RO118296B1 - Procedeu pentru purificarea si izolarea nucleozidei imbunatatite in anomer-beta - Google Patents
Procedeu pentru purificarea si izolarea nucleozidei imbunatatite in anomer-beta Download PDFInfo
- Publication number
- RO118296B1 RO118296B1 RO97-00898A RO9700898A RO118296B1 RO 118296 B1 RO118296 B1 RO 118296B1 RO 9700898 A RO9700898 A RO 9700898A RO 118296 B1 RO118296 B1 RO 118296B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- mixture
- nucleoside
- beta
- anomer
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 17
- -1 1,2-dichlorethyl Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJANZHKYXUFKRT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1-dichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Br PJANZHKYXUFKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(trimethylsilyl)amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C=1C=CNC(=O)N=1 PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 Chemical compound OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical group [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Inventia se refera la un procedeu pentru purificarea si izolarea unei nucleozide imbogatite in anomer- beta, care cuprinde: a) obtinerea unui amestec continand R" si o nucleozida imbogatita in anomer-beta intr-un solvent cu punct de fierbere ridicat; b) diluarea amestecului cu un solvent organic; c) adaugarea amestecului de reactie peste solutia apoasa de acid si d) mentinerea amestecului de acid, astfel obtinut, la o temperatura cuprinsa intre 70 si 100 degree C pana precipita nucleozida imbunatatita in anomer-beta.
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru purificarea și izolarea nucleozidei îmbunătățite în anomer beta, și anume a 2'-dezoxi-2',2,-difluoronucleozidelor utilizate în domeniul chimiei farmaceutice ca agenți terapeutici.
Este cunoscut interesul continuu pentru sinteza 2'-dezoxinucleozidelor și a analogilor lor, reflectat în utilizarea cu succes a acestora ca agenți terapeutici în maladiile virale și canceroase. O fază critică în sinteza 2'-deoxinucleozidelor este faza de purificare și izolare a formei anomer - beta a nucleozidelor, formă care este cea dorită. Această fază este critică, întrucât procedeele de sinteză a 2'-dezoxinucleozidelor nu sunt în general stereo-selective și conduc la un amestec de nucleozide alfa și beta. Vorbruggen si alții, J. Org. Chem, 41, 2084, (1976), M. Hofer, Chem. Ber., 93, 2777 (1960), Walker si alții, Nucleic Acid Researh, 12, 6827 (1984), R.P. Hodge si alții, J. Org. Chem., 56,1553 (1991), Tann și alții, J. Org. Chem, 50, 3644 (1985), Howell si alții, J. Org. Chem., 53, 85 (1088) și US 4965374, Chou și alții, toți au raportat diferite sinteze ale unui amestec de anomeri alfa și beta ai deoxinucleozidelor.
în ciuda progreselor în ceea ce privește tehnologia de sinteză a nucleozidelor, continuă să existe o necesitate privind un procedeu capabil să purifice și să izoleze într-un mod eficient 2,-dezoxi-2', 2'-difluoronucleozidele îmbogățite în anomer-beta cu randament îmbunătățit, în care difluoronucleozidele au fost sintetizate în absența unui catalizator.
Problema pe care o rezolvă prezenta invenție este de a asigura un procedeu pentru purificarea și izolarea nucleozidei îmbunătățite în anomer-beta.
Procedeul pentru purificarea și izolarea nucleozidei îmbunătățite în anomer-beta înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că el cuprinde:
a) obținerea unui amestec conținând R” și o nucleozidă îmbogățită în anomer-beta având formula:
(IB) în care fiecare X este selectat în mod independent dintre grupări protectoare hidroxi, iar R’
în care W este o grupare protectoare amino, iar R” este o nucleobază având formula:
O
RO 118296 Β1 în care W’ este o grupare protectoare amino sau hidrogen; într-un solvent cu punct de fierbere ridicat; 50
b) diluarea amestecului cu un solvent organic selectat dintr-un grup constând din eteri, esteri, precum și nitrili,
c) adăugarea amestecului de reacție diluat peste soluția apoasă de acid; și
d) menținerea amestecului acid astfel preparat la o temperatură cuprinsă între 70 și
100°C, până când produsul având formula (IB), în care W este acum W’, a precipitat. 55 în mod corespunzător, obiectul prezentei invenții este de a asigura un procedeu pentru purificarea și izolarea într-un mod eficient a 2'-deoxi-2', 2'-difluoronucleozidelor îmbogățite în anomer-bete.
Alte obiective și avantaje ale prezentei invenții vor deveni evidente în urma descrierii și a exemplelor de realizare care urmează. 60 în tot cursul acestei descrieri, toate temperaturile sunt date în grade Celsius, toate proporțiile, procentajele și altele asemenea sunt în unități de greutate, iar toate amestecurile sunt în unități de volum, cu excepția cazurilor când este indicat altfel. Amestecurile anomerice sunt exprimate ca raport greutate/greutate sau sub formă de procentaj. Termenul “alchil”, singur sau în combinație, se referă la grupe de hidrocarburi alifatice cu lanț nera- 65 mificat, ciclic și ramificat, care conține, de preferință, până la 7 atomi de carbon, cum sunt grupările metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tert-butil, n-pentil, n-hexil, 3-metilpentil și altele, sau hidrocarburi alifatice substituite cu lanț neramificat, ciclic și ramificat, cum sunt cloretil, 1,2-dicloretil și altele asemenea. Termenul “substituit”, singur sau în combinație, se referă la substituirea cu una sau mai multe grupări selectate dintre ciano, halo, carboalcoxi, toluil, 70 nitro, alcoxi, alchil și dialchilamino. Termenul “îmbogățit în anomer”, singur sau în combinație, se referă la un amestec anomeric în care raportul unui anomer specificat este mai mare decât 1:1 și include și cazul unui anomer substanțial pur.
Grupările protectoare hidroxi (X) se referă la grupări protectoare hidroxi, cunoscute de cei care lucrează în domeniu, așa cum sunt descrise în Capitolul 3 din Proiective Groups 75 în Organic Chemistry (Grupări protectoare în chimia organică), McOmie, Ed. Plenum Press, New-York (1973) și în Capitolul 2 din Protective Groups in Organic synthesis (Grupări proiective în sinteza organică, Gren, John, Ed. J. Wiley and sons, New-York (1981).
Grupările protectoare hidroxi preferate sunt grupări care formează esteri cum sunt formil, acetil, acetil substituit, propionil, butinil, pivaloil, 2-cloroacetil, benzoil, benzoil substi- 80 tuit, fenoxicarbonil, etoxicarbonil, tert-butoxi-carbonil, viniloxicarbonil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil și benziloxicarbonil; grupări formând alchileteri, cum sunt benzii, difenilmetil, trifenilmetil, tert-butil, metoximetil, tetrahidropiranil, alil, tetrahidrotienil, 2-metoxietoximetil; carbamați cum sunt N-fenilcarbamat și N-imidazoilcarbamat; mai preferate sunt grupările benzoil, benzoil mono-substituit, benzoil disubstituit, acetil, pivaloil, trifenilmetil eteri, iar cea 85 mai preferată este gruparea benzoil.
Grupările protectoare amino (W) sunt selectate dintr-un grup constând din grupări formând silii amină, cum sunt trialchilsilil, incluzând trimetilsilil, izopropildialchilsilil, alchildiizopropilsilil, triizopropilsilil, 1,1,3,3,-tetraizopropildisloxanil, tert-butildialchilsilil și tert-butildiarilsilil; carbamați cum sunt tert-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, 4-metoxivenziloxicarbonil 90 și 4-nitrobenziloxicarbonil; formil, acetil, benzoil, și pivalamido; grupări formând eteri cum sunt metoximetil, tert-butil, benzii, alil și tetrahidropiranil; o grupă protectoare amino preferată este trimetilsilil.
RO 118296 Β1
Cea dintâi fază din procedeul prezentei invenții revendicate este de a asigura un amestec conținând R” și o nucleozidă înbogățită în anomerul beta, având formula care urmează:
în care fiecare X este selectat în mod independent dintre grupările protectoare hidroxi, iar R’ este o nucleobază având formula:
în care W este o grupare protectoare amino; iar R” este o nucleobază având formula:
în care W’ este o grupare protectoare amino sau hidrogen.
Un asemenea amestec poate fi obținut pe mai multe căi. Metodele de sintetizare a unui asemenea amestec au fost descrise și revendicate în CBE 93304817.5. Unele dintre procedeele care urmează, (care nu utilizează un catalizator): folosesc un exces de nucleobază R”, pag.9, din Cererea de Brevet European No. 93304817. 5; și utilizează un solvent cu punct de fierbere ridicat, pag.10, alineatul 13-17) descrise în CBE 93304817.5, este posibil să se prepare nucleozide îmbogățite în anomer-beta într-un raport anomeric alfa față de beta de la mai mare decât 1:1 până la mai mic sau egal cu 1: 9. Trebuie utilizat un exces mare de R”, pentru a se obține aceste raporturi. Excesul R” este separat față de produsul dorit, prin procedeul care face obiectul prezentei invenții.
Solventul cu punct de fierbere ridicat este un solvent care are temperatura de fierbere peste 70°C. Solventul cu punct de fierbere ridicat este un solvent moderat polar, stabil față de acizi și ne-nucleofilic. Solvenții tipici, având punct de fierbere ridicat, sunt solvenții haloalchil aromatici, solvenți aromatici substituiți alcoxi și halo, precum și amestecuri ale acestora. Solvenții cu punct de fierbere ridicat, preferați, sunt 1,2-dicloretan, 1,1,2-tricloretan glyme, diglyme toluen, xileni, anisol, diclorobrommetan, clorbenzen, dibromclorometan, tribromometan, dibromometan, acetonitril, propionitril, dioxan, precum și amestecuri ale acestora, dintre care cel mai preferat este anisolul.
R0118296 Β1
O dată asigurat amestecul conținând R” și nucleozida îmbogățită în anomer-beta, descrisă mai înainte, procedeul din prezenta invenție continuă după cum urmează. în primul rând, amestecul de reacție este diluat cu un solvent organic având un punct de fierbere mai 145 ridicat de 60°C. Solvenții acceptabili sunt cei din clasa eterilor, esterilor și nitrililor; sunt preferați acetonitrilul, acetatul de etil și tetrahidrofuranul. Diluția este efectuată la o temperatură ridicată, care ar putea fi temperatura de reacție. Solventul organic trebuie să fie încălzit, de asemenea, la temperatură ridicată, iar atât temperatura amestecului de reacție, cât și a solventului, trebuie să fie cuprinsă în domeniul de la 70°C până la 100°C. Solventul cel mai pre- 150 ferat este acetonitrilul.
Cantitatea de solvent organic adăugată este situată în domeniul cuprins între 1 ml și 5 ml per gram de R” (citozină protejată sau neprotejată) utilizat. Nici un fel de perioadă de menținere specială nu este necesară după diluarea amestecului de reacție; amestecul diluat poate fi preluat imediat de faza următoare. Amestecul de reacție, diluat, este adăugat la o 155 cantitate mare de acid apos la o temperatură ridicată. Scopul soluției apoase de acid este de a dizolva excesul de R” (citozină protejată sau neprotejată), care a fost utilizat în reacția de glicozilare descrisă la pag.9 a Cererii de Brevet European 93304817. Prin urmare, cantitatea și gradul de aciditate a soluției apoase de acid depinde de cantitatea de exces de R” (citozină protejată sau neprotejată), utilizată în reacția în sine. Suplimentar, cantitatea de 160 soluție apoasă de acid depinde de alegerea substanței acide utilizate în prepararea soluței apoase de acid.
Acidul cel mai preferat este acidul clorhidric, utilizat într-o concentrație dela 1 N până la 6 N, mai preferabil în concentrație de 4N. Atunci când acest acid este utilizat, iar cantitatea de exces R” (citozină protejată sau neprotejată) este situată în domeniul de la 5 X până 165 la 20 X, cantitatea de soluție apoasă de acid clorhidric este de la 3 ml până la 5 ml per 1 gram de R” (citozină protejată sau neprotejată) utilizat.
Cu toate acestea, și alți acizi minerali, precum și alte condiții de lucru sunt utilizabile și ar putea fi chiar preferate în diferite circumstanțe. De exemplu, substanțe minerale acide cum sunt acidul sulfuric, acidul sulfuros, acidul fosforic, acidul azotic și acidul fosfonic pot 170 fi, de asemenea, utilizate dacă aceasta se dorește de către operator. Concentrația acidului poate varia în limite relativ largi, în proporție aproximativ inversă față de volumul acceptabil al fazei totale de izolare. în general, pot fi utilizate concentrații de la 1N până la 10% pentru soluția de acid apoasă. Volumul soluției apoase de acid trebuie optimizat pe cale experimentală pentru fiecare acid individual în parte și pentru cantitatea din amestecul de reacție. 175 Experimentările necesare sunt foarte simple, reclamând ca operatorul să efectueze doar ajustări succesive ale concentrației acidului și volumului față de amestecul de reacție specific, utilizat, observând solubilitatea lui R” (citozină protejată sau neprotejată) în fiecare caz.
Soluția apoasă de acid nu trebuie să fie fierbinte atunci când ea este combinată cu amestecul de reacție. Soluția apoasă de acid poate fi la temperatura ambiantă, atâta timp 180 cât întregul amestec este încălzit la o temperatură ce se situează în domeniul cuprins între 70 și 100°C. Căldura de reacție poate fi suficientă pentru a aduce amestecul la această temperatură, sau ar putea fi necesar ca în unele cazuri amestecul să fie încălzit din exterior. în unele cazuri, căldura de reacție este mai mare decât cea necesară pentru a aduce amestecul la temperatura de 100°C, astfel încât amestecul de reacție trebuie răcit pentru a-l men- 185 ține sub temperatura de 100°C. Aceasta este necesar întrucât este important ca temperatura soluției apoase de acid să nu fie atât de ridicată, încât unele din grupările de protecție să fie scindate încă în această fază a procesului. Atunci când se utilizează acetonitril ca solvent organic, temperatura cea mai ridicată este, de preferință, cuprinsă între 70 și 80°C.
Amestecul acid rezultat din adăugarea amestecului de reacție diluat la soluția apoasă 190 de acid este menținut, preferabil, sub o agitare moderată, o anumită perioadă de timp. Modificările fizice care se produc pe durata acestei perioade de menținere duc la dizolvarea
RO 118296 Β1 excesului de R” (citozină protejată sau neprotejată) în stratul acidic apos, și precipitarea nucleozidei beta dorite. Precipitarea este selectivă, și nucleozida-a/fa nedorită rămâne în cea mai mare parte dizolvată în stratul organic. Astfel, amestecul acidic trebuie păstrat la temperatură constantă, până când aceste două modificări fizice au fost efectuate. în general, o perioadă de timp ce variază între 10 min și 1 h este considerată ca fiind corespunzătoare.
După o perioadă de menținere suficientă, nucleozida beta precipitată este separată din cele două faze lichide prin filtrare sau centrifugare, și este spălată cu o cantitate adițională de soluție apoasă acidă. Filtrarea sau centrifugarea trebuie să fie efectuată la o temperatură aproximativ constantă, pentru a preveni ca R” dizolvat (citozină protejată sau neprotejată) să precipite din soluție. Nucleozida-beta, izolată și purificată în această manieră, mai poate avea o grupare protectoare amino (W) prezentă, sau gruparea protectoare amino (W) poate fi scindată și înlocuită cu un atom de hidrogen. Nucleozida-befa, izolată și purificată în maniera de mai sus, este de o puritate superioară în raport cu nucleozida-a/fa, față de R” (citozină protejată sau neprotejată) și alte impurități, și s-a găsit, de asemenea, că produsul dorit este obținut cu un randament superior.
Atunci când amestecul acidic a fost filtrat sau centrifugat pentru a îndepărta produsul solid, straturile organic și apos ale filtratului sunt separate. Excesul de E” (citozină protejată sau neprotejată) se află în stratul apos și poate fi îndepărtat din acest strat, și reciclat înapoi în proces. R” (citozină protejată sau neprotejată) poate fi recuperat ușor, prin răcirea stratului apos și filtrarea a R” (citozină protejată sau neprotejată) precipitat, sau făcând stratul apos bazic, răcind soluția bazică și filtrând-o în vederea colectării E” (citozină protejată sau neprotejată) precipitat. Citozină recuperată în procedeul de mai sus este în mod obișnuit recirculată în proces pentru a forma amestecul, așa cum este descris în Cererea de Brevet European 93304817.5. în acest fel, procedeul revendicat asigură o recirculare economică a lui R” (citozină protejată sau neprotejată), ceea ce reprezintă o caracteristică benefică a procedeului.
Faza finală a procedeului o reprezintă îndepărtarea grupărilor protectoare X, precum și orice cantitate de W rămasă în nucleozida solidă, purificată, având formula IB. Același raport anomeric al nucleozidei neprotejate se obține prin îndepărtarea grupărilor protectoare.
Majoritatea grupărilor protectoare silil-amino sunt ușor scindate prin utilizarea unui solvent protic, cum este apa sau un alcool. Majoritatea grupărilor protectoare silil-amino sunt vulnerabile la scindare, la contactul cu un acid mineral. Grupările protectoare acil, cum este benzoilul sau grupările protectoare acil-amino, sunt îndepărtate prin hidroliză cu o bază puternică, la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C. Baze tari sau moderat tari, adecvate a fi utilizate în această reacție, sunt bazele care au un pKa (la temperatura de 25°C) de 8,5 până la 20,0. Asemenea baze includ hidroxizi ai metalelor alcaline cum este hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu, alcoxizi ai metalelor alcaline cum este metoxidul de sodiu sau terț-butoxidul de potasiu; amide ale metalelor alcaline; amine cum este dietilamina, hidroxilamina, amoniacul și altele asemenea, precum și alte baze obișnuite, cum este hidrazina sau altele asemenea. Cel puțin un echivalent al unei baze este necesar pentru fiecare grupare protectoare.
Grupările protectoare acil pot fi îndepărtate, de asemenea, cu catalizatori acizi, cum sunt acidul metansulfonic, acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, sau cu o rășină schimbătoare de ioni acidică. Este de preferat ca o asemenea hidroliză să se efectueze la temperatură relativ ridicată, cum este temperatura de reflux a amestecului, dar temperaturi joase cum ar fi temperatura ambiantă pot fi, de asemenea, utilizate, atunci când se folosesc acizi deosebit de puternici. Trebuie avută însă în vedere prezervarea acestor grupări protectoare acil, astfel încât ele să nu fie în mod prematur scindate în timpul fazelor timpurii ale procedeului care face obiectul prezentei invenții.
îndepărtarea grupărilor protectoare eter este efectuată prin metode obișnuite, de exemplu, cu etantiol sau cu clorură de aluminiu.
RO 118296 Β1
Grupările protectoare ferț-butildimetilsilil reclamă condiții acide, cum ar fi contactul cu acid clorhidric gazos, în vederea îndepărtării lor.
îndepărtarea grupărilor protectoare poate fi în mod convenabil efectuată în solvenți alcoolici, în special soluții apoase de alcanoli cum este, de exemplu, metanolul. Cu toate 245 acestea, reacția de deblocare poate fi efectuată, de asemenea, în orice solvent convenabil, cum ar fi polioli incluzând etilen glicoli, eteri cum ar fi tetrahidrofuran, cetone cum ar fi acetona și metil etil cetona sau dimetilsulfoxidul.
într-un exemplu preferat de realizare a invenției, reacția de deblocare utilizează amoniac pentru a îndepărta gruparea protectoare benzoil hidroxi, la o temperatură de 10°C. Cu 250 toate acestea, este de preferat a se utiliza în această reacție un exces de bază, în ciuda faptului că utilizarea unui exces de bază nu este crucială.
Nucleozida îmbogățită în anomer beta, rezultată, având formula care urmează, sau o sare de adiție acidă, organică sau anorganică a acesteia, poate fi extrasă și/sau izolată din amestecul de reacție cu ajutorul procedurii descrise în brevetul US 4965374. 255
265
Nucleozida îmbogățită în anomer - beta
Exemplul care urmează ilustrează aspectele specifice ale prezentei invenții, nu intenționează să limiteze în vreun fel scopul acestei invenții și nu trebuie în nici un caz interpretat astfel.
Exemplul 1. Prepararea, purificarea și izolarea a 1-(2'-deoxi-2', 2'-difluoro-3‘, 5'-di-0- 270 benzoil-D-ribofuranosil)-4-aminopirimidin-2-onă cu 22,5 echivalenți de bis-trimetilsilil-citozină, îmbogățit în anomer beta
La 250 ml capacitate, a unui balon cu trei gâturi s-au adăugat 30 g de citozină, 25 mg de sulfat de amoniu și 150 ml de hexametildisilazan, iar amestecul a fost încălzit la temperatura de 125°C și menținut timp de 30 min după dizolvarea tuturor părților solide. Apoi tempe- 275 ratura a fost ridicată până la 145°C, menținută la această temperatură până când a încetat fierberea, și apoi menținută la temperatura de 120°C sub vacuum, până când solidele au început să se formeze deasupra nivelului de lichid din balon. Apoi amestecul a fost răcit la temperatura de 105°C și s-au adăugat 25 ml de anisol.
într-un alt balon, cu capacitatea de 125 ml, s-au combinat 10 ml de anisol și 5,75 g 280 de 2-deoxi-2,2-difluoro-3, 5-dibenzoil-D-ribofuranosil-1 -alfa metansulfonat, și amestecul a fost încălzit până când s-a format o fază lichidă omogenă. Acest lichid a fost adăugat, la temperatură constantă, la amestecul de citozină, și amestecul combinat a fost menținut la temperatura de 100°C timp de 24 h.
O porție de 133 ml de acid clorhidric 4 N a fost introdusă într-un balon cu capacitatea 285 de 500 ml. O porție de 31,3 ml de acetonitril s-a dăugat la amestecul de reacție, iar amestecul de reacție diluat a fost apoi turnat peste acid, sub agitare constantă, în timp ce s-a aplicat o baie de răcire la balonul cu capacitatea de 500 ml. Amestecul combinat a fost apoi agitat la temperatura de 70°C timp de 10 min și a fost apoi filtrat la temperatură constantă. Turta umedă a fost apoi transformată în slam timp de 10 min la temperatura de 70°C, cu o 290
RO 118296 Β1 cantitate de 25 ml de acid clorhidric 4N, și a fost apoi filtrată din nou. Această turtă de pe filtru a fost transformată în șlam timp de 10 min la temperatura de 70°C, cu o cantitate de 25 ml de apă deionizată, filtrată, iar turta umedă a fost din nou transformată în șlam la temperatura de 70°C, cu o cantitate de 50 ml de apă deionizată. Valoarea pH a șlamului apos a fost crescută la 7 cu bicarbonat de sodiu, iar amestecul a fost apoi agitat timp de 10 min, la temperatura de 50°C sau mai ridicată, și a fost din nou filtrat. Această turtă de pe filtru a fost transformată din nou în șlam, cu o nouă cantitate de 50 ml de apă deionizată, la temperatura de 70°C, timp de 10 min, filtrată, iar turta de pe filtru a fost uscată și analizată. Ea a cântărit 3,98 g, reprezentând un randament de izolare de 61 procente și conținând mai puțin de 1 procent de produs anomer-a/fa, care nu este dorit.
Prezenta invenție a fost descrisă în detaliu, incluzând exemplele preferate de realizare a acesteia. Cu toate acestea, trebuie apreciat că persoanele specializate în acest domeniu, pe baza consideranțiunilor din prezenta descriere, pot opera modificări și/sau îmbunătățiri ale acestei invenții, care se încadrează în scopul și spiritul prezentei invenții și sunt menționate în revendicările care urmează.
Claims (5)
1. Procedeu pentru purificarea și izolarea nucleozidei îmbogățite în anomer-befa, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
a) obținerea unui amestec conținând R” și o nucleozidă îmbogățită în anomer-be/a, având formula:
în care fiecare X este selectat în mod independent dintre grupări protectoare hidroxi iar R’ este o nucleobază având formula:
I în care W este o grupare protectoare amino, iar R” este o nucleobază având formula:
în care W’ este o grupare protectoare amino sau hidrogen; într-un solvent cu punct de fierbere ridicat;
RO 118296 Β1
340
b) diluarea amestecului cu un solvent organic selectat dintr-un grup constând din eteri, esteri precum și nitrili,
c) adăugarea amestecului de reacție diluat peste soluția apoasă de acid; și
d) menținerea amestecului acid astfel preparat la o temperatură cuprinsă între 70 și 100°C, până când produsul având formula (IB), în care W este acum W’, a precipitat.
2. Procedeu în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că amestecul de reacție este diluat cu acetonitril, acetat de etil și tetrahidrofuran.
3. Procedeu în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că soluția apoasă de acid este de acid clorhidric de concentrație 1N până la 6N.
4. Procedeu în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că amestecul acid este agitat în timp ce produsul precipită.
5. Procedeu în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că include în continuare deblocarea produsului (IB) purificat pentru a forma nucleozida care este 1-(2‘deoxi-2,,2'-difluoro-D-ribofuranozil-4-aminopirimidin-2-onă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/340,972 US5606048A (en) | 1992-06-22 | 1994-11-17 | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| PCT/US1995/014086 WO1996016072A1 (en) | 1994-11-17 | 1995-11-01 | Process for purifying and isolating 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118296B1 true RO118296B1 (ro) | 2003-04-30 |
Family
ID=23335711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00898A RO118296B1 (ro) | 1994-11-17 | 1995-11-01 | Procedeu pentru purificarea si izolarea nucleozidei imbunatatite in anomer-beta |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606048A (ro) |
| EP (1) | EP0712860B1 (ro) |
| JP (1) | JPH10509170A (ro) |
| KR (1) | KR100424990B1 (ro) |
| CN (1) | CN1044119C (ro) |
| AR (1) | AR001045A1 (ro) |
| AT (1) | ATE210142T1 (ro) |
| AU (1) | AU702588B2 (ro) |
| BG (1) | BG62737B1 (ro) |
| BR (1) | BR9509904A (ro) |
| CA (1) | CA2205350C (ro) |
| CO (1) | CO4600741A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ292013B6 (ro) |
| DE (1) | DE69524365T2 (ro) |
| DK (1) | DK0712860T3 (ro) |
| ES (1) | ES2164745T3 (ro) |
| HU (1) | HU219019B (ro) |
| IL (1) | IL115854A (ro) |
| MX (1) | MX9703548A (ro) |
| MY (1) | MY115183A (ro) |
| NO (1) | NO308305B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ296712A (ro) |
| PE (1) | PE50196A1 (ro) |
| PL (1) | PL182052B1 (ro) |
| PT (1) | PT712860E (ro) |
| RO (1) | RO118296B1 (ro) |
| RU (1) | RU2161622C2 (ro) |
| SI (1) | SI0712860T1 (ro) |
| SK (1) | SK283160B6 (ro) |
| TW (1) | TW377356B (ro) |
| UA (1) | UA53614C2 (ro) |
| WO (1) | WO1996016072A1 (ro) |
| YU (1) | YU49446B (ro) |
| ZA (1) | ZA959321B (ro) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| KR20080021797A (ko) | 2000-05-26 | 2008-03-07 | 이데닉스(케이만)리미티드 | 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물 |
| US7435755B2 (en) * | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
| DK1465615T3 (da) * | 2002-01-15 | 2012-11-12 | Dartmouth College | Tricykliske bisenonderivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| PL374781A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-10-31 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| US7265096B2 (en) * | 2002-11-04 | 2007-09-04 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| HUE033832T2 (en) * | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
| RU2005121904A (ru) * | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов |
| EP1912643A2 (en) * | 2004-06-23 | 2008-04-23 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| WO2006063105A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Sicor Inc. | Difluoronucleosides and process for preparation thereof |
| WO2006071090A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine |
| WO2006070985A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| JP2008531680A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ダブール・ファーマ・リミテッド | βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| CA2610283C (en) * | 2005-06-03 | 2011-08-30 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-diflouro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| JP2009513623A (ja) | 2005-10-28 | 2009-04-02 | アーチ ファーマラブズ リミテッド | 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法 |
| EP1976382B1 (en) * | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| WO2007117760A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-10-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of gemcitabine |
| US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
| US8299046B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
| US7714012B2 (en) * | 2006-11-17 | 2010-05-11 | Trustees Of Dartmouth University | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs) |
| JP5349342B2 (ja) * | 2007-03-23 | 2013-11-20 | ドンウ シンテック カンパニー リミテッド | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 |
| CN100475832C (zh) * | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
| US20090048205A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Colin Meyer | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
| EP2050757A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
| PL2252283T3 (pl) | 2008-01-11 | 2019-09-30 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Syntetyczne triterpenoidy i sposoby zastosowania w leczeniu choroby |
| CN102164941B (zh) | 2008-04-18 | 2015-05-27 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
| CA2721665C (en) * | 2008-04-18 | 2017-01-24 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use |
| WO2009146216A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals. Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| WO2009129546A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17 |
| RS55631B1 (sr) * | 2008-04-18 | 2017-06-30 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline |
| ES2449396T3 (es) * | 2008-07-22 | 2014-03-19 | Trustees Of Dartmouth College | Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas |
| UY32546A (es) * | 2009-04-06 | 2010-10-29 | Eisai Inc | Composiciones y metodos para tratar cancer |
| AU2010234562B2 (en) * | 2009-04-06 | 2016-05-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| JP5687687B2 (ja) * | 2009-04-06 | 2015-03-18 | 大塚製薬株式会社 | 癌を治療するための（２’−デオキシ−リボフラノシル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−（１，３）ジアゼピン−２−オン誘導体 |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| HRP20181187T1 (hr) | 2012-04-04 | 2018-09-21 | Halozyme, Inc. | Kombinirana terapija s hijaluronidazom i taksanom koji ciljano djeluje na tumor |
| US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
| US3721664A (en) * | 1970-01-27 | 1973-03-20 | Hoffmann La Roche | Preparation of 5-cytosine nucleosides |
| DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| FI832884A7 (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoksiuridiini-johdannaiset, niiden valmistusmenetelmät ja käyttö farmaseuttisina aineina. |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| EP0339161A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives |
| JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
| HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
| US5175267A (en) * | 1990-03-02 | 1992-12-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
-
1994
- 1994-11-17 US US08/340,972 patent/US5606048A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-11 UA UA97052227A patent/UA53614C2/uk unknown
- 1995-11-01 NZ NZ296712A patent/NZ296712A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 PL PL95320634A patent/PL182052B1/pl unknown
- 1995-11-01 AU AU41393/96A patent/AU702588B2/en not_active Ceased
- 1995-11-01 CA CA002205350A patent/CA2205350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 JP JP8516877A patent/JPH10509170A/ja not_active Ceased
- 1995-11-01 SK SK485-97A patent/SK283160B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 RO RO97-00898A patent/RO118296B1/ro unknown
- 1995-11-01 CZ CZ19971481A patent/CZ292013B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 RU RU97110266/04A patent/RU2161622C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 WO PCT/US1995/014086 patent/WO1996016072A1/en not_active Ceased
- 1995-11-01 HU HU9800819A patent/HU219019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 KR KR1019970703223A patent/KR100424990B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 MX MX9703548A patent/MX9703548A/es unknown
- 1995-11-01 BR BR9509904A patent/BR9509904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 CN CN95196272A patent/CN1044119C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 IL IL11585495A patent/IL115854A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 MY MYPI95003339A patent/MY115183A/en unknown
- 1995-11-03 ZA ZA959321A patent/ZA959321B/xx unknown
- 1995-11-09 SI SI9530573T patent/SI0712860T1/xx unknown
- 1995-11-09 EP EP95308034A patent/EP0712860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PT PT95308034T patent/PT712860E/pt unknown
- 1995-11-09 AT AT95308034T patent/ATE210142T1/de active
- 1995-11-09 ES ES95308034T patent/ES2164745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AR AR33417195A patent/AR001045A1/es unknown
- 1995-11-09 DE DE69524365T patent/DE69524365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DK DK95308034T patent/DK0712860T3/da active
- 1995-11-10 PE PE1995284282A patent/PE50196A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 YU YU70995A patent/YU49446B/sh unknown
- 1995-11-14 CO CO95053588A patent/CO4600741A1/es unknown
- 1995-11-14 TW TW084112040A patent/TW377356B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 NO NO972214A patent/NO308305B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 BG BG101485A patent/BG62737B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118296B1 (ro) | Procedeu pentru purificarea si izolarea nucleozidei imbunatatite in anomer-beta | |
| MXPA97003548A (es) | Proceso para purificar y aislar 2'-desoxi-2',2'-difluoronucleosidos | |
| EP0577304B1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| US4689404A (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| JP2005139197A (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製法 | |
| RU2111971C1 (ru) | Модифицированные олигодезоксирибонуклеотиды, композиция на их основе и промежуточные соединения | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| JP2004538317A (ja) | Ｌ−リバビリンの調製方法 | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP1831236A1 (en) | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine | |
| WO2023138079A1 (zh) | 一种2'-位取代嘧啶类核苷的制备方法 | |
| US6531589B1 (en) | Base protecting groups and synthons for oligonucleotide synthesis | |
| CA2577449C (en) | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine | |
| WO2011104540A1 (en) | One step process for the preparation of capecitabine | |
| JP6983814B2 (ja) | 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体 | |
| WO2002068437A1 (en) | Protected deoxyadenosines and deoxyguanosines | |
| JPS60152494A (ja) | 保護化ヌクレオチド化合物の製造法 | |
| JPS6118558B2 (ro) |