만니톨의 용액 중에, 사이클릭 펩타이드는 적어도 90일동안 반응에 안정한 것으로 판명된다.
화학적 안정성 및 효소 안정성에 대한 제2 연구는 50mM Hepes 완충액에 pH 7.4에서, 37℃에서, 에스테라제의 존재하에 및 부재하에 용해된, 화학식 XV 및 XVI의 두가지 사이클릭 운데카펩타이드를 사용하여 수행한다. 37℃에서 항온배양하는 동안에, 40μl 분취액을 적당한 시간에 시료 채취하고, HPLC 및 ESI-MS로 분석한다.
효소의 부재하에, 3일 이상의 화학적 안정성은 두가지 사이클릭 운데카펩타이드에 대해 관찰한다.
에스테라제의 존재하에 가수분해하는 동안에 수득된 결과는 도 1에 제공되었다. 사이클릭 운데카펩타이드(XVI)에 대한 전환 역학의 커브는 다이아몬드로 나타난 한편, 사이클로스포린 A의 외관의 역학 커브는 정방형으로 나타난다. 알 수 있는 바와 같이, 이 도면에 따르면, 에스테라제의 존재하에, 사이클릭 운데카펩타이드(XVI)는 급속하게 분해되어 사이클로스포린 A를 방출한다. 사이클릭 운데카펩타이드(XV)에 대해 유사하게 관찰한다.
사이클릭 운데카펩타이드(XV) 및 (XVI)를 소 혈청 중에 37℃에서 항온배양에적용한다. 사이클릭 운데카펩타이드의 사이클로스포린 A로의 전환 반감기를 평가하고, 이는 각각 3.66시간 및 3.50시간이다.
실시예 4
수용액 형태의 정맥내 투여를 위한 적용
화학식 XV 및 XVI의 사이클릭 운데카펩타이드의 약동학에 대한 연구
민감한 안정성을 갖고, 비교적 취급이 곤란하고 부작용을 유도하는, 폴리옥시에틸렌화 피마자유 중의 마이크로에멀젼 형태로 일반적으로 사용된 사이클로스포린 A의 약제학적 제형에 대한 대안인 수단을 임상의가 사용가능하게 만들기 위해서, 간단한 수용액 형태의, 본 발명의 프로드럭을 정맥내 적용하기 위해 평가한다.
따라서, 인산염 완충액 중의, 두가지 사이클릭 운데카펩타이드(XV) 및 (XVI)를 래트에게 10mg/사이클로스포린 A의 kg과 동일한 용량으로 정맥내 투여한다.
참고로, 상품명 Sandimmun으로 시판되는, 사이클로스포린의 주사 용액의 샘플은 적합하게 희석시킨 후에 사용한다.
혈액 샘플을 규칙적 간격으로 채취한 다음에, 사이클로스포린 A를 검정하기 위해서 분석에 적용한다.
사이클로스포린 A를 정맥내 투여한 후에 혈액 중의 사이클로스포린 A 수준은 도 2a에 제공되어 있다. 두가지 프로드럭(XV) 및 (XVI)의 수용액 각각을 정맥내 투여한 후에 수득된 것은 도 2b 및 2c에 각각 제공되어 있다. 도 2a, 2b 및 2c에서의 커브로부터 해석된 결과는 다음 표 3에 제공되어 있다.
이 표에서, 약칭은 다음 의미를 갖는다:
AUC: 커브 아래의 면적;
CL: 투명도;
MRT: 평균 체류 시간;
Vss: 지속 상태에서 분포 용량;
T1/21: 최초 반감기; 및
T1/22: 종말 반감기.
도 2 및 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 사이클로스포린 A를 사용하는 대조 실험의 약동학적 매개변수는 문헌에 보고된 것에 필적한다. 사이클릭 운데카펩타이드(XV)를 분해하는 동안에 생성된 사이클로스포린 A에 대한 커브 아래의 면적은 대조 실험에서 사이클로스포린 A의 것에 필적하는 반면, 사이클릭 운데카펩타이드(XVI)를 분해하는 동안에 생성된 사이클로스포린 A에 대한 커브 아래의 면적은 대조 실험의 사이클로스포린 A의 것에 비하여 25% 감소된다.
두가지 사이클릭 운데카펩타이드(XV) 및 (XVI)은 각각 사이클로스포린 A에대해 유사한 혈액 방출 프로필을 나타낸다. 이들 프로필은 폴리옥시에틸렌화 피마자유를 기본으로 하는 약제학적 형태의 사이클로스포린 A의 것과 유사하다.
이들 결과로부터, 본 발명의 프로드럭은 동일한 사이클로스포린 A 방출 프로필에 대해, 사이클로스포린 A의 현존하는 약제학적 제형에 비하여 다음의 상당한 잇점을 제공한다고 결론지어진다:
간단히 물에 용해시킴으로써 사용하기 용이하고;
독성으로 판명된 부형제를 사용할 필요가 없고;
이를 취급하기 위해 특정한 물질을 사용할 필요가 없다.
실시예 5
수용액 형태로 눈에 국소 투여하기 위한 적용
화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드의 약동학에 대한 연구
자극 또는 불쾌한 감각이 느껴거나 흐릿한 시각을 경험하지 않으면서 사이클 로스포린 A를 눈에 국소 투여하기 위한 수단을 임상의가 사용가능하게 만들기 위해서, 간단한 수용액 형태의, 본 발명의 프로드럭을 평가한다.
1. 용액의 제조
5% 만니톨을 pH 7.0에서 함유하는, 사이클릭 운데카펩타이드(XV)의 등장성 수용액을 제조한다. 동일한 사이클로스포린 A의 농도는 1%(중량/용적)이다. 용액은 이를 0.22μm 니트로셀룰로스 필터를 통과시킴으로써 멸균시킨다. 사이클로스포린 A의 참고 제형은 올리브유 중의 1% 용액 형태로 제조한다.
2. 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드에 대한 내성의 측정
눈의 내성은 두가지 방법에 따라서, 즉 변경된 드레이즈(Draize) 시험에 따라서 및 공초점 레이저 스캐닝 검안경을 사용하여 측정한다.
2.1. 변경된 드레이즈 시험(급성 내성 시험)
이 평가는 6마리의 수컷 알비노 래비트에 대해 수행한다. 각각의 동물에 대해, 한쪽 눈에 위에 기술된 바와 같이 용액 50μl를 점적 주입하고, 다른 쪽 눈은 처리하지 않고, 대조 역할을 한다.
가능한 자극에 대한 임상적 평가는 다음 표 4에 기술된 분류에 따라서 눈의 분비물, 결막 부종 및 결막 충혈을 평가함으로써 육안으로 수행한다:
가능한 자극을 각각의 동물에서, 상기 규칙에 따라, 점적 주입한 후 48시간에 걸쳐 분포된 주어진 간격으로 관찰하고, 총 자극 지수(Iirr)는 평가된 지수의 전체 합으로부터 계산한다. 수득된 결과는 다음 2.3 절에서 표 4에 제공되어 있다.
2.2. 공초점 레이저 스캐닝 검안경(투여하고 4일에 걸쳐 아급성 독성을 평가하는 시험)
이 시험은 동일한 종류의 동물에 대해 이전과 같이 수행한다. 위에서 기술된 용액 25μl를 오른쪽 눈의 각막에 하루에 3회씩 4일동안 점적 주입한 다음에, 관찰 직전에 4일째에 1회 점적 주입한다. 마지막으로 점적 주입한 후, 래비트를 케타민 염산염 및 크실라진을 투여함으로써 진정시킨다. 나트륨 플루오레신의 용액 25μl 총량을 0.5%(중량/용적)로 눈에 점적 주입하여 아마도 손상된 표면의 선택적 평활화를 허용한다. 다음에, 눈을 1분동안 식염수 용액을 사용하여 37℃에서 헹군다.
마지막으로, 눈을 문헌에 기술된 방법에 따라서 공초점 레이저 스캐닝 검안경을 사용하여 관찰한다[참조: Furrer et al., J. Ocular Pharmacol., 1997, 13, 559]. 검안경을 영상 분석 시스템에 연결시켜 영상을 삼차원으로 재구성하고 손상된 영역의 평가를 허용할 수 있다.
내성의 정도는 각막 병소 비율의 함수로서 및 다음 규칙에 따라서 평가한다:
0 내지 25%: 양호한 내성;
25 내지 40%: 허용 내성;
40 내지 60%: 낮은 내성; 및
60% 초과: 비허용 내성.
5% 이하의 병소 비율은 어떠한 처리도 적용하지 않은 정상 신체의 일반적 세포 사멸률에 상응한다고 일반적으로 인지됨을 주의한다.
수득된 결과는 다음 2.3 절에서 표 5에 제공되어 있다.
2.3. 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드에 대한 눈의 내성의 결과
표 5로부터, 총 자극 지수 1.8은 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드에 대한 드레이즈 시험에서 수득되며, 각막의 7%가 이 생성물의 투여에 의해 손상됨을 나타낸다. 이들 두가지 결과는 사이클릭 운데카펩타이드에 대해 매우 양호한 내성을 입증하며, 이 내성은 사이클로스포린 A가 올리브유 중에 투여되는 경우에 수득되는 것에 비하여 명백하게 개선된 것이다.
명백한 이유 때문에, 유성 용액보다는 수용액을 사용함으로써 눈의 편안함에 있어서 주관적 개선이 동물에 대해서는 평가되지 않는다.
3. 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드의 안정성
상기 용액의 샘플을 각각 4℃ 및 20℃에서 보존시킨다. HPLC에 의한 분석을 3개월동안 규칙적으로 수행한다. 이들 샘플은 이러한 조건 하에 양호한 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
4. 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드에 대한 탈체 전환 역학
이러한 전환 역학 시험은 37℃에서 상기 용액의 샘플 25μl를, 약하게 교반시키면서, 신선한 래비트 눈물 8μl를 사용하여 항온배양함으로써 수행한다. 샘플 2μl를 1, 2, 3 및 30분의 간격으로 채취한 다음에, HPLC에 의해 분석한다.
수득된 결과는 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드가 래비트 눈물과 접촉하는 제1분으로부터 프로드럭 역할을 하여 사이클로스포린 A를 방출함을 나타낸다.
3분에, 전환된 프로-m(02Ubeen의 3% 및 다음에 30분 후에 4.7%.
5. 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드에 대한 생체내 전환 역학
이러한 생체내 전환 역학 시험은 상기 용액의 25μl 샘플을, 수컷 알비노 래비트(4kg)의 오른쪽 눈에 점적 주입함으로써 수행한다. 눈물 샘플을 1, 2, 3, 4 및 20분 간격으로 채취한 다음에, HPLC에 의해 분석한다.
수득된 결과는 도 3에 제공되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, 이 시험은 탈체 실험에서 이미 수득된 결과를 확인시킨다. 화학식 XV의 사이클릭 운데카펩타이드(정방형)는 확실히 래비트 눈물과 접촉하는 제1분으로부터 프로드럭 역할을 하여 사이클로스포린 A(원형)를 방출시키고, 이러한 방출은 다음 20분에 걸쳐 계속된다. 1분에, 눈물 중의 사이클로스포린 A의 농도는 0.025mg/ml이다.
이들 결과로부터, 본 발명의 프로드럭은 눈에 대한 국소 투여에 대해 다음 잇점을 제공하는 것으로 결론지어진다:
1)유성 보조제를 사용할 필요 없이 수용액에 간단히 용해시킴으로써 세안수와 같은 약제학적 제형 제조가 용이하다.
2)유성 형태의 사이클로스포린의 약제학적 제형을 사용하여 얻은 것보다 큰, 양호한 급성 내성 및 매우 낮은 급성 내성을 가지고 있다.
3)양호한 안정성을 가지고 있다.
4)안과적 적용에 적합한 반감기를 가지고 있다.
Claims (17)
- 펩타이드 쇄가 다음 화학식 I의 아미노산 잔기를 하나 이상 포함하는 사이클릭 운데카펩타이드로 이루어진 프로드럭:[화학식 I]상기 식에서,-탄소 원자 Ca는 운데카펩타이드 환의 결합 중의 하나를 구성하고;-치환체 Y는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 결합을 구성하고;-치환체 R1및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이 고, 이들은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 각각의 치환체 R8은 서로 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;-치환체 R2및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 알크아릴 그룹, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;-치환체 R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자, 아르알킬 그룹, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;-치환체 R7은 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 이들 그룹은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 갖는다.
- 제 1 항에 있어서,상기 아미노산 잔기를 정의하는 화학식 I에 있어서, 치환체 R1및 R3중의 하나 이상이 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹, 헤테로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알킬헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 각각의 이들 그룹은 -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR8 2, -N+R8 3, -OH, -OPO(OR8)2, - OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2및 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 가짐을 특징으로 하는 프로드럭.
- 제 2 항에 있어서,상기 아르알킬, 알크아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 알킬헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭알킬 또는 알킬 그룹이 -NR8 2, -N+R8 3, -OPO(OH)2또는 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 가짐을 특징으로 하는 프로드럭.
- 제 3 항에 있어서,하나 이상의 치환체 R1및 R3이 -NR8 2, -N+R8 3, -OPO(OH)2또는 이들 그룹의 많은 염화 형태로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 그룹이고, 각각의 치환체 R8은 상기 정의를 가짐을 특징으로 하는 프로드럭.
- 제 1 항에 있어서,상기 아미노산 잔기를 정의하는 화학식 I에 있어서, 치환체 R5및 R6이 동시에 수소 원자를 나타내지 못함을 특징으로 하는 프로드럭.
- 제 1 항에 있어서,상기 아미노산 잔기를 정의하는 화학식 I에 있어서, 치환체 R5및 R6중의 하나 이상이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고, 치환 체 R7이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹임을 특징으로 하는 프로드럭.
- 제 6 항에 있어서,상기 치환체 R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹임을 특징으로 하는 프로드럭.
- 제 1 항에 있어서,상기 펩타이드 쇄가 다음 화학식 II의 10개 아미노산의 선형 서열과 함께 운 데카펩타이드 환을 형성하는 화학식 I의 단일 아미노산 잔기를 포함함을 특징으로 하는 프로드럭:
-T-U-V-W-MeLeu-Ala-X-MeLeu-Z-MeVal- 상기 식에서,-T는 아미노산 Ala, Abu, Nval, Val 및 Thr로부터 선택되고;-U는 아미노산 Sar, (D)MeSer, (D)MeAla 및 (D)MeSer(OCOR9)(여기에서, R9는 수소 원자, 알크아릴 그룹, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이다)으로부터 선택되고;-V는 화학식 (N-R10)aa의 아미노산이고, aa는 아미노산 Val, Leu, Ile, Thr, Phe, Tyr 및 Thr로부터 선택되고, R10은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 그룹이고;-W는 아미노산 Val, Nval 및 Leu로부터 선택되고;-X는 아미노산 (D)Ala, (D)Ser, (D)Hiv, (D)Val 및 (D)Thr로부터 선택되고;-Z는 아미노산 Leu 및 MeLeu로부터 선택된다. - 제 8 항에 있어서,상기 10개 아미노산의 선형 서열이 화학식 III 내지 XV의 다음 서열로부터 선택됨을 특징으로 하는 프로드럭:-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅲ);-Abu-(D)MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(IV);-Thr-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(V);-Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅵ);-Nval-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅶ);-Val-(D)MeAla-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-(Ⅷ);-Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-(Ⅸ);-Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Thr-MeLeu-Leu-MeVal-(Ⅹ);-Abu-(D)MeSer(OAc)-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Leu-MeVal-(XI);-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ser-MeLeu-MeLeu-MeVal-(XⅡ);-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-(D)-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-(XⅢ);및 -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)-Val-MeLeu-Leu-MeVal-(XⅣ).
- 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,각각 다음 화학식 XV및 XVI을 갖는 프로드럭:[화학식 XV][화학식 XVI]
- 의약품으로서, 제 1 항에서 청구된 프로드럭의 용도.
- 점막의 병적 상태를 치료하기 위한 목적의 의약품을 제조하기 위한, 제 1 항에서 청구된 프로드럭의 용도.
- 눈의 병적 상태를 국소 치료하기 위한 목적의 의약품을 제조하기 위한, 제 1 항에서 청구된 프로드럭의 용도.
- 제 13 항에 있어서,병적 상태가 건조 각결막염, 쇠그렌(Sjogren) 증후군, 알러지성 각결막염 형태, 특히 코르티코스테로이드에 대해 내성인 것, 점액 및 유착을 생성하는 결막염, 포진 기질 각막염, 면역-관련 가장자리 각막염 및 타이게슨(Thygeson) 각막염으로부터 선택되며, 그리고 각막 이식 거부의 예방 및 여과 수술에 대한 보조 치료로서 선택됨을 특징으로 프로드럭의 용도.
- 기관 동종이식편의 생존을 연장시키려는 목적의 의약품을 제조하기 위한, 제1항에서 청구된 프로드럭의 용도.
- 제 15 항에 있어서,이식편을 함유하는 기관이 신장, 심장, 간, 췌장, 폐, 소장 및 골수로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 사람의 면역결핍 바이러스 타입 I(HIV-I)의 복제를 억제하려는 목적의 의약품을 제조하기 위한, 제 1 항에서 청구된 프로드럭의 용도.
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