PT99726A - Processo para a preparacao de novos derivados de aminoalquilcetona contendo um grupo tienilo uteis em terapeutica - Google Patents
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Description
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-3- 0 presente invento diz respeito aos novos derivados de aminoalquilcetona, seu processo de preparação e suas aplicações em terapêuticas, especialmente como vasodilatadores periféricos.
Na FR-A-2 134 218 descreverem-se os derivados de aminoalquilcetona tendo uma actividade vasodilatadora periférica, e especialmente o blufomedil.
I 0 presente invento visa fornecer os novos compostos que não têm unicamente uma actividade vasodilatadora periférica, mas igualmente uma actividade interessante sobre o metabolismo. 0 presente invento tem assim por objectivo os compostos de formula:
(I) na qual A é escolhido entre o grupo pirrolidino, piperidino, morfolino 1-imidazolilo , hexameti-leno-imino, 1-piperazinilo, sendo estes grupos não substituídos ou podendo comportar 1 ou 2 substituintes escolhidos entre os grupos alquilo em C^-Cg e hidroxialquilo em C^Cg,
I e os sais de adição destes compostos com os ácidos farmaceu ticamente aceitáveis.
Como exemplos de grupos A, pode-se citar os grupos pirrolidino, 2,4-dimetil pirrolidino, 2,5--dimetil pirrolidino, piperidino, 3-metil piperidino, 3-hidroximeti1 piperidino, morfolino, 1-imidazolilo, hexa-metileno-imino, e N-metilpiperazino.
Os "sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis" designam os sais que dão as propriedades biológicas das bases livres, sem ter efeito indesejável. Estes sais podem ser particularmente aqueles formados com os ácidos minerais, tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfOrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico; os sais metálicos ácidos, tal como o orto-fosfato dissódico e o sulfato monopotássico, e os ácidos orgânicos, tal como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido oxálico, o ácido fumârico, o ácido maleico, o ácido cítrico, o ácido malónico, o ácido metano sulfónico, o ácido láctico, o ácido succinico, o ácido tártrico.
Os compostos segundo o presente inevnto podem ser preparados por condensação dê um derivado clorado de fórmula:
u
(ii -5- com uma amina ciclica de fórmula: HA (III) tendo A o significado dado em cima.
Esta reacção pode ser efectuada nos solventes habitualmente usados para as reacções de condensação.
Na variante, os compostos segundo o invento pode ser preparado por reacção de um nitrilo de formula: NC-(CH2)3-A (IV) com um derivado litiado do 2- ou 3-bromo-tiofeno, depois hidrólise.
Esta reacção pode ser realizada nas condições clássicas de execução dos derivados litiados.
Os sais podem ser obtidos de modo clássico por reacção de um composto de formula I com um ácido farmaceuticamente aceitável num solvente apropriado.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos segundo o invento. -6-
EXEMPLO 1
Preparação de hidrocloreto de 4-pirrolidino-1-(2-tieni1)buta. nona , (CRL 41687 )
/ CH - CH - N \ HCl
No seio de uma solução mantida a 100°C de 18,5 ml (0,22 mole) de pirrolidina em 35 ml de tolueno, decanta-se em 30 min. 18,85 g (0,10 mole) de 4-clo ro-1-(2-tieni1)butanona e aquece-se ao refluxo 2 horas. Dilue-se o meio reaccional com éter etilico que lava-se com água. A fase orgânica ê extraída com uma solução de ácido clorídrico 2N que, após alcalinização pela soda, é extraída por sua vez com éter etilico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio seco e trata-se pelo isopro-panol clorídrico. 0 precipitado obtido é purificado por duas cristalizações sucessivas com tratamento com negro de CXA em isopropanol e etanol absoluto para dar 11,1 g de um pó ligeiramente cinzento solúvel em água a 20%.
F..nst> (K0FLER) = 1770C 46 ,3%.
Rendimento -7-
Exemplo 2
Preparação de hidrocloreto de 4-piperidino-1-(2-tieni1)-butanona, (CRL 41696 ).
, HCl NO seio de uma solução ao refluxo de 18,7g (0,22mole) de piperidina em 35 ml de tolueno, decanta-se em 30 min. 18,9 g (0,10 mole) de 4-cloro-1-(2--tieni1)butanona e mantém-se o aquecimento 2 horas. Dilue--se o meio reaccional com éter etílico que se lava com água A fase orgânica é extraída com uma solução de acido clorídrico diluiído e a fase aquosa alcalinizada pela soda. Extraí-se pelo éter etílico e apôs secagem sobre sulfato de sodio seco, trata-se pelo isopropanol clorídrico. 0 precipitado obtido por filtração é purificado por uma cristalização em etanol absoluto para dar: 22,5 g de um pó ligeiramente beige solúvel em égua.
F’inst. (Kofler') = 178°C 82,3¾
Rendimento -8-
Exemplo 3
Preparação de hidrocloreto de 4-(3-metilpiperidino)-1-(2-tieni1 )butanona , (CRL 41686 ).
CH. / , HCl [ \ 3
No seio de uma solução a 100°C, de 21,8 g (0,22 mole) de 3-meti1-piperidino em 35'ml de tolueno decanta-se em 30 min. 18,85 g (0,10 mole) de 4- cloro-1-( 2-tienil)butanona e aquece-se ao refluxo 2 horas. Dilue-se o meio reaccional com o éter etílico que se lava com água. A fase orgânica é extraída com uma solução de ácido clorídrico diluído, que após alcalinização, pela soda é extraída por sua vez com éter etilico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio seco e trata-se pelo isopropanol clorídrico . 0 precipitado obtido é purificado por uma cristalização em isopropanol para dar 18 g de um pó branco solúvel em água a 20¾. F. inst>(Kofler) = 164°C. 6 2,6%
Rendimento -9-
Exemplo 4
Preparação de hidrocloreto de 4-morfolino-1-(2-tieni1)buta nona , (CRL 41698).
c - CH_ - CH - CHII 2
/ \ N o W HCl
No seio de uma solução ao refluxo de 19,2 g (0,22 mole) de morfolino em 35 ml de tolueno, decanta-se em 15 min. 18,9 g (0,22mole) de 4-cloro-1-(2-tieni1) butanona e prossegue-se o aquecimento 2 horas. Dilue-se o meio reaccional com éter etílico que se lava com água. A fase orgânica é extraída com uma solução de ácido clorídrico diluido e a fase aquosa alcalinizada pela soda. Extrai-se com éter etílico e após secagem, sobre sulfato de sodio seco, trata-se pelo isopropanol clorídrico. 0 precipitado obtido por filtração é purificado com uma cristalização em metanol para dar 12,7 g de um pó beige, solúvel em água.
F· inst. (Kofler) = 210°C = 46,1¾
Rendimento
Exemplo 5
Preparação de hidrocloreto de 4-(3-hidroximetil-piperidino) -1-(2-tieni1)butanona , (CRL 41697 ).
No seio de uma solução ao refluxo de 38 g (0,33 mole) de 3-piperidini1 metanol em 55 ml de tolueno, decanta-se em 30 min 28,3 g (0,15 mole) de 4-cloro--1-(2-tieni1)butanona e mantém-se o aquecimento 2h 30m. Dilue-se o meio reaccional com acetato de etilo que se lava com água. A fase orgânica é extraída com uma solução de ácido clorídrico diluído e a fase aquosa alcalinizada pela soda. Extrai-se com acetato de etilóe após secagem sobre sulfato de sodio seco, trata-se com isopropanol clorídrico. 0 precipitado obtido por filtração é purificado com uma cristalização em etanol para dar 26g de um pó ligeiramente cinzento solúvel em água. inst. Rendimento (Kofler) = 16 0°C = 57 ,1 %
Exemplo 6
Preparação de hidrocloreto de 4-(1-imidazolil)-1-(2-tienil) butanona, (CRL 41703).
No seio de uma solução mantida à volta de 90°C de 15 g (0,22 mole) de imidazol em 35 ml de tolueno, decanta-se 18,9 g (0,10 moles) de 4-cloro-(2-tieni1) -butanona e aquece-se ao refluxo 4 horas. Dilue-se o meio reaccional com acetato de etilo que se lava com agua e extrai-se por uma solução de acido clorídrico diluido. A fase aquosa é alcalinizada pela soda, extraída pelo acetato de etilo que se seca sobre sulfato de sodio seco. A solução ê tratada pelo etanol clorídrica e insolúvel é purificado com uma lavagem em acetona para dar 6g de um pó beige solúvel em água. F· inst. <KofIe>·) = ,32°c
Rendimento = 23,4%.
Exemplo 7
Preparação de hidrocloreto de 4-hexametileno-imino-1-(2-tie nil)butanona (CRL 41683).
HCl
No seio de uma solução mantida a 100°C de 32,7 g (0,33 mole) de hexametileno-imina em 50 ml de tolueno, decanta-se em 30 min. 28,3 g (0,15 moles) de 4-cloro-1-(2-tieni1)butanona. Prossegue-se o refluxo 3 horas, dilue-se o meio reaccional com 150 ml de éter etílico elimina-se o insolúvel por filtração e extrai-se o filtrado com uma solução de ácido clorídrico diluído. A fase aquosa é alcalinizada com soda concentrada e extraída por sua vez com éter etílico. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de sodio seco, trata-se.com o isopropanol clorídrico. 0 precipitado é isolado por filtração depois purificado com uma cristalização com tratamento com negro CXA em etanol absoluto para dar 33,1 g de um pó beige solúvel em água.
F. inst (Kofler) = 181°C = 76 ,7 5%
Rendimento
Exemplo 8
Preparação de hidrocloreto de 4-pirrolidino-1-(3-tieni1) butanona (CL 41724). f / HC1
C - CH - CH - CH - N II 2 2 \ © v
No seio de uma solução sob atmosfera de azoto mantida a -70°C de 69 ml (0,11 mole) de butil lftio em solução de 1,6 M em hexano diluído em 150 ml de éter etílico decanta-se em 10 min uma solução de 16,3 g (0,10 mole) de 3-bromo tiofeno em 50 ml de éter etílico.
Mantendo-se a -50°c, decanta-se em 15 min, 12,5 g de 4-pirrolidino butironitrilo e agita--se 2 horas deixando voltar â temperatura ambiente.
Deita-se o meio reaccional sobre 85 g de gelo e 42,5 ml de ácido clorídrico 12N, agita-se a 1 hora, decanta-se a fase aquosa que se alcaliniza com soda e que se extrai com éter etílico. A fase orgânica é levada com água seca sobre sulfato de sodio seco depois tratada com o iso-propanol clorídrico. 0 precipitado obtido é purificado com uma cristalização com tratamento com negro CXA numa mistura acetato de etilo-125/isopropanol-40, para dar 15g de um põ beige solúvel em âgua. 64,2¾
Rendimento -15-
Exemplo 9
Preparação de hidrocloreto de 4-hexametileno-imino-1-(3-tie ni1)butanona, (CRL 41725).
O C - CH. - CH - CH - NII 2 2 HCl
No seio de uma solução sob atmosfera de azoto mantida a -70°C de 69 ml (0,11 mole) de butil-lí-tio em solução 1,6 M em hexano, diluído em 150 ml de éter etílico, decanta-se em 15 min. uma solução de 16,3 g (0,10 mole) de 3-bromo-tiofeno em 50 ml de éter etílico.
Mantendo a -50°c, decanta-se em 10 min. 16,6 g (0,10 mole) de hexametileno-imino butironitri-lo e agita-se 4 horas deixando voltar â temperatura ambiente. Deita-se o meio reaccional sobre 85 g de gelo e 42,5ml de ácido clorídrico 12N, agita-se 1 Hora, decanta-se a fase aquosa que se alcaliniza com soda e extrai-se com éter etílico. A fase orgânica é lavada com. água, seca sobre sulfato de sódio seco depois tratada com o iso-propanol clorídrico. -16- 0 precipitado obtido é purificado com uma cristalização com tratamento com negro CXA em etanol absoluto para dar 19,5 g de um pó ligeiramente cinzento, solúvel em água.
F. inst> (Kofler) = 200-202°C
Rendimento = 67 ,8%
Exemplo 10
Preparação de hidrocloreto de 4-(3-metilpiperidino)-1-(3--tieni1)butanona (CRL 41726).
í C - CH - CHII 2 2
CH2 - N HCl
V
CH 3 -17- a) Preparação do 4-(3-metilpiperidino)butironitrilo
No seio de uma solução ao refluxo de 58,8 ml (0,50 mole) de 3-metil piperidina em 55 ml de benzeno, decanta-se em 25 min. 27,2 g (0,25 mole) de 4-cloro butironitrilo. Prossegue-se o refluxo 2 h, elimina-se o precipitado por filtração e leva-se o filtrado â secura sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado com uma destilação sob pressão reduzida para dar 29,2 g de um óleo incolor. E5-6 mm Rendimento
100°. 70,3% b) Preparação de 4-(3-metilpiperidino)-1-(3-tienil)butanona
No seio de uma solução sob atmosfera de azoto mantida a -70°C de 69 ml (0,11 mole) de butil litio em solução 1,6 M em hexano diluido em 150 ml de -éter etílico, decanta-se em 10 min uma solução de 16,3 g (0,10 mole) de 3-bromo tiofeno em 50 ml de éter etílico. i
r 18-
Mantendo a -50°C, decanta-se em 15 min. 16,6 g (0,10 mole) do produto obtido em a) e agita-se 2 horas deixando voltar à temperatura ambiente.
Deita-se o meio reaccional sobre 85 g de gelo e 42,5 ml de ácido clorídrico 12N* agita-se 1 hora, decanta-se a fase aquosa que se alcaliniza com a soda extrai-se com éter etílico. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sodio seco depois tratada com o iso-propanol clorídrico. 0 precipitado obtido é purificado com uma cristalização com tratamento com negro CXA em etanol absoluto, para dar 16,1 g de um pó ligeiramente rosa solúvel em água. F.jnst. (Kofler) = 184°C. Rendimento = 56%
Rendimento total = 39,4% -19-
Exemplo 11
Preparação do 2,4,6.,-trimetoxibenzoato de 4-pirrolidino-1-(2-tieni1)butanona (CRL 41784)
Mistura-se 9,9 g (0,044 mole) de 4-pirrolidino-1-(2-tienil)butanona e 9,4 g (0,044 mole) de ácido 2,4,6-trimetoxibenzoico em 50 ml de acetona.
Agita-se 1 hora â temperatura ambiente, dilue-se o meio reaccional com 25 ml de acetona e leva-se ao refluxo para dissolver.
Após arrefecimento, isola-se por filtração: 12,3 g de um pó beige solúvel em água a quente.
F. inst. (Kofler) Φ 115°C : 64,2%
Rendimento
-20-
Exemplo 12
Preparação de 2,4,6-trimetoxibenzoato de 4-piperidino-1-(2--tienil)-butanona (CRL 41777)
No seio de uma solução de 10 g (0,0365 mole) de 4-piperidino-1-(2-tieni1)butanona em 50 ml de metanol, introduz-se 7 ,7 g (0,0365 mole) de acido 2,4,6-trimetoxi benzoico. Agita-se 30 min. à temperatura ambiente, lava-se o meio reaccional â secura e retoma-se com acetona. A solução ê insolubilizada com éter etilico e o precipitado isolado por filtração.
Este produto é purificado com uma lavagem em acetona, depois com uma cristalização com trata mento com negro CXA em acetona, para dar 6,8 g de um 6 branco solúvel em água quente. F =/=/= 100°c (fusão pastosa)
Rendimento = 41,5% -21-
Dão-se a seguir os resultados farrrm cologicos e toxicológicos pondo em evidência as propriedades importantes dos compostos segundo o invento. a) Toxicidade aguda
A toxicidade aguda foi determinada por via oral no rato (NMRI).
Composto DL 50 (mg/kg)
Exemplo 1 121 + 10 Exemplo 2 235 + 35 Exemplo 3 207 + 29 Exemplo 7 131 + 15 b) Actividade cardiovascular
Estudou-se a actividade dos compostos no cão anestesiado por administração intravenosa. -22-
Composto do Exemplo 1 (CRL 41687)
Este composto aumenta de modo notável o débito femural desde a dose de 1 mg/kg. Na dose de 4 mg/kg, ele aumenta em 170% o debito femural.
A titulo de comparação, o buflome-dil na dose de 4 mg/kg aumenta o debito femural de 106%.
No mesmo ensaio, não se observa variação notável da pressão arterial com o composto do exemplo 1, mesmo na dose de 4 mg/kg.
Composto do Exemplo 2 (CRL 41696)
Este composto aumenta de modo notável o débito femural desde a dose de 1 mg/kg. Na dose de 2 mg/kg, ele aumenta o débito femural com a mesma intensidade que o buflomedil na dose de 4 mg/kg, sem modificar a pressão arterial. 0 efeito do composto do exemplo 2 ê mais durável que o do buflomedil. -23- Λ \
Composto do Exemplo 7 (CRL 41683)
Este composto aumenta de modo notável e durável o débito femural desde a dose de 1,14 mg/kg. Este aumento é mais importante que o observado com o buflo-medil na dose de 4 mg/kg. c) Actividade sobre a microcirculação
Estudou-se a actividade dos compostos por via intravenosa sobre a microcirculação da câmara do ouvido do coelho.
Na dose de 1 mg/kg I.V., os compostos dos exemplos 1 e 7 (CRL 41687 e CRL 41683) aumentam de forma notável e durável o diâmetro arteriolar não terminal . d) Acção sobre o metabolismo
Mediram-se os efeitos dos compostos sobre o ATP do sangue fresco ex vivo por espectroscopia RNM do 31p.
Os resultados são dados no quadro a seguir sob forma de percentagem de variações.
Composto r atp oL ATP ATP Exemplo 1 + 36 ,7% +41 ,4% + 31 ,2% Exemplo 3 + 34,7% +54,2% + 54,6%
Os mesmos ensaios efectuados com o buflomedil não puseram em evidência a variação da taxa de ATP. -25-
0 presente invento tem igualmente por objectivo as composições terapêuticas compreendendo a titulo de principio activo um composto de formula I ou um do seus sais de adição com os ácidos farmacêuticamente aceitáveis. i
As composições terapêuticas segundo o invento podem ser administradas ao homem ou aos animais por via oral ou parenteral.
Elas podem estar sob a forma de preparações sólidas, semi-sólidas ou líquidas. Como exemplo, pode-se citar os comprimidos, as gélulas ou supositórios, as soluções ou suspensões injectáveis, assim como as formas lentas e as formas implantadas de libertação lenta.
Nestas composições, o princípio activo está geralmente misturado com um ou vários excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis usuais bem conhecidos do homem da ciência. A quantidade de princípio activo administrado depende evidentemente do doente que é tratado da via de administração e da gravidade da doença.
Em geral, pode-se administrar por via oral os compostos segundo o invento numa dose de 100 a 800 mg/dia.
Claims (3)
- R EIVINDICAÇOES
- 13.- Processo para a preparação de compostos de fórmula (I): c — (CH-), — AII 2 3 (I) ona qual A é escolhido de entre os grupos pirrolidino, pipe-ridino, morfolino, 1-imidazolilo, hexametileno-imino, 1-pj_ perazinilo, sendo estes grupos não substituídos ou podendo comportar 1 ou 2 substituintes escolhidos entre os grupos alquilo em C^-Cg e hidroxialquilo em C^-Cg e os sais de adição destes compostos com ácidos farmaceuticamente aceitá veis, caracterizado por compreender: a) a condensação de um derivado clorado de formula (II): (II) s -27-com uma amina cíclica da fórmula (III): HA (III) ou b) a reacção de um nitrilo de fórmula (IV): (IV) nc-(ch2)3-a com um derivado litiado do 2- ou 3-bromo tiofeno; ou c) a conversão de um composto de fórmula (I) num seu sal por meio de reacção com um ácido farmacêuticamente aceitável . 2-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser um grupo pirrolidino 3ã.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser escolhido de entre os grupos piperidino, 3-metilpiperidino, 3-hidroximetilpi-peridino. -28- 4a.- Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se obter um composto escolhido de entre a 4-pirrolidino-1-(tieni1)butanona e seus sais de adição com os ácidos farmacêuticamente aceitáveis.
- 52.- Processo para a preparação de uma composição terapêutica, caracterizado por se incluir na referida composição como principio activo, um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4. 6a.- Método para a utilização de um composto obtido de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, como vasodilatador, caracterizado por se administrar 0 referido composto a um paciente, em que a gama de dosagem se situa normalmente, entre 100 e 800 mg por dia. Lisboa, 9 de Dezembro de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR9015591A FR2670492B1 (fr) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Nouveaux derives d'aminoalkylcetone, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. |
Publications (1)
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