BR112017010950B1 - Composto, composição farmacêutica de pró-fármacos de agonistas fenólicos de trpv1 e uso do composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica de pró-fármacos de agonistas fenólicos de trpv1 e uso do composto Download PDF

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Abstract

pró-fármacos de agonistas fenólicos de trpv1. são descritos nesse relatório descritivo compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que incluem esses compostos, e métodos de utilização desses compostos para modular atividade de receptor vanilóide de potencial de receptor transitório 1 (trpv1).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório N° 62/084.515, depositado em 25 de novembro de 2014, e é uma continuação-em-parte do Pedido de Patente U.S. N° 14/743.375, depositado em 18 de junho de 2015, ambos incorporados nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] São descritos nesse relatório descritivo compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que incluem esses compostos, e métodos de utilização desses compostos para modular a atividade do receptor vanilóide de potencial de receptor transitório 1 (TRPV1).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] Em um aspecto, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (I) : em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z; X é -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- ou -S-; n é um número inteiro de 1 a 10; Z é -NR3R4 ou -CO2H; R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; e R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[004] Em uma modalidade, é fornecido um composto de R Fórmula (I), em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I), Y é R6 é alcóxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), - N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é R6 é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído.
[005] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4; R3 é hidrogênio; e R4 é H ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)-, e grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)-, e grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), que possui a estrutura
[006] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4; R3 é hidrogênio; e R4 é H ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é - CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -O-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -C(R1)(R2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é um número inteiro de 2 a 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 4.
[007] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), que possui a estrutura de Fórmula (II): Fórmula (II); em que Z é -NR3R4, e n é um número inteiro de 2 a 10. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y e Rs é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NHCCHs), -N(CH3)2, -OH, - CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y e . Rs é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, - CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto Re de Fórmula (II), em que Y é . R.6 é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto ^6 de Fórmula (II), em que Y é ; R6 é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), que possui a estrutura de Fórmula (IIa): em que p é um número inteiro de 1 a 9. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), que possui a estrutura de Fórmula (IIaa): Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído e o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou metil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio; e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio; e R4 é metil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 9.
[008] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), (IIa) ou (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 9. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), que possui a estrutura de Fórmula (IIb): em que p é um número inteiro de 1 a 9. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), que possui a estrutura de Fórmula (IIbb):
[009] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb) ou (IIbb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb) ou (IIbb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, e o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb) ou (IIbb), em que R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio ou metil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb) ou (IIbb), em que R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.
[0010] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), (IIaa), (IIb) ou (IIbb), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), (IIaa), (IIb) ou (IIbb), em que p é 2.
[0011] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), que possui a estrutura de Fórmula (III):
[0012] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é ; Re é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é Re fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é , Rs é alcOxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto Rθ de Fórmula (III), em que Y é ; Rs é alcoxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), que possui a estrutura de Fórmula (IIIa): em que p é um número inteiro de 0 a 9. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), que possui a estrutura de Fórmula (IIIaa): Fórmula (IIIaa). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), que possui a estrutura de Fórmula (IIIb): em que p é um número inteiro de 0 a 9. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), que possui a estrutura de Fórmula (IIIbb):
[0013] Para qualquer uma e todas as modalidades descritas nesse relatório descritivo, substituintes são selecionados entre um subconjunto de alternativas listadas.
[0014] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb) ou (IIIbb), em que cada R1 e cada R2 são hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb) ou (IIIbb), em que pelo menos um R1 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), (IIIaa), (IIIb) ou (IIIbb), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), (IIIaa), (IIIb) ou (IIIbb), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), (IIIaa), (IIIb) ou (IIIbb), em que p é 2.
[0015] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, e um diluente, excipiente ou aglutinante farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa, injeção subcutânea, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, injeção perineural, injeção neuroaxial, injeção intra-articular, administração oral ou administração tópica.
[0016] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada com dor pós-operatória, dor pós-cirúrgica crônica, dor neuropática, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia associada ao HIV, síndrome de dor regional complexa, câncer, lesão nervosa, quimioterapia do câncer, vulvodínia, trauma, cirurgia, dor musculoesquelética crônica, dor lombar, osteoartrite ou artrite reumatóide. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que o composto é administrado localmente, por via dérmica, transdérmica ou sistêmica.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0017] Capsaicina, o ingrediente principal responsável pelo gosto pungente da pimenta malagueta, é um alcalóide encontrado na família Capsicum. Capsaicina (8-metil-N- vanilil-6-nonenamida) é um agonista altamente seletivo para o receptor vanilóide de potencial de receptor transitório 1 (TRPV1; anteriormente conhecido como receptor vanilóide 1 (VR1)), um canal de cátion não seletivo, controlado por ligante. TRPV1 é preferencialmente expresso em neurônios sensoriais de pequeno diâmetro, especialmente aquelas fibras A e C que se especializam na detecção de sensações dolorosas ou nocivas. TRPV1 responde aos estímulos nocivos, que incluem capsaicina, calor e acidificação extracelular, e integrará exposições simultâneas a esses estímulos (Caterina M.J., Julius D. “The Vanilloid Receptor: a Molecular Gateway to the Pain Pathway”. Annu. Rev. Neurosci. 2001. 24: 487-517).
[0018] Foi demonstrado que os agonistas de TRPV1, por exemplo, capsaicina, diminuem a dor em vários quadros, mas há problemas associados ao seu uso. Os efeitos iniciais da ativação de nociceptores que expressam TRPV1 (sensíveis à capsaicina) são sensações de queimação, hiperalgesia, alodinia e eritema. No entanto, após exposição prolongada à capsaicina em baixa concentração ou a exposições únicas à capsaicina em alta concentração ou a outros agonistas de TRPV1, os axônios sensoriais de pequeno diâmetro se tornam menos sensíveis a diversos estímulos, incluindo capsaicina ou estímulos térmicos. Essa exposição prolongada também é caracterizada por respostas reduzidas à dor. Esses efeitos em estágio posterior de capsaicina são frequentemente denominados “dessensibilização” e são a lógica para o desenvolvimento de formulações de capsaicina para o tratamento de várias síndromes de dor e outras condições (Bley, K.R. “Recent Developments in Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1 Agonist-Based Therapies”. Expert Opin. Investig. Drugs. 2004. 13 (11): 1.445-1.456).
[0019] Além disso, a capsaicina e outros agonistas de TRPV1 possuem hidrossolubilidade muito limitada, são irritantes extremamente potentes necessitando de equipamento especial quando manipulados e, em função de sua hidrossolubilidade limitada, não são facilmente misturados com fármacos comuns que são obtidos como soluções aquosas. Portanto, o uso de formulações não aquosas é necessário para liberar quantidades substanciais de capsaicina ou outros agonistas de TRPV1. Essas formulações frequentemente não estão alinhadas com práticas/procedimentos atuais, especialmente com relação às soluções aquosas estéreis usadas em cirurgia. Adicionalmente, em função da habilidade potente da capsaicina para causar irritação, seria preferível utilizar um pró-fármaco hidrossolúvel de capsaicina que minimize a atividade da capsaicina até que o pró-fármaco alcance o local de atividade desejado.
[0020] Portanto, seria desejável fornecer pró-fármacos de agonista de TRPV1: 1) com hidrossolubilidade aumentada, 2) com o potencial para pungência reduzida ou retardada associada à administração de agonistas de TRPV1 e 3) possuam a habilidade de serem liberados de forma rápida (meia-vida de liberação de agonista de TRPV1 em menos do que 30 min) ou de forma retardada (meia-vida de liberação de agonista de TRPV1 em mais do que 30 min). Além disso, pode ser desejável utilizar formulações/aditivos químicos para retardar o início da conversão do pró-fármaco. Além disso, seria desejável fornecer pró-fármacos de agonista de TRPV1 que sejam solúveis em formulações injetáveis aquosas estéreis no local de ação desejado. Finalmente, em alguns casos, seria desejável liberar outro composto farmacologicamente ativo (ou compostos) em conjunto com um pró-fármaco de capsaicina ou outro pró-fármaco de agonista de TRPV1, especialmente um agente anestésico local.
[0021] Consequentemente, os compostos descritos nesse relatório descritivo são dirigidos a novos pró-fármacos hidrossolúveis de agonistas de TRPV1 e aos seus métodos de síntese e uso. Esses derivados de pró-fármaco de agonista de TRPV1 são revertidos no composto ativo original quando expostos às condições fisiológicas. Os compostos possuem hidrofilicidade/hidrossolubilidade significativamente maior do que seus fármacos originais e, desse modo, são mais capazes de serem incorporados em formulações aquosas comumente usadas. Também é descrito nesse relatório descritivo um método de aumento da hidrossolubilidade de capsaicina, seus análogos e outros agonistas de TRPV1, por modificação da estrutura química da molécula original com porções hidrofílicas. Em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo, a introdução de porções básicas capazes de serem protonadas sob condições ácidas aumenta a solubilidade do pró-fármaco de TRPV1. Em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo, a introdução de porções ácidas capazes de aumentar o caráter hidrofílico global aumenta a solubilidade do pró-fármaco de TRPV1. Os pró-fármacos descritos nesse relatório descritivo são projetados de tal forma que o fármaco original seja liberado, por meio de reações de ciclização-liberação, sob taxas bem definidas após o pró-fármaco ter sido liberado ao corpo e/ou ser exposto a condições fisiológicas específicas. A cinética de liberação química do fármaco original pode transmitir duas propriedades importantes: (a) pungência potencialmente reduzida e/ou retardada em função da contenção da liberação rápida de uma dose em bolo do agonista de TRPV1 e (b) liberação rápida ou retardada do agonista de TRPV1 original pelo pró-fármaco para o ajuste de atividade/resultados farmacológicos específicos. Essas modificações estruturais eliminam a dependência de exigências especiais para formulações ou dispositivos de liberação a fim de 1) acomodar a hidrossolubilidade muito baixa de muitos agonistas de TRPV1/capsaicinóides e 2) reduzir a pungência aguda associada à administração de agonistas de TRPV1. Adicionalmente, pró-fármacos hidrossolúveis são desejados quando se liberam simultaneamente outras medicações, especialmente quando se administram múltiplos agentes estéreis por meio de injeção.
[0022] A capsaicina, capsaicinóides ou outros pró- fármacos de agonista de TRPV1 descritos nesse relatório descritivo são modificados quimicamente para controlar a taxa na qual a capsaicina, capsaicinóide ou outro agonista de TRPV1 está biodisponível por meio de pH controlado, reações intramoleculares de ciclização-liberação. Em algumas modalidades, os pró-fármacos de agonista de TRPV1 descritos nesse relatório descritivo possuem estabilidade prolongada em níveis de pH adequados para a produção de formulações farmacêuticas, mas se degradam in vivo sob condição fisiológica de forma controlada. Após administração parenteral, os compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) são convertidos no fármaco original (agonista de TRPV1) por meio do pH controlado, reação de ciclização-liberação. A taxa na qual o pró-fármaco se converte é determinada pela reação de ciclização- liberação, que pode ser modificada pela adição de tampões. Em algumas modalidades, o tampão fornece uma janela de tempo na qual o turnover para o fármaco original é significativamente retardada até o retorno das condições fisiológicas. Em algumas modalidades, a liberação do fármaco original é ajustada para fornecer liberação rápida com base na taxa da liberação por ciclização intramolecular. Em algumas modalidades, a liberação do fármaco original é ajustada para fornecer liberação retardada com base na taxa da liberação por ciclização intramolecular. Em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo, o fármaco original é liberado por uma ciclização intramolecular à base de amina (D = agonista de TRPV1): Em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo, o fármaco original é liberado por uma ciclização intramolecular à base de carboxilato (D = agonista de TRPV1):
[0023] Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 10 segundos e 10 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 10 segundos e 1 hora. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 10 segundos e 30 minutos. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 1 minuto e 10 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 1 minuto e 30 minutos. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 2 minutos e 30 minutos. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 5 minutos e 30 minutos. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 2 minutos e 15 minutos. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 5 minutos e 15 minutos. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 15 minutos e 2 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 15 minutos e 1,5 hora. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 15 minutos e 1 hora. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 30 minutos e 2 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 30 minutos e 1,5 hora. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 30 minutos e 1 hora. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 1 hora e 4 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 1 hora e 3 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 1 hora e 2 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 2 horas e 10 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 2 horas e 6 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 2 horas e 4 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 2 horas e 3 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 3 horas e 5 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 4 horas e 6 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 5 horas e 7 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 6 horas e 8 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 7 horas e 9 horas. Em algumas modalidades, a taxa de ciclização (t1/2) a 37°C, pH 7,4, é entre 8 horas e 10 horas.
Compostos
[0024] Em um aspecto, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (I) : em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z; X é -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- ou -S-; n é um número inteiro de 1 a 10; Z é -NR3R4 ou -CO2H; R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; e R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0025] Para qualquer uma e todas as modalidades, são selecionados substituintes entre um subconjunto das alternativas listadas. Por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4. Em outras modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -CO2H.
[0026] Em algumas modalidades, é fornecido um composto % de Fórmula (I), em que Y é. Re é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é R6 é alcóxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto Re de Fórmula (I), em que Y é Rs é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído.
[0027] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Y é
[0028] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -O-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -S-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -C(R1)(R2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -CH2-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -CH(CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -C(CH3)2-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -C(R1)(R2)- e dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(R5)- e R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -NH-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(CH2CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(CH2CH2NH2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(CH2CH2NH(alquil)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que X é -N(CH2CH2NH(CH3))-. Em uma modalidade adicional de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -CO2H. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que Z é -NR3R4 e R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 9. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (I), em que n é 10.
[0029] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (II): em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a -C(O)-N(R5)-(C(R1)(R2))n-Z; Z é -NR3R4; R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 2 a 10; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0030] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y éR6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é R6 é alcóxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é R6 é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído.
[0031] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que Y é
[0032] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é - CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 9. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (II), em que n é 10.
[0033] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIa): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0034] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R5 é - CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que p é 9.
[0035] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIaa): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0036] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R1 e R2 são hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), em que p é 9.
[0037] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 9.
[0038] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 2.
[0039] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 1.
[0040] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 2.
[0041] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 9.
[0042] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 2.
[0043] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 1.
[0044] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIaa), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 2.
[0045] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIb): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0046] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R5 é - CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIb), em que p é 9.
[0047] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIbb): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0048] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R1 e R2 são hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), em que p é 9.
[0049] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 9.
[0050] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 2.
[0051] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 1.
[0052] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 2.
[0053] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 9.
[0054] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é um número inteiro de 1 a 2.
[0055] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 1.
[0056] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIbb), que possui a estrutura: em que R4 é hidrogênio ou metil; e p é 2.
[0057] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIc): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0058] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R5 é - CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIc), em que p é 9.
[0059] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIcc): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0060] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é  fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R1 e R2 são hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das  modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das   modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIcc), em que p é 9.
[0061] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IId): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0062] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é  fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R5 é - CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das  modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados,  formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IId), em que p é 9.
[0063] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIdd): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0064] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R1 e R2 são  hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas  anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em   que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIdd), em que p é 9.
[0065] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIe): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0066] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R5 é - CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIa), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIe), em que p é 9.
[0067] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIee): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0068] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R1 e R2 são hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIee), em que p é 9.
[0069] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIf): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0070] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R5 é - CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIf), em que p é 9.
[0071] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIff): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0072] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é -CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R1 e R2 são hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R1 e R2 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperidina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que o grupo heterocicloalquil é um anel piperazina substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIff), em que p é 9.
[0073] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (III): em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a -C(O)-C(R1)(R2)-(C(R1)(R2))n-Z; Z é -NR3R4 ou -CO2H; cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 10; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0074] Em algumas modalidades, é fornecido um composto , de Fórmula (III), em que Y é. Rs é selecionado ° independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R? ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é R é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é . Re é alcóxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mis grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(lquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Re é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído.
[0075] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que Y é
[0076] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 9. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (III), em que n é 10.
[0077] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIa): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 0 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0078] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 5. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 7. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 8. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIa), em que p é 9.
[0079] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIaa): Fórmula (IIIaa); em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0080] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIaa), em que p é 9.
[0081] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIb): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0082] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 5. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 7. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 8. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIb), em que p é 9.
[0083] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIbb): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0084] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIbb), em que p é 9.
[0085] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIc): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 0 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0086] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 5. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 7. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 8. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIc), em que p é 9.
[0087] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIcc): Fórmula (IIIcc); em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0088] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIcc), em que p é 9.
[0089] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IlId): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 0 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0090] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 5. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 7. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 8. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIId), em que p é 9.
[0091] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIdd): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0092] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIdd), em que p é 9.
[0093] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIe): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 0 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0094] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 5. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 7. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 8. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIe), em que p é 9.
[0095] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIee): em que: R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0096] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIee), em que p é 9.
[0097] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIf): Fórmula (IIIf); em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 0 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[0098] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 0. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 1. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 4. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 5. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 6. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 7. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 8. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIf), em que p é 9.
[0099] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IlIff): em que: cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído; e p é um número inteiro de 1 a 9; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00100] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que cada R1 e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IIIff), em que p é 9.
[00101] Em outra modalidade, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a . R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; cada R1 é independentemente alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 0 a 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00102] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV) , em que Y é ; Rs é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é . fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é R é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é ; R6 é alcóxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é R.6 é alcóxi; J é - NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído.
[00103] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que Y é
[00104] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é H. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é -CH2CH2NH2. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é - CH2CH2NH(alquil). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R5 é -CH2CH2NH(CH3). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que n é 1 e R1 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que n é 1 e R1 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que n é 0. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que R2 é alquil substituído ou não substituído.
[00105] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que n é 0, R2 é hidrogênio e R5 é hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (IV), em que n é 0, R2 é hidrogênio e R5 é metil.
[00106] Em outro aspecto, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (V): em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z; X é -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- ou -S-; n é um número inteiro de 1 a 10; Z é -NR3R4 ou -CO2H; R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; e R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00107] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -NR3R4. Em outras modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -CO2H.
[00108] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V) , em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é R6 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), - C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), - S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Ra Y é . R6 é alcóxi; J é -NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído ou alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), - N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2-alquil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é NHC(O)R7 ou -C(O)OR7; e R7 é alquil não substituído.
[00109] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Y é
[00110] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -O-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -S-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -C(R1)(R2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -CH2-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -CH(CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -C(CH3)2-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)- e R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)- e R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(R5)- e R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V) , em que X é -NH-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(CH2CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(CH2CH2NH2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(CH2CH2NH(alquil)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que X é -N(CH2CH2NH(CH3))-. Em uma modalidade adicional de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -CO2H. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -NR3R4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que Z é -NR3R4 e R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 9. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (V), em que n é 10.
[00111] Em outro aspecto, é descrito nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (VI) : em que: Y é um agonista fenólico de TRPV1, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil fenólico é substituído por uma ligação covalente a -C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z; X é -C(R1)(R2)-, -O-, -N(R5)- ou -S-; n é um número inteiro de 1 a 10; Z é -NR3R4; R5 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou acil substituído ou não substituído, ou R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam a substituído grupo cicloalquil, ou R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil ou ciclooctil não substituído ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído; e R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00112] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Y é
[00113] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -O-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -S-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -CH2-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -CH(CH3)- . Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(CH3)2-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam a substituído grupo cicloalquil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo ciclopropil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo ciclobutil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo ciclopentil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo cicloheptil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -C(R1)(R2)- e R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo ciclooctil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)- e R5 é alquil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)- e R5 é aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)- e R5 é fenil substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(R5)- e R5 é fenil não substituído. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -NH-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(CH2CH3)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(CH2CH2NH2)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é -N(CH2CH2NH(alquil)-. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que X é - N(CH2CH2NH(CH3))-. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada independentemente, hidrogênio ou metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Z é -NR3R4 e R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que Z é -NR3R4 e R3 é hidrogênio ou R4 é metil. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 1. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 2. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 3. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 5. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 6. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 7. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 8. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 9. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, é fornecido um composto de Fórmula (VI), em que n é 10.
[00114] Em outra modalidade é um composto selecionado de: ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00115] Em outra modalidade é um composto selecionado de: ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00116] Em outra modalidade é um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, que possui a estrutura:
Síntese de compostos
[00117] Em algumas modalidades, a síntese de compostos descritos nesse relatório descritivo é obtida com o uso de meios descritos na literatura química, usando os métodos descritos nesse relatório descritivo, ou por uma combinação destes. Além disso, solventes, temperaturas e outras condições de reação apresentadas nesse relatório descritivo podem variar.
[00118] Em outras modalidades, os materiais de partida e reagentes usados para a síntese dos compostos descritos nesse relatório descritivo são sintetizados ou são obtidos de fontes comerciais como, por exemplo, sem limitação, Sigma- Aldrich Corp., Fisher Scientific (Fisher Chemicals) e Acros Organics.
[00119] Em modalidades adicionais, os compostos descritos nesse relatório descritivo, e outros compostos relacionados que possuem substituintes diferentes, são sintetizados usando técnicas e materiais descritos nesse relatório descritivo, bem como aqueles que são reconhecidos no campo, por exemplo, descritos, por exemplo, em “Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis”, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); “Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); “Organic Reactions”, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), “Larock’s Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989), March, “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” 4a Edição, (Wiley 1992); Carey e Sundberg, “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” 4a Edição, Vols. A e B (Plenum 2000, 2001), e Green e Wuts, “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS” 3a Edição, (Wiley 1999) (todos incorporados por referência quanto a essa revelação). Métodos gerais para a preparação de composto como revelado nesse relatório descritivo podem ser derivados de reações e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições apropriadas, para a introdução das várias porções encontradas nas fórmulas como fornecidas nesse relatório descritivo.
[00120] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo são preparados como descrito no esquema seguinte. Esquema 1
[00121] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo são preparados como descrito no esquema seguinte. Esquema 2
Formas adicionais de compostos
[00122] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem, em alguns casos, existir como diastereômeros, enantiômeros, ou outras formas estereoisoméricas. Os compostos apresentados nesse relatório descritivo incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como as misturas apropriadas destas. A separação de estereoisômeros pode ser realizada por cromatografia ou pela formação de formas diastereoméricas e separação por recristalização, ou cromatografia, ou qualquer combinação destas (Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981, incorporado nesse relatório descritivo por referência quanto a essa revelação). Estereoisômeros também podem ser obtidos por síntese estereosseletiva.
[00123] Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro das fórmulas descritas nesse relatório descritivo.
[00124] Os métodos e composições descritos nesse relatório descritivo incluem o uso de formas amorfas, bem como formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos). Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, metabólitos ativos desses compostos que possuem o mesmo tipo de atividade estão incluídos no escopo da presente revelação. Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos apresentados nesse relatório descritivo também são consideradas como reveladas nesse relatório descritivo.
[00125] Os compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato destes, descritos nesse relatório descritivo, são pró- fármacos de agonistas de TRPV1. Um “pró-fármaco” se refere a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Os compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato destes, descritos nesse relatório descritivo são dirigidos a novos pró- fármacos hidrossolúveis de agonistas de TRPV1 e seus métodos de síntese e uso. Além dos compostos especificamente identificados, esses derivados são capazes de reversão química no composto ativo original quando expostos às condições fisiológicas. Esses derivados possuem hidrofilicidade/hidrossolubilidade significativamente maior do que seus fármacos originais e são, dessa forma, mais capazes de serem incorporados em formulações aquosas comumente usadas. Também é descrito nesse relatório descritivo um método de aumento da hidrossolubilidade de capsaicina, seus análogos e outros agonistas de TRPV1, por modificação da estrutura química da molécula original com porções hidrofílicas. Em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo, a introdução de porções básicas capazes de serem protonadas sob condições ácidas aumenta a solubilidade de um pró-fármaco de TRPV1. Em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo, a introdução de porções ácidas capazes de aumentar o caráter hidrofílico global aumenta a solubilidade de um pró-fármaco de TRPV1. Os pró-fármacos descritos nesse relatório descritivo são projetados de tal forma que o fármaco original seja liberado sob taxas bem definidas após seu derivado estrutural ter sido liberado ao corpo e/ou ser exposto a condições fisiológicas específicas.
[00126] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios incluindo, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes, marcadores fotoativáveis ou quimioluminescentes.
[00127] Os compostos descritos nesse relatório descritivo incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles citados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas nesse relatório descritivo, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos como, por exemplo, 3H e 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Além disso, a substituição com isótopos como, por exemplo, deutério, ou seja, 2H, pode gerar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica como, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.
[00128] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser formados como, e/ou usados como, sais farmaceuticamente aceitáveis. O tipo de sais farmacêuticos aceitáveis incluem, sem limitação: (1) sais de adição ácida, formados por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e semelhantes; ou com um ácido orgânico como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido trifluoracético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, 2- hidroxietanossulfônico ácido, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno- 1-carboxílico, ácido glicoheptônico, 4,4’-metilenobis-( ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valpróico e semelhantes; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon de metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio ou cálcio), ou um íon de alumínio. Em alguns casos, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem se coordenar com uma base orgânica, por exemplo, sem limitação, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. Em outros casos, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem formar sais com amino ácidos como, por exemplo, sem limitação, arginina, lisina e semelhantes. Bases inorgânicas aceitáveis usadas para formar sais com compostos que incluem um próton ácido incluem, sem limitação, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes.
[00129] Deve ser subentendido que a referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas cristais deste, particularmente solvatos ou polimorfos. Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol e semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos nesse relatório descritivo. Além disso, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades dos compostos e métodos fornecidos nesse relatório descritivo.
[00130] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), estão em várias formas incluindo, sem limitação, formas amorfas, formas trituradas e formas nano-particuladas. Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristal da mesma composição de elementos de um composto. Polimorfos normalmente possuem diferentes padrões de difração de raios X, pontos de fusão, densidade, dureza, formato cristal, propriedades óptica, estabilidade e solubilidade. Vários fatores como, por exemplo, o solvente de recristalização, taxa de cristalização e temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma cristal domine.
[00131] A pesquisa e caracterização dos sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos e/ou solvatos podem ser feitas com o uso de diversas técnicas que incluem, sem limitação, análise térmica, difração de raios X, espectroscopia, absorção de vapor e microscopia. Métodos de análise térmica abordam a degradação termoquímica ou processos termofísicos que incluem, sem limitação, transições polimórficas, e esses métodos são usados para analisar os relacionamentos entre formas polimórficas, determinar perda de peso, encontrar a temperatura de transição vítrea ou para estudos de compatibilidade de excipiente. Esses métodos incluem, sem limitação, calorimetria de varredura diferencial (DSC), calorimetria de varredura diferencial modulada (MDCS), análise termogravimétrica (TGA, e análise termogravimétrica e infravermelha (TG/IR). Os métodos de difração de raios X incluem, sem limitação, difratômetros de cristal único e de pó e fontes síncrotron. As várias técnicas espectroscópicas usadas incluem, sem limitação, Raman, FTIR, UV-VIS e RNM (estado líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, sem limitação, microscopia de luz polarizada, microscopia de varredura eletrônica (SEM) com análise de energia raios X dispersiva (EDX), microscopia de varredura eletrônica ambiental com EDX (em atmosfera de gás ou vapor d’água), microscopia IR e microscopia Raman.
[00132] Ao longo do relatório descritivo, grupos e seus substituintes podem ser escolhidos para fornecer porções e compostos estáveis.
Uso de grupos de proteção (PG)
[00133] Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando esses são desejados no produto final, a fim de evitar sua participação indesejada em reações. Grupos de proteção são usados para bloquear algumas ou todas as porções reativas e evitar que esses grupos participem em reações químicas até que os grupo de proteção sejam removidos. Prefere-se que cada grupo de proteção seja removível por um meio diferente. Grupos de proteção que são clivados sob condições totalmente de reação díspares preenchem a exigência de remoção diferencial.
[00134] Grupos de proteção podem ser removidos por ácido, base, condições redutoras (como, por exemplo, hidrogenólise) e/ou condições oxidativas. Grupos como, por exemplo, tritil, dimetoxitritil, acetal e t-butildimetilsilil são ácido- lábeis e podem ser usados para proteger porções reativas carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são base-lábeis. Porções reativas ácido carboxílico e hidróxi podem ser bloqueadas com grupos base- lábeis como, por exemplo, sem limitação, metil, etil e acetil, na presença de aminas bloqueadas com grupos ácido- lábeis como, por exemplo, t-butil carbamato ou com carbamatos que são tanto ácido- quanto base-estáveis, mas removíveis hidroliticamente.
[00135] Porções reativas ácido carboxílico e hidróxi também podem ser bloqueadas com grupos protetores hidroliticamente removíveis como, por exemplo, o grupo benzil, enquanto grupos amina capazes de ligação hidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos base-lábeis como, por exemplo, Fmoc. Porções reativas ácido carboxílico podem ser protegidas por conversão em compostos éster simples como exemplificados nesse relatório descritivo, que incluem a conversão em alquil ésteres, ou podem ser bloqueadas com grupos protetores oxidativamente removíveis como, por exemplo, 2,4-dimetoxibenzil, enquanto grupos amino coexistentes podem ser bloqueados com silil carbamatos fluoreto-lábeis.
[00136] Grupos de bloqueio de alil são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base, na medida em que os primeiros são estáveis e podem ser subsequentemente removidos por catalisadores de metal ou pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alil pode ser desprotegido com uma reação catalisada por Pd0 na presença de grupos de proteção de t-butil carbamato ácido-lábil ou de acetato amina base-lábil. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser anexado. Desde que o resíduo seja anexado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Após liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
[00137] Tipicamente grupos de bloqueio/proteção podem ser selecionados de:
[00138] Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção são descritos em Greene e Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, e Kocienski, “Protective Groups”, Thieme Verlag, Nova York, NY, 1994, que são incorporados nesse relatório descritivo por referência quanto a essa revelação).
Doenças, distúrbios ou condições
[00139] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à dor pós-operatória. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à dor crônica pós-cirúrgica. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à dor neuropática. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à neuralgia pós-herpética. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à neuropatia diabética. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à neuropatia associada ao HIV. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à síndrome de dor regional complexa. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada ao câncer. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à quimioterapia do câncer. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à lesão nervosa. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à vulvodínia. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada com trauma. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à cirurgia. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à dor musculoesquelética crônica. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à dor lombar. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à osteoartrite ou artrite reumatóide. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à artrite/osteoartrite. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que a dor está associada à artrite reumatóide.
[00140] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de psoríase, prurido, coceira, câncer, hipertrofia prostática, rugas, sinusite, rinite, alopecia ou hirsutismo em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de psoríase em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de prurido em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de coceira em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de hipertrofia prostática em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de sinusite em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de rinite em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de alopecia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de hirsutismo em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
[00141] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que o composto é administrado localmente. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que o composto é administrado por via dérmica. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que o composto é administrado transpor via dérmica. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de dor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em que o composto é administrado sistemicamente.
Terminologia
[00142] A menos que definido de forma diferente, todos os termos técnicos e científicos usados nesse relatório descritivo possuem o mesmo significado que é comumente subentendido por aqueles habilitados na técnica à qual a matéria reivindicada em questão pertence. Caso haja diversas definição para os termos citados nesse relatório descritivo, aquelas nessa seção prevalecem. Todas as patentes, pedidos de patente, publicações e sequências de nucleotídeos e aminoácidos publicadas (por exemplo, sequências disponíveis em GenBank ou outras bases de dados) citados nesse relatório descritivo são incorporados por referência. Quando é feita referência a uma URL ou a outro identificador ou endereço desse tipo, subentende-se que esses identificadores podem mudar e informações particulares na Internet podem ir e vir, mas informações equivalentes podem ser encontradas por pesquisa na Internet. Referências a elas evidenciam a disponibilidade e disseminação pública dessas informações.
[00143] Deve ser subentendido que a descrição geral apresentada anteriormente e a descrição detalhada seguinte são apenas exemplares e explanatórias, e não são restritivas de qualquer matéria em questão reivindicada. Nesse pedido, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente estabelecido de forma diferente. Deve ser observado que, como usadas no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto estabeleça claramente de forma diferente. Nesse pedido, o uso de “ou” significa “e/ou”, a menos que definido de forma diferente. Além disso, o uso do termo “que inclui”, bem como as outras formas como, por exemplo, “incluem”, “inclui” e “incluídos”, não é limitante.
[00144] Os cabeçalhos de seção usados nesse relatório descritivo são para apenas fins de organização, e não devem ser considerados como limitantes da matéria em questão descrita.
[00145] A definição de termos químicos padronizados pode ser encontrada em trabalhos de referência, incluindo Carey e Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY”, 4a Edição, Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. A menos que indicado de forma diferente, são empregados métodos convencionais de espectroscopia de massa, RNM, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia.
[00146] A menos que sejam fornecidas definições específicas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos e técnicas laboratoriais de química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica aqui descrita é aquela reconhecida no campo. Técnicas padronizadas podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação, formulação e liberação farmacêuticas, e tratamento de pacientes. Técnicas padronizadas podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação, formulação e liberação farmacêuticas, e tratamento de pacientes. Técnicas-padrão podem ser usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeo, e cultura e transformação de tecido (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações e técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, com o uso de kits de especificações do fabricante ou como comumente obtido na técnica ou como descrito nesse relatório descritivo. As técnicas e procedimentos citados anteriormente podem geralmente ser realizados por métodos convencionais e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo.
[00147] Deve ser subentendido que os métodos e composições descritos nesse relatório descritivo não estão limitados à metodologia, protocolos, linhagens de células, construções e reagentes particulares descritos nesse relatório descritivo, na medida em que esses podem variar. Também deve ser subentendido que a terminologia usada nesse relatório descritivo tem o único de descrever modalidades particulares, e não visa limitar o escopo dos métodos e composições descritos nesse relatório descritivo.
[00148] Como usado nesse relatório descritivo, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx. C1-Cx se refere ao número de átomos de carbono que constituem a porção à qual ela designa (excluindo substituintes opcionais).
[00149] Um grupo “alquil” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático, em que um carbono sp3-hibridizado do resíduo alquil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os grupos alquil podem ou não incluir unidades de insaturação. A porção alquil pode ser um grupo “alquil saturado”, o que significa que ela não contém qualquer unidade de insaturação (ou seja, uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação tripla carbono-carbono). O grupo alquil também pode ser uma porção “alquil insaturado”, o que significa que ele contém pelo menos uma unidade de insaturação. A porção alquil, seja ele saturado ou insaturado, pode ser ramificada, cadeia linear ou cíclica.
[00150] O grupo “alquil” pode ter 1 a 6 átomos de carbono (sempre que aparecer nesse relatório descritivo, uma faixa numérica como, por exemplo, “1 a 6”, se refere a cada número inteiro na faixa apresentada; por exemplo, “1 a 6 átomos de carbono” significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc., até e incluindo 6 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquil” quando nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquil dos compostos descritos nesse relatório descritivo podem estar designados como “C1-C6 alquil” ou designações similares. Apenas como exemplo, “C1-C6 alquil” indica que há um a seis átomos de carbono na cadeia alquil, ou seja, a cadeia alquil é selecionada do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, n- pentil, iso-pentil, neo-pentil, hexil, propen-3-il (alil), ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil. Grupos alquil podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquil pode ser um monorradical ou um dirradical (ou seja, um grupo alquileno).
[00151] Um “alcóxi” se refere a um grupo (alquil)O-, em que alquil como aqui definido nesse relatório descritivo.
[00152] O termo “alquenil” se refere a um tipo de grupo alquil no qual os dois primeiros átomos do grupo alquil formam uma ligação dupla que não é parte de um grupo aromático. Ou seja, um grupo alquenil começa com os átomos -C(R)=CR2, em que R se refere às porções restantes do grupo alquenil, que pode ser o mesmo ou diferente. Exemplos não limitantes de um grupo alquenil incluem CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 e -C(CH3)=CHCH3. A porção alquenil pode ser ramificada, de cadeia linear ou cíclica (quando então, também seria conhecida como um grupo “cicloalquenil”). Grupos alquenil podem ter 2 a 6 carbonos. Grupos alquenil podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquenil pode ser um monorradical ou um dirradical (ou seja, um grupo alquenileno).
[00153] O termo “alquinil” se refere a um tipo de grupo alquil no qual os dois primeiros átomos do grupo alquil formam uma ligação tripla. Ou seja, um grupo alquinil começa com os átomos -C=C-R, em que R se refere às porções restantes do grupo alquinil. Exemplos não limitantes de um grupo alquinil incluem -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3 e -C=CCH2CH2CH3. A porção “R” da porção alquinil pode ser ramificada, de cadeia linear ou cíclica. Um grupo alquinil pode ter 2 a 6 carbonos. Grupos alquinil podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquinil pode ser um monorradical ou um dirradical (ou seja, um grupo alquinileno).
[00154] “Amino” se refere a um grupo -NH2.
[00155] O termo “alquilamina” ou “alquilamino” se refere ao grupo -N(alquil)xHy, em que alquil é como definido nesse relatório descritivo e x e y são selecionados do grupo x = 1, y = 1 e x = 2, y = 0. Quando x = 2, os grupos alquil, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, podem opcionalmente formar um sistema de anel cíclico. “Dialquilamino” se refere a ao grupo -N(alquil)2, em que alquil é como definido nesse relatório descritivo.
[00156] O termo “aromático” se refere a um anel plano que possui um sistema deslocalizado de n-elétrons contendo 4n+2π elétrons, em que n é um número inteiro. Anéis aromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. O termo “aromático” inclui tanto grupos aril (por exemplo, fenil, naftalenil) quanto grupos heteroaril (por exemplo, piridinil, quinolinil).
[00157] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “aril” se refere a um anel aromático no qual cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéis aril podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Grupos aril podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos aril incluem, sem limitação, fenil e naftalenil. Dependendo da estrutura, um grupo aril pode ser um monorradical ou um dirradical (ou seja, um grupo arileno).
[00158] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “acil” se refere a um grupo que contém uma porção carbonil em que o grupo está ligado por meio do átomo de carbono de carbonil. O átomo de carbono de carbonil também está ligado a outro átomo de carbono, que pode ser parte de um grupo alquil, aril, aralquil cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril ou semelhantes.
[00159] “Carbóxi” se refere a -CO2H. Em algumas modalidades, porções carbóxi podem ser substituídas com um “bioisóstero de ácido carboxílico”, que se refere a um grupo ou porção funcional que exibe propriedades físicas e/ou químicas similares a uma porção ácido carboxílico. Um bioisóstero de ácido carboxílico possui propriedades biológicas similares àquela de um grupo ácido carboxílico. Um composto com uma porção ácido carboxílico pode ter a porção ácido carboxílico trocada por um bioisóstero de ácido carboxílico e ter propriedades físicas e/ou biológicas similares quando comparado com o composto que contém ácido carboxílico. Por exemplo, em uma modalidade, um bioisóstero de ácido carboxílico ionizaria em pH fisiológico até aproximadamente o mesmo grau que um grupo ácido carboxílico. Exemplos de bioisósteros de um ácido carboxílico incluem, sem limitação:
[00160] O termo “cicloalquil” se refere a um radical não aromático monocíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que formam o anel (ou seja, átomos do esqueleto) é um átomo de carbono. Cicloalquis podem ser saturados, ou parcialmente insaturados. Cicloalquis podem ser fundidos com um anel aromático (quando então o cicloalquil é ligado por meio de um átomo de carbono do anel não aromático). Grupos cicloalquil incluem grupos que possuem de 3 a 10 átomos do anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem, sem limitação, as seguintes porções:
[00161] O termo “heteroaril” ou, alternativamente, “heteroaromático”, se refere a um grupo aril que inclui um ou mais heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Uma porção “heteroaromático” ou “heteroaril” que contém N se refere a um grupo aromático no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Grupos heteroaril policíclicos podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos ilustrativos de heteroaril grupos incluem as seguintes porções:
[00162] Um grupo “heterocicloalquil” ou grupo “heteroalicíclico” se refere a um grupo cicloalquil, em que pelo menos um átomo do esqueleto do anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os radicais podem ser fundidos com um aril ou heteroaril. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil, também denominados O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos incluindo, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. A menos que observado de forma diferente, heterocicloalquis possuem de 2 a 10 carbonos no anel. Subentende-se que, quando é feita referência ao número de átomos de carbono em um heterocicloalquil, o número de átomos de carbono no heterocicloalquil não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que constituem o heterocicloalquil (ou seja, átomos do esqueleto do anel heterocicloalquil).
[00163] O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[00164] O termo “haloalquil” ou “haloalcoxi” se refere a um grupo alquil ou grupo alcóxi que é substituído com um ou mais halogênios. Os halogênios podem ser iguais ou podem ser diferentes. Exemplos não limitantes de haloalquis incluem - CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 e semelhantes. Exemplos não limitantes de haloalcoxis incluem -OCH2Cl, - OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF(CH3)2 e semelhantes.
[00165] Os termos “fluoralquil” e “fluoralcoxi” incluem grupos alquil e alcóxi, respectivamente, que são substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos não limitantes de fluoralquis incluem -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 e semelhantes. Exemplos não limitantes de grupos fluoralcoxi, incluem -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 e semelhantes.
[00166] O termo “heteroalquil” se refere a um radical alquil no qual um ou mais átomos do esqueleto da cadeia são selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, ou combinações destes. O heteroátomo (ou heteroátomos) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquil. Exemplos incluem, sem limitação, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Além disso, até dois heteroátomos podem ser consecutivos como, apenas como exemplo, -CH2-NH-OCH3 e - CH2-O-Si(CH3)3. Excluindo o número de heteroátomos, um “heteroalquil” pode ter de 1 a 6 átomos de carbono.
[00167] O termo “ligação” ou “ligação simples” se refere a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções, quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de uma subestrutura maior.
[00168] O termo “porção” se refere a um segmento ou grupo funcional específico de uma molécula. Porções químicas são entidades químicas frequentemente reconhecidas embutidas ou anexadas a uma molécula.
[00169] Como usado nesse relatório descritivo, o substituinte “R” que aparece por ele próprio e sem uma designação numérica se refere a um substituinte selecionado entre alquil, haloalquil, heteroalquil, alquenil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado por meio de um carbono do anel) e heterocicloalquil.
[00170] O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo citado pode ser substituído com um ou mais grupos adicionais selecionados individualmente e independentemente de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, -OH, alcóxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alcino, C1-C6 alquilalcino, halo, acil, aciloxi, -CO2H, -CO2-alquil, nitro, haloalquil, fluoralquil, fluoralcoxi e amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos (por exemplo, -NH2, -NHR, -N(R)2), e os derivados protegidos destes. Em algumas modalidades, substituintes opcionais são selecionados independentemente de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2- alquil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquil, cicloalquil, fluoralquil, heteroalquil, alcóxi, fluoralcoxi, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas modalidades, substituintes opcionais são selecionados independentemente de halogênio, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, e -OCF3. Em algumas modalidades, grupos substituídos são substituídos com um ou dois dos grupos precedentes. Em algumas modalidades, um substituinte opcional em um átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos ou cíclicos, saturados ou insaturados, excluindo átomos de carbono aromáticos) inclui oxo (=O).
[00171] Os métodos e formulações descritos nesse relatório descritivo incluem o uso de formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos que possuem a estrutura de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), bem como metabólitos ativos desses compostos que possuem o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos apresentados nesse relatório descritivo. Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos apresentados nesse relatório descritivo também são consideradas como reveladas nesse relatório descritivo.
[00172] Os termos “kit” e “artigo manufaturado” são usados como sinônimos.
[00173] O termo “indivíduo” ou “paciente” engloba mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, sem limitação, qualquer membro da classe Mamífera: humanos, primatas não humanos, por exemplo, chimpanzés, e outras espécies de símios e macacos; animais de criação como, por exemplo, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos; animais domésticos como, por exemplo, coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, por exemplo, ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, sem limitação, pássaros, peixes e semelhantes. Em uma modalidade dos métodos e composições fornecidos nesse relatório descritivo, o mamífero é um humano.
[00174] Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, como usados nesse relatório descritivo, incluem o alívio, diminuição ou melhora de sintomas de uma doença ou condição, a prevenção de sintomas adicionais, melhora ou prevenção das causas subjacentes de sintomas, inibição da doença ou condição, por exemplo, interrupção do desenvolvimento da doença ou condição, alívio da doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, o alívio de uma condição causada pela doença ou condição, ou interrupção dos sintomas da doença ou condição, profilaticamente e/ou terapeuticamente.
[00175] Como usado nesse relatório descritivo, melhora dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição particular por administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer redução da gravidade, retardo do surgimento, redução da velocidade de progressão ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporário, duradouro ou transitório, que possa ser atribuído ou associado à administração do composto ou composição.
[00176] O termo “modular”, como usado nesse relatório descritivo, significa interagir com uma proteína-alvo, diretamente ou indiretamente, de modo a alterar a atividade da proteína-alvo incluindo, apenas como exemplo, para inibir a atividade do alvo, ou para limitar ou reduzir a atividade do alvo.
[00177] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “modulador” se refere a um composto que altera uma atividade de um alvo. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de certa atividade de um alvo, comparada com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de um alvo. Em certas modalidades, um inibidor evita completamente uma ou mais atividades de um alvo.
[00178] O termo “aceitável” com relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado nesse relatório descritivo, significa que não possui efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo que está sendo tratado.
[00179] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um material, por exemplo, um carreador ou diluente, que não interrompe a atividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente atóxico, ou seja, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de forma deletéria com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.
[00180] O termo “combinação farmacêutica”, como usado nesse relatório descritivo, significa um produto que resulta da misturação ou combinação de mais de um ingrediente ativo, e inclui combinações tanto fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que um ingrediente ativo, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo “combinação não fixa” significa que um ingrediente ativo, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), e um coagente, são administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo intervenientes específicos, em que essa administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia em coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[00181] O termo “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo com outros componentes químicos, por exemplo, carreadores, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Várias metodologias de administração de um composto existem na técnica incluindo, sem limitação: administração intravenosa, oral, em aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.
[00182] O termo “capsaicinóide ou análogo de capsaicina” visa incluir qualquer composto que produza uma destruição seletiva, altamente localizada, ou a incapacitação de fibra C e/ou fibra A-delta em áreas localizadas distintas responsáveis pelo início de dor com o objetivo de eliminar a dor que se origina daquele local minimizando, ao mesmo tempo, consequências adversas potenciais da ativação de fibra Ce/ou fibra A-delta e/ou danos foram do local da dor como, por exemplo, (E)-capsaicina, resiniferatoxina, AM-404 (N-(4-hidroxifenil)-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamida), Anandamida, Arvanil, 6’-Iodoresiniferatoxina, NADA (N- araquidonildopamina), OLDA (N-oleoildopamina), olvanil e PPAHV (forbol 12-fenilacetato 13-acetato 20-homovanilato). Outros capsaicinóides adequados para uso descrito nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, N- vanililnonanamidas, N-vanililsulfonamidas, N-vanililuréias, N-vanililcarbamatos, N-[(fenil substituído)metil]alquilamidas, N-[(fenil substituído)metil]alcanamidas metileno substituídas, alcenamidas N-[(fenil substituído)metil]-cis- monossaturadas, amidas N-[(fenil substituído)metil] diinsaturadas, 3-hidroxiacetanilida, hidroxifenilacetamidas, pseudocapsaicina, diidrocapsaicina, nordiidrocapsaicina, homocapsaicina, homodiidrocapsaicina I, anandamida, piperina, zingerona, warburganal, poligodial, aframodial, cinamodial, cinamosmolida, cinamolida, civainde, nonivamida, N-oleil-homovanilamidia, isoveleral, escalaradial, ancistrodial, β-acaridial, merulidial, scutigeral e quaisquer combinações ou misturas destes.
[00183] O termo “agonista de TRPV1”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um composto ou composição que ativa o receptor vanilóide de potencial de receptor transitório 1 (TRPV1). Agonistas de TRPV1 incluem, sem limitação, capsaicina, diidrocapsaicina, nordiidrocapsaicina, homodiidrocapsaicina, homocapsaicina, diidrocapsaicina, nonivamida e resiniferatoxina.
[00184] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usados nesse relatório descritivo, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto que está sendo administrado que aliviará em algum grau um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que inclui um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo necessária para fornecer uma diminuição clinicamente significante nos sintomas da doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada com o uso de técnicas, por exemplo, um estudo de escalonamento de dose.
[00185] Os termos “aumento” ou “que aumenta”, como usados nesse relatório descritivo, significam aumentar ou prolongar em termos de potência ou duração um efeito desejado. Dessa forma, em relação ao aumento do efeito de agentes terapêuticos, o termo “que aumenta” se refere à habilidade para aumentar ou prolongar, em termos de potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma “quantidade de aumento eficaz”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma quantidade adequada para aumentar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.
[00186] Os termos “co-administração” ou semelhantes, como usados nesse relatório descritivo, visam englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e visam incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou no mesmo tempo ou em tempos diferentes.
[00187] O termo “carreador”, como usado nesse relatório descritivo, se refere aos compostos ou agentes químicos relativamente atóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.
[00188] O termo “diluente” se refere aos compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da liberação. Diluentes também podem ser usados para estabilizar compostos, pois podem fornecer um ambiente mais estável. Salis dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem fornecer controle ou manutenção do pH) são utilizados como diluentes na técnica incluindo, sem limitação, uma solução salina tamponada com fosfato.
[00189] Um “metabólito” de um composto revelado nesse relatório descritivo é um derivado daquele composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabólito ativo” se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado”, como usado nesse relatório descritivo, se refere à soma dos processos (incluindo, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância particular é alterada por um organismo. Dessa forma, enzimas podem produzir alterações estruturais específicas em um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa diversas reações oxidativas e redutivas, enquanto uridina difosfato glicuroniltransferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glicurônico ativada em álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Informações adicionais sobre metabolismo podem ser obtidas em “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 9a Edição, McGraw- Hill (1996). Metabólitos dos compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes.
[00190] “Biodisponibilidade” se refere à percentagem do peso do composto revelado nesse relatório descritivo (por exemplo, composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI)) que é liberada à circulação geral do animal ou humano que está sendo estudado. A exposição total (AUC(o-~)) de um fármaco quando administrado por via intravenosa é normalmente definida como 100% biodisponível (F%). “Biodisponibilidade oral” se refere à extensão até a qual um composto revelado nesse relatório descritivo é absorvido na circulação geral quando a composição farmacêutica é tomada oralmente, comparada com injeção intravenosa.
[00191] “Concentração sanguínea plasmática” se refere à concentração de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) revelado nesse relatório descritivo no componente plasmático do sangue de um indivíduo. Subentende-se que a concentração plasmática de compostos descritos nesse relatório descritivo possa variar significativamente entre indivíduos, em função da variabilidade com relação ao metabolismo e/ou possíveis interações com outros agentes terapêuticos. De acordo com uma modalidade revelada nesse relatório descritivo, a concentração sanguínea plasmática dos compostos revelados nesse relatório descritivo pode variar de indivíduo para indivíduo. Da mesma forma, valores como, por exemplo, concentração plasmática máxima (Cmax) ou tempo até alcançar a concentração plasmática máxima (Tmax), ou área total sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC(o-~)), podem variar de indivíduo para indivíduo. Em função dessa variabilidade, a quantidade necessária para constituir “uma quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto pode variar de indivíduo para indivíduo.
[00192] Como usado nesse relatório descritivo, “melhora” se refere a uma melhora em uma doença ou condição ou pelo menos um alívio parcial de sintomas associados a uma doença ou condição.
Composições farmacêuticas e métodos de administração
[00193] Composições farmacêuticas podem ser formuladas de forma convencional com o uso de um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis, incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Detalhes adicionais sobre excipientes adequados para composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem ser encontrados, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 19a Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., “Pharmaceutical Dosage Forms”, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, 7a Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), incorporados nesse relatório descritivo por referência quanto a essa revelação.
[00194] Uma composição farmacêutica, como usada nesse relatório descritivo, se refere a uma mistura de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo, com outros componentes químicos, por exemplo, carreadores, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou uso fornecidos nesse relatório descritivo, quantidades terapeuticamente eficazes de compostos descritos nesse relatório descritivo são administradas em uma composição farmacêutica a um indivíduo que possui uma doença, distúrbio, ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e de outros fatores. Os compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) podem ser usados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas (as em terapia combinada).
[00195] As formulações farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem ser administradas a um indivíduo por múltiplas vias de administração incluindo, sem limitação, as vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal ou transdérmica. Além disso, as composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo, que incluem um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo, podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem adequada incluindo, sem limitação, dispersões aquosas orais, líquidos, géis, xaropes, elixires, lamas, suspensões, aerossóis, formulações de liberação controlada, formulações de derretimento rápido, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações mistas de liberação imediata e de liberação controlada.
[00196] Os compostos e/ou composições podem ser administrados de uma forma local, e não sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamente em um órgão ou tecido, frequentemente em uma preparação de depósito. Essas formulações podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Além disso, o fármaco pode ser fornecido na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação estendida, ou na forma de uma formulação de liberação intermediária.
[00197] Composições farmacêuticas que incluem um composto descrito nesse relatório descritivo podem ser fabricadas de forma convencional como, apenas como exemplo, por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, de produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.
[00198] As composições farmacêuticas incluirão pelo menos um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo, como um ingrediente ativo em forma de ácido livre ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo incluem o uso de formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabólitos ativos desses compostos que possuem o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos apresentados nesse relatório descritivo. Adicionalmente, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos apresentados nesse relatório descritivo também são consideradas como reveladas nesse relatório descritivo.
[00199] Em certas modalidades, as composições fornecidas nesse relatório descritivo também podem incluir um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Conservantes adequados incluem compostos de amônio quaternário como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
[00200] Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por misturação um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI)), opcionalmente trituração da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos, pílulas ou cápsulas. Excipientes adequados incluem, por exemplo, enchimentos como, por exemplo, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica; ou outros como, por exemplo: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, por exemplo, a croscarmelose sódica reticulada, polivinilpirrolidona, ágar, ou ácido algínico ou um sal deste como, por exemplo, alginato de sódio.
[00201] Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[00202] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, além de cápsulas lacradas macias feitas de gelatina e um plastificante como, por exemplo, glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos misturados com enchimento como, por exemplo, lactose, aglutinantes como, por exemplo, amidos e/ou lubrificantes como, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados como, por exemplo, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados.
[00203] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas aqui reveladas podem estar na forma de um comprimido (incluindo um comprimido de suspensão, um comprimido de derretimento rápido, um comprimido de desintegração por mordida, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido efervescente ou uma drágea), uma pílula, um pó (incluindo um pó embalado estéril, um pó dispensável ou um pó efervescente), uma cápsula (incluindo cápsulas tanto macias quanto duras, por exemplo, cápsulas feitas de gelatina de origem animal ou HPMC derivada de plantas ou “cápsulas polvilhadas”), dispersão sólida, solução sólida, forma de dosagem bioerosível, formulações de liberação controlada, formas de dosagem de liberação pulsátil, formas de dosagem multiparticuladas, péletes, grânulos ou um aerossol. Em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um pó. Ainda em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um comprimido incluindo, sem limitação, um comprimido de derretimento rápido. Adicionalmente, as formulações farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem ser administradas como uma cápsula única ou em múltiplas formas de dosagem em cápsulas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em duas, ou três, ou quatro, cápsulas ou comprimidos.
[00204] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes e cápsulas, são preparadas por misturação de partículas de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo, com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição misturada a granel. Quando se diz que essas composições misturadas a granel são homogêneas, isso significa que as partículas do composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo estão dispersas igualmente por toda a composição, de tal forma que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, por exemplo, comprimidos, pílulas e cápsulas. As dosagens unitárias individuais também podem incluir revestimentos de película, que se desintegram mediante ingestão oral ou após contato com diluente. Essas formulações podem ser fabricadas por técnicas farmacológicas convencionais.
[00205] As formas de dosagem farmacêutica sólidas descritas nesse relatório descritivo podem incluir um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, um carreador compatível, aglutinante, agente de enchimento, agente de suspensão, agente flavorizante, agente adoçante, agente desintegrante, agente dispersante, tensoativo, lubrificante, corante, diluente, solubilizante, agente umidificante, plastificante, estabilizante, intensificador de penetração, agente umidificante, agente antiespumante, antioxidante, conservante, ou uma ou mais combinações destes. Ainda em outros aspectos, utilizando procedimentos de revestimento padronizados, por exemplo, aqueles descritos em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20a Edição (2000), é fornecido um revestimento de película ao redor da formulação do composto descrito nesse relatório descritivo. Em uma modalidade, algumas ou todas as partículas do composto descrito nesse relatório descritivo são revestidas. Em outra modalidade, algumas ou todas as partículas do composto descrito nesse relatório descritivo estão microencapsuladas. Ainda em outra modalidade, as partículas do composto descrito nesse relatório descritivo não estão microencapsuladas e não estão revestidas.
[00206] Carreadores adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, estearoil lactilato de sódio, carragenana, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pré- gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol e semelhantes.
[00207] Agentes de enchimento adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrana, amidos, amido pré- gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol e semelhantes.
[00208] A fim de liberar o composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) de uma matriz de uma forma de dosagem sólida tão eficientemente quanto possível, desintegrantes são frequentemente usados na formulação, especialmente quando as formas de dosagem são comprimidas com aglutinante. Desintegrantes ajudam a romper a matriz da forma de dosagem por inchação ou ação capilar quando umidade é absorvida na forma de dosagem. Desintegrantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, amido natural como, por exemplo, amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado como, por exemplo, National 1551 ou Amijel®, ou amido glicolato de sódio como, por exemplo, Promogel® ou Explotab®, uma celulose como, por exemplo, um produto de madeira, metilcelulose cristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado como, por exemplo, amido glicolato de sódio, um polímero reticulado como, por exemplo, crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato como, por exemplo, ácido algínico ou um sal de ácido algínico como, por exemplo, alginato de sódio, uma argila como, por exemplo, Veegum® HV (silicato de magnésio alumínio), uma goma como, por exemplo, ágar, guar, alfarroba, Karaya, pectina ou tragacanto, amido glicolato de sódio, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina como, por exemplo, uma resina de troca catiônica, polpa cítrica, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido e semelhantes.
[00209] Aglutinantes transmitem coesão às formulações de formas de dosagem oral sólidas: para formulação de cápsula preenchida com pó, eles auxiliam na formação de plugue que pode ser preenchido em cápsulas de casca macia ou dura e, para formulação de comprimidos, eles asseguram que o comprimido permaneça intacto após compressão e ajudam a assegurar a uniformidade da mistura antes de uma etapa de compressão ou preenchimento. Materiais adequados para uso como aglutinantes nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, hipromelose USP Pharmacoat-603), acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose (Aqoate HS-LF e HS), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®), etilcelulose (por exemplo, Ethocel®) e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), dextrose microcristalina, amilose, silicato de magnésio alumínio, ácidos polissacarídicos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, crospovidona, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, tragacanto, dextrina, um açúcar como, por exemplo, sacarose (por exemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melaços, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®), lactose, uma goma natural ou sintética como, por exemplo, acácia, tragacanto, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, e Povidone® K-12), arabogalactano de lariço, Veegum®, polietileno glicol, ceras, alginato de sódio e semelhantes.
[00210] Em geral, níveis de aglutinante de 20-70% são usados em formulações de cápsula de gelatina preenchida com pó. O nível de utilização de aglutinante em formulações de comprimido varia, dependendo se é utilizada compressão direta, granulação úmida, compactação com cilindro, ou caso sejam usados outros excipientes como, por exemplo, enchimentos, que por eles próprios podem atuar como aglutinante moderado. Em algumas modalidades, os formuladores determinam o nível de aglutinante para as formulações, mas um nível de aglutinante de utilização de até 70% em formulações de comprimido é comum.
[00211] Lubrificantes ou glidantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearil fumarato de sódio, sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso, por exemplo, alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol ou um metoxipolietileno glicol como, por exemplo, CarbowaxTM, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propileno glicol, oleato de sódio, behenato de glicerila, gliceril palmitoestearato, gliceril benzoato, lauril sulfato de magnésio ou sódio e semelhantes.
[00212] Diluentes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, açúcares (incluindo lactose, sacarose e dextrose), polissacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina), polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e semelhantes.
[00213] Agentes umidificantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, por exemplo, ácido oléico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, polioxietileno monolaurato de sorbitano, compostos de amônio quaternário (por exemplo, Polyquat 10®), oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, docusato sódico, triacetina, vitamina E TPGS e semelhantes.
[00214] Tensoativos adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF) e semelhantes.
[00215] Agentes de suspensão adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 até cerca de 6.000 ou cerca de 3.350 até cerca de 4.000 ou cerca de 5.400 até cerca de 7.000, copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinila (S630), carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidróxi- propilmetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e semelhantes.
[00216] Antioxidantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio e tocoferol.
[00217] Há uma superposição considerável entre aditivos usados nas formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo. Dessa forma, os aditivos listados acima devem ser considerados como meramente exemplares, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos em formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo.
[00218] Em outras modalidades, uma ou mais camadas da formulação farmacêutica são plastificadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um sólido ou líquido com ponto de ebulição elevado. Plastificantes adequados podem ser adicionados de cerca de 0,01% até cerca de 50% por peso (p/p) da composição de revestimento. Plastificantes incluem, sem limitação, ftalato de dietila, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila, sebacato de dibutila, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de mamona.
[00219] Comprimidos compactados são formas de dosagem sólidas preparadas por compactação da mistura a granel das formulações descritas acima. Em várias modalidades, comprimidos compactados que são projetados para se dissolverem na boca incluirão um ou mais agentes flavorizantes. Em outras modalidades, os comprimidos compactados incluirão uma película que circunda o comprimido compactado final. Em algumas modalidades, o revestimento de película pode fornecer a liberação retardada dos compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descritos nesse relatório descritivo pela formulação. Em outras modalidades, o revestimento de película ajuda na aceitação do paciente (por exemplo, revestimentos Opadry® ou revestimento de açúcar). Revestimentos de película que incluem Opadry® tipicamente variam de cerca de 1% até cerca de 3% do peso do comprimido. Em outras modalidades, os comprimidos compactados incluem um ou mais excipientes.
[00220] Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, por colocação da mistura a granel da formulação do composto descrito acima dentro de uma cápsula. Em algumas modalidades, as formulações (suspensões e soluções não aquosas) são colocadas em uma cápsula de gelatina macia. Em outras modalidades, as formulações são colocadas em cápsulas de gelatina ou cápsulas de não-gelatina padronizadas como, por exemplo, cápsulas que compreendem HPMC. Em outras modalidades, a formulação é colocada em uma cápsula polvilhada, em que a cápsula pode ser engolida inteira ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo polvilhado nos alimentos antes de comê-los. Em algumas modalidades, a dose terapêutica é dividida em múltiplas (por exemplo, duas, três ou quatro) cápsulas. Em algumas modalidades, toda a dose da formulação é liberada em forma de uma cápsula.
[00221] Em várias modalidades, as partículas do composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo e um ou mais excipientes são misturadas a seco e comprimidas em uma massa, por exemplo, um comprimido, que possui uma dureza suficiente para fornecer uma composição farmacêutica que substancialmente se desintegra dentro de menos do que cerca de 30 minutos, menos do que cerca de 35 minutos, menos do que cerca de 40 minutos, menos do que cerca de 45 minutos, menos do que cerca de 50 minutos, menos do que cerca de 55 minutos ou menos do que cerca de 60 minutos, após administração oral, liberando, dessa forma, a formulação no fluido gastrintestinal.
[00222] Em outro aspecto, as formas de dosagem podem incluir formulações microencapsuladas. Em algumas modalidades, um ou mais outros materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação. Materiais exemplares incluem, sem limitação, modificadores do pH, facilitadores de erosão, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes flavorizantes e materiais carreadores como, por exemplo, aglutinantes, agentes de suspensão, agentes desintegrantes, agentes de enchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umidificantes e diluentes.
[00223] Materiais úteis para a microencapsulação descrita nesse relatório descritivo incluem materiais compatíveis com compostos descritos nesse relatório descritivo, que isolam suficientemente o composto de outros excipientes não compatíveis. Materiais compatíveis com os compostos descritos nesse relatório descritivo são aqueles que retardam a liberação dos compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) in vivo.
[00224] Materiais de microencapsulação exemplares úteis para retardo da liberação das formulações que incluem compostos descritos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, éteres de hidroxipropilcelulose (HPC) como, por exemplo, Klucel® ou Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulose inferior substituído (L-HPC), hidroxipropil metil celulose éteres (HPMC) como, por exemplo, Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®- E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, e Benecel MP843, polímeros de metilcelulose como, por exemplo, Methocel®-A, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose Aqoat (HF- LS, HF-LG, HF-MS) e Metolose®, etilceluloses (EC), e misturas destes como, por exemplo, E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, álcool polivinílico (PVA) como, por exemplo, Opadry AMB, hidroxietilceluloses como, por exemplo, Natrosol®, carboximetilceluloses e sais de carboximetilceluloses (CMC) como, por exemplo, Aqualon®-CMC, copolímeros de álcool polivinílico e polietileno glicol como, por exemplo, Kollicoat IR®, monoglicerídeos (Myverol), triglicerídeos (KLX), polietileno glicóis, amido de alimento modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose como, por exemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, e Eudragit® NE 40D, acetato ftalato de celulose, sepifilms como, por exemplo, misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas, e misturas desses materiais.
[00225] Ainda em outras modalidades, plastificantes como, por exemplo, polietileno glicóis, por exemplo, PEG- 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico e triacetina, são incorporados no material de microencapsulação. Em outras modalidades, o material de microencapsulação útil para retardo da liberação das composições farmacêuticas é da USP ou da “National Formulary” (NF). Ainda em outras modalidades, o material de microencapsulação é Klucel. Ainda em outras modalidades, o material de microencapsulação é metocel.
[00226] Compostos microencapsulados descritos nesse relatório descritivo podem ser formulados por métodos que incluem, por exemplo, processos de atomização, processos de disco giratório-solvente, processos de derretimento a quente, métodos de spray chilling, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação por suspensão rotacional, polimerização em interface líquido-gás ou sólido-gás, extrusão por pressão ou banho de extração de solvente por pulverização. Além desses, diversas técnicas químicas, por exemplo, coacervação de complexo, evaporação de solvente, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meios líquidos, polimerização in situ, secagem em líquido e dessolvatação em meios líquidos, também poderiam ser usadas. Além disso, outros métodos como, por exemplo, compactação com cilindro, extrusão/esferonização, coacervação ou revestimento de nanopartícula, também podem ser usados.
[00227] Ainda em outras modalidades, pós efervescentes também são preparados de acordo com a presente revelação. Sais efervescentes têm sido usados para dispersar medicamentos em água para administração oral. Sais efervescentes são grânulos ou pós grosseiros que contêm um agente medicinal em uma mistura seca, normalmente composta por bicarbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Quando esses sais são adicionados à água, os ácidos e a base reagem para liberar gás de dióxido de carbono, causando, dessa forma, “efervescência”. Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os seguintes ingredientes: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Qualquer combinação ácido-base que resulte na liberação de dióxido de carbono pode ser usada no lugar da combinação de bicarbonato de sódio e ácidos cítrico e tartárico, desde que os ingredientes sejam adequados para uso farmacêutico e resultem em um pH de cerca de 6,0 ou maior.
[00228] Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo, que incluem um composto descrito nesse relatório descritivo, são dispersões sólidas. Métodos de produção dessas dispersões sólidas incluem, sem limitação, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 4.343.789, 5.340.591, 5.456.923, 5.700.485, 5.723.269, e a Publicação de Patente U.S. N° 2004/0013734. Ainda em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são soluções sólidas. Soluções sólidas incorporam uma substância junto com o agente ativo e outros excipientes, de tal forma que o aquecimento da mistura resulta em dissolução do fármaco, e a composição resultante é então resfriada para fornecer uma mistura sólida que pode ainda ser formulada ou adicionada diretamente a uma cápsula ou compactada em um comprimido. Métodos de produção dessas soluções sólidas incluem, sem limitação, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 4.151.273, 5.281.420 e 6.083.518.
[00229] As formas de dosagem farmacêutica oral sólidas que incluem as formulações descritas nesse relatório descritivo, que incluem um composto descrito nesse relatório descritivo, podem ainda ser formuladas para fornecer uma liberação controlada do composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI). O termo “liberação controlada” se refere à liberação dos compostos descritos nesse relatório descritivo por uma forma de dosagem na qual estão incorporados de acordo com um perfil desejado ao longo de um período de tempo estendido. Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, perfis de liberação sustentada, liberação prolongada, liberação pulsátil e liberação retardada. Em contraste com composições de liberação imediata, as composições de liberação controlada permitem a liberação de um agente a um indivíduo ao longo de um período de tempo estendido de acordo com um perfil predeterminado. Essas taxas de liberação podem fornecer níveis terapeuticamente eficazes do agente por um período de tempo estendido e, dessa forma, fornecer um período mais longo de resposta farmacológica minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos colaterais, quando comparadas com formas de dosagem de liberação rápida convencionais. Esses períodos mais longos de resposta fornecem muitos benefícios inerentes que não são obtidos com as preparações de liberação imediata de ação curta correspondentes.
[00230] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas descritas nesse relatório descritivo podem ser formuladas como formas de dosagem oral de liberação retardada com revestimento entérico, ou seja, como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica como descrita nesse relatório descritivo que utiliza um revestimento entérico para produzir a liberação no intestino delgado do trato gastrintestinal. A forma de dosagem com revestimento entérico pode ser um comprimido/molde compactado ou moldado ou extruído (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pó, péletes, microesferas ou partículas do ingrediente ativo e/ou outros componentes da composição, que são, eles próprios, revestidos ou não revestidos. A forma de dosagem oral com revestimento entérico também pode ser uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo péletes, microesferas ou grânulos do carreador sólido ou da composição, que são, eles próprios, revestidos ou não revestidos.
[00231] Os termos “liberação rápida” ou “liberação retardada”, como usados nesse relatório descritivo, se referem à dispensa de modo que a liberação possa ser obtida em alguma taxa geralmente previsível. Em algumas modalidades, o método para o retardo da liberação é o ajuste da reação intramolecular de ciclização-liberação ou por meio da adição de tampões para modifica o início da reação intramolecular de ciclização-liberação.
[00232] Corantes, agentes antipegajosidade, tensoativos, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos além de plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento e para melhorar o desempenho do revestimento e do produto revestido.
[00233] Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo, que incluem um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo, são liberadas usando uma forma de dosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de fornecer um ou mais pulsos de liberação imediata em pontos do tempo predeterminados após um intervalo de tempo controlado ou em locais específicos. Formas de dosagem pulsátil podem ser administradas com o uso de diversas formulações pulsáteis incluindo, sem limitação, aquelas descritas nas Patentes U.S. Nos 5.011.692, 5.017.381, 5.229.135, 5.840.329, 4.871.549, 5.260.068, 5.260.069, 5.508.040, 5.567.441 e 5.837.284.
[00234] Muitos outros tipos de sistemas de liberação controlada são adequados para uso com as formulações descritas nesse relatório descritivo. Exemplos desses sistemas de liberação incluem, por exemplo, sistemas à base de polímeros, por exemplo, ácido polilático e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas à base de não-polímeros que são lipídeos, incluindo esteróis, por exemplo, colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos, ou gorduras neutras, por exemplo, mono-, di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas de silastic; sistemas à base de peptídeos; revestimentos de cera, formas de dosagem bioerosíveis, comprimidos compactados usando aglutinantes convencionais e semelhantes. Veja, por exemplo, Liberman e cols., “Pharmaceutical Dosage Forms”, 2a Edição, Vol. 1, páginas 209-214 (1990); Singh e cols., “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, 2a Edição, páginas 751-753 (2002); Patentes U.S. Nos 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 e 6.932.983.
[00235] Em algumas modalidades, são fornecidas formulações farmacêuticas que incluem partículas dos compostos descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), e pelo menos um agente dispersante ou agente de suspensão para administração oral a um indivíduo. As formulações podem ser um pó e/ou grânulos para suspensão, e mediante mistura com água, é obtida uma suspensão substancialmente uniforme.
[00236] Formas de dosagem de formulação líquida para administração oral podem ser suspensões aquosas selecionadas do grupo que inclui, sem limitação, dispersões, emulsões, soluções, elixires, géis e xaropes orais aquosos farmaceuticamente aceitáveis. Veja, por exemplo, Singh e cols., “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, 2a Edição, páginas 754-757 (2002).
[00237] As suspensões e dispersões aquosas descritas nesse relatório descritivo podem permanecer em um estado homogêneo, como definido na “The USP Pharmacists’ Pharmacopeia” (edição de 2005, capítulo 905), por pelo menos 4 horas. A homogeneidade deve ser determinada por um método de amostragem consistente com relação à determinação da homogeneidade de toda a composição. Em uma modalidade, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa em uma suspensão homogênea por agitação física que dura menos de 1 minuto. Em outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa em uma suspensão homogênea por agitação física que dura menos de 45 segundos. Ainda em outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa em uma suspensão homogênea por agitação física que dura menos de 30 segundos. Ainda em outra modalidade, nenhuma agitação é necessária para manter uma dispersão aquosa homogênea.
[00238] As composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem incluir agentes adoçantes como, por exemplo, sem limitação, xarope de acácia, acesulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, frutas vermelhas, groselha-negra, doce de manteiga, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, creme de cítricos, algodão doce, cacau, cola, cereja refrescante, cítrico refrescante, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de frutas, gengibre, glicirritinato, xarope de alcaçus (licorice), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glicirrizinato monoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, bagos mistos, neohesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã, creme de hortelã, Pó de Prosweet®, framboesa, cerveja preta, rum, sacarina, safrole, sorbitol, menta verde, creme de menta verde, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina sódica, sacarina, aspartame, acessulfame potássico, manitol, talina, sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti-frutti, baunilha, nozes, melão, cereja silvestre, wintergreen, xilitol, ou qualquer combinação desses ingredientes flavorizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate- menta, mel-limão, limão-lima, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja-creme, baunilha-menta, e misturas destes.
[00239] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem ser sistemas de liberação de fármacos auto-emulsificantes (SEDDS). Emulsões são dispersões de uma fase imiscível em outra, normalmente na forma de gotículas. Geralmente, emulsões são criadas por dispersão mecânica vigorosa. SEDDS, ao contrário de emulsões ou microemulsões, formam espontaneamente emulsões quando adicionados a um excesso de água sem nenhuma dispersão mecânica ou agitação externa. Uma vantagem de SEDDS é que só é necessária uma mistura suave para distribuir as gotículas por toda a solução. Adicionalmente, água ou a fase aquosa pode ser adicionada imediatamente antes da administração, o que assegura estabilidade de um ingrediente ativo instável ou hidrofóbico. Dessa forma, o SEDDS fornece um sistema de liberação eficaz para liberação oral e parenteral de ingredientes ativos hidrofóbicos. SEDDS pode fornecer aumentos na biodisponibilidade de ingredientes ativos hidrofóbicos. Métodos de produção de formas de dosagem auto- emulsificantes são conhecidos na técnica e incluem, sem limitação, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 5.858.401, 6.667.048 e 6.960.563.
[00240] Há uma superposição entre os aditivos listados acima usados nas dispersões ou suspensões aquosas descritas nesse relatório descritivo, na medida em que certo aditivo é frequentemente classificado diferentemente por diferentes profissionais no campo, ou é comumente usado para qualquer uma de várias funções diferentes. Dessa forma, os aditivos listados acima devem ser considerados como meramente exemplares, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos em formulações descritas nesse relatório descritivo.
[00241] Excipientes potenciais para formulações intranasais incluem, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 4.476.116, 5.116.817 e 6.391.452. Soluções de formulações em solução salina, que empregam álcool benzílico ou outros conservantes adequados, fluorcarbonetos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes. Veja, por exemplo, Ansel, H.C. e cols., “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, 6a Edição. (1995). De preferência, essas composições e formulações são preparadas com ingredientes atóxicos adequados farmaceuticamente aceitáveis. A escolha de carreadores adequados é altamente dependente da natureza exata da forma de dosagem nasal desejada, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas ou géis. Formas de dosagem nasal geralmente contêm grandes quantidades de água, além do ingrediente ativo. Quantidades menores de outros ingredientes como, por exemplo, ajustadores do pH, agentes emulsificantes ou dispersantes, conservantes, tensoativos, agentes gelificantes ou agentes de tamponamento e outros agentes estabilizantes e solubilizantes também podem estar presentes. De preferência, a forma de dosagem nasal deve ser isotônica com relação às secreções nasais.
[00242] Para administração por inalação, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem estar em uma forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. As composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo são convenientemente liberadas na forma de uma apresentação de spray de aerossol por embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade dosificada. Cápsulas e cartuchos de, apenas como exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto descrito nesse relatório descritivo e uma base de pó adequada como, por exemplo, lactose ou amido.
[00243] Formulações bucais que incluem compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser administradas com o uso de diversas formulações que incluem, sem limitação, as Patentes U.S. Nos 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386 e 5.739.136. Além disso, as formas de dosagem bucal descritas nesse relatório descritivo podem ainda incluir um carreador polimérico bioerosível (hidrolisável) que também serve para aderir a forma de dosagem à mucosa bucal. A forma de dosagem bucal é fabricada de modo a sofrer erosão gradualmente ao longo de um período de tempo predeterminado, em que a liberação do composto é fornecida basicamente por todo o tempo. A liberação bucal de fármacos evita as desvantagens encontradas com a administração oral de fármacos, por exemplo, absorção lenta, degradação do agente ativo por fluidos presentes no trato gastrintestinal e/ou inativação da primeira passagem no fígado. Com relação ao carreador polimérico bioerosível (hidrolisável), praticamente qualquer um desses carreadores pode ser usado, desde que o perfil de liberação de fármacos desejado não seja comprometido e que o carreador seja compatível com os compostos descritos nesse relatório descritivo, e quaisquer outros componentes que possam estar presentes na unidade de dosagem bucal. Geralmente, o carreador polimérico compreende polímeros hidrofílicos (hidrossolúveis e que incham com água) que aderem à superfície úmida da mucosa bucal. Exemplos de carreadores poliméricos úteis nesse relatório descritivo incluem polímeros de ácido acrílico e como, por exemplo, aqueles conhecidos como “carbômeros” (Carbopol®, que pode ser obtido por B.F. Goodrich, é um desses polímeros). Outros componentes que também podem ser incorporados nas formas de dosagem bucal descritas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, desintegrantes, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, flavorizantes, corantes, conservantes e semelhantes. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas ou géis formulados de forma convencional.
[00244] Formulações transdérmicas descritas nesse relatório descritivo podem ser administradas usando diversos dispositivos que incluem, sem limitação, as Patentes U.S. Nos 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 e 6.946.144.
[00245] As formas de dosagem transdérmicas descritas nesse relatório descritivo podem incorporar certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais na técnica. Em uma modalidade, as formulações transdérmicas descritas nesse relatório descritivo incluem pelo menos três componentes: (1) uma formulação de um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI); (2) um intensificador de penetração; e (3) um adjuvante aquoso. Além disso, as formulações transdérmicas podem incluir componentes adicionais, por exemplo, sem limitação, agentes gelificantes, bases de cremes e pomada e semelhantes. Em algumas modalidades, a formulação transdérmica pode ainda incluir um material de forração trançado ou não trançado para aumentar a absorção e evitar a remoção da formulação transdérmica da pele. Em outras modalidades, as formulações transdérmicas descritas nesse relatório descritivo podem manter um estado saturado ou supersaturado para promover a difusão na pele.
[00246] Formulações adequadas à administração transdérmica de compostos descritos nesse relatório descritivo podem empregar dispositivos de liberação transdérmica e emplastros de liberação transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Esses emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. Além disso, a liberação transdérmica dos compostos descritos nesse relatório descritivo pode ser obtida por meio de emplastros iontoforéticos e semelhantes. Adicionalmente, emplastros transdérmicos podem fornecer liberação controlada dos compostos descritos nesse relatório descritivo. A taxa de absorção pode ser reduzida por utilização de membranas de controle da taxa de absorção ou por captura do composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Inversamente, intensificadores da absorção podem ser usados para aumentar a absorção. Um intensificador da absorção ou carreador pode incluir solventes absorvíveis farmaceuticamente aceitáveis para ajudar na passagem através da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um componente de forração, um reservatório que contém o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo à pele.
[00247] Formulações adequadas à injeção intramuscular, subcutânea ou intravenosa, podem incluir soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis aquosas ou não aquosas fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados que incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietileno-glicol, glicerol, Cremophor e semelhantes), misturas adequadas destes, óleos vegetais (como, por exemplo, azeite de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como, por exemplo, oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como, por exemplo, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos. Formulações adequadas à injeção subcutânea também podem conter aditivos como, por exemplo, agentes conservantes, umidificantes, emulsificantes e de dispensa. A prevenção do crescimento de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser produzida pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00248] Para injeções intravenosas, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis como, por exemplo, solução de Hank, solução de Ringer ou tampão de soro fisiológico. Para administração transmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhecidos no campo. Para outras injeções parenterais, formulações adequadas podem incluir soluções aquosas ou não aquosas, preferivelmente com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis. Esses excipientes são geralmente conhecidos no campo.
[00249] Injeções parenterais podem envolver injeção em bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidoses, com um conservante adicionado. A composição farmacêutica descrita nesse relatório descritivo pode estar em uma forma adequada para injeção parenteral como suspensões, soluções ou emulsões estéreis em carreadores oleosos ou aquosos, e pode conter agentes de formulação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma hidrossolúvel. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões oleosas para injeção apropriadas. Solventes ou carreadores lipofílicos adequados incluem óleos graxos como, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres sintéticos de ácido graxo, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, por exemplo, carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para reconstituição com um carreador adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
[00250] Em certas modalidades, podem ser empregados sistemas de liberação para compostos farmacêuticos como, por exemplo, lipossomos e emulsões. Em certas modalidades, as composições fornecidas nesse relatório descritivo também podem incluir um polímero mucoadesivo, selecionado entre, por exemplo, carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofil, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butila, alginato de sódio e dextrana.
[00251] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser administrados topicamente e podem ser formulados em diversas composições topicamente administráveis como, por exemplo, soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicamentosos, bálsamos, cremes ou pomadas. Esses compostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes.
[00252] Os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem ser formulados em composições retais como, por exemplo, enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios gelatinosos ou enemas de retenção, que contêm bases de supositório convencionais como, por exemplo, manteiga de cacau ou outros glicerídeos, além de polímeros sintéticos como, por exemplo, polivinilpirrolidona, PEG e semelhantes. Em formas de supositório das composições, primeiro é derretida uma cera com ponto de fusão baixo, por exemplo, sem limitação, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau.
[00253] Geralmente, um agente, como, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), é administrado em uma quantidade eficaz para melhora, ou prevenção do desenvolvimento de sintomas da doença ou distúrbio (ou seja, uma quantidade terapeuticamente eficaz). Dessa forma, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que é capaz de prevenir ou reverter pelo menos parcialmente uma doença ou distúrbio. A dose necessária para obter uma quantidade eficaz pode variar, dependendo do agente, da formulação, da doença ou distúrbio e do indivíduo ao qual o agente é administrado.
[00254] A determinação de quantidades eficazes também pode envolver ensaios in vitro nos quais doses variáveis de agente são administradas às células em cultura e a concentração de agente eficaz para melhora de alguns ou todos os sintomas é determinada a fim de calcular a concentração necessária in vivo. Quantidades eficazes também podem ser baseadas em estudos animais in vivo.
[00255] Um agente pode ser administrado antes, concomitantemente e subsequente ao aparecimento dos sintomas de uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, um agente é administrado a um indivíduo com uma história familiar da doença ou distúrbio, ou que possui um fenótipo que pode indicar uma predisposição a uma doença ou distúrbio, ou que possui um genótipo que predispõe o indivíduo à doença ou distúrbio.
[00256] O sistema de liberação particular usado pode depender de diversos fatores incluindo, por exemplo, o alvo e a via de administração desejados, por exemplo, local ou sistêmica. Os alvos para liberação podem ser células específicas que estão causando ou contribuindo para uma doença ou distúrbio. Por exemplo, uma célula-alvo pode consistir em células residentes ou infiltrantes no sistema nervoso que contribuem para uma doença ou distúrbio neurológico, neurodegenerativo ou desmielinizante. A administração de um agente pode ser dirigida a um ou mais tipos ou subconjuntos de células de um tipo de célula por métodos reconhecidos no campo. Por exemplo, um agente pode ser acoplado a um anticorpo, ligante para um receptor da superfície celular ou uma toxina, ou pode estar contido em uma partícula que é seletivamente internalizada em células, por exemplo, lipossomos ou um vírus no qual o receptor viral se liga especificamente a um certo tipo célula, ou uma partícula viral desprovida do ácido nucléico viral, ou pode ser administrado localmente. Métodos de dosagem e regimes de tratamento
[00257] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados na preparação de medicamentos para a modulação de TRPV1, ou para o tratamento de doenças ou condições que se beneficiariam, pelo menos em parte, da modulação de TRPV1. Além disso, um método para o tratamento de qualquer uma das doenças ou condições descritas nesse relatório descritivo em um indivíduo que necessita desse tratamento envolve a administração de composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto descrito nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, em quantidades terapeuticamente eficazes ao referido indivíduo.
[00258] As composições que contêm o composto (ou compostos) descrito nesse relatório descritivo podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos interromper parcialmente os sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e da evolução da doença ou condição, de terapia prévia, do estado de saúde, peso e resposta aos fármacos do paciente, e da avaliação do médico assistente.
[00259] Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os compostos descritos nesse relatório descritivo são administradas a um paciente suscetível ou de algum outro modo em risco para uma doença, distúrbio ou condição particular. Tal quantidade é definida para ser uma “quantidade ou dose profilaticamente eficaz”. Nesse uso, as quantidades precisas também dependem do estado de saúde e do peso do paciente e semelhantes. Quando usadas em um paciente, quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e evolução da doença, distúrbio ou condição, de terapia prévia, do estado de saúde e da resposta aos fármacos do paciente, e da avaliação do médico assistente.
[00260] A critério do médico, a administração dos compostos pode ser feita cronicamente, ou seja, por um período de tempo estendido, incluindo por toda a duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou de algum outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[00261] A critério do médico, a administração dos compostos pode ser feita continuamente; alternativamente, a dose de fármaco que está sendo administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por certo período de tempo (ou seja, uma “pausa do fármaco”). A duração da pausa do fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano incluindo, apenas como exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, ou 365 dias. A redução da dose durante uma pausa do fármaco pode ser de cerca de 10% até cerca de 100% incluindo, apenas como exemplo, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.
[00262] Após ter ocorrido uma melhora das condições do paciente, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, pode ser reduzida, em função dos sintomas, até um nível no qual a melhora da doença, distúrbio ou condição seja mantida. Os pacientes podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente por longo prazo mediante qualquer recorrência de sintomas.
[00263] A quantidade de certo agente que corresponderá a essa quantidade irá variar dependendo de fatores como, por exemplo, o composto, doença ou condição em particular e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do indivíduo ou hospedeiro que necessita de tratamento, mas pode, no entanto, ser determinada de uma forma reconhecida no campo de acordo com as circunstâncias particulares que circundam o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico que está sendo administrado, a via de administração, a condição que está sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro que está sendo tratado. Em geral, no entanto, as doses empregadas para o tratamento de um humano adulto tipicamente estarão na faixa de cerca de 0,001 mg por dia até cerca de 5.000 mg por dia, em algumas modalidades, cerca de 1 mg por dia até cerca de 1.500 mg por dia. A dose desejada por convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um período de tempo curto) ou em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
[00264] A composição farmacêutica descrita nesse relatório descritivo pode estar em formas de dosagem unitária adequadas à administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode estar na forma de uma embalagem contendo quantidades distintas da formulação. Exemplos não limitantes são comprimidos ou cápsulas embaladas, e pós em frascos ou ampolas. Composições de suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes de dose única descartáveis. Alternativamente, recipientes multidoses que podem ser fechados novamente podem ser usados, quando então é típico incluir um conservante na composição. Apenas como exemplo, formulações para injeção parenteral podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, que incluem, sem limitação, ampolas, ou em recipientes multidoses, com um conservante adicionado.
[00265] As dosagens diárias apropriadas para os compostos descritos nesse relatório descritivo descritos nesse relatório descritivo são de cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 30 mg/kg. Em uma modalidade, as dosagens diárias são de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior incluindo, sem limitação, humanos, está na faixa de cerca de 0,1 mg até cerca de 1.000 mg, convenientemente administradas em uma dose única ou em doses divididas incluindo, sem limitação, até quatro vezes por dia ou em forma de liberação estendida. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oral incluem de cerca de 1 até cerca de 500 mg de ingrediente ativo. Em uma modalidade, a dosagem unitária é de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg. As faixas apresentadas anteriormente são meramente sugestivas, na medida em que o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande, e variações consideráveis desses valores recomendados não são incomuns. Essas dosagens serão alteradas dependendo de diversas variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, à doença ou condição a ser tratada, ao modo de administração, às necessidades do paciente individual, à gravidade da doença ou condição que está sendo tratada, e à avaliação do profissional.
[00266] A toxicidade e eficácia terapêutica desses regimes terapêuticos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas células ou em animais experimentais incluindo, sem limitação, a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporção de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ela pode ser expressa como a proporção entre a LD50 e a ED50. Compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos. Os dados obtidos de ensaios de cultura de células e de estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagens para uso em humanos. A dosagem desses compostos se situa preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
Tratamentos combinados
[00267] Os compostos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), e composições destes, também podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos que são selecionados por seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. Em geral, as composições descritas nesse relatório descritivo e, em modalidades nas quais a terapia combinada é empregada, outros agentes, não precisam ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem, por causa de características físicas e químicas diferentes, ter que ser administrados por vias diferentes. A determinação do modo de administração e da conveniência de administração, quando possível, na mesma composição farmacêutica, faz parte dos conhecimentos do médico. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos reconhecidos no campo, e depois, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e momentos de administração podem ser modificados pelo médico.
[00268] Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um composto descrito nesse relatório descritivo em combinação com outro agente terapêutico. Apenas como exemplo, se um dos efeitos colaterais apresentados por um paciente após receber um dos compostos nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), é náusea, então pode ser apropriado administrar um agente antiemético em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas como exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos nesse relatório descritivo pode ser aumentada por administração de um adjuvante (ou seja, o próprio adjuvante pode ter benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global para o paciente é aumentado). Ou, apenas como exemplo, o benefício apresentado por um paciente pode ser aumentado por administração de um dos compostos descritos nesse relatório descritivo com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também, possui benefício terapêutico. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício global apresentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos, ou o paciente pode apresentar um benefício sinérgico.
[00269] Em certos casos, a combinação com outro agente terapêutico é com um agente anestésico local. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “anestésico local” significa um fármaco que fornece dormência local ou alívio da dor. Exemplos de agentes anestésicos locais que podem ser usados em combinação com a presente invenção incluem: bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína, dibucaína, procaína, cloroprocaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, tetracaína e lidocaína.
[00270] Em certos casos, a combinação com outro agente terapêutico é com um vasoconstrictor. Vasoconstritores úteis são aqueles que atuam localmente para restringir o fluxo sanguíneo e, dessa forma, retêm os fármacos injetados na região na qual são administrados. Isso possui o efeito de diminuir substancialmente a toxicidade sistêmica. Vasoconstrictores preferidos são aqueles que atuam sobre receptores adrenérgicos alfa, por exemplo, epinefrina e fenilepinefrina.
[00271] Em certos casos, a combinação com outro agente terapêutico é com um glicocorticóide. O glicocorticóide é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona, beclometasona, betametasona, flunisolida, metil prednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, alclometasona, amcinonida, clobetasol, fludrocortisona, diacetato de diflorasona, fluocinolona acetonida, fluormetolona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, mometasona, e sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas destes.
[00272] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, é usado em combinação com um anestésico local.
[00273] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste, é usado em combinação com um analgésico não opióide.
[00274] A escolha particular de compostos usados dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e de sua avaliação da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. Os compostos podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, basicamente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição, da condição do paciente e da escolha real de compostos usados. A determinação da ordem de administração, e do número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento faz parte dos conhecimentos do médico após avaliação da doença que está sendo tratada e da condição do paciente.
[00275] Dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os fármacos são usados em combinações de tratamentos. Métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e de outros agentes para uso em regimes de tratamento combinados são descritos na literatura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, ou seja, o fornecimento de doses menores, mais frequentes, a fim de minimizar efeitos colaterais tóxicos, foi descrito intensamente na literatura. O tratamento combinado ainda inclui tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para ajudar o gerenciamento clínico do paciente.
[00276] Para as terapias combinadas descritas nesse relatório descritivo, as dosagens dos compostos co- administrados irão, evidentemente, variar dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou condição que está sendo tratada e assim por diante. Além disso, quando co-administrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto fornecido nesse relatório descritivo pode ser administrado simultaneamente com o agente biologicamente ativo (ou agentes), ou sequencialmente. Se administrado sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência de administração de proteína apropriada em combinação com o agente biologicamente ativo (ou agentes).
[00277] Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um composto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIaa), (IIb), (IIbb), (IIc), (IIcc), (IId), (IIdd), (IIe), (IIee), (IIf), (IIff), (III), (IIIa), (IIIaa), (IIIb), (IIIbb), (IIIc), (IIIcc), (IIId), (IIIdd), (IIIe), (IIIee), (IIIf), (IIIff), (IV), (V) ou (VI) descrito nesse relatório descritivo) podem ser administrados em qualquer ordem ou até mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma forma unificada, única, ou em múltiplas formas (apenas como exemplo, como uma injeção única ou como duas injeções separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em doses múltiplas, ou ambos podem ser dados como doses múltiplas. Se não simultâneas, o momento entre as múltiplas doses pode variar de mais de zero semana até menos do que quatro semanas. Além disso, os métodos, composições e formulações da combinação não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas também está previsto.
[00278] Subentende-se que o regime de dosagem para tratar, evitar ou melhorar a condição (ou condições) para a qual se busca alívio pode ser modificado de acordo com diversos fatores. Esses fatores incluem o distúrbio ou condição da qual o indivíduo sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo. Dessa forma, o regime de dosagem realmente empregado pode variar amplamente e, portanto, pode se desviar dos regimes de dosagem apresentados nesse relatório descritivo.
[00279] Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia combinada revelada nesse relatório descritivo podem estar em uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas à administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia combinada também podem ser administrados sequencialmente, com um dos compostos terapêuticos que estão sendo administrado por um regime que demanda administração em duas etapas. O regime de administração em duas etapas pode demandar administração sequencial dos agentes ativos ou administração intervalada dos agentes ativos separados. O período de tempo entre as múltiplas etapas de administração varia de poucos minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, por exemplo, potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético do agente farmacêutico. A variação circadiana da concentração da molécula-alvo também pode determinar o intervalo de dose ótimo.
[00280] Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem ser usados em combinação com procedimentos que podem fornecer benefício adicional ou sinérgico ao paciente. Apenas como exemplo, espera-se que os pacientes encontrem benefício terapêutico e/ou profilático nos métodos descritos nesse relatório descritivo, em que a composição farmacêutica de um composto revelado nesse relatório descritivo e/ou combinações com outras substâncias terapêuticas são combinadas com testagem genética para determinar se aquele indivíduo é um portador de um gene mutante que sabidamente está correlacionado com certas doenças ou condições.
[00281] Os compostos descritos nesse relatório descritivo e terapias combinadas podem ser administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença ou condição, e o momento da administração da composição que contém um composto pode variar. Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser usados como um profilático e podem ser administrados continuamente a indivíduos com uma propensão ao desenvolvimento de condições ou doenças a fim de evitar a ocorrência da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados a um indivíduo durante ou logo que possível após o surgimento dos sintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada dentro das primeiras 48 horas do surgimento dos sintomas, preferivelmente dentro das primeiras 48 horas do surgimento dos sintomas, mais preferivelmente dentro das primeiras 6 horas do surgimento dos sintomas e, mais preferivelmente ainda, dentro de 3 horas do surgimento dos sintomas. A administração inicial pode ser por meio de qualquer via prática como, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção em bolo, infusão ao longo de cerca de 5 minutos até cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, emplastro transdérmico, liberação bucal e semelhantes, ou combinação destes. Um composto é preferivelmente administrado logo que seja praticável após o surgimento de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença como, por exemplo, de 1 dia até cerca de 3 meses. A duração do tratamento pode variar para cada indivíduo, e a duração pode ser determinada com o uso de critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulação que contém o composto pode ser administrado por pelo menos 2 semanas, preferivelmente cerca de 1 mês até cerca de 5 anos.
Kits/artigos manufaturados
[00282] Para uso nas aplicações terapêuticas descritas nesse relatório descritivo, kits e artigos manufaturados também são descritos nesse relatório descritivo. Esses kits podem incluir um carreador, embalagem ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes como, por exemplo, frascos, tubos e semelhantes, cada um dos recipientes incluindo um dos elementos separados a serem usados em um método descrito nesse relatório descritivo. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser formados por diversos materiais como, por exemplo, vidro ou plástico.
[00283] Por exemplo, o recipiente (ou recipientes) pode incluir um ou mais compostos descritos nesse relatório descritivo, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente, como revelado nesse relatório descritivo. O recipiente (ou recipientes) opcionalmente possui uma entrada de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco que possui uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Esses kits opcionalmente compreendem um composto com uma descrição ou rótulo de identificação ou instruções relacionadas ao seu uso nos métodos descritos nesse relatório descritivo.
[00284] Um kit tipicamente poderá incluir um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais dos vários materiais (por exemplo, reagentes, opcionalmente em forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto descrito nesse relatório descritivo. Exemplos não limitantes desses materiais incluem, sem limitação, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; carreador, embalagem, recipiente, rótulos do frasco e/ou tubo que listam os conteúdos e/ou instruções para uso, e bulas com instruções para uso. Um conjunto de instruções também será tipicamente incluído.
[00285] Um rótulo pode estar no recipiente ou a ele associado. Um rótulo pode estar em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estão anexados, moldados ou entalhados no próprio recipiente; um rótulo pode estar associado a um recipiente quando ele está presente dentro de um receptáculo ou carreador que também contém o recipiente, por exemplo, como uma bula. Um rótulo pode ser usado para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. O rótulo também pode indicar instruções para uso dos conteúdos, por exemplo, nos métodos descritos nesse relatório descritivo.
EXEMPLOS
[00286] Esses exemplos são fornecidos somente para fins ilustrativos, e não para limitar o escopo das reivindicações fornecidas nesse relatório descritivo. Os materiais de partida e reagentes usados para a síntese dos compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser sintetizados ou podem ser obtidos de fontes comerciais como, por exemplo, sem limitação, Sigma-Aldrich Corp., Acros Organics, Fluka, e Fisher Scientific. Exemplos sintéticos Exemplo 1: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil (2-aminoetil)(metil)carbamato (1)
Preparação do Composto A-1
[00287] Capsaicina (200 mg, 0,65 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvida em DCM (10 ml), seguida pela adição de 4- nitrofenilcloroformato (138 mg, 0,68 mmol, 1,05 equivalente) e DIPEA (346 ml, 1,95 mmol, 3,0 equivalentes). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. À reação foram então adicionados HOAt (97 mg, 0,715 mmol, 1,1 equivalente) e terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato (135 mg, 0,78 mmol, 1,2 equivalente). A reação foi agitada ao longo de 18 h em temperatura ambiente. A seguir, a reação foi lavada com 1 N HCl (2 X 15 ml), NaHCO3 aquoso saturado (5 X 15 ml) e finalmente salmoura saturada (15 ml). A camada orgânica foi removida, seca sobre MgSO4, filtrada e condensada sob vácuo para gerar A-1. O material foi usado sem purificação adicional.
Preparação do Composto 1
[00288] A A-1 bruto (a mistura de reação obtida acima), foram adicionados DCM (3 ml) e ácido trifluoracético (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A seguir, a reação foi condensada e dissolvida em 1:1 HOAc:H2O (10 ml). A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna Agilent Prep C-18, fase móvel A: água 100%, TFA 0,1%; fase móvel B: ACN 100%, TFA 0,1%; eluição de gradiente 20% a 70% B ao longo de 20 min) para gerar o sal de TFA do Composto 1 (188,1 mg, 0,36 mmol, 55,6% de rendimento ao longo de duas etapas) como um sólido branco. LC-MS [M+H] 406,6 (Fórmula química: C22H35N3O4 + H, calculado: 406,3). Exemplo 2: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil metil(2-(metilamino)etil)carbamato (2)
[00289] A preparação do Composto 2 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil metil(2- (metilamino)etil)carbamato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (192,7 mg, 0,36 mmol, 55,4% de rendimento). LC-MS [M+H] 420,7 (Fórmula química: C23H37N3O4 + H, calculado: 420,2). Exemplo 3: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (3)
[00290] A preparação do Composto 3 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil (piperidin-2-ilmetil)carbamato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (222,4 mg, 0,39 mmol, 61,1% de rendimento). LC-MS [M+H] 446,7 (Fórmula química: C25H39N3O4 + H, calculado: 446,3). Exemplo 4: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (4)
[00291] A preparação do Composto 4 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil (pirrolidin-2-ilmetil)carbamato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (202,1 mg, 0,37 mmol, 57,0% de rendimento). LC-MS [M+H] 432,7 (Fórmula química: C24H37N3O4 + H, calculado: 432,2). Exemplo 5: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil bis(2-aminoetil)carbamato (5)
[00292] A preparação do Composto 5 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com di-terc-butil (azanodiilbis(etano-2,1-diil))dicarbamato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (217,0 mg, 0,33 mmol, 50,4% de rendimento). LC-MS [M+H] 435,7 (Fórmula química: C23H38N3O4 + H, calculado: 435,2). Exemplo 6: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil (3-aminopropil)(metil)carbamato (6)
[00293] A preparação do Composto 6 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil (3- (metilamino)propil)carbamato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (149,6 mg, 0,28 mmol, 43,0% de rendimento). LC-MS [M+H] 420,7 (Fórmula química: C23H37N3O4 + H, calculado: 420,5). Exemplo 7: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil 2-((metilamino)metil)piperidina-1- carboxilato (7)
[00294] A preparação do Composto 7 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil metil(piperidin-2-ilmetil)carbamato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (183,2 mg, 0,32 mmol, 49,2% de rendimento). LC-MS [M+H] 460,7 (Fórmula química: C23H37N3O4 + H, calculado: 460,3). Exemplo 8: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil piperazina-1-carboxilato (8)
[00295] A preparação do Composto 8 seguiu os métodos sintéticos do Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil piperazina-1-carboxilato. Esse método forneceu o sal de TFA do composto do título como um sólido branco (186,4 mg, 0,35 mmol, 53,9% de rendimento). LC-MS [M+H] 418,4 (Fórmula química: C23H37N3O4 + H, calculado: 418,3). Exemplo 9: Síntese de (E)-2-metóxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenil piperazina-1-carboxilato (9)
[00296] O Composto 9 é preparado seguindo os métodos sintéticos de Exemplo 1, exceto pela substituição de terc- butil (2-(metilamino)etil)carbamato com terc-butil metil((4- metilpiperazin-2-il)metil)carbamato.
Ensaios in vitro Exemplo 10: Ensaio de solubilidade
[00297] A fim de determinar a solubilidade aquosa dos compostos descritos nesse relatório descritivo, os sais de HCl dos seguintes compostos foram incubados a 50 ou 100 mg/ml em água DI, seguido por agitação por 24 horas. As soluções foram então centrifugadas e visualmente inspecionadas quanto a material insolúvel. Em todos os casos, nenhum material insolúvel foi observado. Exemplo de solubilidade (Composto) Estrutura Solubilidade em água DI a a O sobrenadante foi diluído para quantificação com uma curva de calibração de 3 pontos.
[00298] Em comparação com a solubilidade aquosa de capsaicina em água (aproximadamente 0,064 mg/ml), os sais de cloreto de hidrogênio desses compostos apresentam um aumento dramático na hidrossolubilidade. Em termos gerais, isso representa um aumento maior do que 1.560 vezes (exemplos 1 e 2) e 780 vezes (exemplo 3) na solubilidade aquosa em relação ao composto original, capsaicina.
[00299] Esses resultados representam uma vantagem substancial da utilização dos compostos descritos nesse relatório descritivo em relação à capsaicina quando soluções aquosas são preferidas para liberação. Por exemplo, significativamente mais material dos compostos descritos nesse relatório descritivo (vs. capsaicina) pode ser liberado por volume unitário de solução aquosa sem o uso de agentes solubilizantes adicionais.
Exemplo 11: Ensaio in vitro (estabilidade ao pH)
[00300] A liberação do fármaco original (por exemplo, capsaicina) pelos compostos descritos nesse relatório descritivo foi demonstrada pela síntese e testagem de estabilidade de vários compostos. Esses compostos são exemplos de pró-fármacos ativados pelo pH em que, mediante exposição a um pH específico, a meia-vida da reação intramolecular de ciclização-liberação é determinada. Como descrito previamente, a reação intramolecular de ciclização- liberação resulta na formação concomitante de uma uréia cíclica com a liberação do fármaco original.
[00301] Os compostos foram incubados no tampão/meio biológico indicado (TRIS® obtido de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA, N° de Catálogo T1503) . As reações foram realizadas em temperatura ambiente ou a 37°C. Amostras foram coletadas em pontos do tempo específicos, transferidas para uma solução de HCl 0,1% para interromper a reação de ciclização-liberação e analisadas por HPLC quanto à formação de capsaicina e consumo de composto de partida. Condições: a) pH = aproximadamente 7,4 (0,3 M de tampão tris aquoso), 20°C; b) pH = aproximadamente 7,4 (1,0 M de tampão tris aquoso), 37°C; N/A: Exemplo 8 não exibiu nenhuma conversão mensurável em capsaicina ao longo de 2 semanas.
[00302] Embora houvesse similaridades estruturais entre os compostos testados, o conjunto de compostos testados demonstrou uma ampla gama de taxas de ciclização. Os resultados da meia-vida ciclização intramolecular-liberação variou de minutos (exemplos 3, 5 e 7) a dias (exemplos 4 e 6). Esses resultados apresentam um conjunto útil de compostos para liberação rápida ou retardada do fármaco original.
[00303] Ingredientes/formulações comuns adicionais que podem ser usados em tampões para a testagem da ciclização- liberação dos compostos descritos nesse relatório descritivo incluem sem limitação: ácido N-(2-Acetamido)-2- aminoetanossulfônico, ácido N-(2-Acetamido)iminodiacético, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, sais de bicarbonato, N,N- bis(2-hidroxietil)glicina, 2-bis(2-hidroxietil)amino-2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol, ácido 3-(ciclohexilamino)- 1-propanossulfônico, ácido 2- (ciclohexilamino)etanossulfônico, sais de carbonato, sais de citrato, ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinapropanossulfônico, sais de glicina, sais de glicil-glicina, ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1- etanossulfônico, ácido 4-morfolinoetanossulfônico, ácido 4- morfolinopropanossulfônico, ácido 1,4- piperazinadietanossulfônico, sais de fosfato, sais de tartrato, ácido 2-[(2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil)amino]etanossulfônico, Tris(2- hidroxietil)amina, e sais de EDTA. Exemplo 12: Ensaio de ligação in vitro
[00304] Em função da instabilidade de pH intrínseca dos compostos descritos nesse relatório descritivo, a testagem dos Compostos 1-7 em um ensaio da concentração inibitória de 50% (IC50) estaria comprometida em função da formação do fármaco original (capsaicina) sob as condições do ensaio (pH = aproximadamente 7-8). No entanto, o composto 8, que contém uma porção amino-carbamato quimicamente relacionada, mas é quimicamente incapaz de uma reação intramolecular de ciclização-liberação, demonstrou ligação mínima ao receptor TRPV, com uma IC50 > 100 μM (23% inibição @ 100 μM).
[00305] Nome do ensaio Eurofins, Panlabs/Cerep: Vanilloid, Número de Catálogo: 286810; controle concomitante: Resiniferatoxina = 0,16 nM, controles históricos: Capsaicina = 3,1 μM, Resiniferatoxina = 0,46 nM. Como o composto 8 é basicamente desprovido de atividade no receptor vanilóide e, por definição, não seria considerado um capsaicinóide, segue-se que os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, compostos 1-7) demonstrariam propriedades de ligação similares e também não seriam classificados como capsaicinóides.
[00306] Adicionalmente, dados de estrutura-relação- atividade (SAR) de várias referências demonstraram que a substituição da posição fenólica de capsaicina e resiniferatoxina gera compostos com atividade acentuadamente diminuída para o receptor TRPV1 (Huang, e cols. Current Medicinal Chemistry, 2013, 20, 2.661-2.672).
Exemplo 13: Ensaio de farmacocinética - evolução temporal no plasma de compostos de teste após administração IM em ratos
[00307] Dosagem IM: Os compostos de teste são dissolvidos em solução salina e dosados por meio de injeção intramuscular em machos de ratos Sprague-Dawley. Capsaicina é usada como um controle positivo e os compostos de teste são dosados como os sais de HCl. Os compostos de teste são dosados como mg/kg de peso corporal e são corrigidos em termos molares para combinar com a quantidade de capsaicina dosada. Em pontos do tempo específicos (0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 36 h, 72 h), são retiradas amostras de sangue, extintas em ACN (contendo ácido fórmico 0,5%), centrifugadas a 14.000 rpm em temperatura ambiente e armazenadas a -80°C, até análise. As amostras são quantificadas por meio de LC/MS/MS. As concentrações plasmáticas de capsaicina, pró- fármacos e uréia cíclica resultante podem ser registradas.
[00308] Os exemplos e modalidades descritas nesse relatório descritivo têm apenas finalidade ilustrativa e, em algumas modalidades, várias modificações ou alterações devem ser incluídas dentro da abrangência da revelação e do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (16)

1. Composto caracterizado por ter a estrutura de Fórmula em que: Y é X é -N(R5)-; n é um número inteiro de 1 a 10; Z é -NR3R4 ou -CO2H; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, ou fenil substituído ou não substituído, e cada R1 e R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, ou -C(O)-C1-C6 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um grupo C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, ou grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, em que pelo menos um átomo do esqueleto do anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e R3 e R4 é, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído ou fenil substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que um grupo substituído é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre C1-C6 alquil, C3-C10 cicloalquil, fenil, C2-C10 heterocicloalquil em que pelo menos um átomo do esqueleto do anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, -OH, O- C1-C6 alquil, halo, -C(O)-C1-C6 alquil, -CO2H, -CO2-C1-C6 alquil, nitro, e C1-C6 haloalquil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é -NR3R4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio ou C1-C6 alquil substituído ou não substituído.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os grupos R1 e R5 em átomos adjacentes, juntos com os átomos aos quais estão anexados, formam um grupo C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído em que pelo menos um átomo do esqueleto do anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o grupo C2-C10 heterocicloalquil é um anel pirrolidina substituído ou não substituído, anel piperidina substituído ou não substituído ou anel piperazina substituído ou não substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o grupo C2-C10 heterocicloalquil é um anel pirrolidina não substituído, anel piperidina não substituído ou anel piperazina não substituído.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado de ter a estrutura:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado de ter a estrutura:
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado de ter a estrutura:
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um diluente, excipiente ou aglutinante farmaceuticamente aceitável.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de dor.
16. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar dor.
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