RU2001111753A - Бензотиено[3,2-с]пиридины как альфа2 антагонисты - Google Patents

Claims (14)

1. Соединение формулы

его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где каждый R¹ независимо представляет водород, галоген, C_1-6алкил, нитро, гидрокси или С_1-4алкилокси;

Alk представляет C_1-6алкандиил;

n = 1 или 2;

р = 0, 1 или 2;

D представляет 1- или 2-бензимидазолил, 2(3Н)-бензоксазолон-3-ил или радикал формулы

где каждый Х независимо представляет О, S или NR¹²;

R² представляет водород, C_1-6алкил, арил или арил С_1-6алкил; R³ представляет водород, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, амино или моно- или ди(C_1-6алкил)амино;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ и R¹² каждый независимо представляют водород или C_1-6алкил;

R⁹ представляет водород, C_1-6алкил или арил; или R³ и R⁴, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал -R³-R⁴- формулы

-СН₂-СН₂-СН₂-(а-1);

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-(а-2);

-СН=СН-СН₂-(а-3);

-СН₂-СН=СН-(а-4) или

-СН=СН-СН=СН-(а-5);

где один или два атома водорода в указанных радикалах от (а-1) до (а-5) каждый независимо может быть заменен галоген, C_1-6алкилом, арилС_1-6алкилом, трифторметилом, амином, гидроксилом, C_1-6алкилокси или C_1-10алкилкарбонилокси; или, где возможно, два геминальных атома водорода могут быть заменены С_1-6алкилиденом или арилС_1-6алкилиденом; или

-R³-R⁴ может также представлять

-S-CH₂-CH₂-(а-6);

-S-CH₂-CH₂-CH₂-(а-7);

-S-CH=CH-(а-8);

-NH-CH₂-CH₂-(а-9);

-NH-CH₂-CH₂-CH₂-(а-10);

-NH-CH=CH-(a-11);

-NH-CH=N-(a-12);

-S-CH=N-(a-13) или;

-CH=CH-O-(а-14),

где один или возможно два или три атома водорода в указанных радикалах от (а-6) до (а-14) каждый независимо может быть заменен С_1-6алкилом или арилом, и арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, меркалто, амино, моно- и ди(С_1-6алкил)амино, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_1-6алкилкарбонила.

2. Соединение по п.1, где арил представляет фенил или фенил, замещенный галогеном или C_1-6алкилом.

3. Соединение по п.1 или 2, где Alk представляет 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где D представляет радикал формулы (а), (b), (с), (d) или (f).

5. Соединение по любому из пп.1-4, где D представляет радикал формулы (а).

6. Соединение по любому из пп.1-5, где n равно 1, а R¹ представляет водород, хлор, фтор, метил, метокси или нитро.

7. Соединение по п.1, представляющее собой соединение следующей структуры

8. Соединение по любому из пп.1-7 для применения в качестве лекарственного препарата.

9. Соединение по любому из пп.1-7, используемое для получения лекарственного препарата для лечения депрессии или болезни Паркинсона.

10. Композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.

11. Способ получения композиции по п.10, включающий тщательное перемешивание соединения, определенного в любом из пп.1-7, в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем.

12. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование производного бензотиено[3,2-с]пиридина формулы (II) алкилирующим реагентом формулы III:

где W¹ представляет соответствующую отщепляемую реакционноспособную группу, D, Alk, p, n и R¹ такие, как определено в п.1, в подходящем растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, и превращают одно полученное соединение формулы I в другое с помощью известных в данной области преобразований и далее превращают соединение формулы I в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот, превращают кислотно-аддитивную солевую форму в свободное основание обработкой щелочью, или превращают аддитивную соль основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и получают их стереохимически изомерные формы или N-оксиды.

13. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что удаляют защитные группы с N-защищенного промежуточного соединения формулы (IV), где Р является защитной группой, а Alk, p, n и R¹ такие, как определено в пункте 1, с последующим N-ацилированием полученного промежуточного соединения ацильным производным формулы (V), где W² представляет соответствующую реакционноспособную отщепляемую группу, и R⁹ такой, как определено в пункте 1, в подходящем растворителе и в присутствии основания, в результате получая соединение формулы I-е:

и превращают одно полученное соединение формулы I в другое с помощью известных в данной области преобразований и далее превращают соединение формулы I в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот, превращают кислотно-аддитивную солевую форму в свободное основание обработкой щелочью, или превращают аддитивную соль основания в свободную кислоту обработкой кислотой, и получают их стереохимически изомерные формы или N-оксиды.

14. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование амина формулы (VI) промежуточным соединением формулы (VII), где W³ представляет соответствующую реакционноспособную отщепляемую группу

и превращают одно полученное соединение формулы I в другое с помощью известных в данной области преобразований и далее, если желательно, превращают соединение формулы I в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот, превращают кислотно-аддитивную солевую форму в свободное основание обработкой щелочью, или превращают аддитивную соль основания в свободную кислоту обработкой кислотой, и получают их стереохимически изомерные формы или N-оксиды.