UA53614C2 - Спосіб очищення та виділення 2'-дезокси-2',2'-дифторнуклеозидів - Google Patents
Спосіб очищення та виділення 2'-дезокси-2',2'-дифторнуклеозидів Download PDFInfo
- Publication number
- UA53614C2 UA53614C2 UA97052227A UA97052227A UA53614C2 UA 53614 C2 UA53614 C2 UA 53614C2 UA 97052227 A UA97052227 A UA 97052227A UA 97052227 A UA97052227 A UA 97052227A UA 53614 C2 UA53614 C2 UA 53614C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- reaction mixture
- acid
- beta
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 for example Chemical group 0.000 description 23
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(trimethylsilyl)amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C=1C=CNC(=O)N=1 PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб очищення і виділення збагаченого бета-аномером нуклеозіда, що містить а) отримання суміші, що містить R" і збагачений бета-аномером глікозид формули (IB), (IB) (II) (III) де кожний Х незалежно вибирають з груп захисту гідроксилу, і R' являє собою нуклеїнову основу формули (II), де W являє собою групу захисту аміну; і R" являє собою нуклеїнову основу формули (III), де W' являє собою групу захисту аміну або водень; в висококип’ячому розчиннику; b) розведення суміші органічним розчинником, вибраним з групи, що складається з простих ефірів, складних ефірів і нітрилів; с) добавлення розведеної реакційної суміші в водну кислоту; і d) витримку отриманої таким чином кислотної суміші при температурі від 70 °С до 100 °С до тих пір, поки не осадиться продукт формули (IB), де W являє собою тепер W'.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к фармацевтической химии и представляеєет собой способ очистки и вьіделения 2'-дезокси-2,2'--дифторнуклеозидов.
Постоянньй интерес к синтезу 2'--дезоксинуклеозидов и их аналогам отражаєтся в их удачном использований в качестве терапевтических средств при лечении вирусньїх заболеваний и злокачественньїх опухолей.
Определяющей стадией в общем синтезе 2'і--дезоксинуклеозидов является очистка и вьіделение целевой бета-аномерной формь! нуклеозида, поскольку синтез 2'-дезоксинуклеозидов обьічно не является стереоспецифическим и приводит к образованию смеси альфа- и бета- нуклеозидов.
Могргидуп, еї аї., 9У. Огд. Спет., 41, 2084 (1976), М. Нотег, Спет. Вег, 93, 2777 (1960), УУаМег, еї аї.,
Мисіеіс А.сіі Кезеагсі, 12, 6827 (1984), К.Р. Модде, еї а), 9У. Огд. Спет., 56, 1553 (1991), Тапп, еї аї.,
У. Ога. Спет., 50, 3644 (1985), НоуеїЇ, еї аЇ., У. Огуд. Спет., 53, 85 (19888) и патент США 4965374, Споиц, еї аІ.,, все описьявают различнье синтезьі! смеси альфа- и бета-аномерньїх дезоксинуклеозидов.
Несмотря на успехи, достигнутье на стадии переработки в синтезе нуклеозидов, остаеєтся потребность в способе, способном зффективно очищать и вьідеЛЯТьЬ обогащеннье бета-аномером 2-дезокси-2',2'-дифторнуклеозидьі с повьішенньм вьїходом, где дифторнуклеозидь! бьли синтезировань! в отсутствие катализатора.
В соответствии с зтим, цель данного изобретения состоит в разработке способа зффективной очистки и вьіделения обогащенньїх бета-аномером 2'-дезокси-2,2'-дифторнуклеозидов.
Другие цели и преимущества данного изобретения станут очевидньіми из последующего описания.
Описание изобретения
Данное изобретение представляєет собой способ очистки и вьіделения обогащенньїх бета-аномером нуклеозидов, содержащий: с а) предоставление смеси, содержащей К", и обогащенньїй бета-аномером нуклеозид формульі!: Ге) (ІВ) ро) д" 8; «І
Е -
Н н (Се)
Ге) хо Е
ІС о) где каждьій Х независимо вьібирают из гидроксизащитньїх групп, и г представляет нуклеиновое основание формуль!:
МН
- с й . М :» АХ. в! сл ї (95) б где МУ представляет аминозащитную группу; и К" представляет нуклеиновое основание формульі: ' шу 20 МНИи
ГТ» й ув (Ф) о М ко где МИ представляет аминозащитную группу или водород; в вьісококипящем растворителе; 60 Б) разбавление смеси органическим растворителем, вьібранньїм из группьі, состоящей из простьїх зфиров, сложньїх зфиров и нитрилов; с) добавление разбавленной реакционной смеси в водную кислоту; и а) внідерживание полученной таким образом кислотной смеси при температуре от 70"7С до 100"С до тех пор, пока не осадится продукт формуль ІВ, где МУ представляет теперь М. 65 Найлучший способ осуществления изобретения
На всем протяжений зтого документа все температурь! приводятся в градусах Цельсия, все отношения,
процентьї и подобнье приводятся в массовьїх долях, а отдельнье соединения и все смеси приводятся в обьемньїх единицах, за исключением случаев, где указано иначе. Аномернье смеси вьіражают как отношение масса/масса или в виде процента. Термин "алкил", один или в комбинации, относится к алифатическим Ууглеводородньм группам с нормальной, циклической и разветвленной Ццепью, которье предпочтительно содержат вплоть до 7 атомов углерода, например, метильной, зтильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, трет-бутильной, н-пентильной, н-гексильной, З-метилпентильной группам и подобньм или замещенньм алифатическим углеводородам с нормальной, циклической и разветвленной цепью, например, хлорзтилу, 1,2-ди-хлорзтилу и тому подобньм. Термин "замещенньй", один или в комбинации, относится к 7/0 замещению одной или несколькими группами, вьібранньім из циано, галогена, карбоалкокси, толусила, нитро, алкокси, алкила и диалкиламино. Фраза "обогащенньй аномером", один или в комбинации, относится к аномерной смеси, где отношение конкретного аномера вьіше, чем 1:1, и включает практически чистьій аномер.
Гидроксизащитнье группь! (Х) относятся к гидроксизащитньм группам, известньм в данной области, как описано в главе З Ргоїесіїме Сгоурв іп Огдапіс Спетівігу, МсОїіціе Ед., Ріепит Ргезв, Мем Могк (1973), и в /5 плаве 2 Ргоїесіме (гор іп Огдапіс Зупійевіз, ОСгееп, Одопп, У. УУпеу апа опе, Мем/ Хогк (1981).
Предпочтительньми гидроксизащитньми группами являются образующие сложньій зфир группьї, например, формил, ацетил, замещенньій ацетил, пропионил, бутинил, пивалоил, 2-хлорацетил, бензоил, замещенньй бензоил, феноксикарбонил, метоксиацетил; карбонатнье производнье, например, феноксикарбонил, зтоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил и бензилоксикарбонил; группьї, образующие алкиловьй простой зфир, например, бензил, дифенилметил, трифенилметил, трет-бутил, метоксиметил, тетрагидропиранил, аллил, тетрагидротиенил, 2-метоксизтокси-метил; карбамать, например, М-фенилкарбамат и М-имидазоил-карбамат; более предпочтительньми являются бензоил, моно-замещенньй бензоил и дизамещенньй бензоил, ацетил, пивалоил, трифенилметиловье простье зфирь, и найболее предпочтительньїм является бензоил. с
Аминозащитньсе группь! (МУ) вьібирают из группьі, состоящей из групп, образующих силиламинь/" например, о триалкилсилила, включая триметилсилил; изопропилдиалкилсилила, алкил-диизопропилсилила, триизопропилсилила, 1,1,3,3-тетрайзопро-пилдисилоксанила, трет-бутилдиалкилсилила и трет-бутилди|! арилсилила; карбаматов, например, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 4-метоксибензилоксикарбонила и 4-нитробензилоксикарбонила; формила, ацетила, бензоила и пивал-амидо? («г зо групп, образующих простой зфир, например, метокси-метила, трет-бутила, бензила, аллила и тетрагидропиранила; предпочтительной аминозащитной группой является триметил-силил. -
Первой стадией в способе заявленного изобретения является обеспечение смеси, содержащей К", и «о обогащенньй бета-аномером нуклеозид формуль ІВ: со хо (В) ою бек
Е у «
Нн - с- ХЕ з где каждьй Х независимо вьібирают из гидроксизащитньх групп, и Б представляет нуклейновое основание формулиь!: п МНИУ (95) (22) дл
М . пуб . й с» в) М где УУ представляет аминозащитную группу, и К" представляет нуклеиновое основание формуль!: о МН іме) бо г о М н б5 где МУ представляет аминозащитную группу или водород; в внісококипящем растворителе.
Такую смесь можно получить многими различньми способами. Способь синтеза такой смеси описань! в заявке на Европейский Патент Мо 93304817.5. Некоторьмми способами (в частности, без использования катализатора; с использованием избьттка К"-нуклеинового основания, с.9, ЕР 93 304 817.5-, и с использованием
ВБісококипящего растворителя, с. 10, строки 13-17), описанньмми в Европейской заявке Мо 93304817.5, можно получить обогащеннье бета-аномером нуклеозидьї с отношением альфа- и бета-аномеров между собой, равньм от более, чем 1:11 до менее или равньм 1:9. Для достижения таких соотношений необходимо использовать большой избьток К" продукта, которьій отделяют от целевого продукта заявленньім способом.
Вьісококипящий растворитель представляет растворитель, которьій имеет точку кипения вьше 70"С. 7/0 Вьвісококипящий растворитель является умеренно полярньм, стабильньм в кислой среде и имеет ненуклеофильньій характер. Типичнье вьісококипящие растворители включают ароматические галогеналкил-, алкокси- и галогензамещеннье ароматические растворители и их смеси. К предпочтительнь!м вбІСоОКОКИПЯЩИМ растворителям относятся 1,2-дихлорзтан, 1,1,2-трихлорзтан, глим, диглим, толуол, ксилольі, анизол, дихлорбромметан, хлорбензол, ди- бромхлорметан, трибромметан, дибромметан, ацетонитрил, пропионитрил, /5 диоксан и их смеси, тогда как более предпочтителен анизол.
Как только получают смесь, содержащую КК" и описанньій, обогащенньй бета-аномером нуклеозид, заявленньй способ идет по следующему пути. Сначала реакционную смесь разбавляют органическим растворителем с точкой кипения вьіше 60"С. Приемлемьсе растворители относятся к классам простьїх зфиров, сложньїх зфиров и нитрилов; предпочтительньмми примерами их являются ацетонитрил, зтилацетат и 2о тетрагидрофуран. Разбавление проводят при повьішенной температуре, которая может бьть температурой реакции. Органический растворитель нужно нагревать до повьішенной температурь!, кроме того, температура как реакционной смеси, так и растворителя должна бьть в диапазоне от 70"С до 11070. Наиболее предпочтительньім растворителем является ацетонитрил.
Количество добавленного органического растворителя находится в диапазоне от їмл до 5мл на 1 грамм с ов Мспользуемого К" (защищенньй или незащищенньй цитозин). После разбавления реакционной смеси не требуется особого периода вьідерживания; разбавленную смесь можно сразу вводить в следующую стадию. і)
Разбавленную реакционную смесь добавляют в большое количество водной кислотьі при повьішенной температуре. Назначением водной 5 кислотьі является растворение избьтка К" (защищенньй или незащищенньій цитозин), которьій использовали в реакции гликозилирования, описанной на странице 9 «Е
Зо описания к ЕР Мо 93304817.5. Следовательно, количество и величина кислотности водной кислоть! зависит от избьіточного количества КЕ" (защищенньій или незащищенньй цитозин), используемого в самой реакции. Кроме 87 того, количество водной кислоть! зависит таюке от вьібора кислотного вещества, используемого при получений (о водной кислоть.
Найболее предпочтительной кислотой является соляная кислота, используемая в концентрации от Ін до бн, о наийболее предпочтительно при 4н. При использованиий такой кислоть! и 5-20-кратного избьтка К" (защищенного ю или незащищенного цитозина), обьем водной соляной кислоть! составляет-от Змл до бмл на 1 грамм используемого К" (защищенного или незащищенного цитозина).
Тем не менее, возможно предпочтительное использование других водньїх минеральньїх кислот и условий реакции. Например, при необходимости, оператор использует такие минеральнье кислоть!, как серная, « сСернистая, фосфорная, азотная и фосфоновая кислотьі. Концентрацию кислоть! меняют в довольно широких в с пределах, приблизительно в обратной пропорциий по отношению к приемлемому обьему из общей стадии вьіделения. Как правило, используют водную кислоту с концентрацией от 1 н до 1095. Обьем ее определяют ;» методом оптимизации зксперимента с целью определения количества индивидуальной кислоть! в реакционной смеси. Необходимье зксперименть! простьі; от оператора требуется проведение только последовательной Корректировки концентрации кислоть и ее обьема относительно используемой конкретной реакционной смеси и с слежения за растворимостью продукта К" (защищенного или незащищенного цитозина) в каждом случаєе.
Водная кислота не должна бьіть горячей при ее обьединений с реакционной смесью, а иметь комнатную о температуру, поскольку всю смесь нагревают до температурь! от 70"С до 100"С. Теплота реакции может бьть б достаточной для доведения смеси до такой температурь! или в некоторьїх случаях необходимо нагреть смесь посредством наружного нагрева. В некоторьїх случаях теплота реакции вьіше 100"С, позтому реакционную - смесь охлаждают, чтобьї она оставалась ниже 1007"С. Зто следует принимать во внимание также и потому, ї» чтобьї повиішение температурь! водной кислоть! не приводило к преждевременному отщеплению на зтой стадий защитньх групп. Когда в качестве органического растворителя используют ацетонитрил, наийиболее предпочтительная температура составляет от 70"7С до 80"С. 5Б Кислую смесь, образуемую в результате добавления разбавленной реакционной смеси в водную кислоту, вьідерживают, предпочтительно при умеренном перемешиваний, в течение некоторого времени. Физическими (Ф, изменениями, которье имеют место во время зтого периода вьідерживания, являются растворение избьтка К" ка (защищенного или незащищенного цитозина) в водном кислом слое и осаждение целевого бета-нуклеозида.
Осаждение селективное, и нежелательньй альфа-нуклеозид остается в большей части растворенньм в бор органическом слое. Таким образом, кислую смесь ввідерживают при постоянной температуре до тех пор, пока не имеют место зти два физических изменения. Как правило, для зтого достаточно от 10 минут до 1 часа.
После достаточного периода вьідерживания осажденньй бета-нуклеозид отделяют от двух жидких фаз фильтрацией или центрифугированием и дополнительно промьшвают водной кислотой. Фильтрацию или центрифугирование проводят при постоянной температуре для предотвращения осаждения из раствора 65 растворенного в нем защищенного или незащищенного цитозина К".
Бета-нуклеозид, вьіделенньій и очищенньй таким образом, может все же иметь присутствующую аминозащитную группу (МУ), или зта аминозащитная группа (МУ) может бьїть отщеплена и замещена на атом водорода. Бета-нуклеозид, вьіделенньій и очищенньй указанньім вьіше способом, является продуктом вьісокой чистотьї по отношению к альфа-нуклеозиду, К" (защищенному или незащищенному цитозину) и другим примесям; кроме того, установлено, что целевой продукт получают с превосходньім вьіходом.
Когда кислую смесь фильтруют или центрифугируют для удаления твердого продукта, органический и водньій слой разделяются. Избьток продукта К" (защищенного или незащищенного цитозина) находится в водном слое, откуда его можно удалить и рециркулировать обратно в процесс. Защищенньй или незащищенньй цитозин К"можно также вьделить простьм охлаждением водного слоя и фильтрацией /о осажденного продукта К" или путем придания водному слою щелочньїх свойств, охлаждения щелочного раствора и последующего фильтрования для сбора осажденного защищенного или незащищенного цитозина
К". Ввіделенньій цитозин по описанному вьіше способу по обьчной процедуре рециркулируют в процесс получения смеси так, как описано в ЕР Мо 93304817.5. Таким образом, заявленньй способ обеспечиваеєт зкономичную рециркуляцию защищенного или незащищенного цитозина КК", что является полезньм /5 Ддостижением заявленного способа.
Конечной фазой процесса является удаление защитньїх групп Х и любой оставшейся М/ из защищенного, очищенного твердого нуклеозида формульі! ІВ. Удалением защитньїх групп получают то же самое аномерное отношение незащищенного нуклеозида.
Большинство силиламинозащитньх групп легко отщепляют с помощью протонного растворителя, такого, как 2о вода или спирт. Большинство силиламинозащитньх групп уязвимь! к отщеплению во время контс /утирования с минеральной кислотой. Ацильнье защитнье группьії, например, бензоийл, и ациламино-защитнье группь! удаляют гидролизом с помощью сильного основания при температуре с 07"С до 1007"С. Сильнье или умеренно сильнье основания, походящие для использования в зтой реакции, имеют рКа (при 25"С) от 8.5 до 20.0. Такие основания включают гидроокиси щелочньїх металлов, например, гидроокись натрия или калия; алкоксидь! с г щелочньх металлов, например, метоксид натрия или трет-бутоксид калия; амидь! щелочньїх металлов; амин: например, дизтиламин, гидроксиламин, аммиак и подобнье; и другие основания, например, гидразин и і) подобнье. Для каждой защитной группьі необходимо использование по меньшей мере одного зквивалента основания.
Ацильнье защитнье группьі можно также удалить с помощью кисльх катализаторов, например, «фр зо Мметансульфокислоть, соляной кислоть, бромистоводородной кислотой, серной кислотой или кисльми ионообменньми смолами. Такой гидролиз предпочтительно проводят при относительно вьісокой температуре, (87 например, температуре флегмь! данной смеси, однако при использований сильньїх кислот процесс ведут при (о комнатной температуре. Следует принимать мерь предосторожности, чтобьі ацильнье защитнье группь! преждевременно не отщеплялись на более ранних стадиях заявленного способа. о
Удаление простьїх зфирньїх защитньїх групп проводят известньмми способами, например, с помощью ю зтантиола и хлорида алюминия.
Трет-Бутилдиметилсилильная защитная группа требуєет для ее удаления кисльїх условий, например, контактирования с газообразньм галогеноводородом.
Удаление защитньх групп можно удобно проводить в спиртовьїх растворителях, особенно водньмх « 0 алканолах, например, метаноле. Тем не менее реакцию деблокирования (удаления, защитной группь!) можно в с также проводить в любом удобном растворителе, таком как полиольі, включая зтиленгликоль, простье зфирьї,
Й например, тетрагидрофуран, кетоньї, например, ацетон и метилотилкетон, или диметилсульфоксид. а В предпочтительном примере осуществления изобретения в реакции удаления защитной группьі используют аммиак для удаления бензоильной гидроксизащитной группьі при температуре 10"С. Тем не менее, предпочтительно использование в зтой реакции избьтка основания, хотя количество используемого с избьіточного основания не является критическим параметром.
Получаеєемьйй бета-обогащенньй нуклеозид: (95) МН» (22) пз ай чо о) М. о Но 9); ко ! Е / 60 но Е или его органическую или неорганическую кислотно-аддитивную соль можно зкстрагировать и/или вьіделить из реакционной смеси способом, описанньім з Патенте США 4 965 374.
Следующий пример иллюстрирует характернье особенности данного изобретения и не предназначен для бо какого-либо ограничения его обьема.
Пример 1
Получение, очистка и вьіделение обогащенного бета-аномером 1-(2'-деокси-2", 2"-дифтор-3,5'-ди-О-бензоил-О-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она с 22.5 зквивалентами бис-три-метилсилилцитозина
В трехгорлую колбу на 25О0мл добавляют З0г цитозина, 25мг сульфата аммония и 150Омл гексаметилдисилазана и смесь нагревают до 1257С и вьідерживают в течение 30 минут после растворения всех твердьїх соединений. Затем температуру поднимают до 145"С, вьідерживают до остановки кипения и затем вьідерживают при температуре до 120"С в вакууме до начала образования твердьїх продуктов вьіше уровня 7/0 Жидкости в колбе. Затем смесь охлаждают до 1057С и добавляют 25мл анизола. в другой колбе на 125мл смешивают 1бмл анизола и 5.75г 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоил-О-рибофуранозил-1- у-метансульфоната и смесь нагревают до образования гомогенной жидкости. Зту жидкость добавляют при постоянной температуре в смесь цитозина и обьединенную смесь вьідерживают при 100" в течение 24 часов. 13Змл часть 4н соляной кислотьї помещают в колбе на 500мл. 31.3мл часть ацетонитрила добавляют в реакционную смесь и разбавленную реакционную смесь затем вьливают на кислоту при постоянном перемешиваниий, в то время как для колбьі на 500 мл применяют охлаждающую баню. Обьединенную смесь перемешивают при 70"С в течение 10 минут и затем фильтруют при постоянной температуре. Влажную фильтровальную лепешку суспендируют в течение 10 минут при 70"С в 25мл 4н хлористоводородной кислоть и снова фильтруют. Полученную лепешку суспендируют в течение 10 минут/(при 70"С в 25мл дейонизированной водьі, фильтруют и влажньй остаток снова суспендируют при 70"С в 5О0мл дейонизированной водь. рН водной суспензии поднимают до 7 с помощью бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 10 минут при 507С или вьіше и снова фильтруют. Полученную лепешку суспендируют еще раз в 5ХО0мл дейонизированной водь при 707С в течение с 10 минут, фильтруют, остаток сушат и анализируют. 3.98 г полученного продукта соответствует вьіходу в 6195 и содержит менее 195 нежелательного альфа-аномера. о
Данное изобретение описано достаточно подробно, включая и предпочтительнье примерь его осуществления. Тем не менее, следует признать, что специалистьї в данной области при рассмотрений настоящего изобретения могут произвести некоторье изменения или усовершенствования, которье не вьіхОдят «І зо за предельі обьема и сущности изобретения, изложенного в формуле. «-
Ф (се) ормула винаходу (зе) 1. Способ очистки и вбіделения нуклеозида, обогащенного бета-аномером, включающий: ю а) получение смеси, содержащей К" и обогащенньій бета-аномером нуклеозид формульі (ІВ): хо о ' « - . що н н 1 о ОХ ЕЕ (о) (В) где каждьй Х независимо вьібирают из групп защить! гидроксила, - и ЕК представляет нуклейновое основание формуль! ї» МАУ щох 60 где М/ представляет группу защить амина, и
КЕ" представляет нуклеиновое основание формуль! б5
Claims (5)
- МАО ра о МН где М/ представляет группу защитьї амина или водород, в вьісококипящем растворителе, Б) разбавление смеси органическим растворителем, вьібранньїм из группьі, состоящей из простьїх зфиров, сложньїх зфиров и нитрилов, с) добавление разбавленной реакционной смеси в водную кислоту, и а) внідерживание полученной кислой смеси при температуре от 70 "С до 100 "С до тех пор, пока не осадится продукт формуль! (ІВ), где МУ представляет собой теперь М/.
- 2. Способ по п. 1, где реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом, зтилацетатом и тетрагидрофураном.
- 3. Способ по п. 2, где реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом.
- 4. Способ по п. 1, где водная кислота представляет собой 1-6 н соляную кислоту.
- 5. Способ по п. 1, где кислую смесь перемешивают во время осаждения продукта.б. Способ по п. 71, дополнительно включающий отщепление защитньх групп очищенного продукта формуль! (ІВ) для образования нуклеозида, которьй представляеєт собой 1-(2'-дезокси-2"2'-дифтор-О-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он. с щі 6) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « «- (Се) (зе) ІС в) -с . и? 1 (95) (о) - 50 с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/340,972 US5606048A (en) | 1992-06-22 | 1994-11-17 | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| PCT/US1995/014086 WO1996016072A1 (en) | 1994-11-17 | 1995-11-01 | Process for purifying and isolating 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA53614C2 true UA53614C2 (uk) | 2003-02-17 |
Family
ID=23335711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97052227A UA53614C2 (uk) | 1994-11-17 | 1995-01-11 | Спосіб очищення та виділення 2'-дезокси-2',2'-дифторнуклеозидів |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606048A (uk) |
| EP (1) | EP0712860B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10509170A (uk) |
| KR (1) | KR100424990B1 (uk) |
| CN (1) | CN1044119C (uk) |
| AR (1) | AR001045A1 (uk) |
| AT (1) | ATE210142T1 (uk) |
| AU (1) | AU702588B2 (uk) |
| BG (1) | BG62737B1 (uk) |
| BR (1) | BR9509904A (uk) |
| CA (1) | CA2205350C (uk) |
| CO (1) | CO4600741A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292013B6 (uk) |
| DE (1) | DE69524365T2 (uk) |
| DK (1) | DK0712860T3 (uk) |
| ES (1) | ES2164745T3 (uk) |
| HU (1) | HU219019B (uk) |
| IL (1) | IL115854A (uk) |
| MX (1) | MX9703548A (uk) |
| MY (1) | MY115183A (uk) |
| NO (1) | NO308305B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ296712A (uk) |
| PE (1) | PE50196A1 (uk) |
| PL (1) | PL182052B1 (uk) |
| PT (1) | PT712860E (uk) |
| RO (1) | RO118296B1 (uk) |
| RU (1) | RU2161622C2 (uk) |
| SI (1) | SI0712860T1 (uk) |
| SK (1) | SK283160B6 (uk) |
| TW (1) | TW377356B (uk) |
| UA (1) | UA53614C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996016072A1 (uk) |
| YU (1) | YU49446B (uk) |
| ZA (1) | ZA959321B (uk) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) * | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| US7435755B2 (en) * | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
| CA2472581C (en) * | 2002-01-15 | 2012-06-26 | Trustees Of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| WO2004002422A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| WO2004041203A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA2506129C (en) * | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
| AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| JP2007522151A (ja) * | 2004-12-08 | 2007-08-09 | シコール インコーポレイティド | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 |
| WO2006070985A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| AU2005320374B2 (en) * | 2004-12-30 | 2009-01-08 | Hanmi Science Co., Ltd. | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine |
| KR20070112774A (ko) * | 2005-03-04 | 2007-11-27 | 다브르 파마 리미티드 | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| NZ563995A (en) * | 2005-06-03 | 2010-01-29 | Scinopharm Taiwan Ltd | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| EP1940859A1 (en) | 2005-10-28 | 2008-07-09 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride |
| WO2007075876A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| CA2640463A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-10-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of gemcitabine |
| WO2008064132A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
| CA2670099A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
| US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
| US7994310B2 (en) * | 2007-03-23 | 2011-08-09 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine |
| CN100475832C (zh) * | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
| US20090048205A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Colin Meyer | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
| EP2050757A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
| TW200942231A (en) | 2008-01-11 | 2009-10-16 | Reata Pharmaceuticals Inc | Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease |
| JP5564490B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-07-30 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法 |
| WO2009129545A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring |
| TW201004627A (en) * | 2008-04-18 | 2010-02-01 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| CN104250280A (zh) * | 2008-04-18 | 2014-12-31 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物 |
| NZ588710A (en) | 2008-04-18 | 2012-12-21 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| JP5758801B2 (ja) | 2008-07-22 | 2015-08-05 | トラスティーズ・オブ・ダートマス・カレッジＴｒｕｓｔｅｅｓ ｏｆ Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ Ｃｏｌｌｅｇｅ | 単環式シアノエノンおよびその使用方法説明 |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| US8329666B2 (en) * | 2009-04-06 | 2012-12-11 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| CA2757745C (en) * | 2009-04-06 | 2018-02-13 | Eisai Inc. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| CA2757743C (en) * | 2009-04-06 | 2017-10-10 | Eisai Inc. | (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3) diazepin-2-0ne derivatives for treating cancer |
| JP6042527B2 (ja) | 2012-04-04 | 2016-12-14 | ハロザイム インコーポレイテッド | 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療 |
| US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
| US3721664A (en) * | 1970-01-27 | 1973-03-20 | Hoffmann La Roche | Preparation of 5-cytosine nucleosides |
| DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| FR2531962B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-11-14 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| EP0339161A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives |
| JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
| HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
| US5175267A (en) * | 1990-03-02 | 1992-12-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
-
1994
- 1994-11-17 US US08/340,972 patent/US5606048A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-11 UA UA97052227A patent/UA53614C2/uk unknown
- 1995-11-01 AU AU41393/96A patent/AU702588B2/en not_active Ceased
- 1995-11-01 JP JP8516877A patent/JPH10509170A/ja not_active Ceased
- 1995-11-01 KR KR1019970703223A patent/KR100424990B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 CA CA002205350A patent/CA2205350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 BR BR9509904A patent/BR9509904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 MX MX9703548A patent/MX9703548A/es unknown
- 1995-11-01 RO RO97-00898A patent/RO118296B1/ro unknown
- 1995-11-01 CN CN95196272A patent/CN1044119C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 SK SK485-97A patent/SK283160B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 RU RU97110266/04A patent/RU2161622C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 HU HU9800819A patent/HU219019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 WO PCT/US1995/014086 patent/WO1996016072A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-01 CZ CZ19971481A patent/CZ292013B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 NZ NZ296712A patent/NZ296712A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 PL PL95320634A patent/PL182052B1/pl unknown
- 1995-11-02 IL IL11585495A patent/IL115854A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 ZA ZA959321A patent/ZA959321B/xx unknown
- 1995-11-03 MY MYPI95003339A patent/MY115183A/en unknown
- 1995-11-09 DE DE69524365T patent/DE69524365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DK DK95308034T patent/DK0712860T3/da active
- 1995-11-09 AT AT95308034T patent/ATE210142T1/de active
- 1995-11-09 ES ES95308034T patent/ES2164745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PT PT95308034T patent/PT712860E/pt unknown
- 1995-11-09 EP EP95308034A patent/EP0712860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 SI SI9530573T patent/SI0712860T1/xx unknown
- 1995-11-09 AR AR33417195A patent/AR001045A1/es unknown
- 1995-11-10 PE PE1995284282A patent/PE50196A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 YU YU70995A patent/YU49446B/sh unknown
- 1995-11-14 TW TW084112040A patent/TW377356B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 CO CO95053588A patent/CO4600741A1/es unknown
-
1997
- 1997-05-14 BG BG101485A patent/BG62737B1/bg unknown
- 1997-05-14 NO NO972214A patent/NO308305B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA53614C2 (uk) | Спосіб очищення та виділення 2'-дезокси-2',2'-дифторнуклеозидів | |
| MXPA97003548A (es) | Proceso para purificar y aislar 2'-desoxi-2',2'-difluoronucleosidos | |
| CA2098881C (en) | Stereoselective glycosylation process | |
| US5614622A (en) | 5-pentenoyl moiety as a nucleoside-amino protecting group, 4-pentenoyl-protected nucleotide synthons, and related oligonucleotide syntheses | |
| JP5650643B2 (ja) | ５−アザシトシンヌクレオシド及びその誘導体の製造方法 | |
| EP0577304B1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| JP3653292B2 (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| EP0193903A2 (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| WO2006070985A1 (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE | |
| EP2483250A1 (en) | Synthesis of decitabine | |
| US6531589B1 (en) | Base protecting groups and synthons for oligonucleotide synthesis | |
| RU2401272C2 (ru) | Очистка олигонуклеотидов | |
| US20110282045A1 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
| WO2002068437A9 (en) | Protected deoxyadenosines and deoxyguanosines |