ES2871095T3 - Profármacos de agonistas de TRPV1 fenólicos - Google Patents

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John Donovan
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: Y es: **(Ver fórmula)** X es -N(R5)-; n es un número entero de 1 a 10; Z es -NR3R4 o -CO2H; R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo; en donde un grupo sustituido está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquil C1-C6alquino, halo, acilo, aciloxi, -CO2H, -CO2-alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi y amino.

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de agonistas de TRPV1 fenólicos
ANTECEDENTES
En esta memoria se describen compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen dichos compuestos, y métodos de utilizar estos compuestos para modular la actividad del receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1).
El documento US 7.632.519 B2 describe compuestos agonistas de TRPV1 y sus métodos de síntesis y uso. También se describen profármacos de capsaicina, dímeros gemini y profármacos mutuos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
X es -N(R5)-;
n es un número entero de 1 a 10;
Z es -NR3R4 o -CO2H;
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo;
en donde un grupo sustituido está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquil C1-C6alquino, halo, acilo, aciloxi, -CO2H, -CO2-alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi y amino.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000003_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es-NR3R4; R3 es hidrógeno; y R4 es H o alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(Rs)-.. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), donde X es -N(Rs)-, y los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)-, y los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000003_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), que tiene la estructura
o
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es-NR3R4; R3 es hidrógeno; y R4 es H o alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es-N(R5)- y R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es N(R5)- y R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es-CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es un número entero de 2 a 6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 4.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), que tiene la estructura (II):
Figure imgf000004_0003
en donde Z es-NR3R4, y n es un número entero de 2 a 10. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), que tiene la estructura de Fórmula (Ila):
Figure imgf000005_0002
en donde p es un número entero de 1 a 9. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), que tiene la estructura de Fórmula (IIaa):
Figure imgf000005_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (Ila) o (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (Ila) o (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; y R4 es metilo. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIaa) que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIaa) que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0002
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), que tiene la estructura de Fórmula (IIb):
Figure imgf000006_0003
en donde p es un número entero de 1 a 9. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), que tiene la estructura de Fórmula (IIbb):
Figure imgf000006_0004
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), (IIb) o (IIbb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb) o (IIbb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb) o (IIbb), en donde R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb) o (IIbb), en donde R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), (IIaa), (IIb) o (IIbb), en donde p es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), (IIaa), (IIb) o (IIbb), en donde p es 2.
Para todas y cada una de las realizaciones descritas en esta memoria, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de alternativas enumeradas.
En otro aspecto, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, inyección perineural, inyección neuroaxial, inyección intra-articular, administración oral o administración tópica.
En otro aspecto, es un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para uso en un método para el tratamiento del dolor. En algunas realizaciones, el dolor está asociado con dolor posoperatorio, dolor posquirúrgico crónico, dolor neuropático, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, neuropatía asociada al VIH, síndrome de dolor regional complejo, cáncer, lesión nerviosa, quimioterapia del cáncer, vulvodinia, trauma, cirugía, dolor musculoesquelético crónico, lumbalgia, osteoartritis o artritis reumatoide. En algunas realizaciones, el compuesto para uso en un método para el tratamiento del dolor se administra de forma local, dérmica, transdérmica o sistémica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La capsaicina, el ingrediente principal responsable del sabor picante de los chiles, es un alcaloide que se encuentra en la familia Capsicum. La capsaicina (8-metil-W-vainillil-6-nonenamida) es un agonista altamente selectivo para el receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1; anteriormente conocido como receptor vanilloide 1 (VR1)), un canal catiónico no selectivo, bloqueados por ligando. TRPV1 se expresa preferentemente en neuronas sensoriales de diámetro pequeño, especialmente aquellas fibras A y C que se especializan en la detección de sensaciones dolorosas o nocivas. TRPV1 responde a estímulos nocivos que incluyen capsaicina, calor y acidificación extracelular, e integra exposiciones simultáneas a estos estímulos. (Caterina M J, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci. 2001.24:487-517).
Se ha demostrado que agonistas de TRPV1, tales como la capsaicina, disminuyen el dolor en diversos entornos, pero existen problemas asociados con su uso. Los efectos iniciales de la activación de los nociceptores que expresan TRPV1 (sensibles a la capsaicina) son sensaciones de ardor, hiperalgesia, alodinia y eritema. Sin embargo, después de una exposición prolongada a capsaicina de baja concentración o de exposiciones únicas a capsaicina de alta concentración u otros agonistas de TRPV1, los axones sensoriales de diámetro pequeño se vuelven menos sensibles a una diversidad de estímulos, incluida la capsaicina o los estímulos térmicos. Esta exposición prolongada también se caracteriza por una reducción de las respuestas al dolor. Estos efectos tardíos de la capsaicina se denominan frecuentemente "desensibilización" y son la razón fundamental para el desarrollo de formulaciones de capsaicina para el tratamiento de diversos síndromes de dolor y otras afecciones. (Bley, K. R. Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2004. 13(11): 1445-1456).
Además, la capsaicina y otros agonistas de TRPV1 tienen una solubilidad en agua muy limitada, son irritantes extremadamente potentes que requieren un equipo especial cuando se manipulan y, debido a su solubilidad en agua limitada, no se mezclan fácilmente con fármacos comunes que se obtienen en forma de soluciones acuosas. Por lo tanto, es necesario el uso de formulaciones no acuosas para suministrar cantidades sustanciales de capsaicina u otros agonistas de TRPV1. Estas formulaciones con frecuencia no están alineadas con las prácticas/procedimientos actuales, especialmente con respecto a las soluciones acuosas estériles utilizadas en cirugía. Adicionalmente, debido a la potente capacidad de la capsaicina para provocar irritación, sería preferible utilizar un profármaco de capsaicina hidrosoluble que minimice la actividad de la capsaicina hasta que el profármaco alcance el sitio de actividad deseado.
Por lo tanto, sería deseable proporcionar profármacos agonistas de TRPV1 con: 1) solubilidad incrementada en agua, 2) el potencial de pungencia reducida o retardada asociada con la administración de agonistas de TRPV1 y 3) tener la capacidad de ser suministrado de manera rápida (la semivida de administración del agonista de TRPV1 en menos de 30 min) o de manera retardada (semivida de suministro de agonista de TRPV1 en más de 30 min). Además, puede ser deseable utilizar formulaciones químicas/aditivos para retrasar el inicio de la conversión del profármaco. Además, sería deseable proporcionar profármacos agonistas de TRPV1 que sean solubles en formulaciones inyectables estériles acuosas en el sitio de acción pretendido. Finalmente, en algunos casos sería deseable suministrar otro compuesto o compuestos farmacológicamente activos junto con un profármaco de capsaicina u otro profármaco agonista de TRPV1, especialmente un agente anestésico local.
Por consiguiente, los compuestos descritos en esta memoria están dirigidos a nuevos profármacos hidrosolubles de agonistas de TRPV1 y a sus métodos de síntesis y al uso. Estos derivados agonistas del profármaco TRPV1 revierten al compuesto original activo cuando se exponen a condiciones fisiológicas. Los compuestos tienen una hidrofilicidad/solubilidad en agua significativamente más alta que sus fármacos precursores y, por lo tanto, pueden incorporarse mejor en formulaciones acuosas de uso común. En esta memoria se describe, además, un método para aumentar la solubilidad en agua de la capsaicina, sus análogos y otros agonistas de TRPV1, modificando la estructura química de la molécula precursora con restos hidrófilos. En algunas realizaciones descritas en esta memoria, la introducción de restos de carácter básico capaces de protonarse en condiciones ácidas aumenta la solubilidad del profármaco de TRPV1. En algunas realizaciones descritas en esta memoria, la introducción de restos de carácter ácido capaces de aumentar el carácter hidrófilo global aumenta la solubilidad del profármaco de TRPV1. Los profármacos descritos en esta memoria están diseñados de manera que el fármaco precursor se libere, mediante reacciones de ciclación-liberación, a velocidades bien definidas después de que el profármaco se haya administrado al cuerpo y/o se haya expuesto a condiciones fisiológicas específicas. La cinética de liberación química del fármaco precursor puede impartir dos propiedades importantes: (a) pungencia potencialmente reducida y/o retardada debido a que se evita la administración rápida de una dosis en bolo del agonista de T R P V 1 y (b) liberación rápida o retardada del agonista de T R P V 1 precursor del profárma
Modificaciones estructurales de este tipo eliminan la dependencia de requisitos especiales para formulaciones o dispositivos de administración para 1) adaptarse a la muy baja solubilidad en agua de muchos agonistas/capsaicinoides de T R P V 1 y 2) reducir la pungencia aguda asociada con la administración de agonistas de T R P V 1. Además, se desean profármacos hidrosolubles cuando se administran conjuntamente otros medicamentos, especialmente cuando se administran múltiples agentes estériles mediante inyección.
La capsaicina, los capsaicinoides u otros profármacos agonistas de T R P V 1 descritos en esta memoria se modifican químicamente para controlar la velocidad a la que la capsaicina, el capsaicinoide u otro agonista de T R P V 1 está biodisponible a través de reacciones de liberación de ciclación intramolecular de pH controlado. En algunas realizaciones, los profármacos agonistas de T R P V 1 descritos en esta memoria tienen una estabilidad prolongada a niveles de pH adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas, pero se descomponen in vivo en condiciones fisiológicas de manera controlada. Después de la administración parenteral, los compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) se convierten en el fármaco precursor (agonista de T R P V 1) mediante la reacción de liberación por ciclación de pH controlado. La velocidad a la que se convierte el profármaco viene determinada por la reacción de liberación por ciclación, que puede modificarse mediante la adición de tampones. En algunas realizaciones, el tampón proporciona una ventana de tiempo en la que el cambio al fármaco precursor se retrasa significativamente hasta el regreso de las condiciones fisiológicas. En algunas realizaciones, la liberación del fármaco precursor se ajusta para proporcionar una liberación rápida en base a la velocidad de liberación por ciclación intramolecular. En algunas realizaciones, la liberación del fármaco precursor se ajusta para proporcionar una liberación retardada en base a la velocidad de liberación por ciclación intramolecular. En algunas realizaciones descritas en esta memoria, el fármaco precursor se libera mediante una ciclación intramolecular basada en amina (D = agonista de T R P V 1):
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones descritas en esta memoria, el fármaco precursor se libera mediante una ciclación intramolecular basada en carboxilato (D = agonista de T R P V 1):
Figure imgf000008_0002
En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 10 segundos y 10 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (h/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 10 segundos y 1 hora. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 10 segundos y 30 minutos. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (b/2) a 37°C , pH 7,4, está entre 1 minuto y 10 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 1 minuto y 30 minutos. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 2 minutos y 30 minutos. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 5 minutos y 30 minutos. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (h/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 2 minutos y 15 minutos. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 5 minutos y 15 minutos. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 15 minutos y 2 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4, está entre 15 minutos y 1,5 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t 1 /2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 15 minuto y 1 hora. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 30 minutos y 2 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 30 minutos y 1,5 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (h/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 30 minuto y 1 hora. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 1 hora y 4 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 1 hora y 3 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 1 hora y 2 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t 1 /2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 2 horas y 10 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 2 horas y 6 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 2 horas y 4 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 2 horas y 3 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 3 horas y 5 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 4 horas y 6 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 5 horas y 7 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C , pH 7,4 , está entre 6 horas y 8 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (ti/2) a 37°C, pH 7,4, está entre 7 horas y 9 horas. En algunas realizaciones, la velocidad de ciclación (t1/2) a 37°C, pH 7,4, está entre 8 horas y 10 horas. Compuestos
En un aspecto, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
X es -N(R5)-;
n es un número entero de 1 a 10;
Z es -NR3R4 o -CO2H;
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo sustituido o grupo heterocicloalquilo no sustituido; y
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4. En otras realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -CO2H.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000010_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000010_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000010_0004
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es-N(R5)- y R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es N(R5)- y R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(R5)- y R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es- NH-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(CH3)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(CH2CH3)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(CH2CH2NH2)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(CH2CH2NH(alquilo)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(CH2CH2NH(CH3))-. En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -CO2H. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4 y R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4 y R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4 y R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -NR3R4 y R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 9. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 10.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000011_0003
en donde:
Figure imgf000012_0001
Z es -NR3R4;
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los Ri y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
n es un número entero de 2 a 10; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000013_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000013_0004
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000013_0005
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde Y es
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde los grupos R1 y R5 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 9. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 10.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa):
Figure imgf000014_0002
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos Ri y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIaa):
Figure imgf000016_0001
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y Ri y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (Ilaa), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIaa), en donde p es 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000017_0001
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000017_0002
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 2.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000017_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000017_0004
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000017_0005
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000018_0001
en donde R4 es hidrogeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 2.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000018_0002
en donde R4 es hidrogeno o metilo; y p es 1.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIaa), que tiene la estructura:
Figure imgf000018_0003
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es 2.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIb):
Figure imgf000018_0004
en donde:
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9 ; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIb), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIbb):
Figure imgf000019_0001
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R5 es -C H 2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIbb), en donde p es 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000020_0001
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000021_0001
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 2.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000021_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000021_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000021_0004
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 9.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000021_0005
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es un número entero de 1 a 2.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIbb), que tiene la estructura: En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ilbb), que tiene la estructura:
Figure imgf000022_0001
en donde R4 es hidrógeno o metilo; y p es 2.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIc):
Figure imgf000022_0002
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9 ; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es-CH 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R5 es -CH 2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde los grupos Ri y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIc), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIcc):
Figure imgf000023_0001
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde los grupos Ri y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIcc), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IId):
Figure imgf000024_0001
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ild), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3).
En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (Ild), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IId), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIdd):
Figure imgf000025_0001
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IId)d, en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIdd), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIe):
Figure imgf000026_0001
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIa), en donde los grupos R1 y R5 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe, en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIe), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIee): en donde:
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y Ri y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIee), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIf):
Figure imgf000029_0001
en donde:
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los Ri y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R5 es -CH2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde cada uno de R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde cada uno de R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (Ilf), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIf), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIff):
Figure imgf000030_0001
en donde:
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y R1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; y
p es un número entero de 1 a 9 ; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es H. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es -C H 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es -CH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es -CH2CH2NH(alquilo). En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R5 es -CH 2CH2NH(CH3). En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde los grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (IIff), en donde p es 9.
En otra realización, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (V):
Figure imgf000031_0001
X es -N(R5)-;
n es un número entero de 1 a 10;
Z es -NR3R4 o -CO2H;
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los Ri y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo ciloalquilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -NR3R4. En otras realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -CO2H.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Y es
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Y es
Figure imgf000032_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Y es
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Y es
Figure imgf000033_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Y es
Figure imgf000033_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(R5 )-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es-N(R5)- y R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(R5)- y R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(R5)- y R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(R5)- y R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es- NH-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(CH3)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(CH2CH3)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(CH2 CH 2 NH2 )-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(CH2 CH 2 NH(alquilo)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (V), en donde X es -N(CH2CH2NH(CH3))-. En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -CO 2 H. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -NR3 R4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -NR3 R4 y R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -NR3R4 y R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -NR3 R4 y R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde Z es -NR3 R4 y R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 9. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (V), en donde n es 10.
En otro aspecto, en esta memoria se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000034_0001
X es -N(R5)-;
n es un número entero de 1 a 10;
Z es -NR3 R4 ;
R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R 1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o R 1 y R2 , junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido, o R1 y R2 , junto con el átomo de carbono al que están fijados, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo o ciclooctilo no sustituido, o dos grupos R1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo ciloalquilo sustituido o no sustituido, o grupos R1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Y es
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Y es
Figure imgf000035_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Y es
Figure imgf000035_0003
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Y es
Figure imgf000035_0004
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Y es
Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Y es
Figure imgf000036_0002
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(R5)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(R5)- y R5 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(R5)- y R5 es arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(R5)- y R5 es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es-N(R5)- y R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es- NH-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(CH3)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(CH2CH3)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(CH2 CH 2 NH2 )-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(CH2 CH 2 NH(alquilo)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde X es -N(CH2CH2NH(CH3))-. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Z es -NR3 R4 y R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Z es -NR3 R4 y R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Z es -NR3 R4 y R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde Z es -NR3 R4 y R3 es hidrógeno o R4 es metilo. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 1. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 2. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 3. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 4. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 5. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 6. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 7. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 8. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 9. En otra realización de cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, es un compuesto de Fórmula (VI), en donde n es 10.
En otra realización, es un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000037_0001
Ċ
Figure imgf000038_0001
10
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. En otra realización, es un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Ċ
Figure imgf000041_0001
10
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
En otra realización es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
Figure imgf000043_0001
En algunas realizaciones, la síntesis de los compuestos descritos en esta memoria se logra utilizando medios descritos en la bibliografía química, utilizando los métodos descritos en esta memoria o mediante una combinación de los mismos. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en esta memoria pueden variar.
En otras realizaciones, los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos descritos en esta memoria se sintetizan o se obtienen de fuentes comerciales, tales como, pero no limitadas a Sigma-Aldrich Corp., Fisher Scientific (Fisher Chemicals) y Acros Organics.
En realizaciones adicionales, los compuestos descritos en esta memoria y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando técnicas y materiales descritos en esta memoria, así como aquellos que se reconocen en el sector tal como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1 -17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), marzo, ADVANCED ORGANlC CHEM ISTRY 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEM ISTRY 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PRO TECTIVE GRO UPS IN ORGANIC SYN TH ESIS 3a Ed., (Wiley 1999). Métodos generales para la preparación del compuesto como se describe en esta memoria se pueden derivar de reacciones y las reacciones se pueden modificar mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas como se proporciona en esta memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria se preparan como se esboza en el siguiente esquema.
Figure imgf000044_0001
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria se preparan como se esboza en el siguiente esquema.
Figure imgf000044_0002
Formas Adicionales de Compuestos
Los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en algunos casos como diastereómeros, enantiómeros u otras formas estereoisoméricas. Los compuestos presentados en esta memoria incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. La separación de estereoisómeros se puede realizar mediante cromatografía o mediante la formación de diastereoisómeros y la separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de los mismos. (Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981). Los estereoisómeros también se pueden obtener mediante síntesis estereoselectiva.
En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro de las fórmulas descritas en esta memoria.
Los métodos y las composiciones descritos en esta memoria incluyen el uso de formas amorfas, así como formas cristalinas (también conocidas como polimorfos). Los compuestos descritos en esta memoria pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad se incluyen en el alcance de la presente divulgación. Además, los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en esta memoria también se consideran descritas en esta memoria.
Los compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (Me), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato de los mismos, descritos en esta memoria, son profármacos de agonistas de T R P V 1. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco precursor in vivo.. Los compuestos de Fórmula (I), (II), (Ila), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (IIc), (IIcc), (Ild), (Ildd),
(lle), (Ilee), (llf), (llff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato de los mismos, descritos en esta memoria, están dirigidos a nuevos profármacos hidrosolubles de agonistas de TRPV1 y sus métodos de síntesis y uso. Además de los compuestos identificados específicamente, estos derivados son capaces de revertir químicamente al compuesto precursor activo cuando se exponen a condiciones fisiológicas.
Estos derivados tienen una hidrofilicidad/solubilidad en agua significativamente mayor que sus fármacos precursores y, por lo tanto, pueden incorporarse mejor en formulaciones acuosas comúnmente utilizadas. En esta memoria se describe, además, un método para aumentar la solubilidad en agua de la capsaicina, sus análogos y otros agonistas de T R P V 1, modificando la estructura química de la molécula precursora con restos hidrófilos. En algunas realizaciones descritas en esta memoria, la introducción de restos de carácter básico capaces de protonarse bajo condiciones ácidas aumenta la solubilidad de un profármaco de TR PV 1. En algunas realizaciones descritas en esta memoria, la introducción de restos de carácter ácido capaces de aumentar el carácter hidrófilo global aumenta la solubilidad de un profármaco de TR PV 1. Los profármacos descritos en esta memoria están diseñados de manera que el fármaco precursor se libere a velocidades bien definidas después de que su derivado estructural se haya suministrado al cuerpo y/o se exponga a condiciones fisiológicas específicas.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden marcarse isotópicamente (p. ej., con un radioisótopo) o por otros medios, que incluyen, pero no se limitan al uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes, marcadores fotoactivables o quimioluminiscentes.
Compuestos descritos en esta memoria incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en esta memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica. o número de masa que habitualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 3SS, 18F, 36Cl, respectivamente. Det marcados isotópicamente descritos en esta memoria, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, una semivida in v ivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos.
Compuestos descritos en esta memoria pueden formarse y/o utilizarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El tipo de sales farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limita a: (1) sales por adición de ácidos, formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4’-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y similares; (2) sales formadas cuando un protón de carácter ácido presente en el compuesto precursor es reemplazado por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino (p. ej., litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (p. ej., magnesio o calcio), o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en esta memoria pueden coordinarse con una base orgánica, tal como, pero sin limitada a etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en esta memoria pueden formar sales con aminoácidos tales como, pero no limitados a arginina, lisina y similares. Bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón de carácter ácido incluyen, pero no se limitan a hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas por adición de disolventes o sus formas cristalinas, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Solvatos de los compuestos descritos en esta memoria se pueden preparar o formar convenientemente durante los procedimientos descritos en esta memoria. Además, los compuestos proporcionados en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en esta memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria, tales como compuestos de Fórmula (I), (II), (Ila),
(Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (IIc), (IIcc), (Ild), (Ildd), (lle), (Ilee), (llf), (llff), (V) o (VI), se encuentran en diversas formas, que incluyen, pero no se limitan a formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartículas. Además, los compuestos descritos en esta memoria incluyen formas cristalinas, también conocidos como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tiene habitualmente diferentes patrones de difracción de rayos X, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores, tales como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden hacer que domine una forma monocristalina.
El rastreo y la caracterización de las sales, polimorfos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables se puede lograr utilizando una diversidad de técnicas que incluyen, pero no se limitan a análisis térmico, difracción de rayos X, espectroscopía, sorción de vapor y microscopía. Métodos de análisis térmico abordan la degradación termoquímica o los procesos termofísicos que incluyen, pero no se limitan a transiciones polimórficas, y métodos de este tipo se utilizan para analizar las relaciones entre formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, encontrar la temperatura de transición vítrea o para estudios de compatibilidad de excipientes. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a calorimetría diferencial de barrido (DSC), calorimetría diferencial de barrido modulada (MDCS), análisis termogravimétrico (TGA) y análisis termogravimétrico e infrarrojo (TG/IR). Los métodos de difracción de rayos X incluyen, pero no se limitan a difractómetros monocristalinos y de polvo y fuentes de sincrotrón. Las diversas técnicas espectroscópicas utilizadas incluyen, pero no se limitan a Raman, FTIR, UV-VIS y RMN (estado líquido y sólido). Las diversas técnicas de microscopía incluyen, pero no se limitan a microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido (SEM) con análisis de rayos X de dispersión de energía (EDX), microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o vapor de agua), microscopía IR y microscopía Raman.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos se pueden elegir para proporcionar restos y compuestos estables.
Uso de Grupos Protectores (PG)
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en los casos en los que se desee en el producto final, con el fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitar que grupos de este tipo participen en reacciones químicas hasta que se elimine el grupo protector. Se prefiere que cada uno de los grupos protectores se pueda eliminar por medios diferentes. Grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requisito de eliminación diferencial.
Los grupos protectores pueden eliminarse mediante condiciones ácidas, básicas, reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis) y/o condiciones oxidativas. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t- butildimetilsililo son lábiles a los ácidos y pueden utilizarse para proteger restos reactivos de carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se pueden eliminar por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. Los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles a las bases, tales como, pero no limitados a metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a los ácidos, tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son estables tanto frente a los ácidos como a las bases, pero se pueden eliminar hidrolíticamente.
Restos reactivos de ácidos carboxílicos e hidroxi también pueden bloquearse con grupos protectores que se pueden eliminar hidrolíticamente, tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de unirse por hidrógeno con ácidos pueden bloquearse con grupos lábiles a las bases tales como Fmoc. Restos reactivos con ácido carboxílico pueden protegerse mediante conversión en compuestos éster simples tal como se ejemplifica en esta memoria, que incluyen la conversión en ésteres alquílicos, o pueden bloquearse con grupos protectores que se pueden eliminar por oxidación, tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino co-existentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo lábiles al fluoruro.
Grupos de bloqueo con alilo son útiles en presencia entonces de grupos protectores de ácidos y bases, ya que los primeros son estables y pueden ser eliminados posteriormente por catalizadores metálicos o de pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada por Pd0 en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábiles a los ácidos o de acetato amina lábiles a las bases. Aún otra forma de grupo protector es una resina a la que se puede fijar un compuesto o compuesto intermedio. Mientras el residuo esté fijado a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Típicamente, los grupos de bloqueo/protectores se pueden seleccionar de:
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Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación, se describen en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994).
Enfermedades, Trastornos o Afecciones
También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (Ildd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con un dolor posoperatorio. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con dolor crónico posquirúrgico. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con dolor neuropático. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la neuralgia posherpética. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la neuropatía diabética. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (llb) , (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la neuropatía asociada al VIH. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con un síndrome de dolor regional complejo. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con el cáncer. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la quimioterapia contra el cáncer. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con una lesión nerviosa. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (llc) , (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la vulvodinia. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con un traumatismo. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la cirugía. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (llb) , (IIbb), (Me), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con dolor musculoesquelético crónico. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con una lumbalgia. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con osteoartritis o artritis reumatoide. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con artritis osteoartritis. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el dolor está asociado con la artritis reumatoide.
También se describe en esta memoria un método para tratar la psoriasis, prurito, picazón, cáncer, hipertrofia prostática, arrugas, sinusitis, rinitis, alopecia o hirsutismo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (llc) , (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar el prurito en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar el picazón en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lld) , (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar la hipertrofia prostática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar la sinusitis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar la rinitis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar la alopecia en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. También se describe en esta memoria un método para tratar el hirsutismo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto se administra localmente. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto se administra por vía dérmica. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (IIc), (IIcc), (Ild), (Ildd), (Ile), (Ilee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica. También se describe en esta memoria un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (IIc), (IIcc), (Ild), (Ildd), (Ile), (Ilee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto se administra por vía sistémica.
Determinada Terminología
A menos que se defina lo contrario, todos las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que se entiende comúnmente al que pertenece la materia objeto reivindicada. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para los términos en esta memoria, prevalecerán los de esta sección. Todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones y secuencias de nucleótidos y aminoácidos publicadas (p. ej., secuencias disponibles en GenBank u otras bases de datos) a las que se hace referencia en esta memoria se citan con el fin de describir y divulgar de forma más completa la invención y el estado de la técnica al que pertenece la invención. Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o dirección de este tipo, se entiende que identificadores de este tipo pueden cambiar y que información particular en Internet puede aparecer y desaparecer, pero se puede encontrar información equivalente buscando en Internet. La referencia a los mismos evidencia la disponibilidad y difusión pública de información de este tipo.
Debe entenderse que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de materia objeto reivindicada alguna. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Debe señalarse que, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido", no es limitante.
Los títulos de las secciones que se utilizan en esta memoria son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.
La definición de expresiones y términos químicos estándares se puede encontrar en trabajos de referencia, que incluyen, pero no se limitan a Carey y Sundberg "ADVANCED OrGa NIC CHEM ISTRY 4a e D". Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en relación con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de química analítica, química orgánica sintética y química médica y farmacéutica descritas en esta memoria son las reconocidas en el sector. Se pueden utilizar técnicas estándares para síntesis químicas, análisis químicos, preparación, formulación y administración farmacéutica y tratamiento de pacientes. Pueden utilizarse técnicas estándares para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (p. ej., electroporación, lipofección). Las reacciones y técnicas de purificación se pueden realizar, p. ej., utilizando kits de especificaciones del fabricante o como se logra comúnmente en la técnica o como se describe en esta memoria. Las técnicas y los procedimientos anteriores se pueden realizar generalmente mediante métodos convencionales y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y comentan a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Debe entenderse que los métodos y las composiciones descritos en esta memoria no se limitan a la metodología, protocolos, líneas celulares, construcciones y reactivos particulares descritos en esta memoria y, como tales, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en esta memoria tiene el propósito de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de los métodos, compuestos y composiciones descritos en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, Ci-Cx incluye C 1 -C 2 , C 1 -C 3... Ci-Cx C i-Cx se refiere al número de átomos de carbono que forman el resto al que designa (excluyendo sustituyentes opcionales).
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático, en el que un carbono hibridado con sp3 del residuo alquilo está fijado al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los grupos alquilo pueden incluir o no unidades de insaturación. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo que significa que no contiene unidad de insaturación alguna (es decir, un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono). El grupo alquilo también puede ser un resto "alquilo insaturado", lo que significa que contiene al menos una unidad de insaturación. El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico.
El grupo "alquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono (siempre que aparezca en esta memoria, un intervalo numérico como "1 a 6" se refiere a cada uno de los números enteros en el intervalo dado; p. ej., ”1 a 6 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 6 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en los casos en los que no se designa un intervalo numérico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en esta memoria puede ser designado como "alquilo "C1 -C 6" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquilo 1 -C 6" indica que hay de uno a seis átomos de carbono en la cadena de alquilo, es dec ir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso- propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, tbutilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, propen-3-ilo (alilo), ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquileno).
Un "alcoxi" se refiere a un grupo "-O-alquilo", en que alquilo es como se define en la presente memoria.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no forma parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo comienza con los átomos -C(R)=CR 2 , en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH =CH 2 , -C(CH3)=c H2, -CH=CHCH3, -CH =C(CH 3 )2 y -C(CH3)=CHCH3. El resto alquenilo puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico (en cuyo caso, también se conocería como un grupo "cicloalquenilo"). Los grupos alquenilo pueden tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno).
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Es decir, un grupo alquinilo comienza con los átomos -C =C R , en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. Ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH , -C=CCH3, -C=CCH2CH3 y -C=CCH2CH2CH3. La porción "R" del resto alquinilo puede ser ramificada, de cadena lineal o cíclica. Un grupo alquinilo pueden tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno).
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "alquilamina" o "alquilamino" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, en que alquilo es como se define en esta memoria, y x e y se seleccionan del grupo x = 1, y = 1 y x = 2, y = 0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados junto con el nitrógeno al que están fijados, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico. "Dialquilamino" se refiere a un grupo -N(alkyl)2 , en que alquilo es como se define en esta memoria.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n 2 electrones n, en que n es un número entero. Los anillos aromáticos se pueden formar a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los compuestos aromáticos se pueden sustituir opcionalmente. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo (p. ej., fenilo, naftalenilo) como grupos heteroarilo (p. ej., piridinilo, quinolinilo).
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftalenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "acilo" se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo, en donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o similares.
"Carboxi" se refiere a -C O 2 H. En algunas realizaciones, los restos carboxi pueden reemplazarse por un "bioisóstero de ácido carboxílico", que se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas y/o químicas similares a un resto de ácido carboxílico. Un bioisóstero de ácido carboxílico tiene propiedades biológicas similares a las de un grupo de ácido carboxílico. Un compuesto con un resto de ácido carboxílico puede tener el resto de ácido carboxílico intercambiado con un bioisóstero de ácido carboxílico y tener propiedades físicas y/o biológicas similares en comparación con el compuesto que contiene ácido carboxílico. Por ejemplo, en una realización, un bioisóstero de ácido carboxílico se ionizaría a pH fisiológico aproximadamente en la misma medida que un grupo de ácido carboxílico. Ejemplos de bioisósteros de un ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a,
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y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Los cicloalquilos pueden fusionarse con un anillo aromático (en cuyo caso el cicloalquilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo no aromático). Grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes restos:
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y similares.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" con contenido en N - se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. Grupos heteroarilo policíclicos pueden estar condensados o no condensados. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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y similares.
Un grupo "heterocicloalquilo" o grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo, en donde al menos un átomo del anillo del esqueleto es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, a los que también se alude como heterociclos no aromáticos, incluyen:
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y similares. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los hidratos de carbono, incluyendo, pero no limitados a los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluyendo los heteroátomos) que forman el heterocicloalquilo (es decir, los átomos del esqueleto del anillo heterocicloalquilo).
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" o "haloalcoxi" se refiere a un grupo alquilo o grupo alcoxi que está sustituido con uno o más halógenos. Los halógenos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitantes de haloalquilos incluyen -CH 2 Cl, -C F 3 , -C H F 2 , -C H 2 C F 3 , - C F 2 C F 3 , -C F(C H 3 )2 , y similares. Ejemplos no limitantes de haloalcoxis incluyen -O CH 2 Cl, -O CF 3 , -O CH F 2 , -O CH 2 C F 3 , -O C F 2 C F 3 , -O CF(CH 3 )2 , y similares.
Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que están sustituidos con uno o más átomos de flúor. Ejemplos no limitantes de fluoroalquilos incluyen -C F 3 , -C H F 2 , -CH 2 F, -C H 2 C F 3 , -C F 2 C F 3 , -C F 2 C F 2 C F 3 , -CF(CH3)3, y similares. Ejemplos no limitantes de grupos fluoroalcoxi incluyen -O C F 3 , -O CH F 2 , -O CH 2 F, - O CH 2 C F 3 , -O C F 2 C F 3 , -O C F 2 C F 2 C F 3 , -OCF(CH3)2, y similares.
El término « heteroalquilo « se refiere a un radical alquilo, en que uno o más átomos de la cadena del esqueleto se seleccionan de un átomo distinto de carbono, p. ej., oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio o combinaciones de los mismos. El o los heteroátomos se puede colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH 2 -O -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -O -CH 3 , -CH 2 -N H-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -N H-CH 3 , -CH 2 -N(CH3 )-CH3 , -CH 2 -C H 2 -N H-CH 3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH 2 -S -C H 2 -CH 3 , -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH 2 -NH-OCH3 , -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-Ch=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3 Además, hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como por ejemplo -C H 2 -N H-OCH 3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Excluyendo el número de heteroátomos, un "heteroalquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor.
El término "resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos a menudo son entidades químicas reconocidas incrustadas o adjuntas a una molécula.
Tal como se utiliza en esta memoria, el sustituyente "R" que aparece por sí mismo y sin una designación de número se refiere a un sustituyente seleccionado de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" o el término "sustituido" significa que el grupo de referencia puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados, individual e independientemente, de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquil C 1 -C 6alquino, halo, acilo, aciloxi, -C O 2 H, -C O 2 -alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos (p. ej., -NH2 , - NHR, -N(R)2 ) y los derivados protegidos de los mismos. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -NH(CH3 ), -N(CH3 )2 , -OH, -C O 2 H, -CO 2 alquilo, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquil)2 , -S(=O)2 NH2 , - S(=O)2 NH(alquilo), -S(=O)2 N(alquilo)2 , alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas realizaciones, sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH 3 , - CH 2 CH 3 , -C F 3 , -O CH 3 y -O C F 3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos precedentes. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, excluyendo los átomos de carbono aromáticos) incluye oxo (=O).
Los métodos y formulaciones descritos en esta memoria incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), (II), (lla) , (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIc), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (Míe), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) o (VI), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en esta memoria. Además, los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en esta memoria también se consideran descritas en esta memoria.
El término "kit" y la expresión "artículo de fabricación" se utilizan como sinónimos.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a cualquier miembro de la clase Mamíferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a aves, peces y similares. En una realización de los métodos y las composiciones proporcionados en esta memoria, el mamífero es un ser humano. Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se utilizan en esta memoria, incluyen aliviar, disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, p. ej., detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de manera profiláctica y/o terapéutica.
Tal como se utiliza en esta memoria, la mejora de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección particular mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución de la gravedad, retraso en el inicio, ralentización de la progresión o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradero o transitorio que puede atribuirse o asociarse con la administración del compuesto o la composición.
El término "modular", tal como se utiliza en esta memoria, significa interactuar con una proteína diana ya sea directa o indirectamente para alterar la actividad de la proteína diana, incluyendo, solo a modo de ejemplo, inhibir la actividad de la diana, o para limitar o reducir la actividad de la diana.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "modulador" se refiere a un compuesto que altera la actividad de una diana. Por ejemplo, un modulador puede provocar un aumento o una disminución en la magnitud de una determinada actividad de una diana en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En determinadas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de una o más actividades de una diana. En determinadas realizaciones, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una diana.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en esta memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
Por "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un material, tal como un soporte o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin provocar efectos biológicos indeseables o interactuar de forma perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
La expresión "combinación farmacéutica", tal como se utiliza en esta memoria, significa un producto que resulta de la mezcladura o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión "combinación fija" significa que un ingrediente activo, p. ej., un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), y un co-agente, se administran ambos simultáneamente a un paciente en forma de entidad única o dosis. La expresión "combinación no fija" significa que un ingrediente activo, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia con cócteles, p. ej., la administración de tres o más ingredientes activos.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (llb) , (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria con otros componentes químicos, tales como soportes, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto, incluyendo, pero no limitadas a: administración intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
La expresión "capsaicinoide o análogo de capsaicina" pretende incluir cualquier compuesto que produzca una destrucción o incapacitación selectiva y altamente localizada de fibra C y/o fibra A-delta en zonas discretas localizadas responsables del inicio del dolor con el propósito de eliminar el dolor que surge de ese lugar, al tiempo que se minimizan las posibles consecuencias adversas de la activación de la fibra C y/o la fibra A-delta y/o el daño fuera del lugar del dolor, tal como (E)-capsaicina, resinifiatoxina, AM-404 (W-(4-hidroxifenil)-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamida), Anandamida, Arvanil, 6’-yodoresiniferatoxina, NADA (W-araquidonildopamina), OLDA (W-oleoildopamina), olvanil y PPAHV (forbol 12-fenilacetato 13-acetato 20-homovanillato). Otros capsaicinoides adecuados para uso descritos en esta memoria incluyen, pero no se limitan a N-vanillilnonanamidas, N-vanillilsulfonamidas, N-vanillilureas, N-vanillilcarbamatos, N-[(fenil sustituido)metil]alquilamidas, N-[(fenil sustituido)metil]alcanamidas sustituidas con metileno, alquenamidas N-[(fenil sustituido)metil]-cis-monosaturadas, amidas N-[(fenil sustituido)metil]di-insaturadas, 3-hidroxiacetanilida, hidroxifenilacetamidas, pseudocapsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina, homodihidrocapsaicina I, anandamida, piperina, zingerona, warburganal, poligodial, aframodial, cinamodial, cinamosmolida, cinamolida, civainde, nonivamida, N-oleil-homovanillamidia, isovelleral, escalaradial, ancistrodial, p-acaridial, merulidial, scutigeral y cualesquiera combinaciones o mezclas de los mismos.
La expresión "agonista de TRPV1", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto o una composición que activa el receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1). Agonistas de TRPV1 incluyen, pero no se limitan a capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homodihidrocapsaicina, homocapsaicina, dihidrocapsaicina, nonivamida y resiniferatoxina.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en esta memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra y que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que incluye un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (Ilc), (Ilcc), (Ild), (Ildd), (lle), (Ilee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI) descrito en esta memoria se requieren para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se puede determinar una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual utilizando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis.
Los términos "potenciar" o "potenciando", tal como se utilizan en esta memoria, significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad potenciadora eficaz", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "co-administración" o similares, tal como se utiliza en esta memoria, pretende abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretende incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o en el mismo o diferente momento.
El término "soporte", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos.
El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes también se pueden utilizar para estabilizar compuestos porque pueden proporcionar un entorno más estable. Sales disueltas en soluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a una solución salina tamponada con fosfato.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en esta memoria es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. La expresión "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolizado", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una diversidad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Puede obtenerse más información sobre el metabolismo en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en esta memoria pueden identificarse mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
"Biodisponibilidad" se refiere al porcentaje del peso del compuesto descrito en esta memoria (p. ej., compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI)) que se suministra a la circulación general del animal o ser humano que se esté estudiando. La exposición total (AUC(0-m)) de un fármaco cuando se administra por vía intravenosa generalmente se define como 100 % biodisponible (F%). "Biodisponibilidad oral" se refiere al grado en que un compuesto descrito en esta memoria es absorbido en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma por vía oral en comparación con una inyección intravenosa.
"Concentración en plasma sanguíneo" se refiere a la concentración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, en el componente plasmático de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración en plasma de los compuestos descritos en esta memoria puede variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o posibles interacciones con otros agentes terapéuticos. De acuerdo con una realización descrita en esta memoria, la concentración en plasma sanguíneo de los compuestos descritos en esta memoria puede variar de un sujeto a otro. Asimismo, valores tales como la concentración en plasma máxima (Cmax) o el tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima (T max), o el área total bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC(0-m)) pueden variar de un sujeto a otro. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto puede variar de un sujeto a otro.
Tal como se utiliza en esta memoria, "mejora" se refiere a una mejora en una enfermedad o afección o al menos un alivio parcial de los síntomas asociados con una enfermedad o afección.
Composiciones Farmacéuticas y Métodos de Administración.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más soportes fisiológicamente aceptables, incluyendo excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se pueden encontrar detalles adicionales sobre excipientes adecuados para las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
Una composición farmacéutica, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una mezcla de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria con otros componentes químicos, tales como soportes, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Al poner en práctica los métodos de tratamiento o uso proporcionados en esta memoria, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en esta memoria en una composición farmacéutica a un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) pueden utilizarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas (como en la terapia de combinación).
Las formulaciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden administrarse a un sujeto mediante múltiples vías de administración, que incluyen, pero no se limitan a las vías de administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Además, las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, que incluyen un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, se pueden formular en cualquier forma de dosificación adecuada, incluyendo, pero no limitadas a dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones en multipartículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada.
Se pueden administrar los compuestos y/o las composiciones de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en un órgano o tejido, a menudo en una preparación de depósito. Formulaciones de este tipo pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Además, el fármaco se puede proporcionar en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia.
Composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en esta memoria pueden fabricarse de una manera convencional, tal como, a modo de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezcladura, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, como un ingrediente activo en forma de ácido libre o base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y las composiciones farmacéuticas descritos en esta memoria incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en esta memoria. Adicionalmente, los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en esta memoria también se consideran descritas en esta memoria.
En determinadas realizaciones, las composiciones proporcionadas en esta memoria también pueden incluir uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Conservantes adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en esta memoria (p. ej., compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI)), opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesar la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos, píldoras o cápsulas. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, fécula de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros, tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Colorantes o pigmentos pueden añadirse a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar por vía oral incluyen cápsulas fáciles de tragar hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas fáciles de tragar pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria pueden estar en forma de un comprimido (que incluye un comprimido en suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido de desintegración por mordida, un comprimido de desintegración rápida, un comprimido efervescente o un comprimido oblongo), una píldora, un polvo (incluyendo un polvo envasado estéril, un polvo dispensable o un polvo efervescente), una cápsula (incluyendo cápsulas tanto blandas como duras, p. ej., cápsulas hechas de gelatina de origen animal o HPMC de origen vegetal, o «cápsulas dispersables»), dispersión sólida, solución sólida, forma de dosificación bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas de dosificación de liberación pulsátil, formas de dosificación en multipartículas, nódulos, gránulos o un aerosol. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de un polvo. En aún otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de un comprimido, que incluye, pero no se limita a una tableta de fusión rápida. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas de los compuestos descritos en esta memoria se pueden administrar como una cápsula única o en forma de dosificación de cápsulas múltiples. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en dos, tres o cuatro cápsulas o comprimidos.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas, p. ej., comprimidos, comprimidos efervescentes y cápsulas, se preparan mezclando partículas de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se quiere decir que las partículas del compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, se dispersan uniformemente por toda la composición, de modo que la composición pueda ser subdividida en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Las dosificaciones unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de película, que se desintegran tras la ingestión oral o tras el contacto con el diluyente. Estas formulaciones pueden fabricarse mediante técnicas farmacológicas convencionales.
Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas descritas en esta memoria pueden incluir un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIe), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como un soporte, aglutinante, agente de relleno, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente desintegrante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatible o una o más combinaciones del mismo. Utilizando procedimientos de recubrimiento estándares, tales como los descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto descrito en esta memoria. En una realización, se recubren algunas o todas las partículas del compuesto descrito en esta memoria. En otra realización, algunas o todas las partículas del compuesto descrito en esta memoria están microencapsuladas. En aún otra realización, las partículas del compuesto descrito en esta memoria no están microencapsuladas y no están recubiertas.
Soportes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerol, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro sódico, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil lactilato de sodio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares.
Agentes de relleno adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a lactosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro sódico, polietilenglicol y similares.
Con el fin de liberar el compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) o (VI) de una matriz en forma de dosificación sólida de la manera más eficiente posible, los desintegrantes se utilizan a menudo en la formulación, especialmente cuando las formas de dosificación se comprimen con aglutinante. Los desintegrantes ayudan a romper la matriz de la forma de dosificación mediante la hinchazón o la acción capilar cuando la forma de dosificación absorbe la humedad. Desintegrantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a almidón natural, tal como almidón de maíz o fécula de patata, un almidón pregelatinizado, tal como National 1551 o Amijel®, o almidón glicolato de sodio, tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa, tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, p. ej., Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado, tal como glicolato sódico de almidón, un polímero reticulado, tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato, tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico, tal como alginato de sodio, una arcilla, tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma, tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina o tragacanto, glicolato sódico de almidón, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio en combinación de almidón, y similares.
Los aglutinantes imparten cohesión a las formulaciones sólidas de formas de dosificación oral: para la formulación de cápsulas llenas de polvo, ayudan en la formación de tapones que se pueden llenar en cápsulas de cubierta blanda o dura y para la formulación de comprimidos, aseguran que el comprimido permanezca intacto después de la compresión y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de una etapa de compresión o relleno. Materiales adecuados para uso como aglutinantes en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a carboximetilcelulosa, metilcelulosa (p. ej., Methocel® ), hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., hipromelosa USP Pharmacoat-603, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (p. ej., Klucel® ), etilcelulosa (p. ej., Ethocel®) y celulosa microcristalina (p. ej., Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de magnesio y aluminio, ácidos polisacáridos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (p. ej., Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintética, tal como goma arábiga, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, almidón, polivinilpirrolidona (p. ej., Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 y Povidone® K -12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio, y similares.
En general, se utilizan concentraciones de aglutinante del 20 al 70 % en formulaciones de cápsulas de gelatina rellenas de polvo. La concentración de uso de aglutinante en las formulaciones de comprimidos varía ya sea por compresión directa, granulación en húmedo, compactación con rodillo o el uso de otros excipientes, tales como cargas, que por sí mismas pueden actuar como aglutinantes moderados. En algunas realizaciones, los formuladores determinan el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero es común una concentración de uso de aglutinante de hasta el 70 % en las formulaciones de comprimidos.
Lubricantes o deslizantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearil fumarato de sodio, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio o sodio, y similares.
Diluyentes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina), polioles (incluyendo manitol, xilitol y sorbitol), ciclodextrinas, y similares.
Agentes humectantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilen sorbitán, monolaurato de polioxietileno sorbitán, compuestos de amonio cuaternario (p. ej., Poliquat 10®), oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPG S, y similares.
Tensioactivos adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, por ejemplo, lauril sulfato sódico, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, p. ej., Pluronic® (BASF) y similares.
Agentes de suspensión adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a polivinilpirrolidona, p. ej., polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, p. ej., el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 5400 a aproximadamente 7000, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, p. ej., goma de tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanos, incluyendo goma de xantano, azúcares, compuestos celulósicos, tales como, p. ej., carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio,monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona, y similares. Antioxidantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio y tocoferol.
Existe un solapamiento considerable entre los aditivos utilizados en las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria. Por lo tanto, los aditivos arriba enumerados deben tomarse como meramente ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria.
En otras realizaciones, se plastifican una o más capas de la formulación farmacéutica. De manera ilustrativa, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Pueden añadirse plastificantes adecuados desde aproximadamente 0 ,01% hasta aproximadamente 50 % en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Plastificantes incluyen, pero no se limitan a ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.
Las tabletas comprimidas son formas de dosificación sólidas preparadas compactando la mezcla a granel de las formulaciones arriba descritas. En diversas realizaciones, las tabletas comprimidas que están diseñados para disolverse en la boca incluirán uno o más agentes aromatizantes. En otras realizaciones, las tabletas comprimidas incluirán una película que rodea la tableta comprimida final. En algunas realizaciones, el recubrimiento de película puede proporcionar una liberación retardada de los compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descritos en este memoria a partir de la formulación. En otras realizaciones, el recubrimiento de película ayuda a la conformidad del paciente (p. ej., recubrimientos de Opadry® o recubrimiento de azúcar). Los recubrimientos de película incluyendo Opadry® varían típicamente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % del peso de la tableta. En otras realizaciones, las tabletas comprimidas incluyen uno o más excipientes.
Una cápsula se puede preparar, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulación del compuesto arriba descrito, dentro de una cápsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina blanda. En otras realizaciones, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina estándares o cápsulas que no son de gelatina, tales como cápsulas que comprenden HPMC. En otras realizaciones, la formulación se coloca en una cápsula fáciles de tragar, en donde la cápsula se puede tragar entera o la cápsula se puede abrir y el contenido se rocía sobre los alimentos antes de comer. En algunas realizaciones, la dosis terapéutica se divide en múltiples (p. ej., dos, tres o cuatro) cápsulas. En algunas realizaciones, la dosis completa de la formulación se administra en una forma de cápsula.
En diversas realizaciones, las partículas del compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria y uno o más excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como una tableta, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegra sustancialmente en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando con ello la formulación en el fluido gastrointestinal.
En esta memoria se describen formas de dosificación que pueden incluir formulaciones microencapsuladas. En algunas realizaciones, uno o más de otros materiales compatibles están presentes en el material de microencapsulación. Materiales ejemplares incluyen, pero no se limitan a modificadores del pH, facilitadores de la erosión, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes aromatizantes y materiales de soporte, tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.
Materiales útiles para la microencapsulación descritos en esta memoria incluyen materiales compatibles con los compuestos descritos en esta memoria, que aíslan suficientemente el compuesto de otros excipientes no compatibles. Materiales compatibles con los compuestos descritos en esta memoria son aquellos que retrasan la liberación de los compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) in vivo.
Materiales de microencapsulación ejemplares, útiles para retrasar la liberación de las formulaciones, incluyendo compuestos descritos en esta memoria, incluyen, pero no se limitan a éteres de hidroxipropilcelulosa (HPC), tales como Klucel® o Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), éteres de hidroxipropil metil celulosa (HPMC), tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 y Benecel MP843, polímeros de metilcelulosa, tales como Methocel®-A, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) y Metolose®, etilcelulosas (EC) y mezclas de las mismas, tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, poli(alcohol vinílico) (PVA), tal como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas, tales como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC), tales como Aqualon®-CMC, copolímeros de poli(alcohol vinílico) y polietilenglicol, tales como Kollicoat IR®, monoglicéridos (Myverol), triglicéridos (KLX), polietilenglicoles, almidón alimenticio modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa, tales como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S 12.5 , Eudragit® NE30D y Eudragit® NE 40D, acetato-ftalato de celulosa, sepifilms, tales como as de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas,y mezclas de estos materiales.
En aún otras realizaciones, en el material de microencapsulación se incorporan plastificantes, tales como polietilenglicoles, p. ej.,PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 8 0 0 , ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico y triacetina. En otras realizaciones, el material microencapsulante útil para retrasar la liberación de las composiciones farmacéuticas es de la USP o del Formulario Nacional (NF). En aún otras realizaciones, el material de microencapsulación es Klucel. En aún otras realizaciones, el material de microencapsulación es metocel.
Compuestos microencapsulados descritos en esta memoria pueden formularse mediante métodos que incluyen, p. ej., procedimientos de secado por pulverización, procedimientos de disolventes de discos giratorios, procedimientos de fusión en caliente, métodos de enfriamiento por pulverización, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrusión centrífuga, separación de suspensión rotacional, polimerización en líquido-gas o interfaz sólido-gas, extrusión a presión o baño de extracción con disolvente por pulverización. Además de estas, también podrían utilizarse varias técnicas químicas, p. ej., coacervación del complejo, evaporación de disolvente, incompatibilidad polímero-polímero, polimerización interfacial en medio líquido, polimerización in situ, secado en líquido y desolvatación en medio líquido. Además, también se pueden utilizar otros métodos, tales como compactación con rodillo, extrusión/esferonización, coacervación o recubrimiento de nanopartículas.
En aún otras realizaciones, los polvos efervescentes también se preparan de acuerdo con la presente divulgación. Se han utilizado sales efervescentes para dispersar medicamentos en agua para la administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, generalmente compuesta por bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando sales de este tipo se añaden al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, provocando con ello "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen, p. ej., los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Se puede utilizar cualquier combinación ácido-base que dé como resultado la liberación de dióxido de carbono en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico, siempre que los ingredientes sean adecuados para uso farmacéutico y den como resultado un pH de aproximadamente 6 , 0 o superior.
En otras realizaciones, las formulaciones descritas en esta memoria, que incluyen un compuesto descrito en esta memoria, son dispersiones sólidas. Métodos para producir dispersiones sólidas de este tipo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. 4.343.789, 5.340.591,5.456.923, 5.700.485, 5.723.269 y la publicación de patente de EE.UU. 2004/0013734. En aún otras realizaciones, las formulaciones descritas en esta memoria son soluciones sólidas. Soluciones sólidas incorporan una sustancia junto con el agente activo y otros excipientes de manera que el calentamiento de la mezcla da como resultado la disolución del fármaco y la composición resultante se enfría luego para proporcionar una mezcla sólida que se puede formular adicionalmente o añadir directamente a una cápsula o comprimirse formando una tableta. Métodos para producir dispersiones sólidas de este tipo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. N°s 4.151.273, 5.281.420 y 6.083.518.
Las formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral que incluyen las formulaciones descritas en esta memoria, que incluyen compuestos descritos en esta memoria, se pueden formular adicionalmente para proporcionar una liberación controlada del compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (Ilc), (Ilcc), (Ild), (Ildd), (Ile), (Ilee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI). La liberación controlada se refiere a la liberación de los compuestos descritos en esta memoria a partir de una forma de dosificación en la que se incorpora de acuerdo con un perfil deseado durante un período de tiempo prolongado. Perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil y liberación retardada. A diferencia de las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten el suministro de un agente a un sujeto durante un período de tiempo prolongado de acuerdo con un perfil predeterminado. Velocidades de liberación de este tipo pueden proporcionar niveles terapéuticamente eficaces de agente durante un período de tiempo prolongado y, por lo tanto, proporcionar un período más largo de respuesta farmacológica al tiempo que minimizan los efectos secundarios en comparación con las formas de dosificación de liberación rápida convencionales. Períodos de respuesta más largos de este tipo proporcionan muchos beneficios inherentes que no se logran con las correspondientes preparaciones de liberación inmediata de acción corta.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas descritas en esta memoria se pueden formular como formas de dosificación oral de liberación retardada con recubrimiento entérico, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica tal como se describe en esta memoria que utiliza un recubrimiento entéri
La expresión "liberación rápida" o "liberación retardada", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a la administración de modo que la liberación se pueda lograr a una velocidad generalmente predecible. En algunas realizaciones, el método para retrasar la liberación es el ajuste de la reacción de liberación por ciclación intramolecular o mediante la adición de tampones para modificar el inicio de la reacción de liberación de ciclación intramolecular.
Pueden añadirse colorantes, desincrustantes, tensioactivos, agentes antiespumantes, lubricantes (p. ej., cera de carnauba o PEG) a los recubrimientos además de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento y mejorar el rendimiento del recubrimiento y el producto revestido.
En otras realizaciones, las formulaciones descritas en esta memoria, que incluyen un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (Ilc), (Ilcc), (Ild), (Ildd), (Ile), (Ilee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI) descrito en esta memoria, se suministran utilizando una forma de dosificación pulsátil. Una forma de dosificación pulsátil es capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en momentos predeterminados después de un tiempo de retardo controlado o en sitios específicos. Formas de dosificación pulsátiles se pueden administrar utilizando una diversidad de formulaciones pulsátiles, incluyendo, pero no se limitan a, las descritas en lad Pat. de EE.UU. N°s. 5.011.692; 5.017.381; 5.229.135; 5.840.329; 4.871.549; 5.260.068; 5.260.069; 5.508.040; 5.567.441 y 5.837.284.
Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada son adecuados para uso con las formulaciones descritas en esta memoria. Ejemplos de sistemas de suministro de este tipo incluyen, p. ej., sistemas basados en polímeros, tales como ácido poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas no basados en polímeros que son lípidos, incluyendo esteroles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos, o grasas neutras, tales como mono-, di- y tri-glicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; revestimientos de cera, formas de dosificación bioerosionables, tabletas comprimidas que utilizan aglutinantes convencionales, y similares. Véase, p. ej., Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2a Ed., Vol. 1, págs. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., págs. 751-753 (2002); Pat. de EE.UU. N°s 4.327.725; 4.624.848; 4.968.509; 5.461.140; 5.456.923; 5.516.527; 5.622.721; 5.686.105; 5.700.410; 5.977.175; 6.465.014 y 6.932.983.
En algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas de los compuestos descritos en esta memoria, p. ej., compuestos de Fórmula (I), (II), (Ila), (Ilaa), (Ilb), (llbb), (Ilc), (Ilcc), (Ild), (Ildd), (Ile), (IIee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI) y al menos un agente dispersante o agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión y, al mezclarlos con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
Formas de dosificación de formulación líquida para administración oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limita a dispersiones orales acuosas, emulsiones, soluciones, elixires, geles y jarabes farmacéuticamente aceptables. Véase, p. ej., Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., págs. 754-757 (2002).
Las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en esta memoria pueden permanecer en un estado homogéneo, tal como se define en la Farmacopea The USP Pharmacists’ Pharmacopeia (edición de 2005, capítulo 905), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debería determinarse mediante un método de muestreo coherente con la determinación de la homogeneidad de toda la composición. En una realización, una suspensión acuosa se puede resuspender en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 1 minuto. En otra realización, una suspensión acuosa se puede resuspender en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 45 segundos. En aún otra realización, una suspensión acuosa se puede resuspender en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 30 segundos. En aún otra realización, no es necesaria agitación alguna para mantener una dispersión acuosa homogénea.
Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden incluir agentes edulcorantes, tales como, pero no limitados a jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, baya, grosella negra, caramelo de mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalt, limón, lima, crema de limón, glicirricinato de monoamonio (MagnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, nehesperidina DC, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, Prosweet® en polvo, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo acesulfamo de potasio, manitol, talina, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti fruitti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes aromatizantes, p. ej., anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, crema de naranja, vainilla-menta y sus mezclas.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden ser sistemas de suministro de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS). Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en otra, habitualmente en forma de gotitas. Generalmente, las emulsiones se crean mediante una vigorosa dispersión mecánica. Los SEDDS, a diferencia de las emulsiones o microemulsiones, forman emulsiones espontáneamente cuando se añaden a un exceso de agua sin dispersión o agitación mecánica externa alguna. Una ventaja de los SED D S es que solo se requiere una mezcladura suave para distribuir las gotitas por toda la solución. Además, se puede añadir agua o la fase acuosa justo antes de la administración, lo que asegura la estabilidad de un ingrediente activo inestable o hidrófobo. Por tanto, el SED D S proporciona un sistema de suministro eficaz para el suministro oral y parenteral de ingredientes activos hidrófobos. El SED D S puede proporcionar mejoras en la biodisponibilidad de los ingredientes activos hidrófobos. Métodos para producir formas de dosificación autoemulsionantes incluyen, pero no se limitan a por ejemplo, las Pat. de EE.UU. N°s 5.858.401,6.667.048 y 6.960.563.
Existe una superposición entre los aditivos enumerados anteriormente utilizados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en esta memoria, ya que un aditivo dado a menudo se clasifica de manera diferente por diferentes profesionales en el sector, o se utiliza comúnmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por lo tanto, los aditivos arriba enumerados deben tomarse como meramente ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en esta memoria.
Excipientes potenciales para formulaciones intranasales incluyen, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. N°s 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452. Formulaciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes. Véase, por ejemplo, Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta Ed. (1995). Preferiblemente, estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados. La elección de soportes adecuados depende en gran medida de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, p. ej., soluciones, suspensiones, ungüentos o geles. Las formas de dosificación nasal contienen generalmente grandes cantidades de agua, además del ingrediente activo. También pueden estar presentes cantidades menores de otros ingredientes, tales como ajustadores del pH, emulsionantes o agentes dispersantes, conservantes, tensioactivos, agentes gelificantes o tamponadores y otros agentes estabilizantes y solubilizantes. Preferiblemente, la forma de dosificación nasal debe ser isotónica con las secreciones nasales.
Para la administración por inhalación, los compuestos descritos en esta memoria pueden estar en forma de un aerosol, neblina o un polvo. Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria se suministran convenientemente en forma de presentación en forma de un aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos, a modo de ejemplo únicamente, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto descrito en esta memoria y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Formulaciones bucales que incluyen compuestos descritos en esta memoria se pueden administrar utilizando una diversidad de formulaciones que incluyen, pero no se limitan a, las Pat. de EE.UU. N°s 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386 y 5.739.136. Además, las formas de dosificación bucal descritas en esta memoria pueden incluir, además, un soporte polimérico bioerosionable (hidrolizable) que también sirve para adherir la forma de dosificación a la mucosa bucal. La forma de dosificación bucal se fabrica de manera que se erosione gradualmente durante un período de tiempo predeterminado, en donde la administración del compuesto se proporciona esencialmente en todo momento. El suministro bucal de fármaco evita las desventajas con las que se topa con la administración oral del fármaco, p. ej., absorción lenta, degradación del agente activo por los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivación de primer paso en el hígado. Con respecto al soporte polimérico bioerosionable (hidrolizable), se puede utilizar prácticamente cualquier soporte, siempre que el perfil de liberación del fármaco deseado no se vea comprometido y el soporte sea compatible con los compuestos descritos en esta memoria y cualquier otro componente que pueda estar presente en la unidad de dosificación bucal. Generalmente, el soporte polimérico comprende polímeros hidrófilos (hidrosolubles y expandibles en agua) que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de soportes poliméricos útiles en esta memoria incluyen polímeros y copolímeros de ácido acrílico, p. ej., los conocidos como «carbómeros» (Carbopol®, que puede obtenerse de B.F. Goodrich, es uno de los polímeros de este tipo). También se pueden incorporar otros componentes en las formas de dosificación bucal descritas en esta memoria, que incluyen, pero no se limitan a desintegrantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y similares. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas o geles formulados de una manera convencional
Formulaciones transdermales descritas en esta memoria se pueden administrar utilizando una diversidad de dispositivos que incluyen, pero no se limitan a, las Pat. de EE.uU. N°s 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.
Las formas de dosificación transdérmica descritas en esta memoria pueden incorporar determinados excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica. En una realización, las formulaciones transdérmicas descritas en esta memoria incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (Ilaa), (Ilb), (Ilbb), (Ilc), (Ilcc), (Ild), (Ildd), (Ile), (Ilee), (Ilf), (Ilff), (V) o (VI); (2) un potenciador de la penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales, tales como, pero no limitados a agentes gelificantes, cremas y bases para pomadas, y similares. En algunas realizaciones, la formulación transdérmica puede incluir, además, un material de respaldo tejido o no tejido para mejorar la absorción y prevenir la eliminación de la formulación transdérmica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdérmicas descritas en esta memoria pueden mantener un estado saturado o sobresaturado para fomentar la difusión en la piel.
Formulaciones adecuadas para la administración transdérmica de los compuestos descritos en esta memoria pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. Parches de este tipo se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. Además, el suministro transdérmico de los compuestos descritos en esta memoria se puede lograr mediante parches iontoforéticos y similares. Además, los parches transdérmicos pueden proporcionar un suministro controlado de los compuestos descritos en esta memoria. La velocidad de absorción se puede ralentizar utilizando membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. Por el contrario, se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Un potenciador de la absorción o soporte puede incluir disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con soportes, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un período de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Formulaciones adecuadas para la inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa pueden incluir soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles y fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, cremóforo y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Formulaciones adecuadas para inyección subcutánea también pueden contener aditivos tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en esta memoria se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosal, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Estos penetrantes son reconocidos generalmente en el sector. Para otras inyecciones parenterales, formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles. Excipientes de este tipo son reconocidos generalmente en el sector.
Las inyecciones parenterales pueden implicar una inyección en bolo o una infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. La composición farmacéutica descrita en esta memoria puede estar en una forma adecuada para la inyección parenteral, tal como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril apirógena, antes de su uso.
En determinadas realizaciones, se pueden emplear sistemas de administración de compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En determinadas realizaciones, las composiciones proporcionados en esta memoria también incluye un polímero mucoadhesivo, seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato sódico y dextrano.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria pueden ser administrados tópicamente y se formulan en una diversidad de composiciones administrables tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicinales, bálsamos, cremas o ungüentos. Compuestos farmacéuticos de este tipo pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos descritos en esta memoria también se pueden formular en composiciones rectales, tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos. tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como, pero no limitada a una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Generalmente, un agente, tal como un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) se administra en una cantidad eficaz para mejorar o prevenir el desarrollo de síntomas de la enfermedad o trastorno (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz). Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que sea capaz de prevenir o revertir al menos parcialmente una enfermedad o trastorno. La dosis requerida para obtener una cantidad eficaz puede variar dependiendo del agente, formulación, enfermedad o trastorno y del individuo al que se administra el agente.
La determinación de cantidades eficaces también puede implicar ensayos in vitro, en los que se administran dosis variables de agente a las células en cultivo y se determina la concentración de agente eficaz para mejorar algunos o todos los síntomas con el fin de calcular la concentración requerida in vivo. Cantidades efectivas también pueden basarse en estudios con animales in vivo.
Un agente se puede administrar antes, al mismo tiempo y después de la aparición de síntomas de una enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, se administra un agente a un sujeto con antecedentes familiares de la enfermedad o del trastorno, o que tiene un fenotipo que puede indicar una predisposición a una enfermedad o un trastorno, o que tiene un genotipo que predispone al sujeto a la enfermedad o al trastorno.
El sistema de administración particular utilizado puede depender de un cierto número de factores, incluyendo, por ejemplo, la dina deseada y la vía de administración, p. ej., local o sistémica. Dianas para la administración pueden ser células específicas que provocan o contribuyen a una enfermedad o un trastorno. Por ejemplo, una célula diana puede ser células residentes o infiltradas en el sistema nervioso que contribuyen a una enfermedad o un trastorno neurológico, neurodegenerativo o desmielinizante. La administración de un agente puede dirigirse a uno o más tipos de células o subconjuntos de un tipo de célula mediante métodos reconocidos en el sector. Por ejemplo, un agente puede acoplarse a un anticuerpo, ligando a un receptor de la superficie celular o una toxina, o puede estar contenido en una partícula que se internaliza selectivamente en las células, p. ej., liposomas o un virus en el que el receptor viral se une específicamente a un cierto tipo de célula, o una partícula viral que carece del ácido nucleico viral, o puede administrarse localmente.
Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento
Los compuestos descritos en esta memoria pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para la modulación de TR PV 1, o para el tratamiento de enfermedades o afecciones que se beneficiarían, al menos en parte, de la modulación de T R P V 1. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en esta memoria en un sujeto que necesita dicho tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho sujeto.
Las composiciones que contienen el o los compuestos descritos en esta memoria se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección. Cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y del curso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, del peso y de la respuesta a los fármacos y del criterio del médico tratante.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en esta memoria se administran a un paciente susceptible a o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y del curso de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos y del juicio del médico tratante.
A discreción del médico, la administración de los compuestos se puede administrar de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del paciente con el fin de mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
A discreción del médico, la administración de los compuestos se puede dar de forma continua; como alternativa, la dosis de fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un determinado período de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco"). La duración del descanso del fármaco puede variar entre 2 días y 1 año, incluyendo, solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. La reducción de la dosis durante un descanso del fármaco puede ser de aproximadamente 10 % a aproximadamente 100 %, incluyendo, solo a modo de ejemplo, aproximadamente 10 % , aproximadamente 15 % , aproximadamente 20 % , aproximadamente 25 % , aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 % , aproximadamente 40%, aproximadamente 45 % , aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 % , aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70 % , aproximadamente 75 % , aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95 % o aproximadamente 100 %.
Una vez que se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la enfermedad, el trastorno o la afección mejorada. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponderá a una cantidad de este tipo variará dependiendo de factores tales como el compuesto, enfermedad o afección particular y su gravedad, la identidad (p. ej., peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero que puede, no obstante, ser determinada de una manera reconocida en el sector de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, p. ej., el agente específico que se esté administrando, la vía de administración, la afección que se está tratando y el sujeto o huésped que se esté tratando. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estarán típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg al día a aproximadamente 5000 mg al día, en algunas realizaciones, de aproximadamente 1 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un período corto de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
La composición farmacéutica descrita en esta memoria puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. En una forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosis unitaria puede estar en forma de un envase que contenga cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitantes son los comprimidos o cápsulas envasadas y los polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Alternativamente, se pueden utilizar recipientes que se pueden volver a cerrar de dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. Sólo a modo de ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, que incluyen, pero no se limitan a ampollas, o en envases multidosis, con un conservante añadido.
Las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos en esta memoria aquí descritas son de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En una realización, las dosis diarias son de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, que incluye, pero no se limita a, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, administrada convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas, que incluyen, pero no se limitan a, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral incluyen de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. En una realización, la dosis unitaria es aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente, 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg. Los intervalos anteriores son meramente sugerentes, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande y no son infrecuentes desviaciones considerables de estos valores recomendados. Dosificaciones de este tipo pueden alterarse dependiendo de un cierto número de variables, sin limitarse a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, de la gravedad de la enfermedad o afección que esté siendo tratada y del juicio del practicante.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de regímenes terapéuticos de este tipo se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales de experimentación, incluyendo, pero no limitados a la determinación de la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre la DL50 y la DE50. Se prefieren los compuestos que presentan índices terapéuticos elevados. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden utilizarse para formular un intervalo de dosis para uso en seres humanos. La dosificación de compuestos de este tipo se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con una toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
Tratamientos de Combinación
Los compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), y composiciones de los mismos, también se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para la afección a tratar. En general, las composiciones descritas en esta memoria y, en realizaciones en las que se emplea una terapia combinada, no tienen que administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica y pueden, debido a diferentes características físicas y químicas, administrarse por diferentes vías. La determinación del modo de administración y la conveniencia de la administración, en los casos en los que sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del médico. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con protocolos establecidos reconocidos en el sector, y luego, basándose en los efectos observados, el médico puede modificar la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.
En determinados casos, puede ser apropiado administrar al menos un compuesto descrito en esta memoria en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos de esta memoria, tal como un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (lie), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), es náusea, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-náuseas en combinación con el agente terapéutico inicial. O, sólo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en esta memoria puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante por s í mismo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio para el paciente). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede incrementarse administrando uno de los compuestos descritos en esta memoria con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En determinados casos, la combinación con otro agente terapéutico es con un agente anestésico local. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "anestésico local" significa un fármaco que proporciona adormecimiento local o alivio del dolor. Ejemplos de agentes anestésicos locales que pueden utilizarse en combinación con la presente invención incluyen: bupivacaína, levobupivaine, ropivacaína, dibucaína, procaína, cloroprocaína, priolocaína, mepivacaína, etidocaína, tetracaína y lidocaína.
En determinados casos, la combinación con otro agente terapéutico es con un vasoconstrictor. Los vasoconstrictores son útiles son aquellos que actúan localmente para restringir el flujo sanguíneo y, por lo tanto, retienen los fármacos inyectados en la región en la que se administran. Esto tiene el efecto de disminuir sustancialmente la toxicidad sistémica. Vasoconstrictores preferidos son los que actúan sobre los receptores alfa adrenérgicos, tales como epinefrina y fenilepinefrina
En determinados casos, la combinación con otro agente terapéutico es con un glucocorticoide. El glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona, beclometasona, betametasona, flunisolida, prednisona metilo, para metasona, prednisolona, triamcinoloma, alclometasona, amcinonida, clobetasol, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, fluocinolona acetonida, fluorometalona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, mometasona y sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se utiliza en combinación con un anetético local
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, se utiliza en combinación con un analgésico no opioide.
La elección particular de los compuestos utilizados dependerá del diagnóstico de los médicos a cargo y de su juicio sobre la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos pueden administrarse simultáneamente (p. ej., simultáneamente, de manera esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o afección, la afección del paciente y la elección real de los compuestos utilizados. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de la administración de cada uno de los agentes terapéuticos durante un protocolo de tratamiento está bien dentro del conocimiento del médico después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y el estado del paciente.
Dosis terapéuticamente eficaces pueden variar cuando los fármacos se utilizan en combinaciones de tratamientos. En la bibliografía se describen métodos para determinar experimentalmente dosis terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación. Por ejemplo, el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes con el fin de minimizar los efectos secundarios tóxicos, se ha descrito ampliamente en la bibliografía. El tratamiento combinado incluye, además, tratamientos periódicos que comienzan y terminan en diversos momentos para ayudar con la gestión clínica del paciente.
Para las terapias de combinación descritas en esta memoria, las dosis de los compuestos co-administrados variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando, etc. Además, cuando se co-administra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en esta memoria puede administrarse simultáneamente con el agente o agentes biológicamente activos, o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, el médico tratante decidirá la secuencia apropiada de administración de proteína en combinación con el agente o agentes biológicamente activos.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (lid), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (V) o (VI) descrito en esta memoria) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administra simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se pueden proporcionar en una forma única, unificada, o en formas múltiples (solo a modo de ejemplo, ya sea como una sola inyección o como dos inyecciones separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede administrar en múltiples dosis, o ambos se pueden administrar en múltiples dosis. Si no es simultáneo, el tiempo entre las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no deben limitarse al uso de solo dos agentes; también se prevé el uso de múltiples combinaciones terapéuticas.
Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la o las afecciones para las que se busca alivio, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno o afección que padece el sujeto, así como la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de los regímenes de dosificación establecidos en esta memoria.
Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación descrita en esta memoria pueden ser una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas a una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación también pueden administrarse secuencialmente, administrándose cualquiera de los compuestos terapéuticos mediante un régimen que requiere una administración en dos etapas. El régimen de administración de dos etapas puede requerir la administración secuencial de los agentes activos o la administración separada de los agentes activos separados. El período de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede variar desde unos pocos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada uno de los agentes farmacéuticos, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de la molécula diana también puede determinar el intervalo de dosis óptimo.
Además, los compuestos descritos en esta memoria también se pueden utilizar en combinación con procedimientos que pueden proporcionar un beneficio adicional o sinérgico al paciente. Solo a modo de ejemplo, se espera que los pacientes encuentren un beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en esta memoria, en donde la composición farmacéutica de un compuesto descrito en esta memoria y/o combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinan con pruebas genéticas para determinar si ese individuo es un portador de un gen mutante que se sabe que está correlacionado con determinadas enfermedades o afecciones.
Los compuestos descritos en esta memoria y las terapias de combinación se pueden administrar antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar como profilácticos y se pueden administrar de forma continua a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. Los compuestos y las composiciones se pueden administrar a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciarse dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, preferiblemente dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, más preferiblemente dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas, y lo más preferiblemente dentro de las 3 horas del inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser por cualquier vía práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección en bolo, una infusión a lo largo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una píldora, una cápsula, un parche transdérmico, una administración bucal y similares. o una combinación de los mismos. Un compuesto se administra preferiblemente tan pronto como sea posible después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o afección, y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de 1 día a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada uno de los sujetos y la duración se puede determinar utilizando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto se puede administrar durante al menos 2 semanas, preferiblemente de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
Kits/Artículos de fabricación
Para uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en esta memoria, también se describen en esta memoria kits y artículos de fabricación. Dichos kits pueden incluir un soporte, envase o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes, tales como viales, tubos y similares, incluyendo cada uno de los recipientes uno de los elementos separados a utilizar en un método descrito en esta mmeoria. Recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo.. Los recipientes se pueden formar a partir de una diversidad de materiales, tales como vidrio o plástico.
Por ejemplo, el o los recipientes pueden incluir uno o más compuestos descritos en esta memoria, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente tal como se describe en esta memoria. El o los recipientes tienen opcionalmente una lumbrera de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica). Kits de este tipo comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en esta memoria.
Típicamente, un kit puede incluir uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito en esta memoria. Ejemplos no limitantes de materiales de este tipo incluyen, pero no se limitan a tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de soporte, envase, recipiente, vial y/o tubo que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y prospectos del envase con instrucciones de uso. Típicamente, también se incluirá un conjunto de instrucciones.
Una etiqueta puede estar en el recipiente o asociada con él. Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están fijados, moldeados o grabados en el propio recipiente; una etiqueta puede asociarse con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o soporte que también contiene el recipiente, p. ej., como un prospecto. Se puede utilizar una etiqueta para indicar que el contenido se ha de utilizar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones de uso del contenido, tales como en los métodos descritos en esta memoria.
EJEMPLOS
Estos Ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos descritos en esta memoria pueden sintetizarse o pueden obtenerse de fuentes comerciales, tales como, pero no limitadas a Sigma-Aldrich Corp., Acros Organics, Fluka y Fisher Scientific.
Ejemplos Sintéticos
Ejemplo 1: Síntesis de (2-aminoetil)(metil)carbamato de (E)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenilo (1)
Figure imgf000068_0001
Preparación de Compuesto A-1
Capsaicina (200 mg, 0,65 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (10 mL), seguido de la adición de cloroformiato de 4-nitrofenilo (138 mg, 0,68 mmol, 1,05 eq) y DIPEA (346 mL, 1,95 mmol, 3,0 eq). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Después, a la reacción se añadió HOAt (97 mg, 0,715 mmol, 1,1 eq) y (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo (135 mg, 0,78 mmol, 1,2 eq). La reacción se dejó agitar a lo largo de (18 h) a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se lavó con HCl 1 N (2 x 15 mL), NaHCO3 acuoso saturado. (5 X 15 mL) y finalmente salmuera saturada (15 mL). La capa orgánica se eliminó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó en vacío para proporcionar A -1. El material se utilizó sin purificación adicional.
Preparación de Compuesto 1
A A-1 bruto (de la mezcla de reacción arriba obtenida) se añadió DCM (3 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La reacción se dejó agitar a lo largo de 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se condensó y se disolvió en HOAc:H2 O 1:1 (10 mL). La mezcla bruta se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Agilent Prep C -18 , fase móvil A: 100 % de agua, TFA al 0 ,1% ; fase móvil B: 100 % de ACN, TFA al 0 ,1% ; gradiente de elución de 20 % a 70 % de B durante 20 min) para proporcionar la sal de TFA del Compuesto 1 (188,1 mg, 0,36 mmol, rendimiento del 55 ,6 % en dos etapas) en forma de un sólido blanco. LC-MS [M+H] 406,6 (Fórmula Química: C 22 H35 N3 O4 + H, calc: 406,3).
Ejemplo 2: Síntesis de (2-(metilamino)etil)carbamato de (E)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil metilo (2)
Figure imgf000068_0002
La preparación del Compuesto 2 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con metil(2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (192,7 mg, 0,36 mmol, 55 ,4 % de rendimiento). LC-MS [M+H] 420,7 (Fórmula Química: C 23 H37 N3 O4 + H, calc: 420,2).
Ejemplo 3: Síntesis de (£)-2-metox¡-4-((8-met¡lnon-6-enamido)met¡l)fen¡l 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (3)
Figure imgf000069_0001
La preparación de Compuesto 3 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con (piperidin-2-ilmetil)carbamato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (222,4 mg, 0,39 mmol, 61 ,1 % de rendimiento). LC-MS [M+H] 446,7 (Fórmula Química: C 25 H39 N3 O4 + H, calc: 446,3).
Ejemplo 4: Síntesis de (£)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenil 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (4)
Figure imgf000069_0002
La preparación de Compuesto 4 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con (pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (202,1 mg, 0,37 mmol, 57 ,0 % de rendimiento). LC-MS [M+H] 432,7 (Fórmula Química: C 24 H37 N3 O4 + H, calc: 432,2).
Ejemplo 5: Síntesis de bis(2-aminoetil)carbamato de (E)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenilo (5)
Figure imgf000069_0003
La preparación de Compuesto 5 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con (azanodiilbis(etano-2,1-diil))dicarbamato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (217,0 mg, 0,33 mmol, 50,4% de rendimiento). LC-MS [M+H] 435,7 (Fórmula Química: C 23 H38 N3 O4 + H, calc: 435,2).
Ejemplo 6: Síntesis de (3-aminopropil)(metil)carbamato de (E)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenilo (6)
Figure imgf000069_0004
La preparación de Compuesto 6 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con (3-(metilamino)propil)carbamato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (149,6 mg, 0,28 mmol, 43,0 % de rendimiento). LC-MS [M+H] 420,7 (Fórmula Química: C 23 H37 N3 O4 + H, calc: 420,5).
Ejemplo 7: Síntesis de 2-((met¡lam¡no)met¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de (£)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)met¡l)fenilo (7)
Figure imgf000070_0001
La preparación de Compuesto 7 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con metil(piperidin-2-ilmetil)carbamato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (183,2 mg, 0,32 mmol, 49 ,2% de rendimiento). LC-MS [M+H] 460,7 (Fórmula Química: C 23 H37 N3 O4 + H, calc: 460,3).
Ejemplo 8: Síntesis de piperazina-1-carboxilato de (£)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenilo (8)
Figure imgf000070_0002
La preparación de Compuesto 8 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con piperazina-1-carboxilato de te rc .-bu tilo . Este método proporcionó la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco (186,4 mg, 0,35 mmol, 53,9 % de rendimiento). LC-MS [M+H] 418,4 (Fórmula Química: C 23 H37 N3 O4 + H, calc: 418,3).
Ejemplo 9: Síntesis de piperazina-1-carboxilato de (£)-2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenilo (9)
Figure imgf000070_0003
La preparación del Compuesto 9 siguió los métodos de síntesis del Ejemplo 1, a excepción de la sustitución de (2-(metilamino)etil)carbamato de te rc .-b u tilo con metil((4-metilpiperazin-2-il)metil)carbamato de te rc .-bu tilo .
Ensayos In Vitro
Ejemplo 10: Ensayo de Solubilidad
Con el fin de determinar la solubilidad acuosa de los compuestos descritos en esta memoria, las sales de HCl de los siguientes compuestos se incubaron a razón de 50 o 100 mg/mL en agua DI seguido de agitación durante 24 horas. A continuación, las soluciones se centrifugaron y se inspeccionaron visualmente en cuanto a material insoluble. En todos los casos, no se observó material insoluble.
Figure imgf000070_0004
Figure imgf000071_0001
En comparación con la solubilidad acuosa de capsaicina en agua (~ 0.064 mg/mL), las sales de cloruro de hidrógeno de estos compuestos presentan un aumento drástico en la solubilidad en agua. En términos generales, esto representa un aumento de más de 1560 veces (Ejemplos 1 y 2) y 780 veces (Ejemplo 3) en la solubilidad acuosa del compuesto precursor, capsaicina.
Estos resultados representan una ventaja sustancial de utilizar los compuestos descritos en esta memoria frente a capsaicina cuando se prefieren soluciones acuosas para el suministro. Por ejemplo, se puede administrar significativamente más material de los compuestos descritos en esta memoria (frente a capsaicina) por unidad de volumen de solución acuosa sin el uso de agentes solubilizantes adicionales.
Ejemplo 11: Ensayo In Vitro (estabilidad del pH)
La liberación del fármaco original (p. ej., capsaicina) de los compuestos descritos en esta memoria se demostró mediante la síntesis y el ensayo de estabilidad de varios compuestos. Estos compuestos son ejemplos de profármacos activados por pH mediante los cuales, tras la exposición a un pH específico, se determina la semivida de la reacción de liberación por ciclación intramolecular. Como se describió previamente, la reacción de liberación por ciclación intramolecular da como resultado la formación concomitante de una urea cíclica con la liberación del fármaco precursor. Los compuestos se incubaron en el medio tampón/biológico indicado (TRIS® obtenido de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU., N° de catálogo T1503). Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o a 37 °C . Se recogieron muestras en momentos específicos, se transfirieron a una solución de HCl al 0 ,1 % para detener la reacción de ciclación-liberación y se analizaron mediante HPLC para determinar la formación de capsaicina y el consumo del m r i
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Aunque hubo similitudes estructurales entre los compuestos testados, el conjunto de compuestos testados demostró una amplia gama de tasas de ciclación. Los resultados de la semivida de liberación por ciclación intramolecular variaron de minutos (Ejemplos 3, 5 y 7) a días (Ejemplos 4 y 6). Estos resultados presentan un conjunto útil de compuestos para la administración rápida o retardada del fármaco precursor.
Ingredientes/formulaciones comunes adicionales que se pueden utilizar en tampones para el^ ensayo de liberación por ciclación de los compuestos descritos en esta memoria incluyen, pero no se limitan a: Ácido W-(2-acetamido)-2-aminoetanosulfónico, ácido W-(2-acetamido)iminodiacético, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, sales de bicarbonato, W,W-bis(2-hidroxietil)glicina, 2-bis(2-hidroxietil)amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico, ácido 2-(ciclohexilamino)etanosulfónico, sales de carbonato, sales de citrato, ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinapropanosulfónico, sales de glicina, sales de glicil-glicina, ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -etanosulfónico, ácido 4-morfolinaetanosulfónico, ácido 4-morfolinapropanosulfónico, ácido 1,4-piperazinadietanosulfónico, sales de fosfato, sales de tartrato, ácido 2-[(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]etanosulfónico, Tris(2-hidroxietil)amina y sales de EDTA.
Ejemplo 12: Ensayo de Unión In Vitro
Debido a la inestabilidad intrínseca del pH de los compuestos descritos en esta memoria, el ensayo de los Compuestos 1-7 en un ensayo de concentración inhibidora media máxima (CI50 ) se vería comprometida debido a la formación del fármaco precursor (capsaicina) en las condiciones del ensayo (pH = ~ 7 -8). Sin embargo, el compuesto 8, que contiene un resto amino-carbamato químicamente relacionado es químicamente
Figure imgf000073_0001
incapaz de una reacción de liberación por ciclación intramolecular, demostró una unión mínima al receptor TRPV con una CI50 > 100 uM (23 % de inhibición a 100 uM). Eurofins, nombre del ensayo Panlabs/Cerep: Vanilloide, Número de Catálogo: 286810; control concurrente: Resiniferatoxina = 0,16 nM, controles históricos: Capsaicina = 3,1 pM, Resiniferatoxina = 0,46 nM. Dado que compuesto 8 está esencialmente desprovisto de actividad en el receptor vainilloide y, por definición, no se consideraría un capsaicinoide, se deduce que los compuestos descritos en esta memoria (por ejemplo, compuestos 1-7) demostrarían propiedades de unión similares y no se clasificarían tampoco como capsaicinoides.
Adicionalmente, los datos de estructura-relación-actividad (SAR) de múltiples referencias han demostrado que la sustitución de la posición fenólica de capsaisina y resinifiatoxina genera compuestos con actividad muy disminuida para el receptor TRPV1 (Huang, et. al. Current Medicinal Chemistry, 2013, 20, 2661-2672).
Ejemplo 13: Ensayo Farmacocinético - Transcurso de tiempo en plasma de los compuestos de ensayo después de la administración IM a Ratas
Dosificación IM: Los compuestos de ensayo se disuelven en solución salina y se dosifican mediante inyección intramuscular en ratas macho Sprague-Dawley. Capsaicina se utiliza como control positivo y los compuestos de ensayo se dosifican como las sales de HCl. Los compuestos de ensayo se dosifican como mg/kg de peso corporal y se corrigen molarmente para igualar la cantidad de capsaicina dosificada. En momentos específicos (0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 36 h, 72 h), se extraen muestras de sangre, se enfrían bruscamente en ACN (que contiene ácido fórmico al 0,5%), se centrifugan a 14000 rpm a ta y se almacenan a -80 °C , hasta el análisis. Las muestras se cuantifican mediante LC/MS/MS. Se puede reseñar la concentración en plasma de capsaicina, profármacos y urea cíclica resultante.
Los ejemplos y las realizaciones descritos en esta memoria son solo para fines ilustrativos y en algunas realizaciones, se incluirán diversas modificaciones o cambios dentro del alcance de la divulgación.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
    Figure imgf000074_0001
    X es -N(R5)-;
    n es un número entero de 1 a 10;
    Z es -NR 3 R4 o -C O 2 H;
    R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, y cada uno de los R 1 y R2 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R 1 o R2 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o los grupos R 1 y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
    R3 y R4 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo;
    en donde un grupo sustituido está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquil C 1 -C 6alquino, halo, acilo, aciloxi, -CO 2 H, -CO 2 -alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi y amino.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es -NR 3 R4.
    3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde los grupos Ri y R5 en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
    5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina sustituido o no sustituido o un anillo de piperazina sustituido o no sustituido.
    6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el grupo heterocicloalquilo es un anillo de pirrolidina no sustituido, un anillo de piperidina no sustituido o un anillo de piperazina no sustituido.
    7. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
    Figure imgf000075_0001
    8. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
    Figure imgf000075_0002
    9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
    Figure imgf000075_0003
    10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
    Figure imgf000075_0004
    11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
    Figure imgf000075_0005
    12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, que tiene la estructura:
    Figure imgf000076_0001
    13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ­ 12, y un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable.
    14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para uso en un método de terapia.
    15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para uso en un método para el tratamiento del dolor.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
WO2017205534A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
CA3041121A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Centrexion Therapeutics Corporation Stable aqueous capsaicin injectable formulations and medical uses thereof
CN108069898B (zh) * 2016-11-16 2021-11-23 南华大学 含烟酸辣椒碱酯衍生物、制备方法及其用途
WO2018217937A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
MX2020000488A (es) 2017-07-20 2020-10-28 Centrexion Therapeutics Corp Metodos y composiciones para el tratamiento del dolor usando capsaicina.
AU2019310118A1 (en) * 2018-07-27 2021-03-11 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
WO2020023793A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US11254659B1 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
WO2021034863A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Chorda Pharma, Inc. Chemical derivatives and methods for synthesizing and compounding chemical derivatives related to capsaicin palmitate and capsaicin prodrugs
EP4023631A4 (en) * 2019-09-30 2022-12-07 Nanjing Delova Biotech Co. Ltd. TRPV1 AGONIST, METHOD FOR PREPARATION AND USE
US20240058316A1 (en) * 2020-12-14 2024-02-22 Concentric Analgesics, Inc. Prodrug of a phenolic trpv1 agonist for the treatment of pain
AR124337A1 (es) * 2020-12-14 2023-03-15 Concentric Analgesics Inc Formulaciones farmacéuticas de un profármaco fenólico agonista del trpv1

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
JPS624233A (ja) 1985-07-01 1987-01-10 Toyobo Co Ltd 組織性プラスミノ−ゲン活性化因子の製造法
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
DE3684446D1 (de) 1985-12-28 1992-04-23 Sumitomo Pharma Arzneimittel mit verzoegerter stossweiser freisetzung.
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4812590A (en) 1987-06-25 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5094782A (en) * 1990-12-24 1992-03-10 National Science Council Of Republic Of China Synthesis of capsacin derivatives and their use as an analgesic drug and vessel dilation drug
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
JPH0778037B2 (ja) * 1991-06-13 1995-08-23 ナショナル サイエンス カウンシル カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
CA2122479C (en) 1991-11-22 1998-08-25 Richard John Dansereau Risedronate delayed-release compositions
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
CA2147283C (en) 1992-10-16 2007-01-16 Kouichi Nakamichi Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
JPH11505258A (ja) 1995-05-17 1999-05-18 セダーシナイ メディカル センター 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
AU720859B2 (en) 1997-03-13 2000-06-15 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and a local anesthetic
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2002030937A2 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Labeled resiniferatoxin derivatives for use in vanilloid receptor binding assay
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
EP1605956B1 (en) 2002-12-18 2015-11-11 Centrexion Therapeutics Corporation Administration of capsaicinoids for the treatment of osteoarthritis
ES2311756T3 (es) 2002-12-18 2009-02-16 Algorx Administracion de la capsiacina.
US20040202735A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Moore Bob M. Method and kit for controlling bleeding
CA2600696A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Governors Of The University Of Alberta Synthetic anti-candida albicans oligosaccharide based vaccines
JP2008539253A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 ニューロジェシックス， インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ１アゴニスト化合物、ならびにｔｒｐｖ１アゴニスト化合物を製造および使用するための方法
US7943666B2 (en) 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
CA2689310A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Brigham Young University Protein kinase-binding nucleosides and associated methods
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
CN102245214B (zh) * 2008-10-10 2014-10-29 波利艾克蒂瓦有限公司 生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物
CN101774938B (zh) * 2010-01-20 2014-04-30 中国药科大学 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
KR101478520B1 (ko) * 2014-01-24 2015-01-02 동신대학교산학협력단 피부 안전성이 향상된 캡사이신-펩타이드 및 이를 이용한 피부 외용제 조성물
CN104447777B (zh) 2014-11-26 2016-09-14 浙江大学 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017006818A (es) 2018-01-30
IL252307A0 (en) 2017-07-31
DK3223805T3 (da) 2021-05-25
EP3223805A1 (en) 2017-10-04
BR112017010950A2 (pt) 2018-07-03
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JP2017536416A (ja) 2017-12-07
PH12017500974B1 (en) 2018-01-08
JP2020114813A (ja) 2020-07-30
KR102562571B1 (ko) 2023-08-01
CN107205961A (zh) 2017-09-26
EA033619B1 (ru) 2019-11-11
HK1244672A1 (zh) 2018-08-17
EP3223805B1 (en) 2021-02-24
KR20170095896A (ko) 2017-08-23
AU2015353532B2 (en) 2021-03-18
CA2968061A1 (en) 2016-06-02
BR112017010950B1 (pt) 2023-12-26
PL3223805T3 (pl) 2021-10-11
JP7026152B2 (ja) 2022-02-25
CA2968061C (en) 2023-08-22
CN107205961B (zh) 2021-03-16
CY1124811T1 (el) 2022-11-25
AR102799A1 (es) 2017-03-22
AU2015353532A1 (en) 2017-06-15
WO2016086063A1 (en) 2016-06-02
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ZA201703409B (en) 2023-10-25
PH12017500974A1 (en) 2018-01-08
IL252307B (en) 2021-02-28
EP3223805A4 (en) 2018-07-25
HRP20210775T1 (hr) 2021-06-25
RS61875B1 (sr) 2021-06-30
SI3223805T1 (sl) 2021-09-30
LT3223805T (lt) 2021-06-10
US20160145225A1 (en) 2016-05-26
JP6670841B2 (ja) 2020-03-25
EA201790896A1 (ru) 2017-12-29
HUE054449T2 (hu) 2021-09-28

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