CZ292013B6 - Způsob čištění a izolace 2´-deoxy-2´, 2´-difluoronukleosidů - Google Patents
Způsob čištění a izolace 2´-deoxy-2´, 2´-difluoronukleosidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292013B6 CZ292013B6 CZ19971481A CZ148197A CZ292013B6 CZ 292013 B6 CZ292013 B6 CZ 292013B6 CZ 19971481 A CZ19971481 A CZ 19971481A CZ 148197 A CZ148197 A CZ 148197A CZ 292013 B6 CZ292013 B6 CZ 292013B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- acid
- beta
- formula
- nucleoside
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 18
- -1 butinyl Chemical group 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 Chemical compound OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob iÜt n a izolace 2'-deoxy-2',2'-difluornukleosidu, jako beta-anomerem obohacen ho nukleosidu, spo v v tom, e se (a) vytvo° sm s obsahuj c R'' a beta-anomerem obohacen² nukleosid obecn ho vzorce IB, ve kter m ka d X je nez visle vybr no z hydroxyl chr n c ch skupin a R' je nukleob ze vzorce II, kde W je aminoskupinu chr n c skupina a R'' je nukleob ze obecn ho vzorce III, ve kter m W' je aminoskupinu chr n c skupina nebo vod k, ve vysokovrouc m rozpouÜt dle; (b) sm s se z°ed organick²m rozpouÜt dlem o teplot varu vyÜÜ ne 70 .degree.C, vybran²m ze skupiny zahrnuj c ethery, estery a nitrily, za teploty od 70 do 110 .degree.C; (c) z°ed n reak n sm s se p°id do vodn miner ln kyseliny; a (d) kysel sm s takto p°ipraven se udr uje p°i konstantn teplot od 70 .degree.C do 100 .degree.C a do vysr en produktu obecn ho vzorce IB, kde W nyn znamen W'.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká oblasti farmaceutické chemie a poskytuje způsob čištění a izolace 2'-deoxy2',2'-difluomukleosidů.
Dosavadní stav techniky
Soustavný zájem o syntézu 2'-deoxynukleosidů a jejich analogů se odráží v jejich úspěšném použití jako terapeutických činidel ve virových a rakovinových onemocněních. Kritickým stupněm celkové syntézy 2'-deoxynukleosidů je čištění a izolace požadované beta-anomemí formy nukleosidu. Tento stupeň je kritický, protože způsob syntézy 2'-deoxynukleosidů je typicky nestereoselektivní a tvoří směs alfa a beta nukleosidů.
Vorbruggen a spol., J. Org. Chem., 41, 2084 (197), M. Hofer, Chem. er., 93, 2777 (1960), Walker a spol., Nucleic Acid Research, 12, 6827 (1984), R. P, Hodge a spol., J. Org. Chem., 56, 1553 (1991), Tann a spol., J. Org. Chem., 50, 3644 (1985), Howell a spol., J. Org. Chem. 53, 85 (1988) a patent US 4 965 374, Chou a spol., všechny uvádějí různé syntézy směsi alfa a beta anomemích deoxynukleosidů.
Přes pokrok dosažený v syntéze nukleosidů trvá potřeba způsobu schopného účinného čištění a izolace beta-anomerem obohacených 2'-deoxy-2',2'-difluomukleosifu ve zvýšených výtěžcích, kde by difluomukleosidy byly syntetizovány za nepřítomnosti katalyzátoru.
V souladu s tím je objektem předloženého vynálezu poskytnutí způsobu účinného čištění a izolace beta-anomerem obohacených 2'-deoxy-2',2'-difluomukleosidů.
Jiné předměty a výhody předloženého vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu provedení.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob čištění a izolace 2'-deoxy-2',2'-difluomukleosidu, jako beta-anomerem obohaceného nukleosidu, který spočívá v tom, že
a) vytvoří se směs obsahující R a beta-anomerem obohacený nukleosid obecného vzorce IB
XO (IB) ox ve kterém každé X je nezávisle vybráno z hydroxyl chránících skupin a
-1 CZ 292013 B6
R' je nukleobáze vzorce
NHW
kde W je aminoskupinu chránící skupina a
R je nukleobáze obecného vzorce • )
J
NHW
ve kterém
W' je aminoskupinu chránící skupina nebo vodík, ve vysokovroucím rozpouštědle;
b) směs se zředí organickým rozpouštědlem o teplotě varu vyšší než 70 °C, vybraným ze skupiny zahrnující ethery, estery a nitrily, za teploty od 70 do 110 °C;
c) zředěná reakční směs se přidá do vodné minerální kyseliny;
d) kyselá směs takto připravená se udržuje při konstantní teplotě od 70 °C do 100 °C až do vysrážení produktu obecného vzorce IB, kde W nyní znamená W'.
Dále se uvádí podrobnější popis přítomného vynálezu.
V tomto dokumentu jsou všechny teploty uvedeny ve stupních celsia, procenta a podobné údaje jsou uvedeny hmotnostně a jednotky a všechny směsi jsou v objemových jednotkách, pokud není uvedeno jinak. Anomemí směsi jsou vyjádřeny jako poměr hmotnost/hmotnost nebo jako procenta.
Výraz „anomerem obohacený“, samotný nebo v kombinaci označuje anomemí směs, kde poměr anomeru je větší než 1:1a zahrnuje v podstatě čistý anomer.
Hydroxyl chránicí skupiny (X) se týkají hydroxyl chránících skupin známých v oboru, jak je popsáno v kapitole 3 Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Plenům Press, New York (1973) a kapitole 2 Protective Groups in Organic Chemistry, Green John, J. Wiley and Sons, New York (1981). Preferované hydroxyl chránicí skupiny jsou ester tvořící skupiny jako je formyl, acetyl, substituovaný acetyl, propionyl, butinyl, pivaloyl, 2-chloracetyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, fenoxykarbonyl, methoxyacetyl; karbonátové deriváty, jako je fenoxykarbonyl,
-2CZ 292013 B6 ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, 2.2,2-trichlorethoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl; alkylether tvořící skupiny jako je benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, terc-butyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, allyl, tetrahydrothienyl. 2-methoxyethoxymethyl; karbamáty, jako je N-fenylkarbamát a N-imidazoylkarbamát; více jsou preferovány benzoyl, monosubstituovaný benzoyl, disubstituovaný benzoyl, acetyl, pivaloyl, trifenylmethylethery a nejvíce je preferován benzoyl.
Aminokyselinu chránící skupiny (W, W') jsou vybrány ze skupiny zahrnující silylamin tvořící skupiny, jako je trialkylsilyl včetně trimethylsilylu; isopropyldialkylsilyl, alkyldiisopropylsilyl, triisopropylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanyl, terč-butyldialkylsilyl a terč-butyldiarylsilyl; karbamáty jako je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl; formyl, acetyl, benzoyl a pivalamidoskupina; ether tvořící skupiny, jako je methoxymethyl, terc-butyl, benzyl, allyl a tetrahydropyranyl; přičemž preferovanou I aminoskupinu chránící skupinou je trimethylsilyl.
První krok ve způsobu podle předloženého vynálezu spočívá ve vytvoření směsi obsahující R a beta-anomerem obohacený nukleosid obecného vzorce IB
XO (IB) ve kterém každé X je nezávisle vybráno z hydroxyl chránících skupin a
R' je nukleobáze obecného vzorce
NHW ve kterém
W je aminoskupinu chránící skupina a
R je nukleobáze obecného vzorce
NHW
-3CZ 292013 B6 ve kterém
W' je aminoskupinu chránící skupina nebo vodík;
ve vysokovroucím rozpouštědle.
Takovou směs je možno vytvořit jakýmkoliv vhodným způsobem. Způsoby syntézy takové směsi jsou popsány a nárokovány v evropském patentu 0 577 303 vydaném dne 1. října 1997. Podle určitých způsobů (bez použití katalyzátoru; za použití přebytku R nukleobáze, za použití 10 vysokovroucího rozpouštědla, jak uvádí evropský patent 0 577 303), jak jsou popsány v evropském patentu 0577 303, je možné připravit beta-anomerem obohacené nukleosidy v poměru alfa k beta-anomeru větším než 1:1a menším nebo rovném 1:9. Pro dosažení těchto » poměrů musí být použit velký přebytek R. Přebytek R se oddělí od požadovaného produktu způsobem podle předloženého vynálezu.
Vysokovroucí rozpouštědlo je rozpouštědlo, které má teplotu varu nad 70 °C. Vysokovroucí rozpouštědlo je mírně polární, stabilní vůči kyselině a nenukleofílní. Typická vysokovroucí rozpouštědla jsou halogenalkyly, alkoxy- a halogenem substituovaná aromatická rozpouštědla a jejich směsi. Preferovaná vysokovroucí rozpouštědla jsou 1,2-dichlorethan, 1,1,2-chlorethan, 20 glym, diglym, toluen, xyleny, anisol, dichlorbrommethan, chlorbenzen, dibromchlormethan, tribromethan, dibrommethan, acetonitril, propionitril, dioxan a jejich směsi, nejvíce se preferuje anisol.
Jakmile se získá směs, obsahující R a popsaný beta-anomerem obohacený nukleosid, pokračuje 25 způsobe podle vynálezu následovně. Nejprve se reakční směs zředí organickým rozpouštědlem s teplotou varu vyšší než 60 °C. Přijatelná rozpouštědla jsou ze tříd esterů, esterů a nitrilů; preferovanými příklad jsou acetonitril, ethylacetát a tetrahydrofuran. Ředění se provádí při zvýšené teplotě, což může být reakční teplota. Organické rozpouštědlo by mělo být rovněž zahřáto na zvýšenou teplotu a teplota jak reakční směsi, tak rozpouštědla by měla být v rozmezí 30 od 70 do 110 °C. Nejpreferovanějším rozpouštědlem je acetonitril.
Množství přidaného organického rozpouštědla je v rozmezí od 1 ml do 5 ml na 1 gram R (chráněného nebo nechráněného použitého cytosinu). Po zředění reakční směsi není vyžadována žádná doba stání; zředěná směs může být ihned zpracována v následujícím stupni. Zředěná 35 reakční směs se přidává ve velkém množství vodné kyseliny při zvýšené teplotě. Účel vodné kyseliny je v rozpouštění přebytku R (chráněného nebo nechráněného cytosinu), který byl použit ve glykosylační reakci popsané v evropském patentu 0 577 303. Proto množství a stupeň acidity vodné kyseliny závisí na přebytku množství R (chráněného nebo nechráněného cytosinu) použitého v samotné reakci. Dále množství vodné kyseliny také závisí na volbě kyselé složky 40 použité při přípravě vodné kyseliny.
Nejpreferovanější kyselinou je kyselina chlorovodíková použitá v IN až 6N koncentraci, nejvýhodněji 4N. Jestliže se tato kyselina použije a množství přebytku R (chráněný nebo nechráněný cytosin) je v rozmezí do 5- do 20-násobku, je množství vodné kyseliny od 3 ml do 5 ml na 1 g 45 použitého R (chráněný nebo nechráněný cytosin).
f Je však možno použít jiné minerální kyseliny a podmínky a mohou být za určitých okolností preferovány. Například mohou být použity minerální kyseliny jako je kyselina sírová, kyselina siřičitá, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a kyselina fosforitá, je-li to vyžadováno výrobcem.
Koncentrace kyseliny se může měnit v širokém rozsahu, přibližně nepřímo úměrně k přijatelnému objemu celkového izolačního kroku. Obecně mohou být použity koncentrace vodné kyseliny od IN do 10 %. Objem vodné kyseliny musí být optimalizován pokusně pro jednotlivou kyselinu a množství reakční směsi. Potřebné pokusy jsou velmi jednoduché, od pracovníka vyžadují pouze
-4CZ 292013 B6 postupné úpravy koncentrace kyseliny a objemu použité specifické reakční směsi, pozorování rozpustnosti R (chráněný nebo nechráněný cytosin) v každém případě.
Vodná kyselina nemusí být při kombinování s reakční směsí horká. Vodná kyselina může mít teplotu místnosti, pokud je kompletní směs zahřáta na teplotu v rozmezí do 70 °C do 100 °C. Teplo reakce může být dostačující k uvedení směsi na tuto teplotu nebo v některých případech bude třeba vnější zahřívání. V někteiých případech je teplota reakce vyšší než 100 °C, takže reakční směs musí být chlazena, aby se udržela na teplotě pod 100 °C. Je také důležité, aby se teplota vodné kyseliny nezvýšila tak, aby se předčasně neodstranily jakékoliv z chránících skupin v tomto stupni procesu. Jestliže se použije acetonitril jako organické rozpouštědlo je nejvíce preferována teplota od 70 °C do 80 °C.
Kyselá směs vzniklá z přídavku zředěné reakční směsi k vodné kyselině se udržuje, výhodně za mírného míchání, po určitou dobu. Fyzikální změny, které se objevují během této periody udržování jsou rozpouštění R'' (chráněný nebo nechráněný cytosin) ve vodné kyselé vrstvě a srážení požadovaného beta-nukleosidu. Srážení je selektivní a nežádoucí alfa-nukleosid zůstává z velké části rozpouštěn v organické vrstvě. Kyselá reakční směs tak musí být udržována při konstantní teplotě, dokud tyto dvě fyzikální změny probíhají. Obecně je odpovídající perioda od 10 minut do 1 hodiny.
Po dostatečné dlouhé periodě udržování se vysrážený beta-nukleosid oddělí od dvou kapalných fází filtrací nebo odstředěním a promyje se další vodnou kyselinou. Filtrace nebo odstřeďování by měly být prováděny při přibližně konstantní teplotě pro zabránění tomu, aby se R (chráněný nebo nechráněný cytosin) vysrážel z roztoku. Beta-nukleosid izolovaný a čištěný tímto způsobem může ještě mít přítomnou aminoskupinu chránící skupinu (W), nebo aminoskupinu chránící skupinu (W) (může být odštěpena a nahrazena atomem vodíku). Beta-nukleosid izolovaný a čištěný výše uvedeným způsobem má vynikající čistotu pokud jde o alfa-nukleosid, R (chráněný nebo nechráněný cytosin) a jiné nečistoty a bylo také zjištěno, že se požadovaný produkt připraví ve vynikajícím výtěžku.
Jestliže se kyselá směs filtruje nebo odstřeďuje pro odstranění pevného produktu, oddělí se organická a anorganická vrstva z filtrátu. Přebytek R (chráněný nebo nechráněný cytosin) je ve vodné vrstvě a může být odstraněn z této vrstvy a recyklován zpět do procesoru. R (chráněný nebo nechráněný cytosin) může být získán jednoduše ochlazením vodné vrstvy a filtrací vysráženého R” (chráněný nebo nechráněný cytosin) nebo alkalizací vodné vrstvy, ochlazením alkalického roztoku a filtrací pro oddělení vysráženého R (chráněný nebo nechráněný cytosin). Získaný cytosin z výše uvedeného procesu se rutinně recykluje do procesu výroby směsi jak je popsáno v EP č. 93304817.5. Způsob podle předloženého vynálezu tak vyskytuje ekonomickou recyklaci R (chráněný nebo nechráněný cytosin), což je přínosem tohoto způsobu.
Konečnou fází procesu je odstranění chránících skupin X a jakéhokoliv zbývajícího W z blokovaného, pevného nukleosidu vzorce lb. Stejný anomemí poměr nechráněného nukleosidu se získá odstraněním chránících skupin.
Většina silyl-amino-chránicích skupin je snadno odštěpitelná použitím protického rozpouštědla jako je voda nebo alkohol. Většina silyl-amino-chránicích skupin je citlivých na štěpení během styku s minerální kyselinou. Acylové chránící skupiny jako je benzoyl a acyl-amino-chránicí skupiny jsou odstranitelné hydrolýzou silnou bází při teplotě od 0°C do 100 °C. Silné nebo mírné báze vhodné pro použití v této rekci jsou báze, které mají pak (při 25 °C) 8,5 až 20,0. Takové báze zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo draselný; alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný; amidy alkalických kovů; aminy jako je diethylamin, hydroxylamin, amoniak a podobně; a jiné běžné báze jako je hydrazin a podobně. Alespoň jeden ekvivalent báze je potřebný pro každou chránící skupinu.
-5CZ 292013 B6
Acylové chránicí skupiny mohou být také odstraněny kyselými katalyzátory jako je kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselými iontovýměnnými pryskyřicemi. Výhodné je provádět takovou hydrolýzu při relativně vysoké teplotě jako je teplota refluxu směsi, ale je možno při použití zvláště silných kyselin 5 použít teplotu tak nízkou jako je teplota okolí. Je třeba věnovat pozornost ochraně těchto acylových chránících skupin proto, aby nebyly předčasně odštěpeny během předchozích stupňů způsobu podle vynálezu.
Odstranění etherových chránících skupin se provádí známými metodami ethanthiolem a chlori10 dem hlinitým.
Terc.butyldimethylsilylová chránicí skupina vyžaduje kyselé podmínky jako je styk s plynným chlorovodíkem, pro své odstranění.
Odstranění chránících skupin může být běžně prováděno v alkoholických rozpouštědlech, zejména vodných alkanolech jako je methanol. Nicméně odblokovací reakce může být také provedena v jakémkoliv vhodném rozpouštědle jako je polyoly, zahrnující ethylenglykol, etheiy jako je tetrahydrofuran, ketony jako je aceton a methylethylketon nebo dimethylsulfoxid.
V preferovaném provedení deblokační reakce využívá amoniak pro odstranění benzoylové hydroxyl chránicí skupiny při teplotě 10 °C. Je však výhodné použít přebytek báze v této reakci, i když množství přebytku báze není podstatné.
Výsledný beta-obohacený nukleosid
nebo jeho adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, může být extrahován z reakční směsi postupem popsaným v patentu US 4 965 374.
Následující příklad ilustruje specifické aspekty předloženého vynálezu a není míněn jako omezu30 jící jakýmkoliv způsobem jeho rozsah a neměl by tak být vysvětlován.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava, čištění a izolace beta-anomerem obohaceného l-(2’-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu se 22,5 ekvivalenty bis-trimethylsilyl40 cytosinu.
Do 250ml tříhrdlé baňky se přidá 30g cytosinu, 25 mg síranu amonného a 150 ml hexamethyldisilazanu a směs se zahřívá na 125 °C a udržuje 30 minut po disoluci všech pevných látek. Potom se teplota zvýší na 145 °C, udržuje se do ukončení varu a pak se udržuje na 120 °C za
-6CZ 292013 B6 vakua až do počátku tvoření pevných látek nad hladinou kapaliny. Potom se směs ochladí na
105 °C a přidá se 25 ml anisolu.
V další 125ml baňce se spojí 10 ml anisolu a 5,75 g 2-deoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-Dribofuranosyl-l-a-methansulfonátu a směs se zahřívá do vytvoření homogenní kapaliny. Tato kapalina se při konstantní teplotě přidá k cytosinové směsi a spojená směs se udržuje na 100 °C 24 hodin.
Do 500 ml baňky se vloží 133 ml podíl 4N kyseliny chlorovodíkové. K reakční směsi se přidá 31,3 ml podíl acetonitrilu a zředěná reakční směs se pak nalije na kyselinu za konstantního míchání za aplikace chladící lázně na 500 ml baňku. Spojená směs se pak míchá při 70 °C 10 minut a pak se filtruje při konstantní teplotě. Vlhký koláč se pak rozmíchává 10 minut při 70 °C se 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a opět se zfiltruje. Tento filtrační koláč se rozmí- | chává 10 minut při 70 °C se 25 ml deionizované vody, filtruje se a vlhký koláč se opět rozmíchá při 70 °C s 50 ml deionizované vody. pH vodné suspenze se zvýší na 7 hydrogenuhličitanem sodným a směs se míchá 10 minut při 50 °C nebo výše a opět se zfiltruje. Tento filtrační koláč se ještě jednou rozmíchá s 50 ml deionizované vody při 70 °C 10 minut, filtruje a filtrační koláč se suší a analyzuje. Váží 3,98 g, což představuje výtěžek 61 procent a obsahuje méně než 1 procento nežádoucího alfa-anomeru.
Předložený vynález byl popsán podrobně včetně jeho výhodných provedení. Nicméně se však předpokládá, že odborník v oboru po seznámení se s předloženým popisem, může provést různé modifikace a/nebo zlepšení tohoto vynálezu, která spadají do rozsahu a myšlenky vynálezu jak je dán následujícími nároky.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění a izolace 2'-deoxy-2',2'-difluomukleosidu, jako beta-anomerem obohaceného nukleosidu,vyznačující se tím,žea) se vytvoří směs obsahující R a beta-anomer obohacený nukleosid obecného vzorce IB ve kterém každé X je nezávisle vybráno z hydroxyl chránících skupin a >R' je nukleobáze vzorce kde W je aminoskupinu chránící skupina aR” je nukleobáze obecného vzorceNHW5 ’ ve kterémW' je aminoskupinu chránící skupina nebo vodík,10 ve vysokovroucím rozpouštědle;b) směs se zředí organickým rozpouštědlem o teplotě varu vyšší než 70 °C, vybraným ze skupiny zahrnující ethery, estery a nitrily, za teploty od 70 do 110 °C;15 c) zředěná reakční směs se přidá do vodné minerální kyseliny;d) takto připravená kyselá směs se udržuje při konstantní teplotě od 70 °C do 100 °C až do 20 vysrážení produktu obecného vzorce IB, kde W nyní znamená W'.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční směs zředí acetonitrilem, ethylacetátem nebo tetrahydrofuranem.25
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakční směs zředí acetonitrilem.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že vodnou kyselinou je IN až 6N kyselina chlorovodíková.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kyselá směs míchá při srážení produktu.
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále zahrnuje odblokování čištěné35 ho produktu obecného vzorce IB za vzniku nukleosidu, kterým je l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D- ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/340,972 US5606048A (en) | 1992-06-22 | 1994-11-17 | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ148197A3 CZ148197A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ292013B6 true CZ292013B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=23335711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971481A CZ292013B6 (cs) | 1994-11-17 | 1995-11-01 | Způsob čištění a izolace 2´-deoxy-2´, 2´-difluoronukleosidů |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606048A (cs) |
| EP (1) | EP0712860B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10509170A (cs) |
| KR (1) | KR100424990B1 (cs) |
| CN (1) | CN1044119C (cs) |
| AR (1) | AR001045A1 (cs) |
| AT (1) | ATE210142T1 (cs) |
| AU (1) | AU702588B2 (cs) |
| BG (1) | BG62737B1 (cs) |
| BR (1) | BR9509904A (cs) |
| CA (1) | CA2205350C (cs) |
| CO (1) | CO4600741A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292013B6 (cs) |
| DE (1) | DE69524365T2 (cs) |
| DK (1) | DK0712860T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164745T3 (cs) |
| HU (1) | HU219019B (cs) |
| IL (1) | IL115854A (cs) |
| MX (1) | MX9703548A (cs) |
| MY (1) | MY115183A (cs) |
| NO (1) | NO308305B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ296712A (cs) |
| PE (1) | PE50196A1 (cs) |
| PL (1) | PL182052B1 (cs) |
| PT (1) | PT712860E (cs) |
| RO (1) | RO118296B1 (cs) |
| RU (1) | RU2161622C2 (cs) |
| SI (1) | SI0712860T1 (cs) |
| SK (1) | SK283160B6 (cs) |
| TW (1) | TW377356B (cs) |
| UA (1) | UA53614C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996016072A1 (cs) |
| YU (1) | YU49446B (cs) |
| ZA (1) | ZA959321B (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| MXPA02011691A (es) | 2000-05-26 | 2004-05-17 | Idenix Cayman Ltd | Metodos y composiciones para el tratamiento de flavivirus y pestivirus. |
| US7435755B2 (en) * | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
| AU2003235676A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-30 | Trustees Of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| CN101172993A (zh) * | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| JP2005533824A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン |
| EP1567169A4 (en) * | 2002-11-04 | 2009-10-21 | Xenoport Inc | GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| PL377342A1 (pl) * | 2002-11-15 | 2006-01-23 | Idenix (Cayman) Limited | Nukleozydy rozgałęzione w pozycji 2' oraz mutacja Flaviviridae |
| AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| JP2007522151A (ja) * | 2004-12-08 | 2007-08-09 | シコール インコーポレイティド | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 |
| WO2006070985A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| AU2005320374B2 (en) * | 2004-12-30 | 2009-01-08 | Hanmi Science Co., Ltd. | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine |
| CA2598895A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Dabur Pharma Limited | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| CN101203525B (zh) * | 2005-06-03 | 2012-06-13 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备α-端基异构体富集的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的方法及其制备β核苷的应用 |
| US8193354B2 (en) | 2005-10-28 | 2012-06-05 | Arch Pharmalabs Limited | Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride |
| EP1976382B1 (en) * | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| US20090069557A1 (en) * | 2006-02-06 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of gemcitabine |
| WO2008064132A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
| CA2670099A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
| US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
| EP2139884B1 (en) * | 2007-03-23 | 2013-12-04 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine |
| CN100475832C (zh) * | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
| WO2009023845A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
| EP2050757A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
| LT2252283T (lt) | 2008-01-11 | 2019-03-25 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Sintetiniai triterpenoidai ir jų panaudojimo būdai gydant ligą |
| EA022588B1 (ru) | 2008-04-18 | 2016-01-29 | Ритэ Фамэсутикл, Инк. | Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце |
| JP5529851B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-06-25 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体 |
| LT2271658T (lt) | 2008-04-18 | 2017-02-27 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioksidantai uždegimo moduliatoriai:oleanolio rūgšties c-17 patvirtinti dariniai |
| CN103588678A (zh) | 2008-04-18 | 2014-02-19 | 里亚塔医药公司 | 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法 |
| WO2009146216A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals. Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| US8314137B2 (en) * | 2008-07-22 | 2012-11-20 | Trustess Of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| ES2628609T3 (es) * | 2009-04-06 | 2017-08-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combinación de fármacos antineoplásicos a base de citidina con inhibidor de citidina deaminasa y uso del mismo en el tratamiento de cáncer |
| WO2010118006A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Eisai Inc. | (2 ' -deoxy-ribofuranosyl) -1,3,4, 7-tetrahydro- (1,3) iazepin-2-0ne derivatives for treating cancer |
| WO2010118010A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Eisai Inc. | Combination of decitabine with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| US9913822B2 (en) | 2012-04-04 | 2018-03-13 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent |
| US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
| US3721664A (en) * | 1970-01-27 | 1973-03-20 | Hoffmann La Roche | Preparation of 5-cytosine nucleosides |
| DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| FI832884L (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| EP0339161A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives |
| JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
| HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
| US5175267A (en) * | 1990-03-02 | 1992-12-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
-
1994
- 1994-11-17 US US08/340,972 patent/US5606048A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-11 UA UA97052227A patent/UA53614C2/uk unknown
- 1995-11-01 AU AU41393/96A patent/AU702588B2/en not_active Ceased
- 1995-11-01 RU RU97110266/04A patent/RU2161622C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 CA CA002205350A patent/CA2205350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 PL PL95320634A patent/PL182052B1/pl unknown
- 1995-11-01 BR BR9509904A patent/BR9509904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 RO RO97-00898A patent/RO118296B1/ro unknown
- 1995-11-01 CZ CZ19971481A patent/CZ292013B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 CN CN95196272A patent/CN1044119C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 KR KR1019970703223A patent/KR100424990B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 JP JP8516877A patent/JPH10509170A/ja not_active Ceased
- 1995-11-01 SK SK485-97A patent/SK283160B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 WO PCT/US1995/014086 patent/WO1996016072A1/en not_active Ceased
- 1995-11-01 HU HU9800819A patent/HU219019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 MX MX9703548A patent/MX9703548A/es unknown
- 1995-11-01 NZ NZ296712A patent/NZ296712A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 IL IL11585495A patent/IL115854A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 MY MYPI95003339A patent/MY115183A/en unknown
- 1995-11-03 ZA ZA959321A patent/ZA959321B/xx unknown
- 1995-11-09 SI SI9530573T patent/SI0712860T1/xx unknown
- 1995-11-09 DK DK95308034T patent/DK0712860T3/da active
- 1995-11-09 EP EP95308034A patent/EP0712860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AR AR33417195A patent/AR001045A1/es unknown
- 1995-11-09 AT AT95308034T patent/ATE210142T1/de active
- 1995-11-09 ES ES95308034T patent/ES2164745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PT PT95308034T patent/PT712860E/pt unknown
- 1995-11-09 DE DE69524365T patent/DE69524365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-10 PE PE1995284282A patent/PE50196A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 YU YU70995A patent/YU49446B/sh unknown
- 1995-11-14 CO CO95053588A patent/CO4600741A1/es unknown
- 1995-11-14 TW TW084112040A patent/TW377356B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BG BG101485A patent/BG62737B1/bg unknown
- 1997-05-14 NO NO972214A patent/NO308305B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292013B6 (cs) | Způsob čištění a izolace 2´-deoxy-2´, 2´-difluoronukleosidů | |
| MXPA97003548A (es) | Proceso para purificar y aislar 2'-desoxi-2',2'-difluoronucleosidos | |
| CA2098881C (en) | Stereoselective glycosylation process | |
| US5426183A (en) | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| EP0577304B1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| EP0316017A2 (en) | 2',3'-Dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| JP2008531680A (ja) | βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| US7799907B2 (en) | Method for the preparation of 2′-deoxy-2′,2′-difluorocytidine | |
| AU659008B2 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| HK1000535A1 (en) | Stereoselective glycosylation process | |
| HK1000535B (en) | Stereoselective glycosylation process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141101 |