RS61875B1 - Prolekovi fenolnih agonista trpv1 - Google Patents

Prolekovi fenolnih agonista trpv1

Info

Publication number
RS61875B1
RS61875B1 RS20210635A RSP20210635A RS61875B1 RS 61875 B1 RS61875 B1 RS 61875B1 RS 20210635 A RS20210635 A RS 20210635A RS P20210635 A RSP20210635 A RS P20210635A RS 61875 B1 RS61875 B1 RS 61875B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
substituted
unsubstituted
another embodiment
Prior art date
Application number
RS20210635A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig Husfeld
John F Donovan
Original Assignee
Concentric Analgesics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Concentric Analgesics Inc filed Critical Concentric Analgesics Inc
Publication of RS61875B1 publication Critical patent/RS61875B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OSNOVA
[0001] Ovde su opisana jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekovi koji sadrže takva jedinjenja, i postupci za upotrebu takvih jedinjenja za modulaciju aktivnosti tranzijentnog receptorskog potencijalnog vaniloidnog 1 receptora (TRPV1).
[0002] US 7,632,519 B2 otkriva agonistička jedinjenja TRPV1 i postupke za njihovu sintezu i upotrebu. Opisani su i kapsaicinski prolekovi, geminalni dimeri i uzajamni prolekovi.
SAŽETAK PRONALASKA
[0003] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
X je -N(Rs)-;
n je ceo broj od 1 do 10;
Z je -NR3R4ili -CO2H;
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; i
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, ili hidrat; pri čemu je supstituisana grupa supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterocikloalkila, -OH, alkoksi, ariloksi, alkitio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona, arilsulfona, -CN, alkina, C1-C6alkilalkina, halo, acila, aciloksi, -CO2H, -CO2-alkila, nitro, haloalkila, fluoralkila, fluoralkoksi i amino.
[0004] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4; R3je vodonik; i R4je H, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), koje ima strukturu
[0005] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4; R3je vodonik; i R4je H, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je n ceo broj od 2 do 6. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 4.
[0006] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (II):
pri čemu, Z je -NR3R4, i n je ceo broj od 2 do 10. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II) koje ima strukturu formule (IIa):
pri čemu je p ceo broj od 1 do 9. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa) koje ima strukturu formule (IIaa):
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, i heterocikloalkil grupa je supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; heterocikloalkil grupa je supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina; R3je vodonik; i R4je vodonik ili metil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; heterocikloalkil grupa je supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina; R3je vodonik; i R4je vodonik. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, i heterocikloalkil grupa je supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina; R3je vodonik; i R4je metil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 9.
[0007] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), (IIa) ili (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 9.
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II) koje ima strukturu formule (IIb):
pri čemu je p ceo broj od 1 do 9. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb) koje ima strukturu formule (Ilbb):
[0008] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb) ili (IIbb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb) ili (IIb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, i heterocikloalkil grupa je supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb) ili (IIbb), pri čemu je R3vodonik, i R4je vodonik ili metil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb) ili (IIbb), pri čemu je R3vodonik i R4je vodonik.
[0009] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), (IIaa), (IIb) ili (IIbb), pri čemu, p je 1. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), (IIaa), (IIb) ili (IIbb), pri čemu, p je 2.
[0010] Za bilo koje pojedinačno i sva otelotvorenja koja su ovde opisana, supstituenti su izabrani iz podskupa navedenih alternativa.
[0011] U drugom aspektu je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili vezivač. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku injekciju, supkutanu injekciju, intramuskularnu injekciju, intraperitonealnu injekciju, perineuralnu injekciju, neuraksijalnu injekciju, intraartikularnu injekciju, oralnu primenu ili topikalnu primenu.
[0012] U drugom aspektu je jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (Ilbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, za upotrebu u postupku za lečenje bola. Bol je u nekim otelotvorenjima povezan sa postoperativnim bolom, hroničnim posthirurškim bolom, neuropatskim bolom, postherpetičnom neuralgijom, dijabetičkom neuropatijom, neuropatijom povezanom sa HIV, kompleksnim regionalnim sindromom bola, kancerom, nervnom povredom, hemoterapijom za kancer, vulvodinijom, traumom, operacijom, hroničnim mišićnoskeletnim bolom, bolom u donjim leđima, osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bola se primenjuje lokalno, dermalno, transdermalno ili sistemski.
DETALJAN OPIS
[0013] Kapsaicin, glavni sastojak odgovoran za ljuti oštri ukus čili papričica, predstavlja alkaloid koji se može naći u familiji Capsicum. Kapsaicin (8-metil-N-vanilil-6-nonenamid) je veoma selektivni agonist za tranzijentni receptorski potencijalni vaniloidni 1 receptor (TRPV1; ranije poznat kao vaniloidni receptor 1 (VR1)), neselektivni katjonski kanal izdvojen ligandom. TRPV1 je poželjno eksprimiran na senzornim neuronima malog prečnika, naročito na onim A-i C-vlaknima koja se specijalizuju za detekciju osećaja bola ili štetnosti. TRPV1 reaguje na štetne nadražaje uključujući kapsaicin, toplotu i ekstracelularnu acidifikaciju, i integrisaće istovremena izlaganja ovim nadražajima. (Caterina M J, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci.2001. 24:487-517).
[0014] Pokazalo se da agonisti TRPV1, poput kapsaicina, umanjuju bol u različitim okruženjima, ali postoje problemi povezani sa njihovom upotrebom. Početno dejstvo aktivacije nociceptora (senzitivnih na kapsaicin) koji eksprimiraju TRPV1 su osećaj pečenja, hiperalgezija, alodinija i eritem. Međutim, nakon dužeg izlaganja maloj koncentraciji kapsaicina ili jednom izlaganju velikoj koncentraciji kapsaicina ili drugih agonista TRPV1, senzorni aksoni malog prečnika postaju manje osetljivi na različite nadražaje, uključujući kapsaicin ili toplotne nadražaje. Ovo produženo izlaganje je takođe okarakterisano smanjenim reakcijama na bol. Ovi efekti kapsaicina u kasnijoj fazi često se nazivaju „desenzitizacija“, i predstavljaju razlog za razvoj formulacija kapsaicina za lečenje različitih sindroma bola i drugih stanja. (Bley, K. R. Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies. Expert Opin Investig Drugs.2004. 13(11): 1445-1456).
[0015] Uz to, kapsaicin i drugi agonisti TRPV1 imaju veoma ograničenu rastvorljivost u vodi, i izuzetno su snažni iritansi koji zahtevaju posebnu opremu prilikom rukovanja i, usled ograničene rastvorljivosti u vodi, ne mogu se lako mešati sa uobičajenim lekovima koji se nabavljaju kao vodeni rastvori. Zato je upotreba nevodenih formulacija neophodna za isporuku značajnih količina kapsaicina ili drugih agonista TRPV1. Ove formulacije često nisu usklađene sa postojećom praksom/procedurama, posebno u pogledu sterilnih vodenih rastvora koji se koriste u hirurgiji. Uz to, usled velike sposobnosti kapsaicina da izazove iritaciju, bilo bi poželjno da se koristi prolek kapsaicina rastvorljiv u vodi koji smanjuje aktivnost kapsaicina sve dok prolek ne stigne do željenog mesta aktivnosti.
[0016] Stoga bi bilo poželjno da se obezbede prolekovi agonista TRPV1 koji imaju: 1) povećanu rastvorljivost u vodi, 2) potencijal za smanjenu ili odloženu ljutinu povezanu sa primenom agonista TRPV1 i 3) imaju sposobnost da se isporuče brzo (poluživot isporuke agonista TRPV1 za manje od 30 minuta) ili odloženo (poluživot isporuke agonista TRPV1 za više od 30 minuta). Pored toga, može biti poželjno da se koriste hemijske formulacije/aditivi kako bi se odložio početak konverzije proleka. Nadalje, bilo bi poželjno da se obezbede prolekovi agonista TRPV1 koji su rastvorljivi u vodenim sterilnim injektabilnim formulacijama na nameravanom mestu delovanja. Konačno, u nekim slučajevima bi bilo poželjno da se isporuči drugo farmakološki aktivno jedinjenje (ili jedinjenja) zajedno sa kapsaicinskim prolekom ili prolekom drugog agonista TRPV1, naročito lokalni anestetički agens.
[0017] U skladu sa tim, ovde opisana jedinjenja su usmerena na nove prolekove agonista TRPV1 rastvorljive u vodi i na postupke za njihovu sintezu i upotrebu. Ovi derivati proleka agonista TRPV1 vraćaju se u aktivno matično jedinjenje kada se izlože fiziološkim uslovima. Ova jedinjenja imaju znatno veću hidrofilnost/rastvorljivost u vodi nego njihovi matični lekovi, te stoga bolje mogu da se inkorporiraju u uobičajeno korišćene vodene formulacije. Ovde je dalje opisan postupak za povećanje rastvorljivosti u vodi kapsaicina, njegovih analoga i drugih agonista TRPV1, putem modifikacije hemijske strukture matičnog molekula sa hidrofilnim ostacima. U nekim ovde opisanim otelotvorenjima, uvođenje baznih ostataka koji mogu da se protonuju u kiselim uslovima povećava rastvorljivost TRPV1 proleka. U nekim ovde opisanim otelotvorenjima, uvođenje kiselih ostataka koji mogu da povećaju ukupni hidrofilni karakter povećava rastvorljivost TRPV1 proleka. Ovde opisani prolekovi su konstruisani tako da se
1
matični lek otpušta, putem reakcije otpuštanja ciklizacijom, dobro definisanom brzinom nakon što je prolek isporučen u organizam i/ili je izložen specifičnim fiziološkim uslovima. Kinetika hemijskog otpuštanja matičnog leka može dati dva značajna svojstva: (a) potencijalno smanjena i/ili odložena ljutina usled izbegavanja brze isporuke bolusne doze agonista TRPV1 i (b) brzo ili odloženo otpuštanje matičnog agonista TRPV1 iz proleka radi podešavanja specifične farmakološke aktivnosti/rezultata. Takve strukturne modifikacije eliminišu oslanjanje na posebne zahteve za formulacije ili sredstva za isporuku radi 1) prilagođavanja veoma maloj rastvorljivosti u vodi mnogih agonista TRPV1/kapsaicinoida i 2) smanjenja akutne ljutine povezane sa primenom agonista TRPV1. Pored toga, prolekovi rastvorljivi u vodi su poželjni prilikom zajedničke isporuke drugih lekova, naročito prilikom primene više sterilnih agensa putem injekcije.
[0018] Kapsaicin, kapsaicinoidi ili drugi ovde opisani prolekovi agonista TRPV1 hemijski su modifikovani da kontrolišu brzinu kojom je kapsaicin, kapsaicinoid ili drugi agonist TRPV1 bioraspoloživ putem pH kontrolisanih intramolekulskih reakcija otpuštanja ciklizacijom. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani prolekovi agonista TRPV1 imaju produženu stabilnost na pH nivoima koji su pogodni za pravljenje farmaceutskih formulacija, ali se razgrađuju in vivo u fiziološkim uslovima na kontrolisani način. Nakon parenteralne primene, jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) su konvertovana u matični lek (agonist TRPV1) putem pH kontrolisanih reakcija otpuštanja ciklizacijom. Brzina kojom se prolek konvertuje određena je reakcijom otpuštanja ciklizacijom, koja može da se modifikuje dodatkom pufera. U nekim otelotvorenjima, pufer pruža vremenski okvir kada je pretvaranje u matični lek značajno odloženo do povratka fizioloških uslova. U nekim otelotvorenjima, otpuštanje matičnog leka je podešeno da obezbedi brzo otpuštanje na osnovu brzine intramolekulskog otpuštanja ciklizacijom. U nekim otelotvorenjima, otpuštanje matičnog leka je podešeno da obezbedi odloženo otpuštanje na osnovu brzine intramolekulskog otpuštanja ciklizacijom. U nekim ovde opisanim otelotvorenjima, matični lek je otpušten intramolekulskom ciklizacijom na bazi amina (D = agonist TRPV1):
U nekim ovde opisanim otelotvorenjima, matični lek je otpušten intramolekulskom ciklizacijom na bazi karboksilata (D = agonist TRPV1):
[0019] U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 10 sekundi i 10 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 10 sekundi i 1 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 10 sekundi i 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 1 minuta i 10 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 1 minuta i 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 2 minuta i 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 5 minuta i 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 2 minuta i 15 minuta. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 5 minuta i 15 minuta. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 15 minuta i 2 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 15 minuta i 1,5 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 15 minuta i 1 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 30 minuta i 2 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 30 minuta i 1,5 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 30 minuta i 1 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 1 sata i 4 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 1 sata i 3 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 1 sata i 2 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 2 sata i 10 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 2 sata i 6 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 2 sata i 4 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 2 sata i 3 sata. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 3 sata i 5 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 4 sata i 6 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 5 sati i 7 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 6 sati i 8 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 7 sati i 9 sati. U nekim otelotvorenjima, brzina ciklizacije (t1/2) na 37°C, pH 7,4, je između 8 sati i 10 sati.
Jedinjenja
[0020] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
X je -N(R5)-;
n je ceo broj od 1 do 10;
Z je -NR3R4ili -CO2H;
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; i
1
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0021] Za bilo koje pojedinačno i sva otelotvorenja, supstituenti su izabrani iz podskupa navedenih alternativa. Na primer, u nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4. U drugim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -CO2H.
[0022] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu je Y
[0023] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -NH-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(CH3)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(CH2CH3)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(CH2CH2NH2)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -N(CH2CH2NH(alkil)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (I), pri čemu, X je -
1
N(CH2CH2NH(CH3))-. U daljem otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -CO2H. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3je vodonik, ili R4je metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 9. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (I), pri čemu, n je 10.
[0024] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (II):
1
Z je -NR3R4;
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
n je ceo broj od 2 do 10; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0025] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
1
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je Y
1
[0026] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (II), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog
1
od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 9. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (II), pri čemu, n je 10.
[0027] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIa):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
2
[0028] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu, p je 9.
[0029] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIaa):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R5grupe zajedno sa atomima za koji su vezane grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0030] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu su R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih
2
otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIaa), pri čemu, p je 9.
[0031] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 9.
[0032] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 2.
[0033] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 1.
[0034] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 2.
[0035] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 9.
[0036] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 2.
[0037] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
2
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 1.
[0038] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIaa) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 2.
[0039] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIb):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0040] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U
2
nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb),
2
pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIb), pri čemu, p je 9.
[0041] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIbb):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R5grupe zajedno sa atomima za koji su vezane grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
2
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0042] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu su R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane,
2
grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIbb), pri čemu, p je 9.
[0043] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 9.
[0044] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 2.
[0045] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 1.
[0046] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 2.
[0047] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 9.
[0048] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je ceo broj od 1 do 2.
[0049] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 1.
1
[0050] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIbb) koje ima strukturu:
pri čemu, R4je vodonik ili metil; i p je 2.
[0051] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIc):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0052] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim
2
otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je svaki R3i R4vodonik.
U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIc), pri čemu, p je 9.
[0053] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIcc):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R5grupe zajedno sa atomima za koji su vezane grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0054] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je Rs supstituisani ili nesupstituisani alkil.
4
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu su R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIcc), pri čemu, p je 9.
[0055] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IId):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0056] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IId), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IId), pri čemu, p je 9.
[0057] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIdd):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R5grupe zajedno sa atomima za koji su vezane grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0058] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu su R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIdd), pri čemu, p je 9.
[0059] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIe):
4
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0060] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIa), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIe), pri čemu, p je 9.
[0061] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIee):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R5grupe zajedno sa atomima za koji su vezane grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0062] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili
4
supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu su R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIee), pri čemu, p je 9.
[0063] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIf):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0064] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, R5je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je
4
jedinjenje formule (IIf), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je svaki R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje
4
formule (IIf), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIf), pri čemu, p je 9.
[0065] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (IIff):
pri čemu:
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R5grupe zajedno sa atomima za koji su vezane grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu;
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; i
p je ceo broj od 1 do 9; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
4
[0066] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, Rs je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R5nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R5supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R5supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R5supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R5nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, R5je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, R5je -CH2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, R5je -CH2CH2NH2. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(alkil). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, R5je -CH2CH2NH(CH3). U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu su R1i R2vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu su R1i R2svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina. U još jednom otelotvorenju bilo kog od
4
prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu su R3i R4svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je svaki R3i R4vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu je R3vodonik ili je R4metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (IIff), pri čemu, p je 9.
[0067] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (V):
4
X je -N(R5)-;
n je ceo broj od 1 do 10;
Z je -NR3R4ili -CO2H;
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; i
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0068] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -NR3R4. U drugim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -CO2H.
[0069] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu je Y
1
[0070] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(R5)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(Rs)-, i R5je nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -NH-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(CH3)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(CH2CH3)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(CH2CH2NH2)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(CH2CH2NH(alkil)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (V), pri čemu, X je -N(CH2CH2NH(CH3))-. U daljem otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -CO2H. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -NR3R4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3je vodonik, ili R4je metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je
2
jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 9. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (V), pri čemu, n je 10.
[0071] U drugom otelotvorenju, ovde je opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (VI):
X je -N(R5)-;
n je ceo broj od 1 do 10;
Z je -NR3R4;
R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili R1i R2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade supstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade nesupstituisani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheptil ili ciklooktil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; i
R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat.
[0072] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu je Y
4
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu je Y
U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu je Y
[0073] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(R5)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je nesupstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(R5)-, i R5je supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(Rs)-, i R5je nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -NH-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je -N(CH3)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je - N(CH2CH3)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je - N(CH2CH2NH2)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je - N(CH2CH2NH(alkil)-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje formule (VI), pri čemu, X je - N(CH2CH2NH(CH3))-. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki nezavisno vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki nezavisno vodonik ili metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3i R4su svaki vodonik. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, Z je -NR3R4, i R3je vodonik, ili R4je metil. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 1. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 2. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 3. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 4. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 5. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 6. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 7. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 8. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 9. U još jednom otelotvorenju bilo kog od prethodno navedenih otelotvorenja je jedinjenje formule (VI), pri čemu, n je 10.
[0074] U drugom otelotvorenju je jedinjenje izabrano od:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, ili hidrat.
[0075] U drugom otelotvorenju je jedinjenje izabrano od:
�
�
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, ili hidrat.
[0076] U drugom otelotvorenju je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat sa strukturom:
Sinteza jedinjenja
4
[0077] U nekim otelotvorenjima, sinteza ovde opisanih jedinjenja je ostvarena koristeći sredstva koja su opisana u hemijskoj literaturi, koristeći ovde opisane postupke, ili njihovom kombinacijom. Pored toga, rastvarači, temperatura i drugi reakcioni uslovi koji su ovde predstavljeni mogu da variraju.
[0078] U drugim otelotvorenjima, polazne supstance i reagensi korišćeni za sintezu ovde opisanih jedinjenja su sintetisani ili dobijeni od komercijalnih izvora, poput, bez ograničenja, Sigma-Aldrich Corp., Fisher Scientific (Fisher Chemicals) i Acros Organics.
[0079] U daljim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde opisana i druga srodna jedinjenja koja imaju različite supstituente su sintetisana koristeći tehnike i supstance koje su ovde opisane, kao i one koje su prepoznate u oblasti, kao što je opisano, na primer, u Fieser i Fieser's Reagents for Organic Synthesis, sveske 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, sveske 1-5 i dopune (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, sveske 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4. izd. (Wiley 1992); Carey i Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4. izd. sveske. A i B (Plenum 2000, 2001), i Green i Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3. izd. (Wiley 1999). Opšti postupci za pripremu jedinjenja kako je ovde otkriveno mogu da se dobiju iz reakcija, i reakcije mogu da se modifikuju upotrebom odgovarajućih reagensa i uslova, za uvođenje različitih ostataka koji se mogu naći u formulama, kako je ovde obezbeđeno.
[0080] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su pripremljena kako je prikazano na sledećoj šemi.
[0081] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su pripremljena kako je prikazano na sledećoj šemi.
Dalji oblici jedinjenja
[0082] Ovde opisana jedinjenja u nekim slučajevima mogu da postoje kao dijastereomeri, enantiomeri, ili drugi stereoizomerni oblici. Jedinjenja koja su ovde predstavljena uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Razdvajanje stereoizomera može da se izvrši hromatografijom, ili formiranjem dijastereomera i razdvajanjem prekristalizacijom ili hromatografijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. (Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley And Sons, Inc., 1981). Stereoizomeri takođe mogu da se dobiju stereoselektivnom sintezom.
[0083] U nekim situacijama, jedinjenja mogu da postoje kao tautomeri. Svi tautomeri su uključeni u ovde opisane formule.
[0084] Ovde opisani postupci i kompozicije uključuju upotrebu amorfnih oblika, kao i kristalnih oblika (poznati i kao polimorfi). Ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takođe, aktivni metaboliti ovih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti su uključeni u opseg predmetnog pronalaska. Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim kao i u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što je voda, etanol i slično. Smatra se da su ovde otkriveni i solvatisani oblici jedinjenja koja su ovde predstavljena.
[0085] Ovde opisana jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi solvati ili hidrati su prolekovi agonista TRPV1. „Prolek“ se odnosi na agens koji se pretvara u matični lek in vivo. Ovde opisana jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi solvati ili hidrati su usmereni na nove prolekove agonista TRPV1 koji su rastvorljivi u vodi, i postupke za njihovu sintezu i upotrebu. Pored specifično identifikovanih jedinjenja, ovi derivati su sposobni da se hemijski preobrate nazad u aktivno matično jedinjenje kada se izlože fiziološkim uslovima. Ovi derivati imaju značajno veću hidrofilnost/rastvorljivost u vodi nego njihovi matični lekovi, te stoga bolje mogu da se inkorporiraju u uobičajeno korišćene vodene formulacije. Ovde je dalje opisan postupak za povećanje rastvorljivosti u vodi kapsaicina, njegovih analoga i drugih agonista TRPV1, putem modifikacije hemijske strukture matičnog molekula sa hidrofilnim ostacima. U nekim ovde opisanim otelotvorenjima, uvođenje baznih ostataka koji mogu da se protonuju u kiselim uslovima povećava rastvorljivost proleka TRPV1. U nekim ovde opisanim otelotvorenjima, uvođenje kiselih ostataka koji mogu da povećaju ukupni hidrofilni karakter povećava rastvorljivost proleka TRPV1. Ovde opisani prolekovi su konstruisani tako da se matični lek otpušta dobro definisanom brzinom nakon što je njegov strukturni derivat isporučen u organizam i/ili je izložen specifičnim fiziološkim uslovima.
[0086] Ovde opisana jedinjenja mogu da se obeleže izotopski (npr. radioizotopom) ili drugim sredstvima, uključujući, bez ograničenja, upotrebu hromofora ili fluorescentnih ostataka, bioluminescentnih oznaka, fotoaktivabilnih ili hemiluminescentnih oznaka.
[0087] Ovde opisana jedinjenja uključuju izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onima koja su navedena u različitim formulama i strukturama koje su ovde predstavljene, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različite od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se ugrade u predmetna jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora i hlora, kao što su, na primer,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<3S>S,<18>F, odnosno<36>Cl. Neka ovde opisana izotopski obeležena jedinjenja, na primer, ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi poput<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Dalje, supstitucija izotopima poput deuterijuma, tj.<2>H, može da obezbedi određene terapeutske prednosti usled veće metaboličke stabilnosti, na primer, poput produženog poluživota in vivo ili smanjenih doznih zahteva.
[0088] Ovde opisana jedinjenja mogu da se formiraju kao, i/ili da se koriste kao, farmaceutski prihvatljive soli. Vrste farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničene na: (1) kisele adicione soli, nastale reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom: neorganskom kiselinom, kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, i slično; ili sa organskom kiselinom, kao što je, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentan propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, trifluorsirćetna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-metilbiciklo-[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, buterna kiselina, fenilsirćetna kiselina, fenilbuterna kiselina, valproinska kiselina, i slično; (2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala (npr. litijuma, natrijuma, kalijuma), jonom zemnoalkalnog metala (npr. magnezijuma ili kalcijuma), ili jonom aluminijuma. U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja mogu da se koordiniraju sa organskom bazom, kao što je, bez ograničenja, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, tris(hidroksimetil)metilamin. U drugim slučajevima, ovde opisana jedinjenja mogu da grade soli sa aminokiselinama kao što su, bez ograničenja, arginin, lizin, i slično. Prihvatljive neorganske baze koje su korišćene da se grade soli sa jedinjenjima koja uključuju kiseli proton uključuju, ali nisu ograničene na, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, i slično.
[0089] Treba razumeti da pozivanje na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike sa adicijom rastvarača ili njene kristalne oblike, naročito solvate ili polimorfe. Solvati sadrže stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i mogu da nastanu tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol, i slično. Hidrati nastaju kada je rastvarač voda, ili alkoholati nastaju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja mogu pogodno da se pripreme ili formiraju tokom procesa koji su ovde opisani. Pored toga, ovde obezbeđena jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim, kao i u solvatisanim oblicima. Uopšteno, solvatisani oblici se smatraju ekvivalentima nesolvatisanih oblika za svrhe ovde obezbeđenih jedinjenja i postupaka.
[0090] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja, kao što su jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), su u različitim su oblicima, uključujući, bez ograničenja, amorfne oblike, samlevene oblike i oblike nanočestica. Pored toga, ovde opisana jedinjenja uključuju kristalne oblike, koji su poznati i kao polimorfi. Polimorfi uključuju različite aranžmane kristalnog pakovanja istog elementarnog sastava jedinjenja. Polimorfi obično imaju različite obrasce difrakcije rendgenskih zraka, tačke topljenja, gustinu, tvrdoću, oblik kristala, optička svojstva, stabilnost i rastvorljivost. Različiti faktori, kao što su rastvarač za prekristalizaciju, brzina kristalizacije i temperatura skladištenja, mogu da dovedu do dominacije jednog oblika kristala.
[0091] Skrining i karakterizacija farmaceutski prihvatljivih soli, polimorfa i/ili solvata mogu da se ostvare upotrebom različitih tehnika, uključujući, ali ne ograničavajući se na, termoanalizu, difrakciju rendgenskih zraka, spektroskopiju, apsorpciju isparenja i mikroskopiju. Postupci termoanalize bave se termalno hemijskom razgradnjom ili termofizičkim procesima, uključujući, ali se ne ograničavajući na, polimorfne tranzicije, i takvi postupci se koriste za analizu odnosa između polimorfnih oblika, da se utvrdi gubitak težine, pronađe temperatura ostakljivanja, ili za studije kompatibilnosti ekscipijensa. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), modulisanu diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (MDCS), termogravimetrijsku analizu (TGA) i termogravimetrijsku i infracrvenu analizu (TG/IR). Postupci difrakcije rendgenskih zraka uključuju, ali nisu ograničeni na, monokristalne difraktometre i difraktometre praha, i izvore sinhrotrona. Različite spektroskopske tehnike koje su korišćene uključuju, ali nisu ograničene na, Raman, FTIR, UV-VIS i NMR (tečno i čvrsto stanje). Različite tehnike mikroskopije uključuju, ali nisu ograničene na, polarizacionu mikroskopiju, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM) sa energetski disperzivnom spektroskopijom X-zraka (EDX), skenirajuću elektronsku mikroskopiju u okruženju sa energetski disperzivnom spektroskopijom X-zraka (u atmosferi gasa ili vodene pare), IR mikroskopiju i Ramanovu mikroskopiju.
[0092] U specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti mogu da se izaberu da obezbede stabilne ostatke i jedinjenja.
Upotreba zaštitnih grupa (PG)
[0093] U opisanim reakcijama može biti neophodno da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe, na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, kada su one poželjne u finalnom proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Zaštitne grupe se koriste za blokiranje nekih ili svih reaktivnih ostataka i sprečavanje takvih grupa da učestvuju u hemijskim reakcijama sve do uklanjanja zaštitne grupe. Poželjno je da svaka zaštitna grupa može da se ukloni različitim putem. Zaštitne grupe koje se otcepljuju u potpuno različitim reakcionim uslovima ispunjavaju zahtev za različitim uklanjanjem.
[0094] Zaštitne grupe mogu da se uklone kiselim, baznim, redukcionim uslovima (kao što je, na primer, hidrogenoliza) i/ili oksidacionim uslovima. Grupe kao što su tritil, dimetoksitritil, acetal i t-butil dimetilsilil su kiselo labilne, i mogu da se koriste za zaštitu karboksi i hidroksi reaktivnih ostataka u prisustvu amino grupa zaštićenih Cbz grupama, koje mogu da se uklone hidrogenolizom, i Fmoc grupama, koje su bazno labilne. Karboksilna kiselina i hidroksi reaktivni ostaci mogu da se blokiraju bazno labilnim grupama, kao što su, bez ograničenja, metil, etil i acetil u prisustvu amina blokiranih kiselo labilnim grupama, kao što je t-butil karbamat, ili karbamatima koji su i kiselo i bazno stabilni, ali mogu da se uklone hidrolitički.
[0095] Karboksilna kiselina i hidroksi reaktivni ostaci mogu takođe da se blokiraju zaštitnim grupama koje mogu hidrolitički da se uklone, poput benzil grupe, dok amino grupe koje mogu da grade vodoničnu vezu sa kiselinama mogu da se blokiraju bazno labilnim grupama, poput Fmoc. Reaktivni ostaci karboksilne kiseline mogu da se zaštite konverzijom u prosta estarska jedinjenja, kako je ovde prikazano, što uključuje konverziju u alkil estre, ili mogu da se blokiraju zaštitnim grupama koje mogu oksidativno da se uklone, kao što je 2,4-dimetoksibenzil, dok koegzistirajuće amino grupe mogu da se blokiraju fluoridno labilnim silil karbamatima.
[0096] Alil blokirajuće grupe su korisne u prisustvu kiselih i baznih zaštitnih grupa, pošto su stabilne i mogu naknadno da se uklone putem metalnih ili pi-kiselih katalizatora. Na primer, alil-blokirana karboksilna kiselina može da se deprotektuje reakcijom katalizovanom pomoću Pd<0>u prisustvu kiselo labilnih t-butil karbamatnih ili bazno labilnih acetatnih amino zaštitnih grupa. Još jedan oblik zaštitne grupe je smola za koju jedinjenje ili intermedijer mogu da se vežu. Sve dok je ostatak vezan za smolu, ta funkcionalna grupa je blokirana i ne može da reaguje. Nakon otpuštanja iz smole, funkcionalna grupa je dostupna za reakciju.
[0097] Blokirajuće/zaštitne grupe uobičajeno mogu da se odaberu od:
[0098] Druge zaštitne grupe, kao i detaljan opis tehnika koje su primenljive za stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje, opisane su u Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, i Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994).
Bolesti, poremećaji ili stanja
[0099] Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa postoperativnim bolom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu
1
na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa hroničnim posthirurškim bolom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa neuropatskim bolom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa postherpetičnom neuralgijom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa neuropatijom povezanom sa HIV. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa kompleksnim regionalnim sindromom bola. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa kancerom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa hemoterapijom za kancer. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu
2
na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa nervnom povredom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa vulvodinijom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa traumom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa operacijom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa hroničnim mišićnoskeletnim bolom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa bolom u donjim leđima. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa osteoartritisom artritisom. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu je bol povezan sa reumatoidnim artritisom.
[0100] Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje psorijaze, pruritusa, svraba, kancera, hipertrofije prostate, bora, sinusitisa, rinitisa, alopecije ili hirzutizma kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje psorijaze kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje pruritusa kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje svraba kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje kancera kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje hipertrofije prostate kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje sinusitisa kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje rinitisa kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski
4
prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje alopecije kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje hirzutizma kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata.
[0101] Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu se jedinjenje primenjuje lokalno. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu se jedinjenje primenjuje dermalno. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu se jedinjenje primenjuje transdermalno. Ovde je takođe otkriven postupak za lečenje bola kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili hidrata, pri čemu se jedinjenje primenjuje sistemski.
Određena terminologija
[0102] Ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni pojmovi imaju isto značenje koje se uobičajeno podrazumeva u oblasti u koju spada predmet zahteva. U slučaju da postoji više definicija pojmova koji se koriste u ovom tekstu, prednost imaju one u ovom odeljku. Svi patenti, patentne prijave, publikacije i objavljene sekvence nukleotida i aminokiselina (npr. sekvence dostupne u GenBank ili drugim bazama podataka) koje se ovde koriste navedene su kako bi se potpunije opisao i otkrio pronalazak i stanje struke na koje se pronalazak odnosi. Kada se upućuje na URL ili drugi takav identifikator ili adresu, podrazumeva se da se takvi identifikatori mogu menjati, i određene informacije na Internetu se mogu pojavljivati i nestajati, ali ekvivalentne informacije se mogu pronaći pretragom interneta. Upućivanje na njih ukazuje na dostupnost i javnu rasprostranjenost takvih informacija.
[0103] Podrazumeva se da prethodni opšti opis i sledeći detaljan opis predstavljaju samo primer i objašnjenje, i da nisu ograničavajući za bilo koji predmet zahteva. U ovoj prijavi upotreba jednine uključuje množinu, ako nije drugačije navedeno. Mora se napomenuti da, kao što se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici za jedninu uključuju upućivanje na množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. U ovoj prijavi, upotreba „ili“ znači „i/ili“, ako nije drugačije naznačeno. Nadalje, upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuje“ i „uključeno“, nije ograničavajuća.
[0104] Naslovi odeljaka koji se ovde koriste služe samo za organizacione svrhe, i ne treba ih tumačiti kao ograničenje opisane materije.
[0105] Definicija standardnih hemijskih pojmova može da se nađe u referentnim radovima, uključujući, bez ograničenja, Carey i Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4. IZD." sveske A (2000) i B (2001), Plenum Press, New York. Ako nije drugačije naznačeno, uobičajeni postupci masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije.
[0106] Ako nisu date specifične definicije, nomenklatura koja se koristi u vezi sa analitičkom hemijom, sintetičkom organskom hemijom i medicinskom i farmaceutskom hemijom, kao i povezane laboratorijske procedure i tehnike, opisane ovde su one koje su poznate u oblasti. Standardne tehnike mogu da se koriste za hemijsku sintezu, hemijske analize, farmaceutsku pripremu, formulaciju i isporuku, i za lečenje pacijenata. Standardne tehnike mogu da se koriste za rekombinantnu DNK, sintezu oligonukleotida, i uzgajanje i transformaciju tkiva (npr. eletroporacija, lipofekcija). Reakcije i tehnike prečišćavanja mogu da se izvode, npr. koristeći komplete po specifikacijama proizvođača, ili kako je uobičajeno u struci, ili kako je ovde opisano. Prethodne tehnike i procedure mogu uopšteno da se izvode konvencionalnim postupcima, i kako je opisano u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su navedene i razmotrene kroz predmetnu specifikaciju.
[0107] Podrazumeva se da ovde opisani postupci i kompozicije nisu ograničeni na određenu metodologiju, protokole, ćelijske linije, konstrukte i reagense koji su ovde opisani, te tako mogu da se razlikuju. Takođe treba shvatiti da je ovde korišćena terminologija namenjena samo opisivanju određenih otelotvorenja, i nije predviđeno da ograničava opseg ovde opisanih postupaka, jedinjenja i kompozicija.
[0108] Kako se ovde koristi, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. C1-Cxodnosi se na broj atoma koji čine ostatak koji označava (ne uključujući opcione supstituente).
[0109] „Alkil“ grupa se odnosi na alifatičnu ugljovodoničnu grupu, pri čemu je sp3-hibridizovani ugljenik alkil ostatka vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Alkil grupe mogu i ne moraju da uključuju jedinice nezasićenja. Alkil ostatak može biti „zasićena alkil“ grupa, što znači da ne sadrži nijednu jedinicu nezasićenja (tj. dvostruku vezu ugljenikugljenik ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik). Alkil grupa takođe može biti „nezasićeni alkil“ ostatak, što znači da sadrži najmanje jednu jedinicu nezasićenja. Alkil ostatak, bilo zasićeni ili nezasićeni, može biti razgranat, sa ravnim lancem, ili ciklični.
[0110] „Alkil“ grupa može da ima 1 do 6 atoma ugljenika (svaki put kada se javi ovde, numerički raspon kao što je „1 do 6“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu, npr. „1 do 6 atoma ugljenika“ znači da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., sve do, i uključujući, 6 atoma ugljenika, mada predmetna definicija pokriva i pojavu termina „alkil“ kada nije naznačen numerički raspon). Alkil grupa ovde opisanih jedinjenja može da se označi kao alkil“ ili sličnim oznakama. Samo kao primer, „C1-C6alkil“ pokazuje da u alkil lancu ima jedan do šest atoma ugljenika, tj. alkil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, izobutila, sekbutila, t-butila, n-pentila, izopentila, neopentila, heksila, propen-3-ila (alil), ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksilmetila. Alkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, alkil grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj. alkilen grupa).
[0111] „Alkoksi“ se odnosi na „-O-alkil“ grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano.
[0112] Termin „alkenil“ se odnosi na vrstu alkil grupe u kojoj prva dva atoma alkil grupa grade dvostruku vezu koja nije deo aromatične grupe. Odnosno, alkenil grupa počinje atomima -C(R)=CR2, pri čemu se R odnosi na preostale delove alkenil grupe, koji mogu biti isti ili različiti. Neograničavajući primeri za alkenil grupu uključuju -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2i -C(CH3)=CHCH3. Alkenil ostatak može biti razgranat, sa ravnim lancem ili ciklični (u kom slučaju bi bio poznat i kao „cikloalkenil“ grupa). Alkenil grupe mogu da imaju 2 do 6 ugljenika. Alkenil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, alkenil grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj. alkenilen grupa).
[0113] Termin „alkinil“ se odnosi na vrstu alkil grupe u kojoj prva dva atoma alkil grupe grade trostruku vezu. Odnosno, alkinil grupa počinje atomima -C=C-R, pri čemu se R odnosi na preostale delove alkinil grupe. Neograničavajući primeri za alkinil grupu uključuju -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3i -C=CCH2CH2CH3. „R“ deo alkinil ostatka može biti razgranat, sa ravnim lancem, ili ciklični. Alkinil grupa može da ima 2 do 6 ugljenika. Alkinil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, alkinil grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj. alkinilen grupa).
[0114] „Amino“ se odnosi na -NH2grupu.
[0115] Termin „alkilamin“ ili „alkilamino“ se odnosi na -N(alkil)xHygrupu, gde je alkil kao što je ovde definisano, a x i y su izabrani iz grupe x=1, y=1 i x=2, y=0. Kada je x=2, alkil grupe, zajedno sa azotom za koji su vezane, mogu opciono da grade ciklični sistem prstenova. „Dialkilamino“ se odnosi na -N(alkil)2grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano.
[0116] Termin „aromatični“ se odnosi na planarni prsten koji ima delokalizovani sistem πelektrona koji sadrži 4n+2 π elektrona, gde je n ceo broj. Aromatični prstenovi mogu biti formirani od pet, šest, sedam, osam, devet, ili više od devet atoma. Aromatici mogu biti opciono supstituisani. Izraz „aromatični“ uključuje i aril grupe (npr. fenil, naftalenil) i heteroaril grupe (npr. piridinil, hinolinil).
[0117] Kako se ovde koristi, termin „aril“ se odnosi na aromatični prsten u kome je svaki od atoma koji grade prsten atom ugljenika. Aril prstenovi mogu biti formirani od pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma ugljenika. Aril grupe mogu biti opciono supstituisane. Primeri za aril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil i naftalenil. U zavisnosti od strukture, aril grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj. arilen grupa).
[0118] Kako se ovde koristi, termin „acil“ se odnosi na grupu koja sadrži karbonilni ostatak, pri čemu je grupa vezana preko karbonilnog atoma ugljenika. Karbonilni atom ugljenika je takođe vezan za drugi atom ugljenika, koji može biti deo alkil, aril, aralkil cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril grupe, i slično.
[0119] „Karboksi“ se odnosi na -CO2H. U nekim otelotvorenjima, karboksi ostaci mogu da se zamene „bioizosterom karboksilne kiseline“, što označava funkcionalnu grupu ili ostatak koji ispoljava slična fizička i/ili hemijska svojstva kao ostatak karboksilne kiseline. Bioizoster karboksilne kiseline ima slična biološka svojstva kao ostatak karboksilne kiseline. Jedinjenje sa ostatkom karboksilne kiseline može imati ostatak karboksilne kiseline zamenjen bioizosterom karboksilne kiseline, i imati slična fizička i/ili biološka svojstva u poređenju sa jedinjenjem koje sadrži karboksilnu kiselinu. Na primer, u jednom otelotvorenju, bioizoster karboksilne kiseline bi se jonizovao na fiziološkom pH u približno istom opsegu kao grupa karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
[0120] Termin „cikloalkil“ odnosi se na monociklični ili policiklični nearomatični radikal, pri čemu je svaki od atoma koji grade prsten (tj. atoma skeleta) atom ugljenika. Cikloalkili mogu biti zasićeni ili delimično nezasićeni. Cikloalkili mogu biti kondenzovani sa aromatičnim prstenom (u tom slučaju je cikloalkil vezan preko atoma ugljenika nearomatičnog prstena). Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma prstena. Ilustrativni primeri za cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće ostatke:
i slično.
[0121] Termin „heteroaril“ ili, alternativno, „heteroaromatični“, odnosi se na aril grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma prstena izabranih od azota, kiseonika i sumpora. „Heteroaromatični“ ili „heteroaril“ ostatak koji sadrži N odnosi se na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma prstena atom azota. Policiklične heteroaril grupe mogu biti kondenzovane ili nekondenzovane. Ilustrativni primeri za heteroaril grupe uključuju sledeće ostatke:
i slično.
[0122] „Heterocikloalkil“ grupa, ili „heteroaliciklična“ grupa, odnosi se na cikloalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan skeletni atom prstena heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora. Radikali mogu biti kondenzovani sa arilom ili heteroarilom. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa, koje se nazivaju i nearomatični heterocikli, uključuju:
i slično. Termin heteroaliciklični uključuje sve oblike prstenova ugljovodonika, uključujući, bez ograničenja, monosaharide, disaharide i oligosaharide. Ako nije drugačije naznačeno, heterocikloalkili imaju od 2 do 10 ugljenika u prstenu. Podrazumeva se da, kada se govori o broju atoma ugljenika u heterocikloalkilu, broj atoma ugljenika u heterocikloalkilu nije jednak ukupnom broju atoma (uključujući heteroatome) koji čine heterocikloalkil (tj. skeletni atomi heterocikloalkil prstena).
[0123] Termin „halo“ ili, alternativno, „halogen“ znači fluor, hlor, brom i jod.
[0124] Termin „haloalkil“ ili „haloalkoksi“ odnosi se na alkil grupu ili alkoksi grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogena. Halogeni mogu biti isti, ili mogu biti različiti. Neograničavajući primeri za haloalkil uključuju -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, - CF2CF3, -CF(CH3)2, i slično. Neograničavajući primeri za haloalkoksi uključuju -OCH2Cl, - OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF(CH3)2, i slično.
[0125] Termini „fluoralkil“ i „fluoralkoksi“ uključuju alkil, odnosno alkoksi grupe koje su supstituisane sa jednim ili više atoma fluora. Neograničavajući primeri za fluoralkil uključuju -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3, i slično. Neograničavajući primeri za fluoralkoksi grupe uključuju -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2,i slično.
[0126] Termin „heteroalkil“ odnosi se na alkil radikal u kome je jedan ili više skeletnih atoma lanca odabrano od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonika, azota, sumpora, fosfora, silicijuma, ili njihove kombinacije. Heteroatomi mogu biti postavljeni na bilo kojoj unutrašnjoj poziciji heteroalkil grupe. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -
1
CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CHZ-CHZ-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3i -CH=CH-N(CH3)-CH3. Uz to, do dva heteroatoma mogu biti uzastopna, kao, na primer, -CH2-NH-OCH3i -CH2-O-Si(CH3)3. Ne računajući broj heteroatoma, „heteroalkil“ može da ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0127] Termin „veza“ ili „jednostruka veza“ odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma ili dva ostatka kada se smatra da su atomi povezani vezom deo veće podstrukture.
[0128] Termin „ostatak“ odnosi se na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski ostaci su često prepoznati hemijski entiteti umetnuti u molekul ili njemu priključeni.
[0129] Kako se ovde koristi, supstituent „R“ koji se javlja samostalno i bez brojčane oznake odnosi se na supstituent izabran od alkila, haloalkila, heteroalkila, alkenila, cikloalkila, arila, heteroarila (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkila.
[0130] Termin „opciono supstituisani“ ili „supstituisani“ znači da naznačena grupa može biti supstituisana sa jednom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno izabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterocikloalkila, -OH, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona, arilsulfona, -CN, alkina, Ci-C6alkilalkina, halo, acila, aciloksi, -CO2H, -CO2-alkila, nitro, haloalkila, fluoralkila, fluoralkoksi i amino, uključujući mono- i disupstituisane amino grupe (npr. -NH2, - NHR, -N(R)2), i njihove zaštićene derivate. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su nezavisno izabrani od halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkila), -C(=O)N(alkil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alkila), -S(=O)2N(alkil)2, alkila, cikloalkila, fluoralkila, heteroalkila, alkoksi, fluoralkoksi, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksid, arilsulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su nezavisno izabrani od halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, - CH2CH3, -CF3, -OCH3i -OCF3. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve od prethodnih grupa. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituent na alifatičnom atomu ugljenika (aciklični ili ciklični, zasićeni ili nezasićeni atomi ugljenika, ne uključujući aromatične atome ugljenika) uključuje okso (=O).
2
[0131] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu kristalnih oblika (poznati i kao polimorfi) ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja koja imaju strukturu formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ili (VI), kao i aktivnih metabolita tih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti. U nekim situacijama, jedinjenja mogu da postoje kao tautomeri. Svi tautomeri su uključeni u opseg ovde predstavljenih jedinjenja. Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim kao i u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što je voda, etanol i slično. Smatra se da su ovde otkriveni i solvatisani oblici jedinjenja koja su ovde predstavljena.
[0132] Termini „komplet“ i „proizvod“ se koriste kao sinonimi.
[0133] Termin „ispitanik“ ili „pacijent“ obuhvata sisare i pacijente koji nisu sisari. Primeri za sisare uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase sisara: ljude, neljudske primate, kao što su šimpanze i druge vrste čovekolikih majmuna i majmuna; domaće životinje, kao što je stoka, konji, ovce, koze, svinje; kućne ljubimce, kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje, uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci, i slično. Primeri za pacijente koji nisu sisari uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe, i slično. U jednom otelotvorenju ovde obezbeđenih postupaka i kompozicija, sisar je čovek.
[0134] Termini „lečiti“ ili „lečenje“, kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, smanjivanje ili poboljšavanje simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, poboljšavanje ili prevenciju postojećih uzroka simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr. zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja uzrokovanog putem bolesti ili stanja, ili prekidanje simptoma bolesti ili stanja profilaktički i/ili terapeutski.
[0135] Kako se ovde koristi, ublažavanje simptoma određene bolesti, poremećaja ili stanja primenom određenog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije odnosi se na svako smanjenje ozbiljnosti, odlaganje nastanka, usporavanje napredovanja ili skraćivanje trajanja, bilo trajno ili privremeno, dugoročno ili prolazno, koje može da se pripiše ili dovede u vezu sa primenom jedinjenja ili kompozicije.
[0136] Termin „modulisati“, kako se ovde koristi, znači interagovati sa ciljnim proteinom direktno ili indirektno kako bi se izmenila aktivnost ciljnog proteina, uključujući, samo kao primer, inhibiciju aktivnosti cilja, ili ograničavanje ili smanjenje aktivnosti cilja.
[0137] Kako se ovde koristi, termin „modulator“ označava jedinjenje koje menja aktivnost cilja. Na primer, modulator može da prouzrokuje povećanje ili smanjenje veličine određene aktivnosti cilja u odnosu na veličinu aktivnosti u odsustvu modulatora. U određenim otelotvorenjima, modulator je inhibitor koji smanjuje veličinu jedne ili više aktivnosti cilja. U određenim otelotvorenjima, inhibitor u potpunosti sprečava jednu ili više aktivnosti cilja.
[0138] Termin „prihvatljivo“ u pogledu formulacije, kompozicije ili sastojka, kako se ovde koristi, znači da ne postoji dugoročno štetno dejstvo po opšte zdravlje ispitanika koji se leči.
[0139] Pod „farmaceutski prihvatljivim“, kako se ovde koristi, podrazumeva se supstanca, kao što je nosač ili razblaživač, koja ne ukida biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja, i relativno je netoksična, tj. supstanca može da se primeni na ispitaniku bez izazivanja neželjenih bioloških dejstava ili interakcije na štetan način sa bilo kojom od komponenata kompozicije u kojoj je sadržana.
[0140] Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava proizvod koji je nastao mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka, i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se jedan aktivni sastojak, npr. jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), i koagens, primenjuju na pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „nefiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojak, npr. jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), i koagens, primenjuju na pacijentu kao odvojeni entiteti istovremeno, konkurentski ili uzastopno, bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje delotvorne nivoe dva jedinjenja u pacijentovom organizmu. Ovo poslednje se takođe odnosi na koktel terapiju, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
[0141] Termin „farmaceutska kompozicija“ odnosi se na smešu jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) opisanog ovde sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači,
4
dispergujući agensi, suspendujući agensi, ugušćivači i/ili ekscipijensi. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na organizmu. U struci postoji više tehnika za primenu jedinjenja uključujući, bez ograničenja: intravensku, oralnu, aerosol, parenteralnu, oftalmičku, pulmonarnu i topikalnu primenu.
[0142] Termin „kapsaicinoid ili analog kapsaisina“ treba da obuhvata svako jedinjenje koje proizvodi selektivnu, u velikoj meri lokalizovanu destrukciju ili onesposobljavanje C-vlakna i/ili A-delta-vlakna u odvojenim lokalizovanim oblastima koje su odgovorne za nastanak bola u svrhu eliminisanja bola nastalog u tom lokusu, uz smanjenje potencijalnih neželjenih posledica aktivacije C-vlakna i/ili A-delta-vlakna i/ili oštećenja izvan lokusa bola, poput (E)-kapsaicina, reziniferatoksina, AM-404 (N-(4-hidroksifenil)-5Z,8Z,11Z,14Z-ikosatetraenamid), anandamida, arvanila, 6'-jodreziniferatoksina, NADA (N-arahidonildopamin), OLDA (N-oleoildopamin), olvanila i PPAHV (forbol 12-fenilacetat 13-acetat 20-homovanilat). Ostali pogodni kapsaicinoidi za upotrebu koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, N-vanilil nonanamide, N-vanilil sulfonamide, N-vanilil ureje, N-vanilil karbamate, N-[(supstituisane fenil)metil]alkilamide, metilen supstituisane N-[(supstituisane fenil)metil]alkanamide, N-[(supstituisane fenil)metil]-cis-monozasićene alkenamide, N-[(supstituisane fenil)metil]di-nezasićene amide, 3-hidroksiacetanilid, hidroksifenilacetamide, pseudokapsaicin, dihidrokapsaicin, nordihidrokapsaicin, homokapsaicin, homodihidrokapsaicin I, anandamid, piperin, zingeron, varburganal, poligodial, aframodial, cinamodial, cinamosmolid, cinamolid, civaind, nonivamid, N-oleil-homovanilamidia, izoveleral, skalaradial, ancistrodial, β-akaridial, merulidial, skutigeral, i bilo koje njihove kombinacije ili smeše.
[0143] Termin „agonist TRPV1“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje ili kompoziciju koja aktivira tranzijentni receptorski potencijalni vaniloidni 1 receptor (TRPV1). Agonisti TRPV1 uključuju, ali nisu ograničeni na, kapsaicin, dihidrokapsaicin, nordihidrokapsaicin, homodihidrokapsaicin, homokapsaicin, dihidrokapsaicin, nonivamid i reziniferatoksin.
[0144] Termini „delotvorna količina“ ili „terapeutski delotvorna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje koja će u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena izmena biološkog sistema. Na primer, „delotvorna količina“ za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), koje je ovde opisano, potrebna da se obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća „delotvorna“ količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može da se utvrdi koristeći tehnike kao što je studija eskalacije doze.
[0145] Termini „pojačati“ ili „pojačavanje“, kako se ovde koriste, označavaju povećanje ili produžetak potentnosti ili trajanja željenog dejstva. Prema tome, u pogledu pojačavanja dejstva terapeutskih agenasa, termin „pojačava“ odnosi se na sposobnost da se poveća ili produži, bilo po potentnosti ili trajanju, dejstvo drugog terapeutskog agensa na sistem. „Količina delotvorna za pojačavanje“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu odgovarajuću za pojačavanje dejstva drugog terapeutskog agensa u željenom sistemu.
[0146] Termini „zajednička primena“ i slično, kako se ovde koriste, treba da obuhvataju primenu izabranih terapeutskih agensa na jednom pacijentu, i treba da uključuju režime lečenja u kojima se agensi primenjuju istim ili različitim putem primene, ili u isto ili različito vreme.
[0147] Termin „nosač“, kako se ovde koristi, odnosi se na relativno netoksična hemijska jedinjenja ili agense koji olakšavaju inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva.
[0148] Termin „razblaživač“ odnosi se na hemijska jedinjenja koja se koriste za razblaživanje željenog jedinjenja pre isporuke. Razblaživači takođe mogu da se koriste za stabilizaciju jedinjenja. pošto mogu da obezbede stabilnije okruženje. Soli rastvorene u puferovanim rastvorima (koji mogu da obezbede kontrolu ili održavanje pH) u struci se koriste kao razblaživači, uključujući, bez ograničenja, fiziološki rastvor puferovan fosfatom.
[0149] „Metabolit“ ovde otkrivenog jedinjenja je derivat tog jedinjenja koji nastaje kada se jedinjenje metaboliše. Termin „aktivni metabolit“ odnosi se na biološki aktivni derivat jedinjenja koji nastaje kada se jedinjenje metaboliše. Termin „metabolisan“, kako se ovde koristi, odnosi se na zbir procesa (uključujući, bez ograničenja, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima) putem kojih organizam menja određenu supstancu. Dakle, enzimi mogu da proizvedu specifične strukturne promene jedinjenja. Na primer, citohrom P450 katalizuje različite oksidativne i reduktivne reakcije, dok uridin difosfat glukuronil transferaze katalizuju transfer aktiviranog molekula glukuronske kiseline na aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfhidril grupe. Dalje informacije o metabolizmu mogu se dobiti iz The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. izdanje, McGraw-Hill (1996). Metaboliti ovde otkrivenih jedinjenja mogu da se identifikuju primenom jedinjenja na domaćinu i analizom uzoraka tkiva domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa ćelijama jetre in vitro i analizom nastalih jedinjenja.
[0150] „Bioraspoloživost“ se odnosi na maseni procenat jedinjenja koje je ovde otkriveno (npr. jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI)), koji je isporučen u opštu cirkulaciju životinje ili čoveka koji se proučava. Potpuna izloženost (AUC (0-∞)) leka kada se primenjuje intravenski obično se definiše kao 100% bioraspoloživost (F%). „Oralna bioraspoloživost“ odnosi se na meru u kojoj je ovde otkriveno jedinjenje apsorbovano u opštoj cirkulaciji kada se farmaceutska kompozicija uzima oralno u poređenju sa intravenskom injekcijom.
[0151] „Koncentracija u krvnoj plazmi“ odnosi se na koncentraciju jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) koje je ovde otkriveno, u komponenti plazme krvi ispitanika. Podrazumeva se da koncentracija u plazmi ovde opisanih jedinjenja može značajno da varira kod različitih ispitanika, usled varijabilnosti u pogledu metabolizma i/ili mogućih interakcija sa drugim terapeutskim agensima. U skladu sa jednim otelotvorenjem koje je ovde otkriveno, koncentracije u krvnoj plazmi ovde otkrivenih jedinjenja mogu da se razlikuju kod različitih ispitanika. Isto tako, vrednosti poput maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) ili vremena za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax), ili ukupne površine ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena (AUC (0-∞)) mogu da se razlikuju kod različitih ispitanika. Zbog ove varijabilnosti, količina neophodna da čini „terapeutski delotvornu količinu“ jedinjenja može da se razlikuje kod različitih ispitanika.
[0152] Kako se ovde koristi, „poboljšavanje“ se odnosi na poboljšanje bolesti ili stanja, ili barem delimično ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem.
Farmaceutske kompozicije i postupci primene
[0153] Farmaceutske kompozicije mogu da se formulišu na uobičajeni način koristeći jedan ili više fiziološki prihvatljivih nosača, uključujući ekscipijense i pomoćna sredstva koja olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste farmaceutski.
Ispravna formulacija zavisi od odabranog načina primene. Dodatni podaci o pogodnim ekscipijensima za farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. izd. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. i Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sedmo izd. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
[0154] Farmaceutska kompozicija, kako se ovde koristi, odnosi se na smešu jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) opisanog ovde, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, dispergujući agensi, suspendujući agensi, ugušćivači i/ili ekscipijensi. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na organizmu. U praktikovanju ovde obezbeđenih postupaka lečenja ili upotrebe, terapeutski delotvorne količine ovde opisanih jedinjenja se primenjuju u farmaceutskoj kompoziciji na ispitaniku koji ima bolest, poremećaj ili stanje koje se leči. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je čovek. Terapeutski delotvorna količina može u velikoj meri da varira u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja ispitanika, snage jedinjenja koje se koristi i drugih faktora. Jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa kao komponenata smeše (kao u kombinovanoj terapiji).
[0155] Farmaceutske formulacije koje su ovde opisane mogu da se primenjuju na ispitaniku pomoću brojnih načina primene, uključujući, bez ograničenja, oralne, parenteralne (npr. intravenski, supkutani, intramuskularni), intranazalne, bukalne, topikalne, rektalne ili transdermalne načine primene. Štaviše, ovde opisane farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisano jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) mogu biti formulisane u bilo kom odgovarajućem doznom obliku, uključujući, bez ograničenja, vodene oralne disperzije, tečnosti, gelove, sirupe, eliksire, kaše, suspenzije, aerosole, formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, formulacije sa brzim topljenjem, šumeće formulacije, liofilizovane formulacije, tablete, praškove, pilule, dražeje, kapsule, formulacije sa odloženim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa impulsnim otpuštanjem, multipartikulatne formulacije, i mešane formulacije sa trenutnim otpuštanjem i kontrolisanim otpuštanjem.
[0156] Jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primenjuju na lokalni, a ne sistemski način, na primer, putem injekcije jedinjenja direktno u organ ili tkivo, često u depo preparatu. Takve formulacije mogu da se primenjuju implantacijom (na primer, supkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Pored toga, lek može da se obezbedi u obliku formulacije sa brzim otpuštanjem, u obliku formulacije sa produženim otpuštanjem, ili u obliku formulacije sa intermedijernim otpuštanjem.
[0157] Farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisano jedinjenje mogu da se proizvedu na uobičajeni način, kao što je, na primer, postupcima uobičajenog mešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, levigacije, emulgovanja, inkapsulacije, hvatanja ili kompresije.
[0158] Farmaceutske kompozicije će uključivati najmanje jedno jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) koje je ovde opisano, kao aktivni sastojak u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, ovde opisani postupci i farmaceutske kompozicije uključuju upotrebu kristalnih oblika (poznati i kao polimorfi), kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti. U nekim situacijama, jedinjenja mogu da postoje kao tautomeri. Svi tautomeri su uključeni u opseg ovde predstavljenih jedinjenja. Dodatno, ovde opisana jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim, kao i u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što je voda, etanol, i slično. Smatra se da su ovde otkriveni i solvatisani oblici jedinjenja koja su ovde predstavljena.
[0159] U određenim otelotvorenjima, ovde obezbeđene kompozicije mogu takođe da uključuju jedan ili više konzervanasa za inhibiciju mikrobne aktivnosti. Pogodni konzervansi uključuju jedinjenja kvaternernog amonijaka, kao što je benzalkonijum hlorid, cetil trimetil amonijum bromid i cetilpiridinijum hlorid.
[0160] Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju mešanjem jednog ili više čvrstih ekscipijenasa sa jednim ili više ovde opisanih jedinjenja (npr. jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI)), opciono uz mlevenje dobijene smeše i obradu smeše granula, nakon dodatka pogodnih pomoćnih supstanci, po želji, radi dobijanja tableta, pilula ili kapsula. Odgovarajući ekscipijensi uključuju, na primer, punioce kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparate celuloze kao što je, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, skrob iz krompira, želatin, tragakant guma, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza; ili druge, kao što su polivinilpirolidon (PVP ili povidon) ili kalcijum fosfat. Po želji mogu da se dodaju agensi za dezintegraciju, kao što su biokonjugovana kroskarmeloza natrijum, polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njihova so, kao što je natrijum alginat.
[0161] Jezgra dražeja su obezbeđena sa odgovarajućim oblogama. U tu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori šećera koji opciono mogu da sadrže arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i odgovarajuće organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu da se dodaju oblogama tableta ili dražeja radi identifikacije ili karakterisanja različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0162] Farmaceutski preparati koji mogu da se koriste oralno uključuju tvrde želatinske kapsule, kao i meke, zatopljene kapsule od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tvrde želatinske kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi, i/ili lubrikansima kao što je talk ili magnezijum stearat, i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu da se rastvore ili suspenduju u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Uz to se mogu dodati stabilizatori.
[0163] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni čvrsti dozni oblici mogu biti u obliku tablete (uključujući tabletu za suspenziju, tabletu koja se brzo topi, tabletu koja se raspada pri ugrizu, tabletu sa brzom dezintegracijom, šumeću tabletu ili kaplet), pilule, praha (uključujući sterilno pakovani prah, prah koji može da se dozira ili šumeći prah), kapsule (uključujući meke ili tvrde kapsule, npr. kapsule napravljene od želatina životinjskog porekla ili HPMC biljnog porekla, ili „kapsule za posipanje“), čvrste disperzije, čvrstog rastvora, biorazgradivog doznog oblika, formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, doznih oblika sa pulsirajućim otpuštanjem, multipartikulatnih doznih oblika, peleta, granula ili aerosola. U drugim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je u obliku praška. U još nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je u obliku tablete, uključujući, bez ograničenja, tabletu koja se brzo topi. Pored toga, farmaceutske formulacije ovde opisanih jedinjenja mogu da se primenjuju kao pojedinačna kapsula ili u doznom obliku više kapsula. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se primenjuje u dve, ili tri, ili četiri kapsule ili tablete.
[0164] U nekim otelotvorenjima, čvrsti dozni oblici, npr. tablete, šumeće tablete i kapsule, pripremaju se mešanjem čestica ovde opisanih jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenasa kako bi se dobila rasuta mešavina kompozicije. Kada se kaže da su ove rasute mešavine kompozicija homogene, to znači da su čestice ovde opisanog jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) podjednako dispergovane u kompoziciji tako da kompozicija može da se podeli u jednako delotvorne jedinične dozne oblike, kao što su tablete, pilule i kapsule. Pojedinačne jedinične doze mogu da uključuju i film obloge, koje se dezintegrišu nakon oralnog unosa ili nakon kontakta sa razblaživačem. Ove formulacije mogu da se proizvedu konvencionalnim farmakološkim tehnikama.
[0165] Ovde opisani čvrsti farmaceutski dozni oblici mogu da uključuju ovde opisano jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva, kao što je kompatibilni nosač, vezivač, punilac, suspendujući agens, aroma, zaslađivač, dezintegrans, dispergujući agens, surfaktant, lubrikans, boja, razblaživač, solubilizator, agens za vlaženje, plastifikator, stabilizator, pojačivač penetracije, kvašljivac, antipenušavac, antioksidans, konzervans, ili jednu ili više njihovih kombinacija. Koristeći standardne postupke oblaganja, poput onih koji su opisani u Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje (2000), obezbeđena je film obloga oko formulacije ovde opisanog jedinjenja. U jednom otelotvorenju, neke ili sve čestice ovde opisanog jedinjenja su obložene. U drugom otelotvorenju, neke ili sve čestice ovde opisanog jedinjenja su mikroinkapsulirane. U još jednom otelotvorenju, čestice ovde opisanog jedinjenja nisu mikroinkapsulirane i nisu obložene.
[0166] Pogodni nosači za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, akaciju, želatin, koloidni silicijum dioksid, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, maltodekstrin, glicerin, magnezijum silikat, natrijum kazeinat, sojin lecitin, natrijum hlorid, trikalcijum fosfat, dikalijum fosfat, natrijum stearoil laktilat, karagenan, monoglicerid, diglicerid, preželatinizovani skrob, hidroksipropil metil celulozu, hidroksipropil metil celulozu acetat stearat, saharozu, mikrokristalnu celulozu, laktozu, manitol, i slično.
1
[0167] Pogodni punioci za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničena na, laktozu, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalnu celulozu, celulozni prah, dekstrozu, dekstrate, dekstran, skrobove, preželatinizovani skrob, hidroksipropil metil celulozu (HPMC), hidroksipropil metil celulozu ftalat, hidroksipropil metil celulozu acetat stearat (HPMCAS), saharozu, ksilitol, laktitol, manitol, sorbitol, natrijum hlorid, polietilen glikol, i slično.
[0168] Da bi se otpustilo jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ili (VI) iz matrice čvrstog doznog oblika što je efikasnije moguće, dezintegransi se često koriste u formulaciji, naročito kada su dozni oblici komprimovani sa vezivačem. Dezintegransi pomažu u pucanju matrice doznog oblika bubrenjem ili kapilarnim dejstvom kada se vlaga apsorbuje u dozni oblik. Pogodni dezintegransi za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, prirodni skrob kao što je kukuruzni skrob ili skrob iz krompira, preželatinizovani skrob kao što je National 1551 ili Amijel®, ili natrijum skrob glikolat kao što je Promogel® ili Explotab®, celulozu kao što su proizvodi od drveta, metilkristalna celuloza, npr. Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® i Solka-Floc®, metilceluloza, kroskarmeloza ili biokonjugovana celuloza, kao što je biokonjugovana natrijum karboksimetil celuloza (Ac-Di-Sol®), biokonjugovana karboksimetil celuloza ili biokonjugovana kroskarmeloza, biokonjugovani skrob, kao što je natrijum skrob glikolat, biokonjugovani polimer, kao što je krospovidon, biokonjugovani polivinilpirolidon, alginat kao što je alginska kiselina, ili so alginske kiseline kao što je natrijum alginat, glinu kao što je Veegum® HV (magnezijum aluminijum silikat), gumu kao što je agar, guar, rogač, karaju, pektin ili tragakant, natrijum skrob glikolat, bentonit, prirodni sunđer, surfaktant, smolu kao što je katjon izmenjivačka smola, pulpu citrusa, natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat u kombinaciji skroba, i slično.
[0169] Vezivači daju koheziju formulacijama čvrstog oralnog doznog oblika: za formulacije kapsula napunjenih prahom pomažu u nastanku zapušača koji može da se napuni u meke ili čvrste omotače kapsula, a za formulacije tableta obezbeđuju da tableta ostane netaknuta nakon kompresije i pomažu da se osigura uniformnost mešavine pre koraka kompresije ili punjenja. Supstance koje su pogodne za upotrebu kao vezivači u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima
2
uključuju, ali nisu ograničene na, karboksimetil celulozu, metilcelulozu (npr. Methocel®), hidroksipropil metil celulozu (npr. Hypromellose USP Pharmacoat-603, hidroksipropil metil celulozu acetat stearat (Aqoate HS-LF i HS), hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu (npr. Klucel®), etilcelulozu (npr. Ethocel®) i mikrokristalnu celulozu (npr. Avicel®), mikrokristalnu dekstrozu, amilozu, magnezijum aluminijum silikat, polisaharidne kiseline, bentonite, želatin, kopolimer polivinilpirolidon/vinil acetat, krospovidon, povidon, skrob, preželatinizovani skrob, tragakant, dekstrin, šećer, kao što je saharoza (npr. Dipac®), glukoza, dekstroza, melase, manitol, sorbitol, ksilitol (npr. Xylitab®), laktozu, prirodnu ili sintetičku gumu, kao što je akacija, tragakant, gati guma, sluz izapol ljuski, skrob, polivinilpirolidon (npr. Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 i Povidone® K-12), arabogalaktan ariša, Veegum®, polietilen glikol, voskove, natrijum alginat, i slično.
[0170] Uopšteno, nivoi vezivača od 20-70% se koriste u formulacijama želatinskih kapsula napunjenih prahom. Nivo upotrebe vezivača u formulacijama tableta varira u zavisnosti od direktne kompresije, vlažne granulacije, sabijanja valjkom, ili upotrebe drugih ekscipijenasa, kao što su punioci, koji i sami mogu da deluju kao umereni vezivač. U nekim otelotvorenjima, formulatori određuju nivo vezivača za formulacije, ali uobičajen je nivo upotrebe vezivača do 70% u formulacijama tableta.
[0171] Pogodni lubrikansi ili glidansi za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, stearinsku kiselinu, kalcijum hidroksid, talk, kukuruzni skrob, natrijum stearil fumarat, soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što je aluminijum, kalcijum, magnezijum, cink, stearinsku kiselinu, natrijum stearate, magnezijum stearat, cink stearat, voskove, Stearowet®, bornu kiselinu, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, polietilen glikol ili metoksipolietilen glikol kao što je Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilen glikol, natrijum oleat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, gliceril benzoat, magnezijum ili natrijum lauril sulfat, i slično.
[0172] Pogodni razblaživači za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, šećere (uključujući laktozu, saharozu i dekstrozu), polisaharide (uključujući dekstrate i maltodekstrin), poliole (uključujući manitol, ksilitol i sorbitol), ciklodekstrine, i slično.
[0173] Pogodni kvašljivci za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, na primer, oleinsku kiselinu, gliceril monostearat, sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monolaurat, jedinjenja kvaternernog amonijaka (npr. Polyquat 10®), natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat, natrijum dokusat, triacetin, vitamin E TPGS, i slično.
[0174] Pogodni surfaktanti za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, na primer, natrijum lauril sulfat, sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbate, polaksomere, soli žučne kiseline, gliceril monostearat, kopolimere etilen oksida i propilen oksida, npr. Pluronic® (BASF), i slično.
[0175] Pogodni suspendujući agensi za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, polivinilpirolidon, npr. polivinilpirolidon K12, polivinilpirolidon K17, polivinilpirolidon K25, ili polivinilpirolidon K30, polietilen glikol, npr. polietilen glikol može imati molekulsku masu od oko 300 do oko 6000, ili oko 3350 do oko 4000, ili oko 5400 do oko 7000, kopolimer vinil pirolidon/vinil acetat (S630), natrijum karboksimetil celulozu, metilcelulozu, hidroksipropil metil celulozu, polisorbat-80, hidroksietil celulozu, natrijum alginat, gume, kao što je npr. tragakant guma i akacija guma, guar guma, ksantane, uključujući ksantan gumu, šećere, sintetičku plastiku na bazi celuloze, kao što je, npr. natrijum karboksimetil celuloza, metilceluloza, natrijum karboksimetil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, polisorbat-80, natrijum alginat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, povidon, i slično.
[0176] Pogodni antioksidansi za upotrebu u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, na primer, npr. butilovani hidroksitoluen (BHT), natrijum askorbat i tokoferol.
[0177] Postoji značajno preklapanje između aditiva koji se koriste u čvrstim doznim oblicima koji su ovde opisani. Stoga bi prethodno navedene aditive trebalo shvatiti samo kao primer, a ne ograničenje, vrsta aditiva koji mogu biti uključeni u čvrste dozne oblike farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane.
[0178] U drugim otelotvorenjima, jedan ili više slojeva farmaceutske formulacije je plastificirano. Za ilustraciju, plastifikator je obično čvrsta supstanca ili tečnost sa visokom tačkom ključanja. Pogodni plastifikatori mogu da se dodaju od oko 0,01 do oko 50% masenih
4
(m/m) kompozicije obloge. Plastifikatori uključuju, ali nisu ograničeni na, dietil ftalat, citratne estre, polietilen glikol, glicerol, acetilovane gliceride, triacetin, polipropilen glikol, polietilen glikol, trietil citrat, dibutil sebacat, stearinsku kiselinu, stearol, stearat i ricinusovo ulje.
[0179] Komprimovane tablete su čvrsti dozni oblici pripremljeni sabijanjem rasute mase formulacija koje su prethodno opisane. U različitim otelotvorenjima, komprimovane tablete koje su konstruisane da se rastvore u ustima će sadržati jednu ili više aroma. U drugim otelotvorenjima, komprimovane tablete će uključivati film koji okružuje finalnu komprimovanu tabletu. U nekim otelotvorenjima, film obloga može da obezbedi odloženo otpuštanje ovde opisanih jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) iz formulacije. U drugim otelotvorenjima, film obloga pomaže komplijansi pacijenta (npr. Opadry® obloge ili šećerna obloga). Film obloge, uključujući Opadry®, obično su u rasponu od oko 1% do oko 3% mase tablete. U drugim otelotvorenjima, komprimovane tablete sadrže jedan ili više ekscipijenasa.
[0180] Kapsula može da se pripremi, na primer, ubacivanjem rasute mase formulacije prethodno opisanog jedinjenja u kapsulu. U nekim otelotvorenjima, formulacije (nevodene suspenzije i rastvori) stavljaju se u meku želatinsku kapsulu. U drugim otelotvorenjima, formulacije se stavljaju u standardne želatinske kapsule ili neželatinske kapsule, poput kapsula koje sadrže HPMC. U drugim otelotvorenjima, formulacija se stavlja u kapsulu za posipanje, pri čemu kapsula može da se proguta cela ili kapsula može da se otvori, a sadržaj pospe po hrani pre jela. U nekim otelotvorenjima, terapeutska doza je podeljena u više kapsula (npr. dve, tri ili četiri). U nekim otelotvorenjima, cela doza formulacije je isporučena u obliku kapsule.
[0181] U različitim otelotvorenjima, čestice ovde opisanog jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) i jedan ili više ekscipijenasa su suvo samleveni i komprimovani u masu, kao što je tableta, koja ima tvrdoću dovoljnu da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja se suštinski dezintegriše za manje od oko 30 minuta, manje od oko 35 minuta, manje od oko 40 minuta, manje od oko 45 minuta, manje od oko 50 minuta, manje od oko 55 minuta ili manje od oko 60 minuta nakon oralne primene, otpuštajući formulaciju u gastrointestinalnu tečnost.
[0182] Ovde otkriveni dozni oblici mogu da uključuju mikroinkapsulirane formulacije. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više drugih kompatibilnih supstanci je prisutno u mikroinkapsuliranoj supstanci. Primeri za supstance uključuju, ali nisu ograničeni na, modifikatore pH, facilitatore erozije, antipenušavce, antioksidanse, arome i supstance nosača kao što su vezivači, suspendujući agensi, dezintegratori, punioci, surfaktanti, solubilizatori, stabilizatori, lubrikansi, kvašljivci i razblaživači.
[0183] Ovde opisane supstance korisne za mikroinkapsulaciju uključuju supstance kompatibilne sa ovde opisanim jedinjenjima, koje u dovoljnoj meri izoluju jedinjenje od drugih nekompatibilnih ekscipijenasa. Supstance kompatibilne sa ovde opisanim jedinjenjima su one koje odlažu otpuštanje jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) in vivo.
[0184] Primeri supstanci za mikroinkapsulaciju koje su korisne za odlaganje otpuštanja formulacija, uključujući ovde opisana jedinjenja, uključuju, ali nisu ograničeni na, etre hidroksipropil celuloze (HPC) kao što je Klucel® ili Nisso HPC, nisko supstituisane etre hidroksipropil celuloze (L-HPC), etre hidroksipropil metil celuloze (HPMC) kao što je Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 i Benecel MP843, polimere metilceluloze kao što je Methocel®-A, hidroksipropil metil celulozu acetat stearat Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) i Metolose®, etilceluloze (EC) i njihove smeše, kao što je E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, polivinil alkohol (PVA) kao što je Opadry AMB, hidroksietil celuloze kao što je Natrosol®, karboksimetil celuloze i soli karboksimetilceluloza (CMC) kao što je Aqualon®-CMC, kopolimere polivinil alkohola i polietilen glikola, kao što je Kollicoat IR®, monogliceride (Myverol), trigliceride (KLX), polietilen glikole, modifikovani prehrambeni skrob, akrilne polimere i smeše akrilnih polimera sa etrima celuloze kao što je Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D i Eudragit® NE 40D, celulozu acetat ftalat, sepifilm kao što su smeše HPMC i stearinske kiseline, ciklodekstrine, i smeše ovih supstanci.
[0185] U još nekim otelotvorenjima, plastifikatori kao što su polietilen glikoli, npr. PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 i PEG 800, stearinska kiselina, propilen glikol, oleinska kiselina i triacetin, inkorporisani su u supstancu za mikroinkapsulaciju. U drugim otelotvorenjima, mikroinkapsulirajuća supstanca korisna za odlaganje otpuštanja farmaceutskih kompozicija je iz USP ili National Formulary (NF). U još jednom otelotvorenju, supstanca za mikroinkapsulaciju je Klucel. U još nekim otelotvorenjima, supstanca za mikroinkapsulaciju je metocel.
[0186] Ovde opisana mikroinkapsulirana jedinjenja mogu da se formulišu postupcima koji uključuju, npr., procese sušenja raspršivanjem, procese rastvarača na rotirajućem disku, procese topljenja, procese hlađenja raspršivanjem, fluidizovani sloj, elektrostatičko taloženje, centrifugalnu ekstruziju, rotacionu suspenzionu separaciju, polimerizaciju na međupovršini tečnost-gas ili čvrsta supstanca-gas, istiskivanje pod pritiskom ili raspršivanje rastvarača kupke za ekstrakciju. Pored prethodnih, takođe može da se koristi nekoliko hemijskih tehnika, npr. kompleksna koacervacija, uparavanje rastvarača, nekompatibilnost polimer-polimer, interfacijalna polimerizacija u tečnim medijumima, in situ polimerizacija, sušenje u tečnosti, i rastvaranje u tečnim medijumima. Nadalje, mogu da se koriste i drugi postupci, kao što je sabijanje valjkom, istiskivanje/sferonizacija, koacervacija ili oblaganje nanočesticama.
[0187] U još nekim otelotvorenjima, šumeći prahovi se takođe pripremaju u skladu sa predmetnim otkrićem. Šumeće soli su korišćene za disperziju lekova u vodi za oralnu primenu. Šumeće soli su granule ili krupni prahovi koji sadrže medicinsko sredstvo u suvoj smeši, obično sačinjeni od natrijum bikarbonata, limunske kiseline i/ili vinske kiseline. Kada se takve soli dodaju u vodu, kiseline i baza reaguju oslobađajući gas ugljen dioksid, što izaziva „šuštanje“. Primeri šumećih soli uključuju, npr., sledeće sastojke: natrijum bikarbonat ili smešu natrijum bikarbonata i natrijum karbonata, limunsku kiselinu i/ili vinsku kiselinu. Bilo koja kombinacija kiseline i baze koja dovodi do oslobađanja ugljen dioksida može da se koristi umesto kombinacije natrijum bikarbonata i limunske i vinske kiseline, sve dok su sastojci pogodni za farmaceutsku upotrebu i dovode do pH od oko 6,0 ili više.
[0188] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije koje uključuju ovde opisano jedinjenje su čvrste disperzije. Postupci za proizvodnju takvih čvrstih disperzija uključuju, ali nisu ograničeni, na primer, na U.S. pat. br. 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269 i U.S. patentnu publikaciju br. 2004/0013734. U još nekim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije su čvrsti rastvori. Čvrsti rastvori sadrže supstancu zajedno sa aktivnim agensom i drugim ekscipijensima tako da zagrevanje smeše dovodi do rastvaranja leka, i nastala kompozicija se zatim hladi dajući čvrstu mešavinu koja može dalje da se formuliše, ili da se direktno doda u kapsulu ili komprimuje u tabletu. Postupci za proizvodnju takvih čvrstih rastvora uključuju, ali nisu ograničeni, na primer na, U.S. pat. br. 4,151,273, 5,281,420 i 6,083,518.
[0189] Farmaceutski čvrsti oralni dozni oblici, uključujući ovde opisane formulacije, koji sadrže ovde opisano jedinjenje mogu dalje da se formulišu da bi se dobilo jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) sa kontrolisanim otpuštanjem. Kontrolisano otpuštanje se odnosi na otpuštanje ovde opisanih jedinjenja iz doznog oblika u koji su inkorporisana u skladu sa željenim profilom u produženom vremenskom periodu. Profili kontrolisanog otpuštanja uključuju, na primer, profile kontinualnog otpuštanja, produženog otpuštanja, pulsirajućeg otpuštanja i odloženog otpuštanja. Za razliku od kompozicija sa trenutnim otpuštanjem, kompozicije sa kontrolisanim otpuštanjem omogućavaju isporuku agensa ispitaniku tokom dužeg vremenskog perioda prema unapred određenom profilu. Takva brzina otpuštanja može da obezbedi terapeutski delotvorne nivoe agensa u produženom vremenskom periodu, čime se obezbeđuje duži period farmakološkog odgovora uz smanjivanje neželjenih dejstava u poređenju sa konvencionalnim doznim oblicima sa brzim otpuštanjem. Takvi duži periodi odgovora pružaju mnoge svojstvene koristi koje se ne ostvaruju sa odgovarajućim kratkoročnim preparatima sa trenutnim otpuštanjem.
[0190] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani čvrsti dozni oblici mogu da se formulišu kao enterično obloženi oralni dozni oblici sa odloženim otpuštanjem, tj. kao oralni dozni oblici farmaceutske kompozicije, kako je ovde opisana, koji koriste enteričnu oblogu da utiču na otpuštanje u tankom crevu gastrointestinalnog trakta. Enterički obloženi dozni oblik može biti komprimovana ili izlivena ili ekstrudovana tableta/oblik (obložena ili neobložena) koja sadrži granule, prah, pelete, perlice ili čestice aktivnog sastojka i/ili drugih komponenata kompozicije, koje su i same obložene ili neobložene. Enterički obloženi oralni dozni oblik može takođe biti kapsula (obložena ili neobložena) koja sadrži pelete, perlice ili granule čvrstog nosača ili kompozicije, koje su i same obložene ili neobložene.
[0191] Termin „brzo otpuštanje“ ili „odloženo otpuštanje“, kako se ovde koristi, odnosi se na isporuku tako da otpuštanje može da se ostvari nekom uopšteno predvidivom brzinom. U nekim otelotvorenjima, postupak za odlaganje otpuštanja je podešavanje intramolekulske reakcije otpuštanja ciklizacijom ili putem dodavanja pufera radi modifikacije početka intramolekulske reakcije otpuštanja ciklizacijom.
[0192] Boje, sredstva za smanjenje lepljivosti, surfaktanti, antipenušavci, lubrikansi (npr. karnauba vosak ili PEG) mogu da se dodaju u oblogu pored plastifikatora kako bi se supstanca za oblaganje solubilizovala ili dispergovala, i da bi se poboljšalo dejstvo oblaganja i obloženi proizvod.
[0193] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije koje uključuju ovde opisano jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) isporučuju se koristeći dozni oblik sa pulsirajućim otpuštanjem. Dozni oblik sa pulsirajućim otpuštanjem može da obezbedi jedno ili više trenutnih pulseva oslobađanja u prethodno utvrđenim terminima nakon kontrolisanog odlaganja, ili na specifičnim mestima. Dozni oblici sa pulsirajućim otpuštanjem mogu da se primenjuju koristeći različite formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, uključujući, bez ograničenja, one opisane u U.S. pat. br.5,011,692; 5,017,381; 5,229,135; 5,840,329; 4,871,549; 5,260,068; 5,260,069; 5,508,040; 5,567,441 i 5,837,284.
[0194] Brojne druge vrste sistema sa kontrolisanim otpuštanjem su pogodne za upotrebu sa ovde opisanim formulacijama. Primeri takvih sistema za isporuku uključuju, npr., sisteme na bazi polimera, kao što su polimlečna ili poliglikolna kiselina, polianhidridi i polikaprolakton; porozne matrice, sisteme koji nisu na bazi polimera koji su lipidi, uključujući sterole, kao što je holesterol, estri holesterola i masne kiseline, ili neutralne masti, kao što su mono-, di- i trigliceridi; hidrogel sisteme za otpuštanje; silastične sisteme; sisteme na bazi peptida; premaze od voska, bioerodibilne dozne oblike, komprimovane tablete koristeći uobičajena veziva, i slično. Vidite, npr. Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2. izd. sveska 1, str.209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2. izd. str. 751-753 (2002); U.S. pat. br. 4,327,725; 4,624,848; 4,968,509; 5,461,140; 5,456,923; 5,516,527; 5,622,721; 5,686,105; 5,700,410; 5,977,175; 6,465,014; i 6,932,983.
[0195] U nekim otelotvorenjima, obezbeđene su farmaceutske formulacije koje sadrže čestice ovde opisanih jedinjenja, npr. jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), i najmanje jedan agens za disperziju ili suspendujući agens za oralnu primenu na ispitaniku. Formulacije mogu biti prah i/ili granule za suspenziju, i nakon mešanja sa vodom dobija se suštinski uniformna suspenzija.
[0196] Dozni oblici tečne formulacije za oralnu primenu mogu biti vodene suspenzije izabrane iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, farmaceutski prihvatljive vodene oralne disperzije, emulzije, rastvore, eliksire, gelove i sirupe. Vidite, npr. Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2. izd. str.754-757 (2002).
[0197] Ovde opisane vodene suspenzije i disperzije mogu ostati u homogenom stanju, kako je definisano u Farmaceutskoj farmakopeji USP (izdanje iz 2005, poglavlje 905), najmanje 4 sata. Homogenost treba da se utvrdi postupkom uzorkovanja koji je konzistentan u pogledu utvrđivanja homogenosti cele kompozicije. U jednom otelotvorenju, vodena suspenzija može ponovo da se suspenduje u homogenu suspenziju putem fizičke agitacije koja traje manje od 1 minuta. U drugom otelotvorenju, vodena suspenzija može ponovo da se suspenduje u homogenu suspenziju putem fizičke agitacije koja traje manje od 45 sekundi. U još jednom otelotvorenju, vodena suspenzija može ponovo da se suspenduje u homogenu suspenziju putem fizičke agitacije koja traje manje od 30 sekundi. U još jednom otelotvorenju, agitacija nije potrebna za održavanje homogene vodene disperzije.
[0198] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da sadrže zaslađivače kao što su, bez ograničenja, bagremov sirup, acesulfam K, alitam, anis, jabuka, aspartam, banana, bavarski krem, bobičasto veće, crna ribizla, karamel puter, kalcijum citrat, kamfor, karamela, višnja, krem od višnje, čokolada, cimet, žvakaća guma, citrus, citrusni punč, citrusni krem, šećerna vuna, kakao, kola, ledena trešnja, ledeni citrus, ciklamat, cilamat, dekstroza, eukaliptus, eugenol, fruktoza, voćni punč, đumbir, gliciretinat, sirup od glicirize (sladić), grožđe, grejpfrut, med, izomalt, limun, limeta, krem od limuna, monoamonijum glirizinat (MagnaSweet®), maltol, manitol, javor, beli slez, mentol, krem od mente, mešane bobice, neohesperidin DC, neotam, pomorandža, kruška, breskva, pepermint, krem od peperminta, Prosweet® prah, malina, korensko pivo, rum, saharin, safrol, sorbitol, menta, krem od mente, jagoda, krem od jagode, stevija, sukraloza, saharoza, natrijum saharin, saharin, aspartam, acesulfam kalijum, manitol, talin, sukraloza, sorbitol, švajcarski krem, tagatoza, mandarina, taumatin, tuti fruti, vanila, orah, lubenica, divlja trešnja, zimzelen, ksilitol, ili bilo koja kombinacija ovih aromatičnih sastojaka, npr. anis-mentol, višnja-anis, cimet-pomorandža, višnja-cimet, čokolada-menta, med-limun, limun-limeta, limun-menta, mentol-eukaliptus, pomorandžakrem, vanila-menta i njihove smeše.
1
[0199] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane farmaceutske formulacije mogu biti samoemulgujući sistemi za isporuku lekova (SEDDS). Emulzije su disperzije jedne faze koja se ne meša sa drugom, obično u obliku kapljica. Emulzije se generalno stvaraju snažnim mehaničkim dispergovanjem. SEDDS, za razliku od emulzija ili mikroemulzija, spontano stvaraju emulzije kada se dodaju u višak vode bez ikakve eksterne mehaničke disperzije ili mešanja. Prednost SEDDS je u tome što je potrebno samo lagano mešanje kako bi se kapljice rasporedile u rastvoru. Pored toga, voda ili vodena faza mogu da se dodaju neposredno pre primene, što osigurava stabilnost nestabilnog ili hidrofobnog aktivnog sastojka. Dakle, SEDDS obezbeđuje delotvorni sistem za isporuku za oralnu i parenteralnu isporuku hidrofobnih aktivnih sastojaka. SEDDS može da obezbedi poboljšanje bioraspoloživosti hidrofobnih aktivnih sastojaka. Postupci za proizvodnju samoemulgujućih doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni, na primer, na U.S. pat. br.5,858,401, 6,667,048 i 6,960,563.
[0200] Postoji preklapanje između prethodno navedenih aditiva koji se koriste u ovde opisanim vodenim disperzijama ili suspenzijama, jer stručnjaci za ovu oblast neki aditiv često različito klasifikuju, ili se on obično koristi za svaku od nekoliko različitih funkcija. Stoga bi prethodno navedene aditive trebalo shvatiti samo kao primer, a ne ograničenje. tipova aditiva koji mogu biti uključeni u formulacije koje su ovde opisane.
[0201] Potencijalni ekscipijensi za intranazalne formulacije uključuju, na primer, U.S. pat. br.
4,476,116, 5,116,817 i 6,391,452. Rastvori formulacija u fiziološkom rastvoru, u kojima se koristi benzil alkohol ili drugi odgovarajući konzervansi, fluorugljenici i/ili drugi agensi za solubilizaciju ili disperziju. Vidite, na primer, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, šesto izd. (1995). Ove kompozicije i formulacije se poželjno pripremaju sa odgovarajućim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim sastojcima. Izbor pogodnih nosača u velikoj meri zavisi od tačne prirode željenog nazalnog doznog oblika, npr. rastvori, suspenzije, masti ili gelovi. Nazalni dozni oblici obično sadrže velike količine vode pored aktivnog sastojka. Mogu biti prisutne i manje količine drugih sastojaka, kao što su regulatori pH, emulgatori ili dispergujući agensi, konzervansi, surfaktanti, sredstva za stvaranje gela ili puferujuća sredstva, kao i druga sredstva za stabilizaciju i solubilizaciju. Poželjno je da nazalni dozni oblik bude izotoničan sa nazalnim sekrecijama.
[0202] Za primenu inhalacijom, ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku aerosola, isparenja ili praha. Ovde opisane farmaceutske kompozicije se pogodno isporučuju u obliku aerosolnog
1 1
spreja iz pakovanja pod pritiskom ili raspršivača, uz upotrebu odgovarajućeg propelanta, npr. dihlordifluormetana, trihlorfluormetana, dihlortetrafluoretana, ugljen dioksida ili drugog odgovarajućeg gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da se odredi obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i patrone, kao što je, samo kao primer, želatin za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, mogu biti formulisane sa smešom praha ovde opisanog jedinjenja i odgovarajuće praškaste baze, kao što je laktoza ili skrob.
[0203] Bukalne formulacije koje uključuju ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju koristeći različite formulacije koje uključuju, ali nisu ograničene na, U.S. pat. br.4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 i 5,739,136. Pored toga, ovde opisani bukalni dozni oblici mogu dalje da uključuju bioerodibilni (hidrolizabilni) polimerni nosač koji takođe služi da zalepi dozni oblik za bukalnu sluzokožu. Bukalni dozni oblik je napravljen tako da postepeno erodira tokom prethodno utvrđenog vremenskog perioda, pri čemu se isporuka jedinjenja suštinski obezbeđuje u celom periodu. Bukalnom isporukom leka se izbegavaju nepogodnosti koje se susreću kod oralne primene lekova, npr. spora apsorpciju, razgradnja aktivnog agensa tečnostima koje su prisutne u gastrointestinalnom traktu i/ili deaktivacija metabolizmom prvog prolaza u jetri. Što se tiče bioerodibilnog (hidrolizabilnog) polimernog nosača, može da se koristi gotovo svaki takav nosač, sve dok željeni profil otpuštanja leka nije narušen, i dok je nosač kompatibilan sa ovde opisanim jedinjenjima i bilo kojim drugim komponentama koje mogu biti prisutne u bukalnoj doznoj jedinici. Uopšteno, polimerni nosač sadrži hidrofilne (koji su rastvorljivi u vodi i koji bubre u vodi) polimere koji se lepe za mokru površinu bukalne sluzokože. Primeri za polimerne nosače koji su ovde korisni uključuju polimere akrilne kiseline i ostalo, npr. one koji su poznati kao „karbomeri“ (Carbopol®, koji može da se nabavi od kompanije B.F. Goodrich, jedan je od takvih polimera). Druge komponente koje takođe mogu biti inkorporirane u bukalnim doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, dezintegranse, razblaživače, vezivače, lubrikanse, arome, boje, konzervanse, i slično. Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pastila ili gelova formulisanih na uobičajeni način.
[0204] Ovde opisane transdermalne formulacije mogu da se primenjuju koristeći različita sredstva, uključujući, bez ograničenja, U.S. pat. br.3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 i 6,946,144.
1 2
[0205] Ovde opisani transdermalni dozni oblici mogu da inkorporiraju određene farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji su uobičajeni u struci. U jednom otelotvorenju, ovde opisane transdermalne formulacije uključuju najmanje tri komponente: (1) formulaciju jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI); (2) pojačivač penetracije; i (3) vodeni adjuvans. Pored toga, transdermalne formulacije takođe mogu da sadrže komponente kao što su, bez ograničenja, agensi za stvaranje gela, baze krema i melema, i slično. U nekim otelotvorenjima, transdermalna formulacija može dalje da sadrži tkani ili netkani pozadinski materijal koji pojačava apsorpciju i sprečava uklanjanje transdermalne formulacije sa kože. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane transdermalne formulacije mogu da održavaju zasićeno ili superzasićeno stanje radi promovisanja difuzije u kožu.
[0206] Formulacije pogodne za transdermalnu primenu ovde opisanih jedinjenja mogu da koriste sredstva za transdermalnu primenu i flastere za transdermalnu primenu, i mogu biti lipofilne emulzije ili puferovani, vodeni rastvori, rastvorene i/ili dispergovane u polimeru ili adhezivu. Takvi flasteri mogu da se naprave za neprekidnu, pulsirajuću, ili isporuku farmaceutskih agensa po zahtevu. Dalje, transdermalna isporuka ovde opisanih jedinjenja može da se ostvari putem jontoforetskih flastera, i slično. Pored toga, transdermalni flasteri mogu da obezbede kontrolisanu isporuku ovde opisanih jedinjenja. Brzina apsorpcije može da se uspori upotrebom membrana za kontrolu brzine, ili hvatanjem jedinjenja u polimernu matricu ili gel. Nasuprot tome, pojačivači apsorpcije mogu da se koriste za povećanje apsorpcije. Pojačivač apsorpcije ili nosač mogu da sadrže apsorbujuće farmaceutski prihvatljive rastvarače koji pomažu prolazu kroz kožu. Na primer, transdermalna sredstva su u obliku zavoja koji sadrži pozadinski element, rezervoar koji sadrži jedinjenje opciono sa nosačima, opciono barijeru za kontrolisanje brzine za isporuku jedinjenja u kožu domaćina, kontrolisanom i prethodno utvrđenom brzinom u dužem vremenskom periodu, i sredstvo za učvršćivanje sredstva za kožu.
[0207] Formulacije pogodne za intramuskularnu, supkutanu ili intravensku injekciju mogu da uključuju fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, i sterilne prahove za rekonstituisanje u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije. Primeri za odgovarajuće vodene i nevodene nosače, razblaživače, rastvarače ili vehikulume, uključuju vodu, etanol, poliole (propilen glikol, polietilen glikol, glicerol, kremofor, i slično), njihove odgovarajuće smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektabilne organske estre,
1
kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer, upotrebom obloga kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije, i upotrebom surfaktanata. Formulacije pogodne za supkutanu injekciju mogu takođe da sadrže aditive kao što su agensi za konzervisanje, kvašenje, emulgovanje ili raspodelu. Prevencija rasta mikroorganizama može da se osigura različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, kao što su parabeni, hlorbutanol, fenol, sorbinska kiselina, i slično. Takođe, može biti poželjno uključiti izotonične agense, kao što su šećeri, natrijum hlorid, i slično. Produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može da se ostvari upotrebom agensa koji odlažu apsorpciju, kao što je aluminijum monostearat i želatin.
[0208] Za intravenske injekcije, ovde opisana jedinjenja mogu da se formulišu u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima, kao što je Henkov rastvor, Ringerov rastvor ili puferovani fiziološki rastvor. Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koju treba proći. Takvi penetranti su uopšteno poznati u struci. Za druge parenteralne injekcije, odgovarajuće formulacije mogu da sadrže vodene ili nevodene rastvore, poželjno sa fiziološki kompatibilnim puferima ili ekscipijensima. Takvi ekscipijensi su uopšteno poznati u struci.
[0209] Parenteralne injekcije mogu da uključuju bolus injekciju ili kontinuiranu infuziju. Formulacije za injekcije mogu biti u jediničnom doznom obliku, npr. u ampulama ili višedoznoj ambalaži, sa dodatim konzervansom. Ovde opisana farmaceutska kompozicija može biti u obliku koji je pogodan za parenteralnu injekciju kao sterilna suspenzija, rastvor ili emulzija u uljanom ili vodenom vehikulumu, i može da sadrži agense za formulisanje kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Pored toga, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu da se pripreme kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekcije. Pogodni lipofilni rastvarači ili vehikulumi uključuju masne kiseline, kao što je ulje susama, ili estre sintetičkih masnih kiselina, kao što je etil oleat ili trigliceridi, ili lipozome. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, poput natrijum karboksimetil celuloze, sorbitola ili dekstrana. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja, kako bi se omogućila priprema veoma koncentrovanih rastvora. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za pripremu sa odgovarajućim vehikulumom, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
1 4
[0210] U određenim otelotvorenjima, mogu da se koriste sistemi za isporuku farmaceutskih jedinjenja, kao što su, na primer, lipozomi i emulzije. U određenim otelotvorenjima, ovde obezbeđene kompozicije takođe sadrže mukoadhezivni polimer, izabran, na primer, od karboksimetil celuloze, karbomera (polimer akrilne kiseline), poli(metilmetakrilata), poliakrilamida, polikarbofila, kopolimera akrilna kiselina/butil akrilat, natrijum alginata i dekstrana.
[0211] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju topikalno, i formulisana su u različitim kompozicijama koje mogu da se primenjuju topikalno, kao što su rastvori, suspenzije, losioni, gelovi, paste, štapići sa lekom, balzami, kreme ili melemi. Takva farmaceutska jedinjenja mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za povećanje toničnosti, pufere i konzervanse.
[0212] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da se formulišu u rektalne kompozicije, kao što su klistiri, rektalni gelovi, rektalne pene, rektalni aerosoli, supozitorije, želatinske supozitorije ili retencioni klistiri, koje sadrže konvencionalne supozitorne baze, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi, kao i sintetičke polimere, kao što je polivinilpirolidon, PEG, i slično. Kod kompozicija u obliku supozitorija, prvo se topi vosak sa niskom tačkom topljenja, kao što je, bez ograničenja, smeša glicerida masnih kiselina, opciono u kombinaciji sa kakao puterom.
[0213] Uopšteno, agens, kao što je jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lId), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) primenjuje se u količini koja je delotvorna za ublažavanje ili prevenciju razvoja simptoma bolesti ili poremećaja (tj. terapeutski delotvorna količina). Prema tome, terapeutski delotvorna količina je količina koja barem delimično može da spreči ili preokrene bolest ili poremećaj. Doza potrebna za postizanje delotvorne količine može da varira u zavisnosti od agensa, formulacije, bolesti ili poremećaja, i pojedinca na kome se agens primenjuje.
[0214] Utvrđivanje delotvornih količina može takođe da uključuje in vitro testove u kojima se različite doze agensa primenjuju na ćelijama u kulturi, i koncentracija agensa delotvornog za ublažavanje nekih ili svih simptoma je utvrđena kako bi se izračunala koncentracija potrebna in vivo. Delotvorne količine takođe mogu da se zasnivaju na in vivo studijama na životinjama.
1
[0215] Agens može da se primeni pre, istovremeno, ili nakon javljanja simptoma bolesti ili poremećaja. U nekim otelotvorenjima, agens se primenjuje na ispitaniku sa porodičnom istorijom bolesti ili poremećaja, ili koji ima fenotip koji može da ukazuje na predispoziciju za bolest ili poremećaj, ili koji ima genotip koji čini ispitanika predisponiranim za bolest ili poremećaj.
[0216] Određeni sistem isporuke koji se koristi može da zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, nameravani cilj i način primene, npr. lokalna ili sistemska. Ciljevi za isporuku mogu biti specifične ćelije koje uzrokuju ili doprinose bolesti ili poremećaju. Na primer, ciljna ćelija može biti rezidentna ili infiltrirajuća ćelija u nervnom sistemu koja doprinosi neurološkoj, neurodegenerativnoj ili demijelinacionoj bolesti ili poremećaju. Primena agensa može da se usmeri na jednu ili više vrsta ćelija ili podskupova vrsta ćelija pomoću postupaka koji su poznati u struci. Na primer, agens može da se poveže sa antitelom, ligand sa receptorom ćelijske površine ili toksinom, ili može biti sadržan u čestici koja je selektivno internalizovana u ćelijama, npr. lipozomi ili virus kod koga se virusni receptor specifično vezuje za određenu vrstu ćelije, ili virusna čestica koja nema virusnu nukleinsku kiselinu, ili može da se primenjuje lokalno.
Postupci doziranja i režimi lečenja
[0217] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste u pripremi lekova za modulaciju TRPV1, ili za lečenje bolesti ili stanja koje bi imale koristi, barem delimično, od modulacije TRPV1. Uz to, postupak za lečenje bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja kod ispitanika kome je potrebno takvo lečenje obuhvata primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, u terapeutski delotvornim količinama na navedenom ispitaniku.
[0218] Kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju za profilaktičko i/ili terapeutsko lečenje. Kod terapeutske upotrebe, kompozicije se primenjuju na pacijentu koji već boluje od bolesti ili stanja, u količini koja je dovoljna da izleči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti ili stanja. Količine delotvorne za ovu upotrebu će zavisiti od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog statusa, težine i odgovora na lekove, i od procene nadležnog lekara.
1
[0219] Kod profilaktičke upotrebe, kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja se primenjuju na pacijentu koji je podložan, ili je na drugi način pod rizikom od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina je definisana kao „profilaktički delotvorna količina ili doza“. Kod ove upotrebe, tačne količine će takođe zavisiti od pacijentovog zdravlja, težine, i slično. Kada se koriste kod pacijenta, delotvorne količine za ovu upotrebu će zavisiti od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog statusa i odgovora na lekove, i od procene nadležnog lekara.
[0220] U zavisnosti od odluke lekara, primena jedinjenja može da se vrši hronično, to jest, u dužem vremenskom periodu, uključujući tokom trajanja pacijentovog života, kako bi se poboljšali ili na drugi način kontrolisali ili ograničili simptomi pacijentove bolesti ili stanja.
[0221] U zavisnosti od odluke lekara, primena jedinjenja može da se vrši neprekidno; alternativno, doza leka koja se primenjuje može privremeno da se smanji ili privremeno da se suspenduje u određenom vremenskom periodu (tj. „odmor od leka“). Dužina odmora od leka može da varira od 2 dana do 1 godine, uključujući, samo u vidu primera, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana, 300 dana, 320 dana, 350 dana ili 365 dana. Smanjenje doze tokom odmora od leka može biti od oko 10% do oko 100%, uključujući, samo u vidu primera, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95% ili oko 100%.
[0222] Nakon što je došlo do poboljšanja pacijentovog stanja, po potrebi se primenjuje doza za održavanje. Nakon toga, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu da se smanje, u zavisnosti od simptoma, do nivoa na kome se zadržava poboljšana bolest, poremećaj ili stanje. Međutim, pacijentima može biti potrebno isprekidano lečenje na dugoročnoj bazi prilikom bilo koje ponovne pojave simptoma.
[0223] Količina datog agensa koja će odgovarati takvoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što je određeno jedinjenje, bolest ili stanje i njegova težina, identitet (npr. težina) ispitanika ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali svejedno može da se utvrdi na način koji je prepoznat u oblasti u skladu sa konkretnim okolnostima vezanim za slučaj, uključujući, npr., specifični agens koji se primenjuje, način primene, stanje koje se leči, i ispitanika ili domaćina
1
koji se leči. Međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi generalno će obično biti u rasponu od oko 0,001 mg po danu do oko 5000 mg po danu, u nekim otelotvorenjima, oko 1 mg po danu do oko 1500 mg po danu. Željena doza može pogodno da bude prezentovana u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se primenjuju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) ili u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više subdoza dnevno.
[0224] Ovde opisana farmaceutska kompozicija može biti u jediničnim doznim oblicima koji su pogodni za pojedinačnu primenu preciznih doza. Kod jediničnog doznog oblika, formulacija je podeljena u jedinične doze koje sadrže odgovarajuću količinu jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može biti u obliku pakovanja koje sadrži zasebne količine formulacije. Neograničavajući primeri su pakovanja tableta ili kapsula, i prahovi u bočicama ili ampulama. Kompozicije vodene suspenzije mogu da se pakuju u ambalažu za jednu dozu koja ne može ponovo da se zatvori. Alternativno može da se koristi višedozna ambalaža koja može ponovo da se zatvori, u kom slučaju je uobičajeno da se u kompoziciju uključi konzervans. Samo kao primer, formulacije za parenteralnu injekciju mogu biti prisutne u jediničnom doznom obliku, što uključuje, ali nije ograničeno na ampule, ili u višedoznoj ambalaži sa dodatim konzervansom.
[0225] Dnevne doze pogodne za ovde opisana jedinjenja su od oko 0,001 mg/kg do oko 30 mg/kg. U jednom otelotvorenju, dnevne doze su od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg. Naznačena dnevna doza kod većih sisara, uključujući, ali se ne ograničavajući na ljude, u rasponu je od oko 0,1 mg do oko 1000 mg, i pogodno se primenjuje u jednoj dozi ili u podeljenim dozama, uključujući, bez ograničenja, do četiri puta dnevno, ili u obliku sa produženim otpuštanjem. Pogodni jedinični dozni oblici za oralnu primenu uključuju od oko 1 do oko 500 mg aktivnog sastojka. U jednom otelotvorenju, jedinična doza je oko 1 mg, oko 5 mg, 10 mg, oko 20 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 400 mg ili oko 500 mg. Prethodni rasponi su samo predlog, pošto je broj promenljivih vezanih za pojedinačni režim lečenja veliki, i nisu neuobičajena velika odstupanja od ovih preporučenih vrednosti. Takve doze mogu da se izmene u zavisnosti od brojnih promenljivih, bez ograničenja na aktivnost jedinjenja koje se koristi, bolest ili stanje koje se leči, način primene, potrebe pojedinačnog ispitanika, težinu bolesti ili stanja koje se leči, i procenu lekara.
[0226] Toksičnost i terapeutska delotvornost takvih terapeutskih režima mogu da se utvrde standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili na eksperimentalnim
1
životinjama, uključujući, bez ograničenja, utvrđivanje LD50(doza smrtonosna po 50% populacije) i ED50(doza terapeutski delotvorna kod 50% populacije). Dozni odnos između toksičnih i terapeutskih dejstava je terapeutski indeks, i on može da se izrazi kao odnos između LD50i ED50. Poželjna su jedinjenja koja ispoljavaju veliki terapeutski indeks. Podaci dobijeni iz testova na ćelijskim kulturama i studija na životinjama mogu da se koriste u formulisanju doznog raspona za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja je poželjno u rasponu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. Doza može da varira u ovom rasponu u zavisnosti od doznog oblika koji se koristi i načina primene koji se koristi.
Kombinovana lečenja
[0227] Jedinjenja formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lId), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI) i njihove kompozicije mogu da se koriste i u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima koji su izabrani zbog terapeutske vrednosti za stanje koje se leči. Uopšteno, kompozicije koje su ovde opisane i, u otelotvorenjima u kojima se koristi kombinovana terapija, drugi agensi, ne moraju da se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji, i možda će, usled različitih hemijskih i fizičkih karakteristika, morati da se primene različitim putevima. Utvrđivanje načina primene i preporučljivosti primene, kada je to moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, poznato je kliničkom lekaru. Inicijalna primena može da se izvrši prema utvrđenim protokolima koji su prepoznati u oblasti, a zatim, na osnovu uočenih dejstava, klinički lekar može da modifikuje dozu, načine primene i vreme primene.
[0228] U određenim slučajevima, može biti prikladno primenjivati najmanje jedno ovde opisano jedinjenje u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. Samo kao primer, ako je mučnina jedno od neželjenih dejstava koje pacijent doživljava nakon dobijanja jednog od ovde datih jedinjenja, kao što je jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (lIe), (IIcc), (lId), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), onda može biti pogodno da se agens protiv mučnine primeni u kombinaciji sa inicijalnim terapeutskim agensom. Ili, samo kao primer, terapeutska delotvornost jednog ili više ovde opisanih jedinjenja može da se poveća primenom adjuvansa (tj. sam po sebi adjuvans može imati minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, ukupna terapeutska korist za pacijenta je povećana). Ili, samo kao primer, korist koju pacijent doživljava može da se poveća primenom jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim terapeutskim agensom (koji takođe uključuje terapeutski režim)
1
koji takođe ima terapeutsku korist. U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju pacijent doživljava može jednostavno biti zbir dva terapeutska agensa, ili pacijent može da ima sinergijsku korist.
[0229] U određenim slučajevima, kombinacija sa drugim terapeutskim agensom je sa lokalnim anestetikom. Kako se ovde koristi, termin „lokalni anestetik“ označava lek koji pruža lokalnu obamrlost ili smanjenje bola. Primeri za lokalne anestetike koji mogu da se koriste u kombinaciji sa predmetnim pronalaskom uključuju: bupivakain, levobupivain, ropivakain, dibukain, prokain, hlorprokain, priolokain, mepivakain, etidokain, tetrakain i lidokain.
[0230] U određenim slučajevima, kombinacija sa drugim terapeutskim agensom je sa vazokonstriktorom. Korisni vazokonstriktori su oni koji deluju lokalno kako bi ograničili protok krvi, čime se injektovani lekovi zadržavaju u oblasti u kojoj su primenjeni. To ima za posledicu znatno smanjenje sistemske toksičnosti. Poželjni vazokonstriktori su oni koji deluju na alfa adrenergičke receptore, poput epinefrina i fenilepinefrina.
[0231] U određenim slučajevima, kombinacija sa drugim terapeutskim agensom je sa glukokortikoidom. Glukokortikoid je izabran iz grupe koja se sastoji od deksametazona, kortizona, hidrokortizona, prednizona, beklometazona, betametazona, flunizolida, metil prednizona, para metazona, prednizolona, triamcinoloma, alklometazona, amcinonida, klobetazola, fludrokortizona, diflurozon diacetata, fluocinolon acetonida, fluormetalona, flurandrenolida, halcinonida, medrizona, mometazona, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i smeša.
[0232] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lId), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, koristi se u kombinaciji sa lokalnim anestetikom.
[0233] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lId), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, koristi se u kombinaciji sa neopioidnim analgetikom.
11
[0234] Konkretan izbor korišćenih jedinjenja će zavisiti od dijagnoze nadležnih lekara i njihove procene stanja pacijenta i odgovarajućeg protokola lečenja. Jedinjenja mogu da se primenjuju istovremeno (npr. istovremeno, suštinski istovremeno, ili u istom protokolu lečenja) ili sekvencijalno, u zavisnosti od prirode bolesti, poremećaja ili stanja, stanja pacijenta i stvarnog izbora korišćenih jedinjenja. Utvrđivanje redosleda primene i broja ponavljanja primene svakog terapeutskog agensa tokom protokola lečenja je poznato lekaru nakon procene bolesti koja se leči i stanja pacijenta.
[0235] Terapeutski delotvorne doze mogu da variraju kada se lekovi koriste u kombinacijama lečenja. Postupci za eksperimentalno utvrđivanje terapeutski delotvornih doza lekova i drugih agenasa za upotrebu u režimima kombinovanog lečenja su opisani u literaturi. Na primer, upotreba metronomskog doziranja, tj. davanje učestalijih manjih doza kako bi se minimizovala toksična neželjena dejstva, opsežno je opisana u literaturi. Kombinovano lečenje dalje uključuje periodično lečenje koje počinje i prekida se u različitim trenucima kako bi pomoglo u kliničkom vođenju pacijenta.
[0236] Za ovde opisane kombinovane terapije, doze jedinjenja koja se primenjuju zajedno će naravno varirati u zavisnosti od vrste leka koji se zajedno koristi, od specifičnog leka koji se koristi, od bolesti ili stanja koje se leči, i tako dalje. Pored toga, kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više biološki aktivnih agenasa, ovde obezbeđeno jedinjenje može da se primenjuje istovremeno ili sekvencijalno sa biološki aktivnim agensom (agensima). Ako se primenjuje sekvencijalno, nadležni lekar će doneti odluku o odgovarajućem redosledu primene proteina u kombinaciji sa biološki aktivnim agensom (agensima).
[0237] U svakom slučaju, više terapeutskih agensa (od kojih je jedan ovde opisano jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (V) ili (VI)) može da se primenjuje bilo kojim redom, ili čak istovremeno. Ako je istovremeno, više terapeutskih agensa može biti obezbeđeno u jednom, objedinjenom obliku, ili u više oblika (samo kao primer, kao pojedinačna injekcija ili kao dve zasebne injekcije). Jedan od terapeutskih agensa može da se daje u više doza, ili oba mogu da se daju u više doza. Ako nije istovremeno, vreme između više doza može da varira od više od nula nedelja do manje od četiri nedelje. Pored toga, postupci kombinovanja, kompozicije i formulacije ne treba da budu ograničene na korišćenje samo dva agensa; predviđena je i upotreba više terapeutskih kombinacija.
[0238] Podrazumeva se da dozni režim za lečenje, prevenciju ili ublažavanje stanja za koje je potrebno olakšanje može da se modifikuje u skladu sa različitim faktorima. Ovi faktori uključuju poremećaj ili stanje od koga ispitanik boluje, kao i starost, težinu, pol, ishranu i zdravstveno stanje ispitanika. Dakle, dozni režim koji se zapravo koristi može da varira u velikoj meri, te stoga može da se razlikuje od ovde prikazanih doznih režima.
[0239] Farmaceutski agensi koji čine ovde otkrivenu kombinovanu terapiju mogu biti kombinovani dozni oblik, ili u odvojenim doznim oblicima koji su predviđeni za suštinski istovremenu primenu. Farmaceutski agensi koji čine kombinovanu terapiju takođe mogu da se primenjuju redom, gde se bilo koje terapeutsko jedinjenje primenjuje u režimu koji zahteva primenu u dva koraka. Režim primene u dva koraka može da zahteva rednu primenu aktivnih agensa ili odvojenu primenu zasebnih aktivnih agensa. Vremenski period između više koraka primene može biti u rasponu od nekoliko minuta od nekoliko sati, u zavisnosti od svojstava svakog farmaceutskog agensa, kao što je potentnost, rastvorljivost, bioraspoloživost, poluživot u plazmi i kinetički profil farmaceutskog agensa. Cirkadijalna varijacija koncentracije ciljnog molekula takođe može da odredi optimalni dozni interval.
[0240] Pored toga, ovde opisana jedinjenja takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa procedurama koje pacijentu mogu da obezbede dodatnu ili sinergijsku korist. Samo kao primer, očekuje se da će pacijenti imati terapeutsku i/ili profilaktičku korist od ovde opisanih postupaka, pri čemu je farmaceutska kompozicija ovde otkrivenog jedinjenja i/ili kombinacija sa drugim terapeutskim agensima kombinovana sa genetskim testiranjem kako bi se utvrdilo da li je pojedinac nosač mutantnog gena za koji je poznato da je u vezi sa određenim bolestima ili stanjima.
[0241] Ovde opisana jedinjenja i kombinovane terapije mogu da se primenjuju pre, tokom ili nakon javljanja bolesti ili stanja, a vreme primene kompozicije koja sadrži jedinjenje može da varira. Tako, na primer, jedinjenja mogu da se koriste kao profilaktičko sredstvo, i mogu da se primenjuju kontinualno na ispitanicima koji imaju sklonost ka razvoju stanja ili bolesti, kako bi se sprečila pojava bolesti ili stanja. Jedinjenja i kompozicije mogu da se primenjuju na ispitaniku tokom pojave simptoma, ili što pre nakon pojave. Primena jedinjenja može da započne tokom prvih 48 sati od javljanja simptoma, poželjno tokom prvih 48 sati od javljanja simptoma, poželjnije tokom prvih 6 sati od javljanja simptoma, a najpoželjnije tokom 3 sata od javljanja simptoma. Inicijalna primena može biti bilo kojim praktičnim putem, kao što je, na primer, intravenska injekcija, bolus injekcija, infuzija tokom oko 5 minuta do oko 5 sati, pilula, kapsula, transdermalni flaster, bukalna isporuka, i slično, ili njihove kombinacije. Poželjno je da se jedinjenje primeni čim je to moguće nakon što je javljanje bolesti ili stanja otkriveno ili se na njega sumnja, i u dovoljnom vremenskom periodu koji je neophodan za lečenje bolesti, kao što je, na primer, od 1 dana do oko 3 meseca. Dužina lečenja može da varira za svakog ispitanika, i dužina može da se odredi koristeći poznate kriterijume. Na primer, jedinjenje ili formulacija koja sadrži jedinjenje mogu da se primenjuju tokom najmanje 2 nedelje, poželjno oko 1 meseca do oko 5 godina.
Kompleti/proizvodi
[0242] Za upotrebu u ovde opisanim terapeutskim primenama, ovde su opisani i kompleti i proizvodi. Takvi kompleti mogu da uključuju nosač, pakovanje ili ambalažu koja je izdeljena da primi jedan ili više sudova kao što su bočice, epruvete, i slično, i svaki sud uključuje jedan od zasebnih elemenata koji se koriste u ovde opisanom postupku. Odgovarajuća ambalaža uključuje, na primer, boce, bočice, špriceve i epruvete. Ambalaža može biti od različitih materijala, kao što je staklo ili plastika.
[0243] Na primer, ambalaža može da sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja, opciono u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim agensom, kako je ovde otkriveno. Ambalaža opciono ima otvor za sterilni pristup (na primer, ambalaža može biti kesa sa intravenskim rastvorom, ili bočica koja ima zapušač koji može da se probije iglom za hipodermalnu injekciju). Takvi kompleti opciono sadrže jedinjenje sa identifikacionim opisom ili etiketom ili uputstvom koje se odnosi na njegovu upotrebu u ovde opisanim postupcima.
[0244] Komplet obično može da sadrži jednu ili više dodatnih ambalaža, od kojih svaka sadrži jednu ili više različitih supstanci (kao što su reagensi, opciono u koncentrovanom obliku, i/ili sredstva) poželjnih sa komercijalne ili korisničke tačke gledišta za upotrebu ovde opisanog jedinjenja. Neograničavajući primeri takvih supstanci uključuju, ali nisu ograničeni na, pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve; etikete na nosaču, pakovanju, ambalaži, bočici i/ili epruveti koje daju sadržaj i/ili uputstvo za upotrebu, i umetak u pakovanju sa uputstvom za upotrebu. Uobičajeno će biti uključen i set uputstava.
11
[0245] Etiketa može biti na ambalaži ili povezana sa njom. Etiketa može biti na ambalaži kada su slova, brojevi ili drugi znakovi koji čine etiketu zakačeni, izliveni ili urezani na samoj ambalaži; etiketa može biti povezana sa ambalažom kada je data u kutiji ili nosaču koji takođe sadrži ambalažu, npr. kao umetak u pakovanju. Etiketa može da se koristi da naznači da sadržaj treba da se koristi za specifičnu terapeutsku primenu. Etiketa takođe može da naznači smernice za upotrebu sadržaja, kao što je u ovde opisanim postupcima.
PRIMERI
[0246] Ovi primeri su dati samo u ilustrativne svrhe. Polazne supstance i reagensi korišćeni za sintezu ovde opisanih jedinjenja mogu biti sintetisani ili dobijeni iz komercijalnih izvora, kao, bez ograničenja, Sigma-Aldrich Corp., Acros Organics, Fluka i Fisher Scientific.
Sintetički primeri
Primer 1: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil (2-aminoetil)(metil)karbamata (1)
[0247]
Priprema jedinjenja A-1
[0248] Kapsaisin (200 mg, 0,65 mmol, 1,0 ekv.) rastvoren je u DCM-u (10 ml), nakon čega je dodat 4-nitrofenilhloroformat (138 mg, 0,68 mmol, 1,05 ekv.) i DIPEA (346 ml, 1,95 mmol, 3,0 ekv.). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. U reakciju je zatim dodat HOAt (97 mg, 0,715 mmol, 1,1 ekv.) i terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat (135 mg, 0,78 mmol, 1,2 ekv.). Reakcija je ostavljena da se meša (18 h) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim isprana pomoću 1N HCl (2 X 15 ml), zasićenim vod. NaHCO3(5 X 15 ml), i na kraju zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml). Organski sloj je uklonjen, osušen iznad MgSO4, filtriran i kondenzovan pod vakuumom radi dobijanja A-1. Supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Priprema jedinjenja 1
[0249] U sirovi A-1 (iz prethodno dobijene reakcione smeše) dodati su DCM (3 ml) i trifluorsirćetna kiselina (1 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim kondenzovana i rastvorena u 1:1 HOAc:H2O (10 ml). Sirova supstanca je prečišćena preparativnom reversno faznom HPLC (Agilent Prep C-18 kolona, mobilna faza A: 100% voda, 0,1% TFA; mobilna faza B: 100% ACN, 0,1% TFA; gradijent eluiranja 20% do 70% B tokom 20 minuta) radi dobijanja TFA soli jedinjenja 1 (188,1 mg, 0,36 mmol, prinos 55,6% u dva koraka) kao bele čvrste supstance. LC-MS [M+H] 406,6 (hemijska formula: C22H35N3O4+ H, izračunato: 406,3).
Primer 2: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (2)
[0250]
[0251] Priprema jedinjenja 2 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (192,7 mg, 0,36 mmol, prinos 55,4%). LC-MS [M+H] 420,7 (hemijska formula: C23H37N3O4+ H, izračunato: 420,2).
11
Primer 3: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil 2-(aminometil)piperidin-1-karboksilata (3)
[0252]
[0253] Priprema jedinjenja 3 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil (piperidin-2-ilmetil)karbamatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (222,4 mg, 0,39 mmol, prinos 61,1%). LC-MS [M+H] 446,7 (hemijska formula: C25H39N3O4+ H, izračunato: 446,3).
Primer 4: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil 2-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata (4)
[0254]
[0255] Priprema jedinjenja 4 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil (pirolidin-2-ilmetil)karbamatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (202,1 mg, 0,37 mmol, prinos 57,0%). LC-MS [M+H] 432,7 (hemijska formula: C24H37N3O4+ H, izračunato: 432,2).
Primer 5: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil bis(2-aminoetil)karbamata (5)
[0256]
11
[0257] Priprema jedinjenja 5 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen di-terc-butil (azandiilbis(etan-2,1-diil))dikarbamatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (217,0 mg, 0,33 mmol, prinos 50,4%). LC-MS [M+H] 435,7 (hemijska formula: C23H38N3O4+ H, izračunato: 435,2).
Primer 6: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil (3-aminopropil)(metil)karbamata (6)
[0258]
[0259] Priprema jedinjenja 6 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil (3-(metilamino)propil)karbamatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (149,6 mg, 0,28 mmol, prinos 43,0%). LC-MS [M+H] 420,7 (hemijska formula: C23H37N3O4+ H, izračunato: 420,5).
Primer 7: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil 2-((metilamino)metil)piperidin-1-karboksilata (7)
[0260]
11
[0261] Priprema jedinjenja 7 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil metil(piperidin-2-ilmetil)karbamatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (183,2 mg, 0,32 mmol, prinos 49,2%). LC-MS [M+H] 460,7 (hemijska formula: C23H37N3O4+ H, izračunato: 460,3).
Primer 8: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil piperazin-1-karboksilata (8)
[0262]
[0263] Priprema jedinjenja 8 je bila prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil piperazin-1-karboksilatom. Ovaj postupak je dao TFA so naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (186,4 mg, 0,35 mmol, prinos 53,9%). LC-MS [M+H] 418,4 (hemijska formula: C23H37N3O4+ H, izračunato: 418,3).
Primer 9: Sinteza (E)-2-metoksi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil piperazin-1-karboksilata (9)
[0264]
11
[0265] Jedinjenje 9 je pripremljeno prema sintetičkim postupcima iz primera 1, osim što je terc-butil (2-(metilamino)etil)karbamat zamenjen terc-butil metil((4-metilpiperazin-2-il)metil)karbamatom.
In vitro testovi
Primer 10: Test rastvorljivosti
[0266] Da bi se utvrdila rastvorljivost ovde opisanih jedinjenja u vodi, HCl soli sledećih jedinjenja su inkubirane sa 50 ili 100 mg/ml u dejonizovanoj vodi, nakon čega su tresene tokom 24 sata. Rastvori su zatim centrifugirani i vizuelno ispitani na nerastvorljive supstance. U svim slučajevima nije uočena nerastvorljiva supstanca.
[0267] U poređenju sa rastvorljivošću kapsaicina u vodi (~0,064 mg/ml), hlorovodonične soli ovih jedinjenja daju dramatično povećanje rastvorljivosti u vodi. Uopšteno govoreći, to
11
predstavlja povećanje veće od 1560 puta (primeri 1 i 2) i 780 puta (primer 3) rastvorljivosti u vodi u odnosu na matično jedinjenje, kapsaicin.
[0268] Ovi rezultati pokazuju značajnu prednost upotrebe ovde opisanih jedinjenja u odnosu na kapsaicin kada su za isporuku poželjni vodeni rastvori. Na primer, znatno više supstance ovde opisanih jedinjenja (u odnosu na kapsaicin) može da se isporuči po jedinici zapremine vodenog rastvora bez upotrebe dodatnih solubilizatora.
Primer 11: In vitro test (pH stabilnost)
[0269] Otpuštanje matičnog leka (npr. kapsaicin) iz ovde opisanih jedinjenja pokazano je sintezom i testiranjem stabilnosti nekoliko jedinjenja. Ova jedinjenja su primeri pH aktiviranih prolekova kada je nakon izlaganju specifičnom pH utvrđen poluživot reakcije intramolekulskog otpuštanja ciklizacijom. Kao što je prethodno opisano, reakcija intramolekulskog otpuštanja ciklizacijom dovodi do istovremenog nastanka ciklične ureje i otpuštanja matičnog leka.
[0270] Jedinjenja su inkubirana u puferu/naznačenom biološkom medijumu (TRIS® dobijen od Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, SAD, kataloški br. T1503). Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi ili 37°C. Uzorci su sakupljeni u određenim terminima, prebačeni u 0,1% HCl rastvor kako bi se prekinula reakcija otpuštanja ciklizacijom, i analizirani pomoću HPLC na nastanak kapsaicina i potrošnju polaznog jedinjenja.
Poluživot intramolekulskog otpuštanja Primer Jedinjenje ab
12
Poluživot intramolekulskog otpuštanja Primer Jedinjenje a,b
Uslovi: a) pH = ∼7,4 (0,3 M vodeni tris pufer), 20°C; b) pH = ∼7,4 (1,0 M vodeni tris pufer), 37°C; N/A: Primer 8 nije pokazao merljivu konverziju u kapsaicin tokom 2 nedelje.
[0271] Iako su postojale strukturne sličnosti između testiranih jedinjenja, skup testiranih jedinjenja je pokazao širok raspon brzina ciklizacije. Rezultati poluživota intramolekulskog otpuštanja ciklizacijom bili su u rasponu od nekoliko minuta (primeri 3, 5 i 7) do nekoliko dana (primeri 4 i 6). Ovi rezultati predstavljaju koristan skup jedinjenja za brzu ili odloženu isporuku matičnog leka.
[0272] Dodatni uobičajeni sastojci/formulacije koji mogu da se koriste u puferima za testiranje otpuštanja ciklizacijom ovde opisanih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na: N-(2-acetamido)-2-aminoetansulfonsku kiselinu, N-(2-acetamido)iminodisirćetnu kiselinu, 2-amino-2-metil-1,3-propandiol, bikarbonatne soli, N,N-bis(2-hidroksietil)glicin, 2-bis(2-hidroksietil)amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, 3-(cikloheksilamino)-1-propansulfonsku kiselinu, 2-(cikloheksilamino)etansulfonsku kiselinu, karbonatne soli, citratne soli, 4-(2-hidroksietil)-1-piperazin propansulfonsku kiselinu, soli glicina, soli glicil glicina, 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-etansulfonsku kiselinu, 4-morfolin etansulfonsku kiselinu, 4-morfolin propansulfonsku kiselinu, 1,4-piperazin dietansulfonsku kiselinu, fosfatne soli, tartaratne soli, 2-[(2-hidroksi-1,1-bis(hidroksimetil)etil)amino]etansulfonsku kiselinu, tris(2-hidroksietil)amin, i soli EDTA.
Primer 12: Test vezivanja in vitro
[0273] Zbog svojstvene pH nestabilnosti ovde opisanih jedinjenja, testiranje jedinjenja 1-7 u testu polovine maksimalne inhibitorske koncentracije (ICso) bilo bi kompromitovano usled nastanka matičnog leka (kapsaicina) u uslovima testa (pH = ∼7-8). Međutim, jedinjenje 8, koje sadrži hemijski povezan aminokarbamatni ostatak, ali je hemijski
nesposobno za reakciju intramolekulskog otpuštanja ciklizacijom, pokazalo je minimalno vezivanje za receptor TRPV sa IC50 > 100 uM (23% inhibicije na 100 uM). Eurofins, Panlabs/Cerep ime testa: Vaniloid, kataloški broj: 286810; istovremena kontrola: Reziniferatoksin = 0,16 nM, istorijske kontrole: Kapsaicin = 3,1 µM, Reziniferatoksin = 0,46 nM. Pošto jedinjenje 8 suštinski nema aktivnost na vaniloidnom receptoru i po definiciji se ne bi smatralo kapsaicinoidom, sledi da bi ovde opisana jedinjenja (na primer, jedinjenja 1-7) pokazala slična svojstva vezivanja, i ni ona ne bi bila klasifikovana kao kapsaicinoidi.
[0274] Pored toga, podaci o odnosu strukture i aktivnosti (SAR) iz više referenci pokazali su da supstitucija fenolne pozicije kapsaisina i reziniferatoksina stvara jedinjenja sa veoma umanjenom aktivnošću na receptor TRPV1 (Huang, et al. Current Medicinal Chemistry, 2013, 20, 2661-2672).
Primer 13: Farmakokinetički test - Promena količine testiranih jedinjenja u plazmi tokom vremena nakon IM primene na pacovu
[0275] IM doziranje: Testirana jedinjenja su rastvorena u fiziološkom rastvoru i dozirana intramuskularnom injekcijom u mužjake pacova Sprag-Doli. Kapsaisin je korišćen kao pozitivna kontrola, i testirana jedinjenja su dozirana kao soli HCl. Testirana jedinjenja su dozirana u mg/kg telesne težine, i molski su korigovana da odgovaraju doziranoj količini kapsaicina. U određenim terminima (0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 36 h, 72 h), uzeti su uzorci krvi, deaktivirani u ACN (koji sadrži 0,5% mravlje kiseline), centrifugirani na 14.000 o/min na rt i uskladišteni na -80°C do analize. Uzorci su kvantifikovani pomoću LC/MS/MS. Mogu da se prijave koncentracije kapsaicina, prolekova i nastale ciklične uree u plazmi.
[0276] Ovde opisani primeri i otelotvorenja služe samo za ilustraciju, i, u nekim otelotvorenjima, različite modifikacije ili izmene treba uključiti u opseg otkrića.
12

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
    X je -N(R5)-; n je ceo broj od 1 do 10; Z je -NR3R4ili -CO2H; R5je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril, i svaki R1i R2je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani acil, ili dve R1ili R2grupe na susednim atomima ugljenika, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, ili R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu; i R3i R4je svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, ili hidrat; pri čemu je supstituisana grupa supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterocikloalkila, -OH, alkoksi, ariloksi, alkitio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona, arilsulfona, -CN, alkina, C1-C6alkilalkina, halo, acila, aciloksi, -CO2H, -CO2-alkila, nitro, haloalkila, fluoralkila, fluoralkoksi i amino.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu, Z je -NR3R4.
  3. 3. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-2, pri čemu, R3je vodonik, i R4je vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil.
  4. 4. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-3, pri čemu R1i R5grupe na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezane, grade supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikloalkil grupu.
  5. 5. Jedinjenje iz zahteva 4, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisani ili nesupstituisani prsten pirolidina, supstituisani ili nesupstituisani prsten piperidina, ili supstituisani ili nesupstituisani prsten piperazina.
  6. 6. Jedinjenje iz zahteva 4, pri čemu je heterocikloalkil grupa nesupstituisani prsten pirolidina, nesupstituisani prsten piperidina ili nesupstituisani prsten piperazina.
  7. 7. Jedinjenje iz zahteva 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, sa strukturom:
  8. 8. Jedinjenje iz zahteva 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, sa strukturom:
  9. 9. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, sa strukturom:
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, sa strukturom:
  11. 11. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, sa strukturom:
  12. 12. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, sa strukturom:
    12
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, kako je potraživano u bilo kom od zahteva 1-12, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili vezivač.
  14. 14. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, za upotrebu u terapeutskom postupku.
  15. 15. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat za upotrebu u postupku lečenja bola. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 12
RS20210635A 2014-11-25 2015-11-24 Prolekovi fenolnih agonista trpv1 RS61875B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462084515P 2014-11-25 2014-11-25
US14/743,375 US9359316B1 (en) 2014-11-25 2015-06-18 Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
EP15863380.0A EP3223805B1 (en) 2014-11-25 2015-11-24 Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
PCT/US2015/062531 WO2016086063A1 (en) 2014-11-25 2015-11-24 Prodrugs of phenolic trpv1 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61875B1 true RS61875B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=56009519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210635A RS61875B1 (sr) 2014-11-25 2015-11-24 Prolekovi fenolnih agonista trpv1

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9359316B1 (sr)
EP (2) EP3872063A1 (sr)
JP (2) JP6670841B2 (sr)
KR (1) KR102562571B1 (sr)
CN (1) CN107205961B (sr)
AR (1) AR102799A1 (sr)
AU (1) AU2015353532B2 (sr)
BR (1) BR112017010950B1 (sr)
CA (1) CA2968061C (sr)
CY (1) CY1124811T1 (sr)
DK (1) DK3223805T3 (sr)
EA (1) EA033619B1 (sr)
ES (1) ES2871095T3 (sr)
HR (1) HRP20210775T1 (sr)
HU (1) HUE054449T2 (sr)
IL (1) IL252307B (sr)
LT (1) LT3223805T (sr)
MX (1) MX382872B (sr)
PH (1) PH12017500974B1 (sr)
PL (1) PL3223805T3 (sr)
PT (1) PT3223805T (sr)
RS (1) RS61875B1 (sr)
SG (1) SG11201704290VA (sr)
SI (1) SI3223805T1 (sr)
SM (1) SMT202100308T1 (sr)
TW (1) TWI692465B (sr)
WO (1) WO2016086063A1 (sr)
ZA (1) ZA201703409B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
EP3463576A4 (en) 2016-05-25 2020-01-15 Concentric Analgesics, Inc. PRODRUGS BY PHENOLIC TRPV1 AGONISTS IN COMBINATION WITH LOCAL ANESTHETIC AND VASOCONSTRICTORS FOR IMPROVED LOCAL ANESTHESIA
EP3534961B1 (en) 2016-11-02 2026-02-11 Centrexion Therapeutics Corporation Stable aqueous capsaicin injectable formulations and medical uses thereof
CN108069898B (zh) * 2016-11-16 2021-11-23 南华大学 含烟酸辣椒碱酯衍生物、制备方法及其用途
WO2018217937A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
WO2019018769A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Centrexion Therapeutics Corporation METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PAIN USING CAPSAICINE
WO2020023793A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
CA3107433A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
US11254659B1 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
WO2021034863A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Chorda Pharma, Inc. Chemical derivatives and methods for synthesizing and compounding chemical derivatives related to capsaicin palmitate and capsaicin prodrugs
WO2021063373A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 南京清普生物科技有限公司 一种trpv1激动剂及其制备方法和用途
US20240058316A1 (en) * 2020-12-14 2024-02-22 Concentric Analgesics, Inc. Prodrug of a phenolic trpv1 agonist for the treatment of pain
US20240050421A1 (en) * 2020-12-14 2024-02-15 Concentric Analgesics, Inc. Pharmaceutical formulations of a phenolic trpv1 agonist prodrug

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
JPS624233A (ja) 1985-07-01 1987-01-10 Toyobo Co Ltd 組織性プラスミノ−ゲン活性化因子の製造法
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
JPH0778017B2 (ja) 1985-12-28 1995-08-23 住友製薬株式会社 パルス的かつ持続放出性製剤
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4812590A (en) 1987-06-25 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5094782A (en) * 1990-12-24 1992-03-10 National Science Council Of Republic Of China Synthesis of capsacin derivatives and their use as an analgesic drug and vessel dilation drug
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
JPH0778037B2 (ja) * 1991-06-13 1995-08-23 ナショナル サイエンス カウンシル カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤
CA2122479C (en) 1991-11-22 1998-08-25 Richard John Dansereau Risedronate delayed-release compositions
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
DE69332291T2 (de) 1992-10-16 2003-07-31 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
KR19990014865A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE69841907D1 (de) 1997-03-13 2010-11-04 James N Campbell Zusammensetzungen enthaltend Capsaicin oder Capsaicin Analoge und ein Anästhetikum
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2002030937A2 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Labeled resiniferatoxin derivatives for use in vanilloid receptor binding assay
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
AU2003299691B2 (en) 2002-12-18 2008-06-05 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Administration of capsaicinoids
US20040161481A1 (en) 2002-12-18 2004-08-19 Algorx Administration of capsaicinoids
US20040202735A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Moore Bob M. Method and kit for controlling bleeding
CA2600696A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Governors Of The University Of Alberta Synthetic anti-candida albicans oligosaccharide based vaccines
KR20080007378A (ko) * 2005-04-25 2008-01-18 노이로제스엑스, 인코포레이티드 Ｔｒｐｖ1 작용제 화합물 및 이것의 제조 및 사용 방법
US7943666B2 (en) 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
EP2162458A4 (en) 2007-05-30 2012-08-15 Univ Brigham Young PROTEIN KINASE BINDING NUCLEOSIDES AND RELATED METHODS
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
EP2355853B1 (en) * 2008-10-10 2016-12-07 Polyactiva Pty Ltd Biodegradable polymer - bioactive moiety conjugates
CN101774938B (zh) * 2010-01-20 2014-04-30 中国药科大学 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
KR101478520B1 (ko) * 2014-01-24 2015-01-02 동신대학교산학협력단 피부 안전성이 향상된 캡사이신-펩타이드 및 이를 이용한 피부 외용제 조성물
CN104447777B (zh) 2014-11-26 2016-09-14 浙江大学 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
SI3223805T1 (sl) 2021-09-30
HRP20210775T1 (hr) 2021-06-25
KR20170095896A (ko) 2017-08-23
ZA201703409B (en) 2023-10-25
WO2016086063A1 (en) 2016-06-02
BR112017010950A2 (pt) 2018-07-03
TW201629004A (zh) 2016-08-16
AU2015353532B2 (en) 2021-03-18
EA033619B1 (ru) 2019-11-11
IL252307A0 (en) 2017-07-31
PT3223805T (pt) 2021-05-28
HK1244672A1 (zh) 2018-08-17
MX2017006818A (es) 2018-01-30
CA2968061A1 (en) 2016-06-02
US9359316B1 (en) 2016-06-07
JP2017536416A (ja) 2017-12-07
PH12017500974A1 (en) 2018-01-08
JP7026152B2 (ja) 2022-02-25
IL252307B (en) 2021-02-28
JP6670841B2 (ja) 2020-03-25
AR102799A1 (es) 2017-03-22
PL3223805T3 (pl) 2021-10-11
TWI692465B (zh) 2020-05-01
EP3223805A1 (en) 2017-10-04
AU2015353532A1 (en) 2017-06-15
CA2968061C (en) 2023-08-22
EP3223805A4 (en) 2018-07-25
LT3223805T (lt) 2021-06-10
CN107205961A (zh) 2017-09-26
SG11201704290VA (en) 2017-06-29
CN107205961B (zh) 2021-03-16
JP2020114813A (ja) 2020-07-30
DK3223805T3 (da) 2021-05-25
US20160145225A1 (en) 2016-05-26
EP3872063A1 (en) 2021-09-01
ES2871095T3 (es) 2021-10-28
BR112017010950B1 (pt) 2023-12-26
EP3223805B1 (en) 2021-02-24
EA201790896A1 (ru) 2017-12-29
PH12017500974B1 (en) 2018-01-08
SMT202100308T1 (it) 2021-07-12
KR102562571B1 (ko) 2023-08-01
CY1124811T1 (el) 2022-11-25
HUE054449T2 (hu) 2021-09-28
MX382872B (es) 2025-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61875B1 (sr) Prolekovi fenolnih agonista trpv1
US10851123B2 (en) Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US20250388533A1 (en) Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US20230219901A1 (en) Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US20170260131A1 (en) Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
WO2020023793A1 (en) Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
HK1244672B (zh) 酚类trpv1激动剂的前药
HK40059345A (en) Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists