KR102562571B1 - 페놀성 trpv1 작용제의 프로드러그 - Google Patents

페놀성 trpv1 작용제의 프로드러그 Download PDF

Info

Publication number
KR102562571B1
KR102562571B1 KR1020177017437A KR20177017437A KR102562571B1 KR 102562571 B1 KR102562571 B1 KR 102562571B1 KR 1020177017437 A KR1020177017437 A KR 1020177017437A KR 20177017437 A KR20177017437 A KR 20177017437A KR 102562571 B1 KR102562571 B1 KR 102562571B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
substituted
alkyl
another embodiment
Prior art date
Application number
KR1020177017437A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170095896A (ko
Inventor
크레익 허스펠트
존 에프. 도노반
Original Assignee
컨센트릭 애널지식스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 컨센트릭 애널지식스, 인크. filed Critical 컨센트릭 애널지식스, 인크.
Publication of KR20170095896A publication Critical patent/KR20170095896A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102562571B1 publication Critical patent/KR102562571B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본원에는 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체 (TRPV1) 활성을 조절하기 위한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물과 약제, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기술된다.

Description

페놀성 TRPV1 작용제의 프로드러그{PRODRUGS OF PHENOLIC TRPV1 AGONISTS}
상호참조
본 출원은 2014년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/084,515호의 우선권의 이익을 주장하며, 2015년 6월 18일에 출원된 미국 특허 출원 제14/743,375호의 일부 계속 출원으로, 양 출원 모두 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 페놀성 TRPV1 작용제의 프로드러그에 관한 것이다.
본원에는 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체 (TRPV1) 활성을 조절하기 위한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물과 약제, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기술된다.
발명의 개요
한 양태에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (I)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z에 대한 공유 결합으로 치환되고;
X는 -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- 또는 -S-이며;
n은 1 내지 10의 정수이고;
Z는 -NR3R4 또는 -CO2H이며;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고; R3이 수소이며; R4가 H이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물로서, 이때 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 또는
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고; R3이 수소이며; R4가 H이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -O-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 2 내지 6의 정수인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 4인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (II)
상기 식 중에서, Z는 -NR3R4이고, n은 2 내지 10의 정수이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고, R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIa)
상기 식 중에서, p는 1 내지 9의 정수이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (IIaa)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIaa)
일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리이고; R3은 수소이며; R4가 수소 또는 메틸인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리이고; R3은 수소이며; R4가 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리이고; R3이 수소이며; R4가 메틸인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIb)
상기 식 중에서, p는 1 내지 9의 정수이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 화학식 (IIbb)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIbb)
일부 실시양태에서, 화학식 (IIb) 또는 (IIbb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb) 또는 (IIbb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb) 또는 (IIbb)의 화합물은 R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb) 또는 (IIbb)의 화합물은 R3이 수소이고, R4가 수소인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa), (IIaa), (IIb) 또는 (IIbb)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa), (IIaa), (IIb) 또는 (IIbb)의 화합물은 p가 2인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (III)
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고, R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고, R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고, R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIIa)
상기 식 중에서, p는 0 내지 9의 정수이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 화학식 (IIIaa)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIIaa)
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIIb)
상기 식 중에서, p는 0 내지 9의 정수이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 화학식 (IIIbb)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (IIIbb)
본원에 기술된 임의의 실시양태 및 모든 실시양태들에서, 치환기는 열거된 선택사항들의 부분 집합 중에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb) 또는 (IIIbb)의 화합물은 R1과 R2이 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb) 또는 (IIIbb)의 화합물은 적어도 하나의 R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa), (IIIaa), (IIIb) 또는 (IIIbb)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa), (IIIaa), (IIIb) 또는 (IIIbb)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa), (IIIaa), (IIIb) 또는 (IIIbb)의 화합물은 p가 2인 화합물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 신경간내 주사, 신경축 주사, 관절내 주사, 경구 투여, 또는 국소 투여용으로 제조된다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 수술후 통증, 만성 수술후 통증, 신경병증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV-연관 신경병증, 복합부위 통증 증후군, 암, 신경 손상, 항암 화학요법, 외음부통, 트라우마, 외과술, 만성 근골격 통증, 하부 요통, 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련이 있는, 대상체의 통증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물이 국소, 피부, 경피 또는 전신 투여되는, 대상체의 통증을 치료하는 방법이 개시된다.
발명의 상세한 설명
고추의 맵고 알싸한 맛의 주된 성분인 캡사이신은 캡시컴 (Capsicum, 고추과) 부류에서 발견되는 알칼로이드이다. 캡사이신인 (8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)는 리간드 개폐형의 비선택적인 양이온 채널인 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체 (TRPV1; 이전에는 바닐로이드 수용체 1 (VR1)로 알려져 있었음)에 대해 매우 선택적인 작용제이다. TRPV1은 작은 직경의 감각 뉴런, 특히 고통스럽거나 유해한 감각의 감지에 특화된 A-섬유와 C-섬유 상에서 우선적으로 발현된다. TRPV1은 캡사이신, 열 및 세포외 산성화를 비롯한 유해한 자극에 반응하여, 이러한 자극들에 동시적으로 노출을 집중되게 할 것이다 (Caterina MJ, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci . 2001. 24:487-517).
캡사이신과 같은 TRPV1 작용제는 다양한 환경에서 통증을 제거하는 것으로 밝혀진 바 있으나, 이들의 사용과 관련하여 문제점들이 존재한다. TRPV1을 발현하는 (캡사이신 민감성) 통각수용기 활성화의 초기 효과는 작열감, 통각과민증, 이질통 및 홍반이다. 그러나, 작은 직경의 감각 축삭은 저농도의 캡사이신에 장시간 노출되거나, 또는 고농도의 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제에 단기간 노출된 후에는, 캡사이신 또는 열 자극을 비롯한 다양한 자극들에 덜 민감하게 된다. 또한, 이러한 장시간의 노출은 통증 반응이 감소되는 것도 특징이다. 캡사이신의 이러한 후기 단계의 효과는 흔히 "탈감작"으로 불리우며, 다양한 통증 증후군 및 기타 질환의 치료를 위한 캡사이신 제제 개발의 근거가 된다(Bley, K. R. Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2004. 13(11): 1445-1456).
또한, 캡사이신 및 다른 TRPV1 작용제는 매우 제한된 수용성을 가지고, 취급시 특별한 장비를 필요로 하는 매우 강력한 자극제이며, 이들의 제한된 수용성으로 인해 수용액으로 조달된 통상적인 약물과는 쉽게 혼합되지 않는다. 따라서, 상당량의 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제를 전달하기 위해서는 비수성 제제를 사용하는 것이 필요하다. 이러한 제제들은 특히 외과술에서 사용되는 멸균 수용액과 관련하여 통용되는 관례/절차와는 부합되지 않는 경우가 많다. 게다가, 자극을 유발하는 캡사이신의 강력한 능력때문에, 프로드러그가 원하는 활성 부위에 도달할 때까지는 캡사이신의 활성을 최소화하는 캡사이신의 수용성 프로드러그를 사용하는 것이 바람직하다.
그러므로, 1) 증가된 수용성, 2) TRPV1 작용제의 투여와 관련된 감소되거나 지연된 매운맛의 가능성 및 3) 신속한 방식 (30분 미만의 TRPV1 작용제의 전달 반감기) 또는 지연된 방식 (30분 초과의 TRPV1 작용제의 전달 반감기)으로 전달되는 능력을 갖는 TRPV1 작용제 프로드러그를 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 프로드러그의 전환 개시를 지연시키기 위해 화학적 제제/첨가제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 뿐만 아니라, 목적하는 작용 부위에 수성 멸균 주사제 중에서 가용성인 TRPV1 작용제 프로드러그를 제공하는 것이 바람직하다. 마지막으로, 경우에 따라서는 캡사이신 프로드러그 또는 다른 TRPV1 작용제 프로드러그, 특히 국소 마취제와 함께 또 다른 약학적으로 활성인 화합물(들)을 전달하는 것이 바람직하다.
따라서, 본원에 기술된 화합물은 TRPV1 작용제의 신규한 수용성 프로드러그 및 이들의 합성 방법과 용도에 관한 것이다. 이들 프로드러그 TRPV1 작용제 유도체는 생리학적 조건에 노출되면 활성인 모체 화합물로 되돌아간다. 이 화합물은 그들의 모약물에 비해 매우 높은 친수성/수용성을 가지기 때문에, 통상적으로 사용되는 수성 제제에 보다 잘 도입될 수 있다. 또한, 본원에서는 친수성 모이어티를 사용하여 모체 분자의 화학 구조를 변형시킴으로써 캡사이신, 이의 유도체 및 다른 TRPV1 작용제의 수용성을 증가시키는 방법이 기술된다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 산성 조건 하에서 양성화될 수 있는 염기성 모이어티의 도입은 TRPV1 프로드러그의 가용성을 증가시킨다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 전체 친수성 특징을 증가시킬 수 있는 산성 모이어티의 도입은 TRPV1 프로드러그의 가용성을 증가시킨다. 본원에 기술된 프로드러그는 체내에 전달되고/되거나 특정 생리학적 조건에 노출된 후, 명확한 비율 하에 고리화 방출 반응을 통해 모약물이 방출되도록 설계된다. 모약물의 화학물질 방출 역학은 2가지의 중요한 특성을 부여할 수 있다: (a) 1회 투여분의 TRPV1 작용제의 신속한 전달의 방지로 인해 잠재적으로 매운맛을 감소 및/또는 지연시키고, (b) 특정 약물학적 활성/결과를 조절하기 위해 프로드러그로부터 모체 TRPV1 작용제를 신속 또는 지연 방출시킨다. 이러한 구조적 변형은 1) 매우 낮은 수용성을 갖는 여러 TRPV1 작용제/캡사이시노이드에 맞추기 위해, 그리고 2) TRPV1 작용제의 투여와 관련된 극심한 매운맛을 감소시키기 위해, 제제 또는 전달 장치에 특별히 요구되는 조건에 대한 의존성을 제거한다. 게다가, 수용성 프로드러그는 다른 약제들을 동시 전달하는 경우, 특히 주사를 통해 복수의 멸균 제제를 투여하는 경우에 바람직하다.
본원에 기술된 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1 작용제 프로드러그는 해당 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제가 pH 조절된, 분자내 고리화 방출 반응을 통해 생물학적으로 이용될 수 있는 속도를 조절하기 위해 화학적으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 TRPV1 작용제 프로드러그는 약학 제제를 제조하기에 적절한 pH 수준에서 장기간의 안정성을 가지지만, 생리학적 조건 하의 생체 내에서는 조절된 방식으로 분해된다. 비경구 투여 후, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물은 pH 조절된, 고리화 방출 반응을 통해 모약물 (TRPV1 작용제)로 전환된다. 프로드러그가 전환되는 속도는 버퍼의 첨가로 변형될 수 있는 고리화 방출 반응에 의해 좌우된다. 일부 실시양태에서, 버퍼는 생리학적 조건으로 복귀할 때까지 모약물로의 전환이 상당히 지연되는 호기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 모약물의 방출은 분자내 고리화 방출의 속도를 기초로 신속한 방출을 제공하도록 조절된다. 일부 실시양태에서, 모약물의 방출은 분자내 고리화 방출의 속도를 기초로 지연된 방출을 제공하도록 조절된다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 모약물은 아민계 분자내 고리화에 의해 방출된다 (D = TRPV1 작용제):
본원에 기술된 일부 실시양태에서, 모약물은 카르복실레이트계 분자내 고리화에 의해 방출된다 (D = TRPV1 작용제):
일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 10초 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 10초 내지 1시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 10초 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 1분 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 1분 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 2분 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 5분 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 2분 내지 15분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 5분 내지 15분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 15분 내지 2시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 15분 내지 1.5시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 15분 내지 1시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/2)는 30분 내지 2시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 30분 내지 1.5시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 30분 내지 1시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 1시간 내지 4시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 1시간 내지 3시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 1시간 내지 2시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 2시간 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 2시간 내지 6시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 2시간 내지 4시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 2시간 내지 3시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 3시간 내지 5시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 4시간 내지 6시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 5시간 내지 7시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 6시간 내지 8시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 7시간 내지 9시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 고리화 속도 (t1/ 2)는 8시간 내지 10시간이다.
화합물
한 양태에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (I)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z에 대한 공유 결합으로 치환되고;
X는 -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- 또는 -S-이며;
n은 1 내지 10의 정수이고;
Z는 -NR3R4 또는 -CO2H이며;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, 각각의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
임의의 실시양태 및 모든 실시양태에서, 치환기는 열거된 선택사항들의 부분 집합 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4인 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -CO2H인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가
이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가
또는 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -O-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -S-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -CH2-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -CH(CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -C(CH3)2-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -NH-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(CH2CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH(알킬)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH(CH3))-인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -CO2H인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 9인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 10인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (II)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 -C(O)-N(R5)-(C(R1)(R2))n-Z에 대한 공유 결합으로 치환되고;
Z는 -NR3R4이며;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
n은 2 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가
이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가
또는
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y가
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 9인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 n이 10인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIa)
상기 식 중에서,
R5가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIaa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 개시된다:
화학식 (IIaa)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R5 기는 이들이 결합하는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 2의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 2의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIaa)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 개시된다:
화학식 (IIb)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIbb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 개시된다:
화학식 (IIbb)
상기 식 중에서,
R5가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R5 기는 이들이 결합하는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 2의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1 내지 2의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIbb)의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식 중에서, R4는 수소 또는 메틸이고; p는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIc)
상기 식 중에서,
R5가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIcc)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIcc)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R5 기는 이들이 결합하는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIcc)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IId)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IId)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIdd)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIdd)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R5 기는 이들이 결합하는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 -CH3. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 -CH2CH3. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIdd)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIe)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIe)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4 기는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIe)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIee)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIee)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R5 기는 이들이 결합하는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIee)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIf)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIf)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIff)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIff)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R5 기는 이들이 결합하는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피롤리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페리딘 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환된 피페라진 고리인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIff)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (III)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 -C(O)-C(R1)(R2)-(C(R1)(R2))n-Z에 대한 공유 결합으로 치환되고;
Z는 -NR3R4 또는 -CO2H이며;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이며;
n은 1 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가
또는
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y가
인 화합물이다.
상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 9인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 n이 10인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIa)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 0 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIaa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIaa)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIb)
상기 식 중에서,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIbb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIbb)
상기 식 중에서,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIbb)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIc)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 0 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIcc)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIcc)
상기 식 중에서,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIcc)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIId)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIId)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 0 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIId)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIdd)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIdd)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIdd)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIe)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIe)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 0 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIe)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIee)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIee)
상기 식 중에서,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIee)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIf)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIf)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 0 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 0인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIf)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIff)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IIIff)
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하고;
p는 1 내지 9의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIff)의 화합물은 p가 9인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (IV)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 에 대한 공유 결합으로 치환되고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이며;
각 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이고;
R2는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며;
n은 0 내지 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가
이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가
또는
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 Y가
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 H인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 -CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 -CH2CH3인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH2인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(알킬)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R5가 -CH2CH2NH(CH3)인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 n이 1이고, R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 n이 1이고, R1이 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 n이 0인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R2가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R2가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다.
상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 n이 0이고, R2가 수소이며, R5가 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 n이 0이고, R2가 수소이며, R5가 메틸인 화합물이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (V)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z에 대한 공유 결합으로 치환되고;
X는 -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- 또는 -S-이며;
n은 1 내지 10의 정수이고;
Z는 -NR3R4 또는 -CO2H이며;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -NR3R4인 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -CO2H인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가 이고; R6이 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택되며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가
이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬이거나, 또는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가 이고; R6이 알콕시이며; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가
또는
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Y가
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -O-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -S-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -CH2-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -CH(CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -C(CH3)2-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -NH-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(CH2CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH(알킬)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH(CH3))-인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 추가의 실시양태에서 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -CO2H인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -NR3R4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 9인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 n이 10인 화합물이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 본원에 기술된다:
화학식 (VI)
상기 식 중에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이며, 여기서 페놀성 히드록실기의 수소 원자는 -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z에 대한 공유 결합으로 치환되고;
X는 -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- 또는 -S-이며;
n은 1 내지 10의 정수이고;
Z는 -NR3R4이며;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸을 형성하거나, 또는 인접 탄소 원자 상의 두 R1 또는 R2 기가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Y가
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Y가
또는
인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Y가 인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Y가
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -O-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -S-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -CH2-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -CH(CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(CH3)2-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환된 시클로알킬기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 비치환된 시클로프로필기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 비치환된 시클로부틸기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 비치환된 시클로펜틸기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 비치환된 시클로헵틸기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -C(R1)(R2)-이고, R1 및 R2가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 비치환된 시클로옥틸기를 형성하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 알킬인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(R5)-이고, R5가 비치환된 페닐인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -NH-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(CH2CH3)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH2)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH(알킬)-인 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 X가 -N(CH2CH2NH(CH3))-인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 Z가 -NR3R4이고, R3이 수소이거나 또는 R4가 메틸인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은, n이 3인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은, n이 4인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 5인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 6인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 7인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 8인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 9인 화합물이다. 상술한 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 n이 10인 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
또 다른 실시양태에서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
또 다른 실시양태에서, 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 합성은 화학에 관한 문헌에 기술된 수단들을 이용하여, 본원에 기술된 방법들을 이용하여, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건들은 달라질 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질과 시약들은 합성되거나, 또는 이에 제한되지는 않지만, 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp.), 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific) (피셔 케미칼스, Fisher Chemicals), 및 아크로스 오르가닉스 (Acros Organics)와 같은 판매원으로부터 수득된다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 및 서로 다른 치환기들을 갖는 기타 관련 화합물들은 본원에 기술된 기법과 재료 뿐만 아니라, 예를 들어, 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]; [March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)], 및 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)] (이들은 모두 이러한 개시내용에 대해서는 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 바와 같이 당업계에 알려져 있는 것들을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티들의 도입을 위해, 적절한 시약과 조건들을 사용하여 변형가능한 반응들로부터 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 하기의 반응식에 개괄된 바와 같이 제조된다.
반응식 1
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 하기의 반응식에 개괄된 바와 같이 제조된다.
반응식 2
화합물의 또 다른 형태
본원에 기술된 화합물은 경우에 따라서는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 또는 기타 입체 이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 본원에 제시된 화합물들은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피 이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의하거나, 또는 부분입체 이성질체의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리에 의하거나, 또는 이들을 임의로 조합함으로써 수행될 수 있다(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, 이러한 개시내용에 대해서는 본원에 참고로 포함됨). 입체 이성질체는 입체 선택적 합성에 의하여 수득될 수도 있다.
상황에 따라서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수도 있다. 모든 호변이성질체들은 본원에 기술된 화학식 내에 포함된다.
본원에 기술된 방법 및 조성물에는 결정성 형태 (다형체로도 알려짐) 뿐 아니라 비결정성 형태를 사용하는 것도 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 또한, 동일한 유형의 활성을 보유하는 이러한 화합물의 활성 대사산물들도 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물은 TRPV1 작용제의 프로드러그이다. "프로드러그"는 생체 내에서 모약물로 전환되는 제제를 일컫는다. 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물은 TRPV1 작용제의 신규한 수용성 프로드러그 및 이들의 합성 방법 및 용도에 대한 것이다. 구체적으로 확인된 화합물들 이외에, 이들의 유도체들도 생리학적 조건에 노출시 활성 모 화합물로 화학적으로 되돌아 갈 수 있다. 이러한 유도체들은 그들의 모약물에 비해 매우 높은 친수성/수용성을 가지기 때문에, 통상적으로 사용되는 수성 제제에 보다 잘 도입될 수 있다. 또한, 본원에서는 친수성 모이어티를 사용하여 모체 분자의 화학 구조를 변형시킴으로써 캡사이신, 이의 유도체 및 다른 TRPV1 작용제의 수용성을 증가시키는 방법이 추가로 기술된다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 산성 조건 하에서 양성화될 수 있는 염기성 모이어티의 도입은 TRPV1 프로드러그의 가용성을 증가시킨다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 전체 친수성 특징을 증가시킬 수 있는 산성 모이어티의 도입은 TRPV1 프로드러그의 가용성을 증가시킨다. 본원에 기술된 프로드러그는 그의 구조적 유도체가 체내에 전달되고/되거나 특정 생리학적 조건에 노출된 후, 명확한 비율 하에 모약물이 방출되도록 설계된다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로 (예컨대, 방사성 동위원소로) 표지되거나, 또는 다른 방법들, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 광활성화가능한 표지 또는 화학발광 표지의 사용에 의해 표지될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본원에 제시된 여러 가지 화학식과 구조에 인용된 것들과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로서는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl를 각각 포함한다.
본원에 기술된 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소를 이용한 치환을 통해서 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 더 큰 대사적 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 형성되고/형성되거나 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 유형에는, 이에 제한되지는 않지만: (1) 약학적으로 허용가능한: 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 유리 염기 형태의 화합물을 반응시켜 형성된 산 부가염; (2) 모체 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온 (예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온 (예컨대, 마그네슘, 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성되는 염을 포함한다. 경우에 따라서는, 본원에 기술된 화합물은 유기 염기, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 배위 결합할 수도 있다. 다른 경우에 있어서는, 본원에 기술된 화합물은 아미노산, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수도 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는데 사용되는 허용가능한 무기 염기로는, 이에 제한되지는 않지만, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 본원에 기술된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 방법들을 수행하는 동안에 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 예컨대 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물은 여러 가지 형태, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 비결정성 형태, 분쇄된 형태 및 나노미립자 형태로 존재한다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 다형체로도 알려진 결정성 형태를 포함한다. 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는 화합물의 서로 다른 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 통상적으로 서로 다른 X-선 회절 패턴, 녹는점, 밀도, 경도, 결정형, 광학 특성, 안정성, 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도와 같은 여러 가지 요인들은 단결정 형태가 우위를 차지하는 원인이 될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝과 특성 분석은 이에 제한되지는 않지만, 열 분석법, X-선 회절법, 분광법, 증기 흡착 및 현미경 관찰을 비롯한 여러 가지 기법들을 사용하여 수행할 수 있다. 열 분석법은 이에 제한되지는 않지만, 다형 전이를 비롯한 열 화학적 분해 또는 열 물리적 공정에 초점을 맞추고 있으며, 이러한 방법들은 다형체의 형태들 간의 관계를 분석하거나, 중량 손실을 측정하거나, 유리 전이 온도를 찾아내거나, 또는 부형제의 양립 가능성 연구를 위해 사용된다. 이러한 방법들은, 이에 제한되지는 않지만, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 변조 시차 주사 열량측정법 (MDCS), 열중량 분석법 (TGA) 및 열중량 및 적외선 분석법 (TG/IR)을 포함한다. X-선 회절법은, 이에 제한되지는 않지만, 단결정 및 분말 회절기, 및 싱크로트론 소스를 포함한다. 사용되는 다양한 분광학적 기법에는, 이에 제한되지는 않지만, 라만, FTIR, UV-VIS, 및 NMR (액체 및 고체 상태)을 포함한다. 다양한 현미경 관찰 기법들로는, 이에 제한되지는 않지만, 편광 현미경 관찰, 에너지 분산형 X-선 분석법 (EDX)을 이용하는 주사 전자 현미경 관찰 (SEM), (기체 또는 수증기 대기 중에서) EDX를 이용하는 환경 주사 전자 현미경 관찰, IR 현미경 관찰, 및 라만 현미경 관찰을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐, 기들 및 이들의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 선택될 수 있다.
보호기 ( PG ) 의 사용
기술된 반응에서는, 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시기, 아미노기, 이미노기, 티오기 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 필요한 경우, 이들이 원치않게 반응에 참여하는 것을 피하기 위하여 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하여 이러한 기들이 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된 후 제거된다. 각 보호기는 서로 다른 방법에 의해 제거가능한 것이 바람직하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에 분해되는 보호기들은 차등 제거의 요건을 충족한다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예를 들어, 가수분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기들은 산에 불안정하여, 가수분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 모이어티를 보호하는데 사용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카바메이트와 같은 산에 불안정한 기, 또는 산과 염기 모두에게는 안정하지만 가수분해로 제거가능한 카바메이트로 차단된 아민의 존재 하에 염기에 불안정한 기, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 및 아세틸로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질기로 차단될 수도 있는 반면, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 염기에 불안정한 기, 예컨대 Fmoc로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는 본원에 예시된 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 또는 이들은 산화적으로 제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있는 한편, 함께 존재하는 아미노기는 불소에 불안정한 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 안정하기 때문에 산 및 염기 보호기의 존재 하에 유용하고, 차후 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd0-촉매된 반응으로 탈보호될 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 작용기가 일단 수지로부터 방출되면 그 작용기는 반응할 수 있다.
통상적인 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
기타 보호기, 및 보호기의 생성 및 이들의 제거에 이용가능한 기법에 대한 상세한 설명에 대해서는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기술되어 있으며, 이러한 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
질병, 장애 또는 질환
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 수술후 통증과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 만성 수술후 통증과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 신경병증성 통증과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 대상포진후 신경통과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 당뇨병성 신경병증과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 HIV-연관 신경병증과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 복합부위 통증 증후군과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 암과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 항암 화학요법과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 신경 손상과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 외음부통과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 트라우마와 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 외과술과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 만성 근골격 통증과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 하부 요통과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 골관절염과 관련된 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 류마티스성 관절염과 관련된 것인 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 건선, 소양증, 옴, 암, 전립선 비대증, 주름, 부비강염, 비염, 탈모증, 또는 다모증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 건선을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 소양증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 옴을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 전립선 비대증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 부비강염을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 비염을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 탈모증을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 다모증을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물이 국소 투여되는 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물이 피부에 투여되는 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물이 경피 투여되는 것인 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물이 전신 투여되는 것인 방법이 개시된다.
특정 용어들
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어들은 청구된 본 발명의 대상이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원의 용어들에 대해 여러 개의 정의가 있는 경우, 이 섹션에 있는 것이 우선한다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열 (예컨대, GenBank 또는 기타의 데이터베이스에서 이용가능한 서열)은 참고로 포함된다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 주소가 언급된 경우, 이러한 식별자들은 변할 수 있고, 인터넷 상의 특정 정보도 있었다가 없어질 수도 있지만, 인터넷 검색을 통해 동일한 정보를 찾을 수는 있다. 그에 대한 언급은 이러한 정보의 입수 가능성과 공중에의 전파를 입증하고 있는 것이다.
상술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 예시적인 것으로 단지 설명을 하기 위해서이지, 청구된 본 발명의 어떠한 대상도 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부되는 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백히 달리 언급하지 않는 한 복수의 지시 대상들도 포함한다는 점을 주목해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는 (비롯한)" 이라는 용어 뿐만 아니라 "포함하다", "포함하는" 및 "포함된" 과 같은 다른 형태들의 사용은 제한되지 않는다.
본원에 사용된 섹션의 제목들은 구성적 목적으로만 기재하였을 뿐, 기술된 본 발명의 대상을 한정하는 것으로 이해되어선 안된다.
표준 화학 용어들의 정의는 이에 제한되지는 않지만, 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York]를 비롯한 참고 문헌들에서 찾아볼 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약물학의 통상적인 방법이 사용된다.
특별한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학의 실험실 절차 및 기법, 그리고 이들과 관련된 명명법은 당업계에 알려져 있는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제제(preparation), 제형(formulation) 및 전달, 그리고 환자의 치료에 대해서는 표준 기법들이 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양과 형질 전환 (예컨대, 전기 천공법, 리포펙틴)에 대해서 표준 기법들이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들어, 제조업자의 설명서의 키트를 사용하거나, 또는 당업계에서 통상적으로 수행되는 것과 같이, 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 상술한 기법과 절차들은 일반적으로 통상적인 방법, 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되어 거론된 여러 가지 일반적인 참고문헌 및 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 본원에 기술한 특정한 방법, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약에 한정되지는 않으며, 이들은 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 기술된 용어들은 단지 특정 실시양태들을 기술하려는 목적으로만 사용된 것이지, 본원에 기술된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 한정하려 한 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C-1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 그것이 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수 (임의의 치환기들은 제외)를 가리킨다.
"알킬" 기는 알킬 잔기의 sp3-혼성화 탄소가 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합하고 있는 지방족 탄화수소기를 일컫는다. 알킬기는 불포화 단위를 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. 알킬 모이어티는 "포화된 알킬" 기일 수 있는데, 이는 그것이 어떤 불포화 단위도 포함하지 않는다는 의미이다 (즉 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합). 또한, 알킬기는 "불포화된 알킬" 모이어티일 수도 있는데, 이는 그것이 하나 이상의 불포화 단위를 포함한다는 의미이다. 알킬 모이어티는, 포화되거나 불포화되었거나 간에, 분지쇄형, 직쇄형, 또는 환형일 수 있다.
"알킬" 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이 용어가 본원에 등장할 때마다, "1개 내지 6개"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 가리키는데; 예를 들어, "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 6개 이하 (6개 포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬" 이라는 용어의 경우도 포함한다). 본원에 기술된 화합물의 알킬기는 "C1-C6 알킬" 로서 지정되거나 또는 유사하게 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 사슬 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자가 존재한다는 것, 즉 알킬 사슬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일 (알릴), 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다는 것을 의미한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라서, 알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알킬렌기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기 (여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 가리킨다.
"알케닐" 이라는 용어는 알킬기의 처음 두 원자가 방향족기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기의 한 유형을 일컫는다. 즉, 알케닐기는 원자 -C(R)=CR2로 시작되며, 이때 R은 동일하기나 상이할 수 있는 알케닐기의 잔류 부분들을 가리킨다. 알케닐기의 비제한적인 예로서는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 알케닐 모이어티는 분지쇄형, 직쇄형, 또는 환형일 수 있다 (어느 경우든, 이는 "시클로알케닐" 기로서 알려질 수도 있음). 알케닐기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라서, 알케닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알케닐렌기)일 수 있다.
"알키닐" 이라는 용어는 알킬기의 처음 두 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬기의 한 유형을 가리킨다. 즉, 알키닐기는 원자 -C≡C-R로 시작되며, 이때 R은 알키닐기의 잔류 부분들을 가리킨다. 알키닐기의 비제한적인 예로서는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지쇄형, 직쇄형, 또는 환형일 수 있다. 알키닐기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라서, 알키닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알키닐렌기)일 수 있다.
"아미노" 는 -NH2 기를 가리킨다.
"알킬아민" 또는 "알킬아미노" 라는 용어는 -N(알킬)xHy 기를 가리키는데, 이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같고,×및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬기는 이들이 결합하는 질소와 함께, 임의로 환형 고리계를 형성할 수 있다. "디알킬아미노" 는 -N(알킬)2 기를 가리키며, 이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"방향족" 이라는 용어는 4n+2π 전자 (이때, n은 정수임)를 함유하는 비편재화된 p-전자계를 갖는 평면 고리를 일컫는다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 이상의 원자들로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. "방향족" 이라는 용어는 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴기 (예컨대, 피리디닐, 퀴놀리닐)를 모두 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴" 이라는 용어는 고리를 형성하는 각각의 원자들이 탄소인 방향족 고리를 가리킨다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 이상의 탄소 원자들로 형성될 수 있다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다. 구조에 따라서, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 아릴렌기)일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실" 이라는 용어는 카르보닐 탄소 원자를 통해 결합된, 카르보닐 모이어티를 함유하는 기를 가리킨다. 상기 카르보닐 탄소 원자는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 기 등의 일부일 수 있는 또 다른 탄소 원자에 결합될 수도 있다.
"카르복시" 는 -CO2H를 가리킨다. 일부 실시양태에서, 카르복시 모이어티는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 가리키는 "카르복실산 바이오이소스티어 (bioisostere, 생체등배전자체)"로 대체될 수 있다. 카르복실산 바이오이소스티어는 카르복실산기와 유사한 생물학적 특징을 가진다. 카르복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카르복실산 바이오이소스티어로 교환된 카르복실산 모이어티를 가질 수 있으며, 카르복실산 함유 화합물과 비교할 때 이와 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 카르복실산 바이오이소스티어는 생리학적 pH에서 카르복실산기와 대략 동일한 정도로 이온화한다. 카복실산 바이오이소스티어의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다:
Figure 112017060543460-pct00155
Figure 112017060543460-pct00156
등.
"시클로알킬" 이라는 용어는 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환식 또는 다환식 비방향족 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬은 포화되거나, 또는 부분 불포화될 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다 (어느 경우든 시클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 시클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기들을 포함한다. 시클로알킬기의 대표적인 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 하기 모이어티를 포함한다:
"헤테로아릴" 또는, 다르게는, "헤테로방향족" 이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 일컫는다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리 중 적어도 하나의 골격 원자가 질소 원자인 방향족기를 지칭한다. 다환식 헤테로아릴기는 융합되거나, 또는 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기의 대표적인 예로서는 하기 모이어티를 포함한다:
등.
"헤테로시클로알킬" 기 또는 "헤테로지환식" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 시클로알킬기를 가리킨다. 상기 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로알킬기의 대표적인 예로서는, 하기를 포함한다:
헤테로지환식이라는 용어는, 이에 제한되지는 않지만, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하는 모든 고리 형태의 탄수화물도 포함한다. 달리 지시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 2개 내지 10개의 탄소를 가진다. 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수에 대해 언급하는 경우, 상기 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수는 상기 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자 (즉, 상기 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총수 (헤테로원자 포함)와는 동일하지 않는 것으로 이해된다.
"할로" 또는, 다르게는, "할로겐" 이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.
"할로알킬" 또는 "할로알콕시" 라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기 또는 알콕시기를 지칭한다. 할로겐은 동일하거나, 또는 이들은 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예로서는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 포함한다. 할로알콕시의 비제한적인 예로서는 -OCH2Cl, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
"플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시" 라는 용어는 각각 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬기 및 알콕시기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예로서는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시기의 비제한적인 예로서는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
"헤테로알킬" 이라는 용어는 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로원자(들)은 상기 헤테로알킬기의 내부에 어떤 위치라도 배치될 수 있다. 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 또한, 2개 이하의 헤테로원자들은, 예로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속될 수 있다. 헤테로원자의 수를 제외하고, "헤테로알킬" 은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"결합" 또는 "단일 결합" 이라는 용어는 두 원자들 간의 결합을 지칭하거나, 또는 결합에 의해 연결된 원자들이 보다 큰 하부 구조의 일부로 간주되는 경우에는 두 모이어티들 간의 결합을 지칭한다.
"모이어티" 라는 용어는 한 분자의 특정 분절 또는 작용기를 일컫는다. 화학적 모이어티는 한 분자 내에 포함되거나 그에 부가된 화학 물질로 인식되는 경우가 많다.
본원에서 사용된 바와 같이, 숫자가 지정되지 않고 그 자체로 나타낸 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 중에서 선택되는 치환기를 가리킨다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된" 이라는 용어는 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 및 일치환 및 이치환된 아미노기를 포함하는 아미노 (예컨대, -NH2, -NHR, -N(R)2), 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적이고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있다는 의미이다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 1개 또는 2개의 전술한 기들로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자 (방향족 탄소 원자를 제외한 비환형 또는 환형, 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 임의의 치환기는 옥소 (=O)를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 제제는 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 구조를 갖는 화합물의 (다형체로도 알려진) 결정성 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 상황에 따라서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체들은 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
"키트" 와 "제조 물품" 이라는 용어는 동의어로 사용된다.
"대상체" 또는 "환자" 라는 용어는 포유동물과 비-포유동물을 망라한다. 포유동물의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 사람, 사람이 아닌 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원과 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험용 동물, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등과 같은 설치류의 포유류 부류 중 임의의 종류를 포함한다. 비포유동물의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 새, 물고기 등을 포함한다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 사람이다.
본원에서 사용된 "치료하다," "치료하는" 또는 "치료" 라는 용어들은 예방적 및/또는 치료적으로 질병 또는 질환의 증상을 완화, 경감 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 근본 원인을 개선 또는 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 예를 들어 질병 또는 질환의 전개를 막거나, 질병 또는 질환을 완화하거나, 질병 또는 질환의 퇴행을 야기하거나, 질병 또는 질환에 의해 야기된 상태를 완화하거나, 또는 질병 또는 질환의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질병, 장애 또는 질환의 증상의 개선이라는 것은, 그것이 영구적이거나 일시적이고, 장기간이거나 단기간이건 간에, 상기 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 임의의 중증도의 완화, 발병의 지연, 진행의 둔화, 또는 지속기간의 단축을 일컫는다.
본원에서 사용된 "조절하다" 라는 용어는, 단지 예로서 표적의 활성을 억제하기 위해, 또는 표적의 활성을 제한하거나 감소시키기 위해서와 같이, 표적 단백질의 활성을 변화시키기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적 단백질과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "조절제" 라는 용어는 표적의 활성을 변화시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절제는 조절제가 없을 때의 활성의 크기에 비교하여 표적의 특정 활성의 크기를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 조절제는 표적의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 표적의 하나 이상의 활성을 완전히 방지한다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에서 사용된 "허용가능한" 이라는 용어는 치료받을 대상체의 전반적인 건강 상에 지속되는 유해한 영향이 없음을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한" 이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저지하지 않으며, 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 가리키는데, 즉 이러한 물질은 바람직하지 못한 생물학적 영향을 야기하거나 또는 조성물 내에 포함되어 있는 임의의 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "약학적 조합물" 이라는 용어는 하나 이상의 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정형 조합물 및 비고정형 조합물을 모두 포함한다. "고정형 조합물" 이라는 용어는 하나의 활성 성분, 예컨대, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 및 보조제가 모두 동시에 단일 물질 또는 투여형의 형태로 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비고정형 조합물" 이라는 용어는 하나의 활성 성분, 예컨대, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 및 보조제가 동시에, 함께, 또는 연속적으로 어떤 특정하게 개입되는 시간 제한 없이 개별 물질로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이 경우 이러한 투여는 환자의 체내에 유효 수준의 상기 두 화합물을 제공한다. 후자의 경우에는 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
"약학 조성물" 이라는 용어는 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물과 다른 화학적 성분들, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제 및/또는 부형제와의 혼합물을 가리킨다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 여러 가지 기법들, 예컨대 이에 제한되지는 않지만: 정맥, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여가 당업계에 알려져 있다.
"캡사이시노이드 또는 캡사이신 유사체" 라는 용어는 통증 부위 이외의 C-섬유 및/또는 A-델타-섬유 활성화 및/또는 손상의 잠재적으로 불리한 결과를 최소화하면서, 해당 부위로부터 발생하는 통증을 제거할 목적으로 통증의 개시를 담당하는 개별 국소 영역들에서 C-섬유 및/또는 A-델타-섬유의 선택적이고, 매우 편재화된 폐기 또는 무력화를 초래하는 임의의 화합물을 의미하며, 이들의 예로는 (E)-캡사이신, 레지니페라톡신, AM-404 (N-(4-히드록시페닐)-5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라엔아미드), 아난다미드, 아르바닐, 6'-요오드레지니페라톡신, NADA (N-아라키도노일 도파민), OLDA (N-올레오일 도파민), 올바닐, 및 PPAHV (포볼 12-페닐아세테이트 13-아세테이트 20-호모바닐레이트)를 포함한다. 본원에 기술된 것으로 사용하기에 적절한 다른 캡사이시노이드로는, 이에 제한되지는 않지만, N-바닐릴노난아미드, N-바닐릴술폰아미드, N-바닐릴우레아, N-바닐릴카바메이트, N-[(치환된 페닐)메틸]알킬아미드, 메틸렌 치환된 N-[(치환된 페닐)메틸]알칸아미드, N-[(치환된 페닐)메틸]-시스-일포화 알켄아미드, N-[(치환된 페닐)메틸]이불포화아미드, 3-히드록시아세트아닐리드, 히드록시페닐아세트아미드, 슈도캡사이신, 디히드로캡사이신, 노르디히드로캡사이신, 호모캡사이신, 호모디히드로캡사이신 I, 아난다미드, 피페린, 진저론, 와르부르가날, 폴리고디알, 아프라모디알, 신나모디알, 신나모스몰리드, 신나몰리드, 시바미드, 노니바미드, N-올레일-호모바닐라미디아, 이소벨레랄, 스칼라라디알, 안시스트로디알, β-아카리디알, 메룰리디알, 스쿠티게랄 및 이들의 임의의 조합물 또는 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 "TRPV1 작용제" 라는 용어는 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체 (TRPV1)를 활성화하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. TRPV1 작용제로는, 이에 제한되지는 않지만, 캡사이신, 디히드로캡사이신, 노르디히드로캡사이신, 호모디히드로캡사이신, 호모캡사이신, 디히드로캡사이신, 노니바미드 및 레지니페라톡신을 포함한다.
본원에서 사용된 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 이라는 용어는 치료될 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키는, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 가리킨다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 목적하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도에 있어서 "유효량" 은 질병 증상에 있어서 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개체의 경우에 있어서 적절한 "유효" 량은 용량 증가 시험 (dose escalation study)과 같은 기법들을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 "향상(강화)시키다" 또는 "향상(강화)시키는" 이라는 용어는 효능이나 지속기간의 면에서 소정의 효과를 증대시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 강화시키는 것과 관련하여, "향상(강화)시키는" 이라는 용어는 효능이나 지속기간의 면에서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증대시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 "강화-유효량" 이라는 용어는 소정의 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 강화시키는데 충분한 양을 일컫는다.
본원에서 사용된 "공동 투여" 또는 그 밖에 유사한 용어는 선택된 치료제들의 한 명의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하며, 이는 해당 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로 투여되거나, 또는 동일하거나 상이한 시간대에 투여되는 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 "담체" 라는 용어는 세포 또는 조직 내에 화합물을 도입을 용이하게 하는 상대적으로 비독성인 화합물 또는 제제를 지칭한다.
"희석제" 라는 용어는 관심 화합물을 전달하기 전에 희석하는데 사용되는 화합물을 가리킨다. 희석제는 화합물을 안정화시키는데 사용될 수도 있는데, 이는 이들이 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문이다. (pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있는) 완충 용액 중에 용해된 염은, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 인산 완충 생리 식염수와 같이 당업계에서 희석제로 이용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 해당 화합물이 대사 작용을 거친 후에 형성된 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물" 이라는 용어는 해당 화합물이 대사 작용을 거친 후에 형성된 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체이다. 본원에서 사용된 "물질대사된(대사작용을 거친)" 이라는 용어는 유기체에 의해 특정 물질이 변화되는 과정 (예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매된 반응)의 전부를 가리킨다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변형을 초래할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉진하는 한편, 유리딘 이인산 글루쿠로닐트랜스퍼라아제는 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술피드릴 기로 활성화된 글루쿠론산 분자의 이동을 촉진한다. 물질대사에 대한 더 많은 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주에 화합물을 투여한 후 상기 숙주의 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 시험관 내에서 화합물과 간세포를 항온배양시킨 후 생성된 화합물을 분석함으로써 확인될 수 있다.
"생체이용률" 은 연구 대상 동물 또는 사람의 전반적인 혈액 순환계로 전달된, 본원에 개시된 화합물 (예컨대, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물)의 중량 백분율을 가리킨다. 약물의 정맥 투여시 총 노출량 (AUC(0-∞))은 보통 100% 생체이용가능 (F%)한 것으로 정의된다. "경구 생체이용률" 은 정맥내 주사에 비하여 약학 조성물이 경구 투여되는 경우에 본원에 개시된 화합물이 전반적인 혈액 순환계에 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈장 농도" 는 대상체 혈액의 혈장 성분 중에서 본원에 개시된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 농도를 일컫는다. 본원에 기술된 화합물의 혈장 농도는 물질대사와 관련된 가변성 및/또는 다른 치료제들과의 상호작용의 가능성 때문에, 대상체들 간에도 많이 다를 수 있다. 본원에 개시된 한 실시양태에 따르면, 본원에 개시된 화합물의 혈장 농도는 대상체마다 다를 수 있다. 이와 마찬가지로, 최대 혈장 농도 (Cmax), 또는 최대 혈장 농도에 도달하는데 걸리는 시간 (Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 아래의 총 면적 (AUC(0-8))과 같은 수치들도 대상체마다 다를 수 있다. 이러한 가변성으로 인해, 화합물의 "치료적 유효량" 을 구성하는데 필요한 양은 대상체마다 다를 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "개선" 은 질병 또는 질환의 개선, 또는 상기 질병 또는 질환과 관련된 증상의 적어도 부분적인 경감을 일컫는다.
약학 조성물 및 투여 방법
약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 비롯한 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 다르다. 본원에 기술된 약학 조성물에 적절한 부형제에 대한 추가의 상세한 사항들은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이러한 개시 내용에 대해서는 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물과 다른 화학적 성분들, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 및 용도를 실시함에 있어서, 치료적으로 유효량의 본원에 기술된 화합물은 약학 조성물로 치료될 질병, 장애, 또는 질환을 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 사람이다. 치료적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인들에 따라서 광범위하게 달라질 수 있다. 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물은 단독으로, 또는 (병용 요법에서와 같이) 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 제제는 다수의 투여 경로, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 경구, 비경구 (예컨대, 정맥, 피하, 근육내), 비강내, 구강, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 더욱이, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약학 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 수성 경구 분산액, 액체, 젤, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 에어로졸, 조절 방출성 제형, 속용성 제형, 발포성 제형, 동결 건조 제형, 정제, 분말, 환, 당과, 캡슐, 지연 방출성 제형, 서방성 제형, 맥동 방출성 제형, 다입자성 제형, 및 즉시 방출성과 조절 방출성을 혼합한 제형을 비롯한 임의의 적절한 제형으로 제형화될 수 있다.
누구나 상기 화합물 및/또는 조성물을, 전신에 영향을 주기보다는 국소적 방식으로 예를 들어, 흔히 데포제로서 상기 화합물을 장기 또는 조직 내로 직접 주사함으로써 투여할 수 있다. 이러한 제형은 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로의) 이식에 의하거나, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 약물은 속방형 제형의 형태, 서방성 제형의 형태, 또는 중간 단계 방출성 제형의 형태로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당과 제조, 마쇄, 유화, 캡슐화, 포집 또는 압축 공정에 의하는 것과 같이 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
약학 조성물은 유리산 또는 유리 염기 형태의 활성 성분으로서 본원에 기술된 하나 이상의 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약학 조성물에는 결정성 형태 (다형체로도 알려짐) 뿐 아니라 동일한 유형의 활성을 보유하는 이러한 화합물의 활성 대사산물들을 사용하는 것도 포함한다. 상황에 따라서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수도 있다. 모든 호변이성질체들은 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함할 수도 있다. 적절한 보존제로는 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄을 포함한다.
경구용 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제와 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 (예컨대, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물)을 혼합하는 단계, 임의로는 상기 생성된 혼합물을 분쇄하는 단계, 및 필요하다면 정제, 환, 또는 캡슐을 얻기 위해 적절한 보조제를 첨가한 후, 상기 과립 혼합물을 가공 처리하는 단계에 의해 수득될 수 있다. 적절한 부형제로는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당과 같은 충전제; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타의 것들, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 필요하다면, 붕해제, 예컨대 가교된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당과 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는 농축 당액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 투여량의 서로 다른 조합의 특징을 나타내거나 이를 식별하기 위해 정제 또는 당과 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제로는 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연성 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴으로 제조된 압입형 (push-fit) 캡슐이 포함된다. 상기 압입형 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 포함할 수 있다. 연성 캡슐의 경우, 활성 성분은 적절한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제도 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 제형은 정제 (현탁 정제, 속융성 정제, 저작 붕해성 정제, 급속 붕해성 정제, 발포성 정제, 또는 당의정 포함), 환, 분말 (멸균 포장된 분말, 조제가능한 (dispensable) 분말, 또는 발포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 모두 포함, 예컨대, 동물 유래의 젤라틴 또는 식물 유래의 HPMC로 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐"), 고체 분산체, 고용체, 생분해성 제형, 조절 방출성 제형, 맥동 방출성 제형, 다입자성 제형, 펠릿, 과립, 또는 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학적 제형은 분말의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 제형은 정제, 이에 제한되지는 않지만, 속융성 정제의 형태로 존재한다. 게다가, 본원에 기술된 화합물의 약학적 제형은 단일 캡슐 또는 다수의 캡슐 제형으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 제형은 2개, 또는 3개, 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 실시양태에서, 고체 제형, 예컨대, 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 입자와 하나 이상의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 배합 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이러한 벌크 배합 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 입자가 조성물 전반에 고르게 분산되어, 해당 조성물이 동일하게 유효한 단위 제형, 예컨대 정제, 환 및 캡슐로 나누어질 수 있음을 의미한다. 개별 단위 제형은 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시에 붕해되는 막 코팅을 포함할 수도 있다. 이러한 제형들은 통상적인 약리학적 기법들에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 고체 제형은 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 활제, 착색제, 희석제, 용해제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 경피흡수 촉진제, 습윤제, 발포방지제, 산화방지제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기술된 것과 같은 표준 코팅 절차들을 사용하여, 본원에 기술된 화합물의 제형 주위에 막 코팅을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 일부 또는 모든 입자들은 코팅된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 일부 또는 모든 입자들은 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적절한 담체로는, 이에 제한되지는 않지만, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인산나트륨, 소이 레시틴, 염화나트륨, 삼인산칼슘, 이인산칼륨, 스테아릴젖산나트륨, 카라기닌, 모노글리세리드, 디글리세리드, 전호화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적절한 충전제로는, 이에 제한되지는 않지만, 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
고체 제형 매트릭스로부터 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물을 가능한 효율적으로 방출시키기 위해서, 특히 제형이 결합제로 압축된 경우에는 상기 제형에 붕해제가 흔히 사용된다. 붕해제는 수분이 제형에 흡수되는 경우에 팽윤 또는 모세관 작용에 의해 제형 매트릭스를 파열시키는 것에 도움을 준다. 본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적절한 붕해제로는, 이에 제한되지는 않지만, 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 전분 글리콜산나트륨, 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로스, 예컨대 목재 제품, 메틸결정성 셀룰로스, 예컨대, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교된 셀룰로스, 예컨대 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교된 크로스카멜로스, 가교된 전분, 예컨대 전분 글리콜산나트륨, 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 점토, 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트, 전분 글리콜산나트륨, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산나트륨과 전분의 조합 등을 포함한다.
결합제는 고체 경구 투여형 제제에 응집성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제형에 있어서는, 이들은 연질 또는 경질 쉘 캡슐 내에 충전될 수 있는 플러그 형성을 보조하고, 정제 제형에 있어서는, 이들은 압축 후에도 정제가 온전한 형태를 유지하도록 하며, 압축 또는 충전 단계 전에 배합 균일성을 확고히 하는데 도움을 준다. 본원에 기술된 고체 제형에 결합제로서 사용하기에 적절한 물질로는, 이에 제한되지는 않지만, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (예컨대, Methocel®), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (예컨대, Hypromellose USP Pharmacoat-603, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (Aqoate HS-LF 및 HS), 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (예컨대, Klucel®), 에틸셀룰로스 (예컨대, Ethocel®) 및 미세결정성 셀룰로스 (예컨대, Avicel®), 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당류, 예컨대 수크로스 (예컨대, Dipac®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예컨대, Xylitab®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 겉껍질의 점액질 (mucilage of isapol husk), 전분, 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 및 Povidone® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄 (larch arabogalactan), Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함한다.
일반적으로, 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제형에는 20-70%의 결합제 수준이 사용된다. 정제 제형 내의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축인지의 여부, 또는 충전제와 같은 기타 부형제의 사용 그 자체가 적당한 결합제로 작용할 수 있는지의 여부에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 제조자가 제형에 대한 결합제의 수준을 결정하지만, 정제 제형 내에서는 70% 이하의 결합제 사용 수준이 통상적이다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적절한 활제 또는 유동화제로는, 이에 제한되지는 않지만, 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 스테아릴푸마르산나트륨, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, Stearowet®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레인산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 라우릴황산마그네슘 또는 라우릴황산나트륨 등을 포함한다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적절한 희석제로는, 이에 제한되지는 않지만, 당류 (락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 다당류 (덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올 (만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 포함한다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적절한 습윤제로는, 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물 (예컨대, Polyquat 10®), 올레인산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아린산마그네슘, 도큐세이트나트륨, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적절한 계면활성제로는, 예를 들어, 라우릴황산나트륨, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 공중합체, 예컨대, Pluronic® (BASF) 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적절한 현탁제로는, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6,000, 또는 약 3,350 내지 약 4,000, 또는 약 5,400 내지 약 7,000의 분자량을 가질 수 있음), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검을 비롯한 크산탄, 당류, 셀룰로스 화합물, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적절한 산화방지제로는, 예를 들어, 예컨대, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르빈산나트륨 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용되는 첨가제들 서로 상당히 중첩된다. 따라서, 상기 열거한 첨가제들은 단지 예시적인 것이지, 본원에 기술된 약학 조성물의 고체 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 종류를 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다.
다른 실시양태에서, 약학적 제형의 하나 이상의 층은 가소화된다. 실례로, 가소제는 일반적으로 비등점이 높은 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제로는, 이에 제한되지는 않지만, 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세리드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함한다.
압축 정제는 상기 기술된 제제들의 벌크 배합물을 압축시킴으로써 제조되는 고체 제형이다. 다양한 실시양태에서, 입에서 녹도록 고안된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 압축 정제는 최종 압축 정제 주위에 막을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 막 코팅은 제형으로부터 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 막 코팅은 환자가 이를 수취함에 있어 도움을 준다 (예컨대, Opadry® 코팅 또는 당 코팅). Opadry®를 비롯한 막 코팅은 통상적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들어, 상기 기술된 화합물 제제의 벌크 배합물을 캡슐 내에 배치함으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제제 (비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 상기 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 상기 제제는 스프링클 캡슐 내에 배치되는데, 이 경우 상기 캡슐을 통째로 삼킬 수 있거나, 또는 상기 캡슐을 개방하여 그 내용물을 식사하기 전에 음식에 뿌릴 수도 있다. 일부 실시양태에서, 치료 용량은 복수 (예컨대, 2개, 3개, 또는 4개)의 캡슐로 분할할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 입자, 및 하나 이상의 부형제는 건식 배합되어, 예컨대 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 분해되어 상기 제제를 위장관액으로 방출시키는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 정제와 같은 덩어리로 압축된다.
또 다른 양태에서, 제형은 마이크로캡슐화된 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 기타 상용성 물질이 상기 마이크로캡슐화 물질 내에 존재한다. 예시적인 물질로는, 이에 제한되지는 않지만, pH 조절제, 부식 촉진제, 발포방지제, 산화방지제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 용해제, 안정화제, 활제, 습윤제, 및 희석제를 포함한다.
본원에 기술된 마이크로캡슐화에 유용한 물질로는, 본원에 기술된 화합물을 다른 비상용성 부형제로부터 충분히 분리시킬 수 있는, 본원에 기술된 화합물과 상용성인 물질을 포함한다. 본원에 기술된 화합물과 상용성인 물질은 생체 내에서 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 방출을 지연시키는 것들이다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 마이크로캡슐화 물질로는, 이에 제한되지는 않지만, 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (HPC), 예컨대 Klucel® 또는 Nisso HPC, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르 (HPMC), 예컨대 Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 Methocel®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose®, 에틸셀룰로스 (EC) 및 이들의 혼합물, 예컨대 E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, 폴리비닐 알콜 (PVA), 예컨대 Opadry AMB, 히드록시에틸셀룰로스, 예컨대 Natrosol®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 염, 예컨대 Aqualon®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대 Kollicoat IR®, 모노글리세리드 (Myverol), 트리글리세리드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 식품용 변성 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 및 Eudragit® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린, 및 이러한 물질들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 및 트리아세틴이 마이크로캡슐화 물질 내로 도입된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 마이크로캡슐화 물질은 USP 또는 국가의약품집 (NF)에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 마이크로캡슐화 물질은 클루셀 (Klucel)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 마이크로캡슐화 물질은 메토셀 (methocel)이다.
본원에 기술된 마이크로캡슐화된 화합물은 예컨대, 분무 건조 공정, 회전 디스크-용매 공정, 고온 용융 공정, 분무 냉각법, 유동층, 정전기유도 증착, 원심 압출, 회전형 부유 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 인터페이스에서의 중합, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출 수조를 포함하는 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 것들 이외에, 여러 가지 화학적 기법들, 예컨대, 복합 상분리법, 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질에서의 계면 중합, 원위치 중합, 액상 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화도 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 롤러 압축, 압출/구형과립화, 상분리, 또는 나노입자 코팅과 같은 기타의 방법들도 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 발포성 분말도 본 발명의 개시내용에 따라 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물에 약제를 분산시키는데 사용되어 왔다. 발포성 염은 통상적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물 중에 약제를 함유하는 과립 또는 조립성 분말이다. 이러한 염이 물에 첨가되는 경우, 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시킴으로써 "발포성"을 야기한다. 발포성 염의 예로는, 예컨대, 하기 성분들을 포함한다: 중탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 시트르산 및/또는 타르타르산. 해당 성분들이 약학적 용도에 적절하고 약 6.0 이상의 pH를 유도하기만 하면, 이산화탄소의 발생을 유발시키는 임의의 산-염기 조합을 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산의 조합 대신에 사용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제제는 고체 분산체이다. 이러한 고체 분산체의 제조 방법으로는, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어, 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호, 제5,723,269호 및 미국 특허 공보 제2004/0013734호를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 제제는 고용체이다. 고용체는 하나의 물질과 함께 활성 제제 및 기타 부형제를 포함하여, 이 혼합물의 가열로 약물의 용해를 유도한 후 생성된 조성물을 냉각시켜 고체 배합물을 제공하게 되는데, 이는 추가로 캡슐로 제형화되거나 또는 직접적으로 캡슐에 첨가되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 이러한 고용체를 제조하는 방법으로는, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어, 미국 특허 제4,151,273호, 제5,281,420호 및 제6,083,518호를 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제제를 포함하는 약학적 고체 경구 제형은 추가로 제형화되어 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 조절 방출성을 제공할 수 있다. 조절 방출성은 목적하는 프로파일에 따라 도입된 제형으로부터 본원에 기술된 화합물이 장시간에 걸쳐 방출되는 것을 지칭한다. 조절 방출성 프로파일은 예를 들어, 서방성, 지속 방출성, 맥동 방출성, 및 지연 방출성 프로파일을 포함한다. 즉시 방출성 조성물과는 대조적으로, 조절 방출성 조성물은 사전에 결정된 프로파일에 따라 장시간에 걸쳐 제제가 대상체로 전달되는 것을 가능하게 한다. 이러한 방출 속도는 장시간 동안 치료적으로 유효한 수준의 제제를 제공하여, 통상적인 속방형 제형에 비해 부작용을 최소화하면서도 더 장시간의 약리학적 반응을 제공할 수 있다. 이러한 장시간의 반응은 이에 상응하는 단시간 작용하는 즉시 방출성 제제로는 달성되지 못하는 고유한 여러 가지 이점들을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 고체 제형은 장용 코팅된 지연 방출성 경구 제형으로서, 즉 위장관 중 소장 내에서의 방출에 영향을 주기 위하여 장용 코팅을 이용하는 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물의 경구 제형으로서 제형화될 수 있다. 상기 장용 코팅된 제형은 그 자체가 코팅되거나 비코팅된 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분들의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는, 압축 또는 성형 또는 압출된 (코팅되거나 비코팅된) 정제/몰드일 수 있다. 상기 장용 코팅된 경구 제형은 그 자체가 코팅되거나 비코팅된 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 (코팅되거나 비코팅된) 캡슐일 수도 있다.
본원에서 사용된 "속방형" 또는 "지연 방출성" 이라는 용어는 방출이 어느 정도 일반적으로 예측가능한 속도로 이루어질 수 있는 전달을 일컫는다. 일부 실시양태에서, 방출의 지연 방법은 분자내 고리화 방출 반응을 조절하거나, 또는 분자내 고리화 방출 반응의 개시를 변경하기 위해 버퍼를 첨가하는 것이다.
코팅 물질을 용해시키거나 분산시키기 위해서, 그리고 코팅 성능 및 코팅된 제품의 코팅 성능을 개선하기 위해서, 가소제 이외에 착색제, 탈점착제 (detackifier), 계면활성제, 발포방지제, 활제 (예컨대, 카누바 왁스 또는 PEG)가 코팅에 첨가될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제제는 맥동성 제형을 사용하여 전달된다. 맥동성 제형은 조절된 지체 시간 후 예정된 시점에 또는 특정 부위에 하나 이상의 즉시 방출성 펄스를 제공할 수 있다. 맥동성 제형은 다양한 맥동성 제제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 미국 특허 제5,011,692호; 제5,017,381호; 제5,229,135호; 제5,840,329호; 제4,871,549호; 제5,260,068호; 제5,260,069호; 제5,508,040호; 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기술된 것들을 사용하여 투여될 수 있다.
기타 여러 가지 유형의 조절 방출성 시스템들이 본원에 기술된 제제와 함께 사용하기에 적절하다. 이러한 전달 시스템의 예로는, 예를 들어 중합체 기반 시스템, 예컨대 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리안히드라이드 및 폴리카프로락톤; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산과 같은 스테롤, 또는 모노-, 디-, 및 트리글리세리드와 같은 중성 지방을 포함하는 지질인 다공성 매트릭스의 비중합체 기반 시스템; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩타이드 기반 시스템; 왁스 코팅, 생분해성 제형, 통상적인 결합제를 사용하여 압축된 정제 등을 포함한다. 이에 관해서는, 예컨대, 문헌 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)]; [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 미국 특허 제4,327,725호; 제4,624,848호; 제4,968,509호; 제5,461,140호; 제5,456,923호; 제5,516,527호; 제5,622,721호; 제5,686,105호; 제5,700,410호; 제5,977,175호; 제6,465,014호; 및 제6,932,983호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 입자, 및 대상체에 경구 투여하기 위한 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는, 약학적 제형이 제공된다. 상기 제형은 현탁액용 분말 및/또는 과립일 수 있으며, 물과 혼합시 실질적으로 균질한 현탁액이 수득된다.
경구 투여용 액체 제제의 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약학적으로 허용가능한 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 젤 및 시럽을 포함하는 군으로부터 선택되는 수성 현탁액일 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조한다.
본원에 기술된 수성 현탁액 및 분산액은 USP 약사 약전 (2005 edition, chapter 905)에 규정된 바와 같이, 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 있을 수 있다. 균질도는 전체 조성물의 균질도를 측정하는 것과 관련하여 동일한 샘플링 방법으로 측정되어야 할 것이다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액은 45초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액은 30초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하는데 교반은 필요하지 않다.
본원에 기술된 약학 조성물은 감미제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바로아, 베리, 블랙 커런트, 스카치 캔디, 구연산칼슘, 캠퍼, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜렛, 계피, 풍선검, 감귤류, 감귤류 펀치, 감귤류 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 차가운 체리, 차가운 감귤류, 시클라메이트, 시클라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초 (리커리쉬) 시럽, 포도, 자몽, 벌꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트 (MagnaSweet®), 말톨, 만니톨, 메이플, 마쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 박하, 박하 크림, Prosweet® 분말, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 사카린나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탠저린, 타우마틴, 과일 아이스크림, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 자일리톨, 또는 이들 향미제 성분들의 임의의 조합, 예컨대, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 계피-오렌지, 체리-계피, 초콜렛-민트, 벌꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학적 제형은 자가 유화성 약물 전달 시스템 (SEDDS)일 수 있다. 에멀젼은 통상적으로 액적의 형태로 하나의 혼합되지 않는 상이 다른 상 중에 있는 분산액이다. 일반적으로, 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적인 SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반을 가하지 않고 초과량의 물을 첨가할 때 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 이점은 용액에 전반적으로 액적을 분산시키는데 단지 부드럽게 혼합시키는 것만이 요구된다는 점이다. 게다가, 물 또는 수성상은 투여하기 바로 직전에 첨가될 수 있어서, 이로써 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 확보하게 된다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달을 위한 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 자가 유화성 제형의 제조 방법으로는, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호 및 제6,960,563호를 포함한다.
본원에 기술된 수성 분산액 또는 현탁액에 사용된 상기 열거된 첨가제들은 서로 중첩되는 경우가 있는데, 이는 제시된 첨가제가 서로 다른 의사들에 의해 달리 분류되는 경우가 많거나, 또는 이들이 흔히 수개의 임의의 서로 다른 기능을 하는데 사용되기 때문이다. 따라서, 상기 열거한 첨가제들은 단지 예시적인 것이지, 본원에 기술된 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 종류를 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다.
비강내 제형을 위해 가능한 부형제로는, 예를 들어, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호를 포함한다. 상기 제형은 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 내의 용액으로 제조될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]을 참조한다. 바람직하게는 이러한 조성물 및 제형은 적절한 비독성의 약학적으로 허용가능한 성분들을 사용하여 제조된다. 적절한 담체의 선택은 목적하는 비강 제형, 예컨대, 용액, 현탁액, 연고, 또는 젤의 정확한 속성에 따라 크게 좌우된다. 비강 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에도 다량의 물을 포함한다. 소량의 기타 성분들, 예컨대 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 기타 안정제 및 용해제도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 비강 제형은 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 기술된 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분말과 같은 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 적절한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하는 가압형 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 편리하게 전달된다. 가압형 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본원에 기술된 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스를 함유하도록 제조될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 구강 제형은 이에 제한되지는 않지만, 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호를 비롯한 문헌에 기재된 다양한 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 구강 제형은 구강 점막에 상기 제형을 부착시키는 기능도 수행하는 생분해성 (가수분해성) 중합체 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 구강 제형은 사전에 결정된 기간에 걸쳐 점진적으로 침식되도록 제조되며, 이 경우, 화합물의 전달은 본질적으로 해당 기간 내내 제공된다. 구강 약물 전달은 경구 약물 투여로 직면하게 되는 단점들, 예컨대, 더딘 흡수, 위장관 내에 존재하는 체액에 의한 활성 제제의 분해 및/또는 간에서의 1차 통과 불활성화를 방지한다. 생분해성 (가수분해성) 중합체 담체와 관련하여, 목적하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않고, 담체가 본원에 기술된 화합물 및 구강 투약 단위 내에 존재할 수 있는 임의의 기타 성분들과 상용성이기만 하다면, 사실상 이러한 담체는 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 중합체 담체는 구강 점막의 젖은 표면에 부착하는 친수성 (수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체 담체의 예로는, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예컨대, "카보머" (B.F. 굿리치 (Goodrich)로부터 입수할 수 있는 Carbopol®이 이러한 중합체 중 하나임)로 공지된 것들을 포함한다. 본원에 기술된 구강 제형에 포함될 수도 있는 기타의 성분들로는, 이에 제한되지는 않지만, 붕해제, 희석제, 결합제, 활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함한다. 구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제조된 정제, 로젠지, 또는 젤의 형태를 취할 수 있다.
본원에 기술된 경피 제형은 이에 제한되지는 않지만, 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호를 비롯한 문헌에 기재된 다양한 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
본원에 기술된 경피 제형은 당업계에서 통상적인 약학적으로 허용가능한 특정 부형제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 경피 제형은 적어도 3개의 성분을 포함한다: (1) 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물의 제제; (2) 경피흡수 촉진제; 및 (3) 수성 애주번트. 또한, 경피 제형은 이에 제한되지는 않지만, 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등과 같은 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 경피 제형은 흡수를 향상시키고 피부로부터 상기 경피 제형이 제거되는 것을 방지하기 위하여 직물 또는 부직물 안감 재료를 더 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 경피 제형은 포화 또는 과포화 상태를 유지하여 피부 내로 확산을 촉진할 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 경피 투여를 위해 적절한 제형은 경피 전달 장치와 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 친유성 에멀젼이거나, 또는 중합체 또는 접착제 중에 용해되고/되거나 분산된 완충 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약학적 제제의 지속성, 맥동성 또는 맞춤형 전달을 위해 구축될 수 있다. 더 나아가, 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등을 사용하여 달성될 수 있다. 게다가, 경피 패치는 본원에 기술된 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 속도 조절막을 사용하거나, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 가둠으로써 흡수 속도를 늦출 수 있다. 반대로, 흡수 촉진제를 사용하여 흡수율을 증가시킬 수도 있다. 흡수 촉진제 또는 담체는 피부를 통한 통과에 도움을 주는 흡수성인 약학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 안감 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 사전에 결정되어 조절된 속도로 장시간에 걸쳐 숙주의 피부로 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 해당 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태로 존재한다.
근육내, 피하, 또는 정맥내 주사용으로 적절한 제제로는 생리학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 기름 (예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 피하 주사용으로 적절한 제제로는 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 미생물 성장의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약학적 제형의 흡수 지연은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 본원에 기술된 화합물은 수용액 중에서, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액, 예컨대 행크 용액, 링거액, 또는 생리 염류 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과할 배리어에 적절한 침투제를 제제 내에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 기타 비경구 주사를 위해, 적절한 제제로는 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액 또는 부형제를 갖는 수용액 또는 비수용액을 포함할 수 있다. 이러한 부형제들은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 지속적 주입을 수반할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투약형, 예컨대, 보존제가 첨가된 앰플 또는 수회 투여용 용기로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사용으로 적절한 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 형성제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 더욱이, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사용 현탁액으로 제조될 수도 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 적절한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 포함할 수도 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용하기 전에 적절한 비히클, 예컨대, 멸균 주사용 증류수와의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 화합물을 위한 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란 중에서 선택된 점막부착성 중합체를 포함할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 투여될 수 있으며, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 젤, 페이스트, 의료용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제형화된다. 이러한 약학적 화합물은 용해제, 안정화제, 삼투압 증진제, 완충액 및 보존제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스, 및 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 젤, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌약, 젤리형 좌약, 또는 정체 관장제로 제형화될 수도 있다. 좌약 형태의 조성물에 있어서, 저융점 왁스, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
일반적으로, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물과 같은 제제는 질병 또는 장애의 증상의 발달을 개선 또는 방지하는데 효과적인 양 (즉, 치료적 유효량)으로 투여된다. 따라서, 치료적 유효량은 질병 또는 장애를 적어도 부분적으로 방지하거나 역전시킬 수 있는 양일 수 있다. 유효량을 수득하는데 필요한 용량은 해당 제제, 제형, 질병 또는 장애, 및 상기 제제가 투여되는 개체에 따라 다를 수 있다.
유효량의 측정은, 다양한 용량의 제제를 배양 중인 세포에 투여한 후, 생체 내에서 요구되는 농도를 계산하기 위해 증상의 일부 또는 전부를 개선하는데 효과적인 제제의 농도를 측정하는 시험관 내 분석법을 수반할 수도 있다. 유효량은 생체 내 동물 연구를 기반으로 할 수도 있다.
제제는 질병 또는 장애의 증상이 나타나기 전에, 증상이 나타남과 동시에, 그리고 증상이 나타난 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 질병 또는 장애의 가족력이 있는 대상체, 또는 질병 또는 장애에 대한 소인을 나타낼 수 있는 표현형을 가진 대상체, 또는 질병 또는 장애에 취약한 유전형을 가진 대상체에게 투여된다.
사용되는 특정 전달 시스템은 예를 들어, 의도했던 표적물 및 투여 경로, 예컨대 국소 또는 전신 투여를 비롯한 다수의 요인들에 따라 달라질 수 있다. 전달 표적물은 질병 또는 장애를 야기하거나 그의 원인이 되는 특정 세포일 수 있다. 예를 들어, 표적 세포는 신경성, 신경퇴행성 또는 탈수초성 질병 또는 장애에 원인이 되는 신경계 내의 정주성 세포 또는 침투성 세포일 수 있다. 제제의 투여는 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 하나 이상의 세포 유형 또는 한 세포 유형의 부분 집합에 대한 것일 수 있다. 예를 들어, 제제는 항체, 세포 표면 수용체에 대한 리간드 또는 독소에 커플링될 수 있거나, 또는 선택적으로 세포 내로 내재화되는 입자, 예컨대 리포좀, 또는 바이러스 수용체가 특정 세포 유형에 특이적으로 결합하는 바이러스, 바이러스 핵산이 결핍된 바이러스 입자 중에 포함될 수 있거나, 또는 국소 투여될 수도 있다.
투여 방법 및 치료 요법
본원에 기술된 화합물은 TRPV1의 조절을 위하거나, 또는 적어도 부분적으로는 TRPV1의 조절로 이익을 볼 수 있는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 임의의 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물를 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 수반한다.
본원에 기술된 화합물(들)을 포함하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처리를 위해 투여될 수 있다. 치료적 용도에 있어서, 상기 조성물은 질병 또는 질환의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 이를 저지하기에 충분한 양으로 상기 질병 또는 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 질병 또는 질환의 중증도 및 경과, 이전의 치료 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 그리고 주치의의 소견에 따라 달라질 것이다.
예방적 용도에 있어서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물은 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸리기 쉽거나, 아니면 이에 걸릴 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량" 으로 정의된다. 이러한 용도에 있어서, 정확한 양도 역시 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 다르다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질병, 장애 또는 질환의 중증도 및 경과, 이전의 치료 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 그리고 주치의의 소견에 따라 달라질 것이다.
의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 환자의 질병 또는 질환의 증상을 개선하거나, 그렇지 않으면 이를 조절하거나 제한하기 위해 시간을 끌면서, 즉 장시간 동안, 예컨대 환자의 일생 동안에 걸쳐서 투여될 수 있다.
의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 연속적으로 제공될 수 있으며; 다르게는 투여될 약물의 용량은 특정 기간의 시간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 유예될 수 있다 (즉, 약물 휴지기). 약물 휴지기의 기간은 2일 내지 1년 사이에서 다양할 수 있는데, 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 포함한다. 약물 휴지기 동안의 용량 감소는 약 10% 내지 약 100%일 수 있는데, 단지 예로서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%를 포함한다.
일단 환자의 질환이 개선되었다면, 필요한 경우 유지량이 투여된다. 그 후에는, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 양자 모두는 증상에 대한 함수로서 상기 개선된 질병, 장애 또는 질환이 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 있을 수 있는 증상의 재발에 대하여 장기적으로는 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 해당되는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질병 또는 질환 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 신원 (예컨대, 체중)과 같은 요인들에 의해 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 이는 해당 경우를 둘러싼 특정한 상황들, 예를 들어 투여될 특정 제제, 투여 경로, 치료될 질환, 및 치료될 대상체 또는 숙주에 따라 당업계에 알려져 있는 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인인 사람을 치료하는데 사용되는 용량은 보통 약 0.001 mg/일 내지 약 5000 mg/일, 일부 실시양태에서는, 약 1 mg/일 내지 약 1500 mg/일의 범위일 것이다. 소정의 용량은 1회분의 용량으로, 또는 동시에 (또는 단시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 부분 용량으로서 투여되는 분할된 용량으로서 알맞게 제공될 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 정확한 복용량의 1회 투여에 적절한 단위 투여형(unit dosage form)일 수 있다. 단위 투여형에 있어서, 제제는 하나 이상의 화합물의 적정량을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태일 수도 있다. 비제한적인 예로는 패키지된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말을 들 수 있다. 수성 현탁액 조성물은 1회 용량의 재밀폐불가한 용기로 패키지될 수 있다. 다르게는, 수회 용량의 재밀폐가능한 용기를 사용할 수도 있는데, 어느 경우든 조성물 내에 보존제를 포함하는 것이 통상적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는, 이에 제한되지는 않지만 앰플을 포함하는 단위 투여형, 또는 수회 용량의 용기로 제공될 수 있으며, 여기에 보존제도 첨가한다.
본원에 기술된 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 거대 포유동물, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 사람에 있어서 권고되는 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위로서, 1회분 용량으로, 또는 이에 제한되지는 않지만, 하루에 4회 이하를 비롯한 분할된 용량으로, 또는 서방성 형태로 적정하게 투여된다. 경구 투여를 위해 적절한 단위 투여형은 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 용량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg이다. 상술한 범위들은 단지 제시된 것일 뿐이며, 개별 치료 요법과 관련한 변수의 가짓수가 크기 때문에 이들 권고된 수치들로부터 상당히 벗어나는 것들도 통상적이다. 이러한 용량들은 다수의 변수, 이에 제한되지는 않지만, 사용된 화합물의 활성, 치료될 질병 또는 질환, 투여 방법, 개별 대상체의 요건, 치료될 질병 또는 질환의 중증도, 및 주치의의 소견에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성과 치료 효능은 이에 제한되지는 않지만, LD50 (모집단 중 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (모집단 중 50%에 치료적으로 유효한 용량)의 측정을 비롯한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이고, 이는 LD50 및 ED50 간의 비율로서 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에게 사용하기 위한 용량 범위를 확립하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50를 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 상기 용량은 사용되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
병용 치료
화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 및 이의 조성물은 치료될 질환에 대한 치료적 가치때문에 선택된 다른 치료제들과 병용하여 사용될 수도 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 조성물, 그리고 병용 치료가 사용되는 일부 실시양태에서, 기타 제제들은 동일한 약학 조성물로 투여될 필요는 없으며, 서로 다른 물리적 및 화학적 특성들 때문에, 서로 다른 경로에 의해 투여되어야 할 것이다. 투여 방법 및 가능하다면 동일한 약학 조성물로 투여할 수 있을 것인지의 가부에 관해서는 임상의가 알고 있는 지식 내에서 충분히 결정할 수 있다. 초기의 투여는 당업게에 알려져 있는 확립된 프로토콜에 따라 행해질 수 있고, 이후에는 관찰된 효과에 기반하여, 임상의가 투여량, 투여 방법 및 투여 시간을 변경할 수 있다.
어떤 경우에는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 단지 예로서, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물과 같은 본원의 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 겪은 부작용 중의 하나가 구역질인 경우라면, 초기의 치료제와 함께 구역질 방지제를 병용하여 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 애주번트의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 애주번트 그 자체로는 최소한의 치료적 이익을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 병용하면 환자에 대한 전체적인 치료적 이익이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험한 이익은, 본원에 기술된 화합물 중 하나를 역시 치료적 이익을 갖는 또 다른 치료제 (치료 요법도 포함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 어느 경우든, 치료될 질병, 장애 또는 질환이 어떤 것이든 상관없이, 환자가 경험하는 전체적인 이익은 단순히 2종의 치료제의 첨가에 의해 가산될 수 있으며, 또한 환자도 이익이 상승하는 것을 경험할 수 있다.
어떤 경우에는, 또 다른 치료제와의 병용은 국소 마취제를 사용한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "국소 마취제" 라는 용어는 국소 마비 또는 통증 완화를 제공하는 약물을 의미한다. 본 발명과 병용하여 사용될 수 있는 국소 마취제의 대표적인 예로는 하기를 포함한다: 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 디부카인, 프로카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 메피바카인, 에티도카인, 테트라카인 및 리도카인.
어떤 경우에는, 또 다른 치료제와의 병용은 혈관수축제를 사용한다. 유용한 혈관수축제는 국소적으로 작용하여 혈류를 제한함으로써 주사된 약물을 투여된 부위에 유지하도록 하는 것들이다. 이는 전신에 영향을 주는 독성을 실질적으로 감소시키는 효과가 있다. 바람직한 혈관수축제로는 에피네프린과 페닐에피네프린과 같은 알파 아드레날린 작동성 수용체에 작용하는 것들을 들 수 있다.
어떤 경우에는, 또 다른 치료제와의 병용은 글루코코르티코이드를 사용한다. 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 메틸 프레드니손, 파라 메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 암시노나이드, 클로베타솔, 플루드로코르티손, 디플루로손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오로메탈론, 플루란드레놀라이드, 할시노나이드, 메드리손, 모메타손, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물은 국소 마취제와 병용하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물은 비마약성 진통제와 병용하여 사용된다.
사용되는 화합물의 특정한 선택은 환자의 상태에 대한 주치의의 진단과 이들의 소견 및 이에 대한 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 질병, 장애 또는 질환의 성질, 환자의 상태, 및 사용되는 화합물의 실제적인 선택에 따라 함께 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서), 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안에 각각의 치료제의 투여 순서, 및 투여 반복 회수의 결정은 치료될 질병과 환자의 상태를 평가한 후 의사가 알고 있는 지식 내에서 충분히 행할 수 있다.
치료적으로 유효한 투여량은 약물이 병용 치료에 사용되는 경우에는 달라질 수 있다. 병용 치료 요법에 사용하기 위한 약물과 기타 제제의 치료적으로 유효한 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌 상에 기술되어 있다. 예를 들어, 독성의 부작용을 최소화하기 위해 규칙적인 투약법의 사용, 즉 더 적은 용량으로 더 자주 제공하는 것에 대해서는 문헌 상에 광범위하게 기술된 바 있다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작하고 중단하는 주기적인 치료를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 병용 요법에 있어서, 공동 투여된 화합물의 용량도 물론 사용된 공동 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료될 질병 또는 질환 등에 따라 달라질 것이다. 또한, 본원에 제공된 화합물을 하나 이상의 생물학적 활성제와 공동으로 투여하는 경우, 상기 화합물은 상기 생물학적 활성제(들)과 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 연속적으로 투여되는 경우, 주치의가 단백질과 상기 생물학적 활성제(들)을 병용하여 투여하는 적절한 순서에 대해 결정할 것이다.
어떤 경우든, 다수의 치료제들 (이들 중 하나는 본원에 기술된 화학식 (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물임)이 임의의 순서로 또는 심지어는 동시체 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제들은 단일한 일원적 형태로, 또는 복수개의 형태로 제공될 수 있다 (단지 예로서, 단일 주사 또는 2개의 개별 주사로서 제공됨). 치료제들 중 하나가 수회 분의 투여량으로 제공될 수 있거나, 또는 모든 치료제들이 수회 분의 투여량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여하지 않는 경우, 수회 분의 투여량 간의 시기는 0주 이상 내지 4주 이하로 다양할 수 있다. 또한, 상기 병용 방법, 조성물 및 제형에는 단지 2종의 제제의 사용에만 국한되지 않으며; 다수의 치료적 조합을 사용하는 것도 가능하다.
제거하고자 하는 질환(들)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 용법은 다양한 요인들에 따라 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 요인들에는 대상체가 앓고 있는 장애 또는 질환뿐만 아니라, 대상체의 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실제 사용되는 투여 용법은 광범위하게 다를 수 있어서, 본원에 기재된 투여 용법들에서 벗어날 수도 있다.
본원에 개시된 병용 요법을 구성하는 약학적 제제는 혼합된 제형일 수 있거나, 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도된 별도의 제형들로 존재할 수 있다. 병용 요법을 구성하는 약학적 제제는 2단계 투여가 필요한 요법에 의해 투여되는 치료 화합물과 함께 연속적으로 투여될 수도 있다. 상기 2단계 투여 요법은 활성 제제의 연속적 투여 또는 별개의 활성 제제들의 간격을 둔 투여를 필요로 할 수 있다. 수회의 투여 단계들 사이의 시간 주기는 각각의 약학적 제제의 특성, 예컨대 약학적 제제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일중 변동 (Circadian variation)도 최적의 투약 간격을 결정할 수 있다.
또한, 본원에 기술된 화합물은 환자에게 추가적인 이익 또는 상승적인 이익을 제공할 수 있는 절차와 병용하여 사용될 수도 있다. 단지 예로서, 환자들은 본원에 개시된 화합물의 약학 조성물 및/또는 다른 치료제들과의 조합물이, 해당 개체가 특정 질병 또는 질환과 상관관계가 있는 것으로 알려진 돌연변이 유전자의 보인자인지의 여부를 측정하는 유전자 검사와 병용되는, 본원에 기술된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 찾을 것으로 기대된다.
본원에 기술된 화합물 및 병용 요법은 질병 또는 질환의 발병 전, 발병 도중 또는 발병 후에 투여될 수 있으며, 화합물을 포함하는 조성물의 투여 시기는 달라질 수 있다. 따라서, 예컨대, 상기 화합물은 예방약으로서 사용될 수 있고, 질병 또는 질환의 발병을 예방하기 위해 질환 또는 질병을 발달시킬 경향이 있는 대상체에게 연속적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 증상이 개시되는 동안, 또는 증상이 시작된 후 가능한 빨리 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 화합물의 투여는 증상이 시작된 후 첫 48시간 이내, 바람직하게는 증상이 시작된 후 첫 48시간 이내, 보다 바람직하게는 증상이 시작된 후 첫 6시간 이내, 및 가장 바람직하게는 증상이 시작된 후 첫 3시간 이내에 시작될 수 있다. 초기의 투여는 실행가능한 임의의 경로, 예를 들어 정맥내 주사, 볼루스 주사, 약 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입을 통해, 환, 캡슐, 경피 패치, 구강 전달 등, 또는 이들의 조합을 통해 이루어질 수 있다. 화합물은 질병 또는 질환의 발생이 감지되거나 의심된 후 실행가능한 대로 최대한 빨리, 그리고 상기 질병의 치료에 필요한 시간, 예를 들어 1일 내지 약 3개월 동안 투여되는 것이 바람직하다. 치료 기간은 각 대상체마다 다를 수 있으며, 해당 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제제는 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여될 수 있다.
키트 / 제조 물품
본원에 기술된 치료적 용도로 사용하기 위해, 키트와 제조 물품들도 본원에 기술된다. 이러한 키트는 담체, 패키지, 또는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기들을 수용하도록 구획화된 용기를 포함할 수 있으며, 이 경우 각각의 상기 용기(들)은 본원에 기술된 방법에서 사용된 개별 구성요소들 중 하나를 포함하고 있다. 적절한 용기로는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 상기 용기들은 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 상기 용기(들)은 하나 이상의 본원에 기술된 화합물을, 임의로 본원에 개시된 또 다른 제제와의 조성물로, 또는 이들과 병용하여 포함할 수 있다. 상기 용기(들)은 임의로 멸균된 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 상기 용기는 정맥내 주사 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 관통할 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 이러한 키트는 임의로 화합물과 함께 본원에 기술된 방법에서 해당 키트를 사용하는 것과 관련된 식별을 위한 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 포함한다.
키트는 통상적으로 본원에 기술된 화합물의 사용을 위해 시판용으로나 사용자의 입장에서 바람직한 하나 이상의 다양한 물질 (예컨대, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 각각 구비하는 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 수 있다. 이러한 물질의 비제한적인 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 내용물 및/또는 사용 설명을 열거하고 있는 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용 지침서를 기재한 패키지 삽지를 포함한다. 일련의 지침들도 통상적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 존재하거나 용기에 수반될 수 있다. 해당 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 기타 기호들이 용기 자체 내에 부착되거나, 성형되거나 또는 식각되는 경우, 라벨은 용기 상에 존재할 수 있고; 라벨이 해당 용기를 보유하고 있는 용기 또는 캐리어 내에 존재하는 경우, 라벨은 예컨대 패키지 삽지로서 용기에 수반될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 용도로 사용될 것임을 표시하는데 사용될 수 있다. 상기 라벨은 본원에 기술된 방법에서와 같이 내용물의 사용법을 표시할 수도 있다.
실시예
본 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본원에 제공된 청구항의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질과 시약들은 합성될 수 있거나, 또는 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp.), 아크로스 오르가닉스 (Acros Organics), 플루카 (Fluka) 및 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific)과 같은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
합성예
실시예 1: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 (2-아미노에틸)(메틸)카바메이트 (1)의 합성
화합물 A-1의 제조
캡사이신 (200 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)을 DCM (10 mL) 중에서 용해시킨 후, 4-니트로페닐클로로포르메이트 (138 mg, 0.68 mmol, 1.05 당량) 및 DIPEA (346 mL, 1.95 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물에 HOAt (97 mg, 0.715 mmol, 1.1 당량) 및 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트 (135 mg, 0.78 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간에 걸쳐 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 1N의 HCl (2×15 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (5×15 mL) 및 마지막으로 포화 식염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 제거하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 진공 하에 농축시켜 A-1을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 1의 제조
(상기 수득된 반응 혼합물에서 유도된) 미정제 A-1에 DCM (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 1:1 HOAc:H2O (10 mL) 중에서 용해시켰다. 상기 미정제 혼합물을 분취 역상 HPLC (애질런트 프렙 (Agilent Prep) C-18 컬럼, 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% ACN, 0.1% TFA; 20분에 걸친 기울기 용리 20% 내지 70%의 B)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 1의 TFA 염 (188.1 mg, 0.36 mmol, 2단계에 걸쳐 55.6%의 수율)을 수득하였다. LC-MS [M+H] 406.6 (화학식: C22H35N3O4 + H, 계산치: 406.3).
실시예 2: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카바메이트 (2)의 합성
화합물 2의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert-부틸 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (192.7 mg, 0.36 mmol, 55.4 %의 수율). LC-MS [M+H] 420.7 (화학식: C23H37N3O4 + H, 계산치: 420.2).
실시예 3: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성
화합물 3의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert -부틸 (피페리딘-2-일메틸)카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (222.4 mg, 0.39 mmol, 61.1 %의 수율). LC-MS [M+H] 446.7 (화학식: C25H39N3O4 + H, 계산치: 446.3).
실시예 4: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성
화합물 4의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert -부틸 (피롤리딘-2-일메틸)카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (202.1 mg, 0.37 mmol, 57.0 %의 수율). LC-MS [M+H] 432.7 (화학식: C24H37N3O4 + H, 계산치: 432.2).
실시예 5: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 비스(2-아미노에틸)카바메이트 (5)의 제조
화합물 5의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 디-tert-부틸 (아제인디일비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (217.0 mg, 0.33 mmol, 50.4 %의 수율). LC-MS [M+H] 435.7 (화학식: C23H38N3O4 + H, 계산치: 435.2).
실시예 6: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 (3-아미노프로필)(메틸)카바메이트 (6)의 합성
화합물 6의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert-부틸 (3-(메틸아미노)프로필)카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (149.6 mg, 0.28 mmol, 43.0 %의 수율). LC-MS [M+H] 420.7 (화학식: C23H37N3O4 + H, 계산치: 420.5).
실시예 7: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 2-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성
화합물 7의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert -부틸 메틸(피페리딘-2-일메틸)카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (183.2 mg, 0.32 mmol, 49.2%의 수율). LC-MS [M+H] 460.7 (화학식: C23H37N3O4 + H, 계산치: 460.3).
실시예 8: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 피페라진-1-카르복실레이트 (8)의 합성
화합물 8의 제조는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert -부틸 피페라진-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 행하였다. 본 방법은 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다 (186.4 mg, 0.35 mmol, 53.9 %의 수율). LC-MS [M+H] 418.4 (화학식: C23H37N3O4 + H, 계산치: 418.3).
실시예 9: (E)-2-메톡시-4-((8-메틸논-6-엔아미도)메틸)페닐 피페라진-1-카르복실레이트 (9)의 합성
화합물 9는 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트를 tert-부틸 메틸((4-메틸피페라진-2-일)메틸)카바메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 합성 방법을 따라 제조하였다.
시험관 내 분석
실시예 10: 용해도 분석
본원에 기술된 화합물의 수용해도를 측정하기 위해, 하기 화합물의 HCl 염을 탈이온수 중에서 50 또는 100 mg/mL로 항온배양한 후 24시간 동안 흔들어 주었다. 이후, 상기 용액을 원심분리하고, 불용성 물질을 시각적으로 검사하였다. 모든 경우에 있어서, 불용성 물질은 관찰되지 않았다.
a 상청액을 3-포인트 검량선을 사용하는 정량화를 위해 희석하였다.
수중에서 캡사이신의 수용해도 (~0.064 mg/mL)와 비교하면, 이들 화합물의 염화수소염은 수용해도에서 인상적인 증가를 나타내었다. 일반적으로 이야기하면, 이는 모체 화합물인 캡사이신의 수용해도에서 1560배 이상 (실시예 1 & 2) 및 780배 이상 (실시예 3)의 증가를 나타낸다.
이러한 결과들은 수용액이 전달을 위해 바람직한 경우에 캡사이신보다는 본원에 기술된 화합물을 사용하는 것의 실질적인 이점을 나타내는 것이다. 예를 들어, 추가의 용해제를 사용하지 않으면서도 수용액의 단위 부피 당 (캡사이신에 비해) 본원에 기술된 화합물 중 현저히 더 많은 물질이 전달될 수 있다.
실시예 11: 시험관 내 (pH 안정성) 분석
본원에 기술된 화합물로부터 모약물 (예컨대, 캡사이신)의 방출을 수개의 화합물의 합성과 안정성 시험에 의해 입증하였다. 이들 화합물은 특정 pH에 노출시 분자내 고리화 방출 반응의 반감기가 측정되는 pH 활성화 프로드러그의 예이다. 앞서 기술한 바와 같이, 분자내 고리화 방출 반응은 모약물의 방출과 함께 환형 우레아의 형성을 수반하게 된다.
화합물을 지정된 버퍼/생물학적 배지 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치로부터 입수한 TRIS®, 카탈로그 번호 T1503) 중에서 항온배양하였다. 실온 또는 37℃에서 반응을 수행하였다. 샘플을 특정 시점에 수집한 후 0.1%의 HCl 용액으로 옮겨 고리화 방출 반응을 중단시킨 후, 캡사이신의 형성 및 출발 화합물의 소모에 대하여 HPLC로 분석하였다.
조건:
a) pH = ~7.4 (0.3M 수성 트리스 버퍼), 20℃;
b) pH = ~7.4 (1.0M 수성 트리스 버퍼), 37℃;
N/A: 2주간에 걸쳐서도 실시예 8은 측정가능한 캡사이신으로의 전환을 나타내지 않았다.
시험된 화합물들 간에는 구조적 유사성이 존재하였으나, 시험된 화합물 세트는 광범위한 고리화 속도가 있음이 입증되었다. 분자내 고리화 방출 반감기 결과는 수분 (실시예 3, 5 및 7) 내지 수일 (실시예 4 및 6) 범위였다. 이러한 결과들은 모약물의 신속하거나 지연된 전달을 위해 유용한 화합물 세트를 제공한다.
본원에 기술된 화합물의 고리화 방출의 시험을 위해 버퍼 중에 사용될 수 있는 추가의 통상적인 성분/제제들로는, 이에 제한되지는 않지만 N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄설폰산, N-(2-아세트아미도)이미노디아세트산, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 중탄산염, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신, 2-비스(2-히드록시에틸)아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 3-(시클로헥실아미노)-1-프로판설폰산, 2-(시클로헥실아미노)에탄설폰산, 탄산염, 시트르산염, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진프로판설폰산, 글리신염, 글리실-글리신의 염, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산, 4-모르폴린에탄설폰산, 4-모르폴린프로판설폰산, 1,4-피페라진디에탄설폰산, 인산염, 타르타르산염, 2-[(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)아미노]에탄설폰산, 트리스(2-히드록시에틸)아민, 및 EDTA 염을 포함한다.
실시예 12: 시험관 내 결합 분석
본원에 기술된 화합물 고유의 pH 불안정성 때문에, 반수 최대 억제 농도 (IC50) 분석에서의 화합물 1-7의 시험은 해당 분석 조건 (pH = ~7-8) 하에서 모약물 (캡사이신)의 형성으로 인해 제대로 이루어질 수 없었다. 그러나, 화학적으로 연관된 아미노-카바메이트 모이어티를 포함하지만 화학적으로는 분자내 고리화 방출 반응을 수행할 수 없는 화합물 8은 > 100 μM의 IC50 (100 μM에서 23% 억제)으로 TRPV 수용체에 최소한으로 결합함이 입증되었다.
유로핀스 (Eurofins), 팬랩스/세랩 (Panlabs/Cerep) 분석명: 바닐로이드, 카탈로그 번호: 286810; 동시 대조군: 레지니페라톡신 = 0.16 nM, 과거 대조군: 캡사이신 = 3.1 M, 레지니페라톡신 = 0.46 nM. 화합물 8은 본질적으로 바닐로이드 수용체에 대한 활성이 없기 때문에, 정의상 캡사이시노이드로 간주될 수 없을 것이며, 결과적으로 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 화합물 1-7)도 유사한 결합 특성을 나타낼 것이어서 역시 캡사이시노이드로 분류될 수 없을 것이다.
게다가, 다수의 참고문헌들의 구조-활성의 상관관계 (SAR) 데이터는 캡사이신의 페놀성 위치의 치환과 레지니페라톡신이 TRPV1 수용체에 대하여 현저하게 줄어든 활성을 갖는 화합물을 생성한다는 것을 입증한 바 있다 (Huang, et. al. Current Medicinal Chemistry, 2013, 20, 2661-2672).
실시예 13: 약동학적 분석 - 랫트에 대한 IM 투여 후 시험 화합물의 혈장 시간 경과
IM 투여: 시험 화합물을 식염수에 용해시키고 근육내 주사를 통해 수컷인 스프라그-다우리 (Sprague-Dawley) 랫트에게 투여하였다. 캡사이신을 양성 대조군으로 사용하고, 시험 화합물을 HCl 염으로서 투여하였다. 시험 화합물을 체중 1kg 당 mg으로 투여하고, 투여된 캡사이신의 양에 맞추기 위해 몰로 보정하였다. 특정 시점 (0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 36시간, 72시간)에, 혈액 샘플을 채취하여 ACN (0.5% 포름산 함유)에 넣어 냉각시키고, 실온에서 14,000 rpm으로 원심분리하여 분석할 때까지 -80℃로 저장하였다. 샘플을 LC/MS/MS를 통해 정량하였다. 캡사이신, 프로드러그 및 생성된 환형 우레아의 혈장 농도를 기록할 수 있었다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태들은 단지 예시할 목적이며, 일부 실시양태에서, 다양한 변형 또는 변화들도 본 개시내용의 범위 및 첨부되는 청구항의 범위 내에 포함된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    상기 식 중에서,
    Y는
    이고;
    X는 -N(R5)-이며;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    Z는 -NR3R4이며;
    R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 각자 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 인접 원자 상의 R1 및 R5 기는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비치환된 피롤리딘 고리, 비치환된 피페리딘 고리, 또는 비치환된 피페라진 고리를 형성하며;
    R3는 수소이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  4. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는, 통증의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
KR1020177017437A 2014-11-25 2015-11-24 페놀성 trpv1 작용제의 프로드러그 KR102562571B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462084515P 2014-11-25 2014-11-25
US62/084,515 2014-11-25
US14/743,375 US9359316B1 (en) 2014-11-25 2015-06-18 Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US14/743,375 2015-06-18
PCT/US2015/062531 WO2016086063A1 (en) 2014-11-25 2015-11-24 Prodrugs of phenolic trpv1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170095896A KR20170095896A (ko) 2017-08-23
KR102562571B1 true KR102562571B1 (ko) 2023-08-01

Family

ID=56009519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177017437A KR102562571B1 (ko) 2014-11-25 2015-11-24 페놀성 trpv1 작용제의 프로드러그

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9359316B1 (ko)
EP (2) EP3872063A1 (ko)
JP (2) JP6670841B2 (ko)
KR (1) KR102562571B1 (ko)
CN (1) CN107205961B (ko)
AR (1) AR102799A1 (ko)
AU (1) AU2015353532B2 (ko)
BR (1) BR112017010950B1 (ko)
CA (1) CA2968061C (ko)
CY (1) CY1124811T1 (ko)
DK (1) DK3223805T3 (ko)
EA (1) EA033619B1 (ko)
ES (1) ES2871095T3 (ko)
HK (1) HK1244672A1 (ko)
HR (1) HRP20210775T1 (ko)
HU (1) HUE054449T2 (ko)
IL (1) IL252307B (ko)
LT (1) LT3223805T (ko)
MX (1) MX2017006818A (ko)
PH (1) PH12017500974B1 (ko)
PL (1) PL3223805T3 (ko)
PT (1) PT3223805T (ko)
RS (1) RS61875B1 (ko)
SG (1) SG11201704290VA (ko)
SI (1) SI3223805T1 (ko)
TW (1) TWI692465B (ko)
WO (1) WO2016086063A1 (ko)
ZA (1) ZA201703409B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
CN109562281B (zh) 2016-05-25 2021-12-17 同心镇痛药物公司 酚类trpv1激动剂的前药与局部麻醉药和血管收缩剂联合用于改善局部麻醉
CN110035740B (zh) 2016-11-02 2023-08-04 中枢疗法公司 稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途
CN108069898B (zh) * 2016-11-16 2021-11-23 南华大学 含烟酸辣椒碱酯衍生物、制备方法及其用途
WO2018217937A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
BR112020000989A2 (pt) 2017-07-20 2020-07-14 Centrexion Therapeutics Corporation métodos e composições para tratamento de dor com o uso de capsaicina
CA3107433A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
WO2020023793A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US11254659B1 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
WO2021034863A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Chorda Pharma, Inc. Chemical derivatives and methods for synthesizing and compounding chemical derivatives related to capsaicin palmitate and capsaicin prodrugs
US20220371988A1 (en) * 2019-09-30 2022-11-24 Nanjing Delova Biotech Co. Ltd. Trpv1 agonist and preparation method therefor and use thereof
AR124337A1 (es) * 2020-12-14 2023-03-15 Concentric Analgesics Inc Formulaciones farmacéuticas de un profármaco fenólico agonista del trpv1
EP4263496A1 (en) * 2020-12-14 2023-10-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrug of a phenolic trpv1 agonist for the treatment of pain

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774938A (zh) * 2010-01-20 2010-07-14 中国药科大学 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其医疗用途

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
JPS624233A (ja) 1985-07-01 1987-01-10 Toyobo Co Ltd 組織性プラスミノ−ゲン活性化因子の製造法
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
EP0230654B1 (en) 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4812590A (en) 1987-06-25 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5094782A (en) * 1990-12-24 1992-03-10 National Science Council Of Republic Of China Synthesis of capsacin derivatives and their use as an analgesic drug and vessel dilation drug
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
JPH0778037B2 (ja) * 1991-06-13 1995-08-23 ナショナル サイエンス カウンシル カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
WO1993009785A1 (en) 1991-11-22 1993-05-27 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronate delayed-release compositions
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
ES2180548T3 (es) 1992-10-16 2003-02-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Metodo de obtencion de matrices de cera.
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
EP0827402A2 (en) 1995-05-17 1998-03-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
EP1201241B8 (en) 1997-03-13 2010-10-27 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and an anesthetic
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2002030937A2 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Labeled resiniferatoxin derivatives for use in vanilloid receptor binding assay
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
US20040191338A1 (en) 2002-12-18 2004-09-30 Algorx Administration of capsaicinoids
US20050020690A1 (en) 2002-12-18 2005-01-27 Algorx Infiltration of capsaicin into surgical sites and open wounds
US20040202735A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Moore Bob M. Method and kit for controlling bleeding
US20080193481A1 (en) 2005-03-14 2008-08-14 Governors Of The University Of Alberta Synthetic Anti-Candida Albicans Oligosaccharide Based Vaccines
WO2006116485A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Neurogesx, Inc. Trpv1 agonist compounds and methods for making and using the same
US7943666B2 (en) 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
WO2008151024A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Brigham Young University Protein kinase-binding nucleosides and associated methods
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
ES2617913T3 (es) * 2008-10-10 2017-06-20 Polyactiva Pty Ltd Conjugados de polímero biodegradable - resto bioactivo
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
KR101478520B1 (ko) * 2014-01-24 2015-01-02 동신대학교산학협력단 피부 안전성이 향상된 캡사이신-펩타이드 및 이를 이용한 피부 외용제 조성물
CN104447777B (zh) * 2014-11-26 2016-09-14 浙江大学 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774938A (zh) * 2010-01-20 2010-07-14 中国药科大学 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其医疗用途

Also Published As

Publication number Publication date
LT3223805T (lt) 2021-06-10
HRP20210775T1 (hr) 2021-06-25
SG11201704290VA (en) 2017-06-29
AR102799A1 (es) 2017-03-22
RS61875B1 (sr) 2021-06-30
IL252307B (en) 2021-02-28
CN107205961B (zh) 2021-03-16
DK3223805T3 (da) 2021-05-25
AU2015353532A1 (en) 2017-06-15
PH12017500974A1 (en) 2018-01-08
JP2017536416A (ja) 2017-12-07
ZA201703409B (en) 2023-10-25
SI3223805T1 (sl) 2021-09-30
US20160145225A1 (en) 2016-05-26
EP3872063A1 (en) 2021-09-01
ES2871095T3 (es) 2021-10-28
JP2020114813A (ja) 2020-07-30
PL3223805T3 (pl) 2021-10-11
HK1244672A1 (zh) 2018-08-17
JP7026152B2 (ja) 2022-02-25
BR112017010950B1 (pt) 2023-12-26
EA201790896A1 (ru) 2017-12-29
BR112017010950A2 (pt) 2018-07-03
CN107205961A (zh) 2017-09-26
HUE054449T2 (hu) 2021-09-28
TW201629004A (zh) 2016-08-16
CY1124811T1 (el) 2022-11-25
EA033619B1 (ru) 2019-11-11
KR20170095896A (ko) 2017-08-23
EP3223805A1 (en) 2017-10-04
AU2015353532B2 (en) 2021-03-18
CA2968061C (en) 2023-08-22
TWI692465B (zh) 2020-05-01
CA2968061A1 (en) 2016-06-02
PT3223805T (pt) 2021-05-28
MX2017006818A (es) 2018-01-30
JP6670841B2 (ja) 2020-03-25
EP3223805A4 (en) 2018-07-25
WO2016086063A1 (en) 2016-06-02
US9359316B1 (en) 2016-06-07
EP3223805B1 (en) 2021-02-24
PH12017500974B1 (en) 2018-01-08
IL252307A0 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102562571B1 (ko) 페놀성 trpv1 작용제의 프로드러그
US10851123B2 (en) Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US20220388970A1 (en) Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US11634384B2 (en) Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
JP2022511800A (ja) 痛風または高尿酸血症を処置または予防するための化合物の結晶形態
US20220002292A1 (en) Crystalline forms of a substituted imidazopyridine compound and use thereof as p2x3 modulator
US20170260131A1 (en) Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
WO2020023793A1 (en) Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
WO2022178030A1 (en) Trpm8 agonists as cooling agents and for the treatment of disease
KR20200086257A (ko) 감각 모 세포 사멸 예방 또는 치료용 화합물의 결정질 형태

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant