CS375591A3 - Aminoalkylketone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition comprising thereof - Google Patents

Aminoalkylketone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition comprising thereof Download PDF

Info

Publication number
CS375591A3
CS375591A3 CS913755A CS375591A CS375591A3 CS 375591 A3 CS375591 A3 CS 375591A3 CS 913755 A CS913755 A CS 913755A CS 375591 A CS375591 A CS 375591A CS 375591 A3 CS375591 A3 CS 375591A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
compounds
solution
mol
thienyl
Prior art date
Application number
CS913755A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of CS375591A3 publication Critical patent/CS375591A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 J?£r-ý-z Λ
Aminoalkylketonovéceutické kompozice deriváty, způsob jfij-j-ch ► j v tyto deriváty obsahu3ící?o ? · 1 S Hi -PXigravy.-v a farma-
Oblast techniky > o o *<03 -<<_ m >·c r~·< mN-< c· í > a cn <£> c-.· í£
Vynález se týká nových aminoalkylketonových derivátů,způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii, zejménave funkci periferních vasodilatátorů.
Dosavadní stav techniky V patentu FR-A-2 134 218 jsou popsány aminoalkylketono-vé deriváty a zejména buflomedil, které mají periferní vasodi-latační účinnost.
Podstata vynálezu Cílem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, kteréby měly nejen periferní vasodilatační účinnost, ale které byrovněž vykazovaly farmaceuticky využitelný účinek na metabo-lismus.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém A znamená pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou sku- 2 pinu, morfolinovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, hexame-thyleniminovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu, přičemžtyto skupiny jsou bu5 nesubstituované nebo mohou obsahovat 1nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující alkylovéskupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy a hydroxyalkylové skupinys 1 až 3 uhlíkovými atomy, a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnýmikyselinami.
Jakožto příklady skupin ve významu obecného substituen-tu A lze uvést pyrrolidinovou skupinu, 2,4-dimethylpyrrolidino-vou skupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinovou skupinu, piperidino-vou skupinu, 3-hydroxymethylpiperidinovou skupinu, morfolino-vou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, hexamethyleniminovouskupinu a N-methylpiperazinovou skupinu. Výraz "adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyseli-nami" zde označuje soli, které mají biologické vlastnostivolných bází, aniž by přitom současně vykazovaly nežádoucívedlejší účinky. Těmito solemi mohou být zejména soli vytvo-řené s minerálními kyselinami, jakými jsou kyselina chlorovo-díková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina du-sičná a kyselina fosforečná, s hydrogensolemi s kovovým kation-tem, jakými jsou hydrogenfosforečna dvojsodný a hydrogensírandraselný, a s organickými kyselinami, jakými jsou kyselinamravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina gly-kolová, kyselina oxalová, kyselina fumarová, kyselina malei-nová, kyselina citrónová, kyselina malonová, kyselina citró-nová, kyselina methansulfonová, kyselina mléčná, kyselinajantarová a kyselina vinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny konden-zací chlorovaného derivátu obecného vzorce II 3 CH2)3-
Cl (II)
s cyklickým aminem obecného vzorce III
HA (III ve kterém A má výše uvedený význam.
Tato reakce může být provedena v rozpouštědlech, kteráse obvykle používají pro kondenzační reakce.
Alternativně mohou být sloučeniny podle vynálezu při-praveny reakcí nitrilu obecného vzorce IV NC-(CE2)3-A (IV) s lithiovým derivátem 2- nebo 3-bromthiofenu a následnou hy-drolýzou.
Tato reakce může být provedena za podmínek, které seobvykle používají při použití lithiových derivátů. Výše uvedené soli sloučenin obecného vzorce I s farma-ceuticky přijatelnými kyselinami mohou být získány obvyklýmzpůsobem reakcí sloučenin obecného vzorce I s farmaceutickypřijatelnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle.
Vynález bude v následující části popisu blíže objas-něn konkrétními příklady jeho provedení, které však mají pou-ze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vyná-lezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových ná-roků. 4 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava 4-pyrrolidino-1-(2-thienyl)butanonhydrochloridu(CRL 41687)
K roztoku 18,5 ml (0,22 molu) pyrrolidinu ve 35 ml to-luenu, udržovanému na teplotě 100 °C se v průběhu 30 minutpřidá 18,85 g (0,10 molu) 4-chlor-1-(2-thienyl)butanonu azískaná směs se zahřívá na teplotu varu poz zpětným chladičempo dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem apromyje vodou. Organická fáze se extrahuje 2N vodným roztokemkyseliny chlorovodíkové, který se po alkalizaci hydroxidemsodným zase extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vy-suší nad síranem sodným, načež se k ní přidá isopropanolnasycený chlorovodíkem. Získaná sraženina se přečistí dvěma následnými krysta-lizacemi, přičem se roztok určený ke krystalizaci vždy vyčeří použitím aktivního uhlí CXA a uvedené krystalizace se prove-dou z isopropanolu a absolutního ethanolu. Získá se 11,1 gmírně našedlého prášku rozpustného ve vodě o teplotě 20 °C.Teplota tání (Koflerův blok): 177 °C; výtěžek: 46,3 %. Příklad 2 Příprava 4-piperidino-1-(2-thienyl)butanonhydrochloridu 5 (CRL 41696)
K roztoku 18,7 g (0,22 molu) piperidinu ve 35 ml tolue-nu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se vprůběhu 30 minut přidá 18,9 g (0,10 molu) 4-chlor-1-(2-thie-nyl)butanonu a v zahřívání směsi se pokračuje ještě po dobudvou hodin. Reakční směs se potom zředí diethyletherem a pro-myje vodou. Organická fáze se extrahuje zředěným roztokem ky-seliny chlorovodíkové a vodná fáze se zalkalizuje hydroxidemsodným. Extrahuje se diethyletherem a po vysušení nad síranemsodným se přidá isopropanol nasycený chlorovodíkem. Získaná sraženina se izoluje filtrací a přečistí krystalizací z absolutního ethanolu, přičemž se získá 22,5 g mírněbéžového prášku rozpustného ve vodě.
Teplota tání (Koflerův blok): 178 °C; výtěžek: 82,3 %. Příklad 3 Příprava 4-(3-methylpiperidino)-1-(2-thienyl)butanonhydrochlo-ridu (CRL 41686)
C - CH - CH
II CH. 6 K roztoku 21,8 g (0,22 molu) 3-methylpiperidinu ve 35 mltoluenu, udržovanému na teplotě 100 °C, se v průněhu 30 minutpřidá 18,85 g (0,10 molu) 4-chlor-1-(2-thienylJbutanonu azískaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladi-čem po dobu dvou hodin, reakční směs se potom zředí diethyl-etherem a promyje vodou. Organická fáze'se extrahuje zředěnýmroztokem kyseliny chlorovodíkové, který se po zalkalizováníhydroxidem sodným zase extrahuje diethyletherem. Organická fá-ze se vysuší nad síranem sodným, načež se k ní přidá isopropa-nol nasycený chlorovodíkem. Získaná sraženina se přečistí krystalizací z isopropa-nolu, přičemž se získá 18 g bílého prášku rozpustného ve voděmající teplotu 20 °C.
Teplota tání (Koflerův blok): 164 °C C; výtěžek: 62,6 %. Příklad 4 Příprava 4-morfolino-1-(2-thienyl)butanonhydrochloridu (CRL 41698)
K roztoku 19,2 g (0,22 molu) morfolinu ve 35 ml tolue-nu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se vprůběhu 15 minut přidá 18,9 g (0,20 molu) 4-chlor-1-(2-thie-nyl )butanonu a v zahřívání se pokračuje po dobu dalších dvouhodin. Reakční směs se zředí diethyletherem a promyje vodou.Organická fáze se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovoua vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným. Potom se extra- 7 huje diethyletherem a po vysušení nad síranem sodným se přidáisopropanol nasycený chlorovodíkem.
Vyloučená sraženina se izoluje filtrací a přečistíkrystalizací v methanolu, přičemž se získá 12,7 g béžovéhoprášku rozpustného ve vodě.
Teplota tání(Koflerův blok): 210 °C; výtěžek: 46,1 %. Příklad 5 Příprava 4-(3-hydroxymethylpiperidino)-1-(2-thienyl)butanon- hydrochloridu (CRL 4T697)
nCl K roztoku 38 g (0,33 molu) 3-piperidinylmethanolu v 55 mltoluenu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, sev průběhu 30 minut přidá 28,3 g (0,15 molu) 4-chlor-1-(2-thie-nyl Jbutanonu a v zahřívání se pokračuje po dobu dvou hodin a3é minut. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a promyjevodou. Organická fáze se extrahuje zředěným roztokem kyse-liny chlorovodíkové a vodná fáze se zalkalizuje hydroxidemsodným. Extrahuje se ethylacetátem a po vysušení nad síra-nem sodným se přidá isopropanol nasycený chlorovodíkem.
Vyloučená sraženina se přečistí krystalizací z ethano-lu, přičemž se získá 26 g mírně našedlého prášku rozpustnéhove vodě.
Teplota tání (Koflerův blok): 160 °C? 8 výtěžek: 57,1 %. Příklad 6 Příprava 4-(1-imidazolyl)-1-(2-thienyl)butanonhydrochloridu(CRL 41703)
K roztoku 15 g (0,22 molu) imidazolu ve 35 ml tolue-nu, udržovanému na teplotě 90 °C, se přidá 18,9 g (0,10 molu)4-chlor-1-(2-thienyl)butanonu a v zahřívání se pokračujeještě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zředí ethylacetá-tem, promyje vodou a extrahuje zředěným roztokrm kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným aextrahuje ethylacetátem, který se vysuší nad síranem sodným.Tento roztok se potom zpracuje ethanolem nasyceným chlorovo-díkem a nerozpustný podíl se přečistí promytím acetonem, při-čemž se získá 6 g béžového prášku rozpustného ve vodě.
Teplota tání (Koflerův blok): 132 °C, výtěžek: 23,4 %. Příklad 7 Příprava 4-hexamethylenimino-1-(2-thienyl)butanonhydrochlori-du (CRL 41683) 9
o K roztoku 32,7 g (0,33 molu) hexamethyleniminu v 50 mltoluenu, udržovanému na teplotě 100 °C, se v průběhu 30 minutpřidá 28,3 g (0,15 molu) 4-chlor-1-(2-thienyl)butanonu. V za-hřívání se potom pokračuje ještě po dobu 3 hodin, načež sereakční směs zředí 150 ml diethyletheru. Pevný nerozpuštěnýpodíl se oddělí filtrací a filtrát se extrahuje zředěným roz-tokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje kon-centrovaným hydroxidem sodným a extrahuje diethyletherem. Povysušení organické fáze nad síranem sodným se k ní přidá iso-propanol nasycený chlorovodíkem. Získaná sraženina se izoluje filtrací a potom přečis-tí krystalizací z absolutního ethanolu po předběžném vyčeřeníroztoku určeného ke krystalizaci pomocí aktivního uhlí CXA.Tímto způsobem se získá 33,1 g béžového prášku rozpustného vevodě.
Teplota tání (Koflerův blok): 181 °C; výtěžek: 76,75 %. Příklad 8 Příprava 4-pyrrolidino-1-(3-thienyl)butanonhydrochloridu(CL 41724) c - CH - CH, - CH, II 2 2 2 / \. -10 K 69 ml (0,11 molu) 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, zředěného ve 150 ml diethyletheru a udržovaného pod atmosfé- rou dusíku na teplotě -70 °C, se v průběhu 10 minut přidá roz- tok 16,3 g (0,10 molu) 3-bromthiofenu v 50 ml diethyletheru. Při udržování teploty -50 °C se v průběhu 15 minutpřidá 12,5 g 4-pyrrolidinobutyronitrilu a směs se potom míchápo dobu dvou hodin, přičemž se teplota nechá vystoupit na okol-ní teplotu. Reakční směs se potom nalije na 85 g ledu a 42,5 ml12N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs míchá po dobu jednéhodiny. Vodná fáze se dekantuje a zalkalizuje hydroxidem sod-ným, načež se extrahuje diethyletherem.
Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranemsodným a potom zpracuje isopropanolem nasyceným chlorovodíkem.
Vyloučená sraženina se izoluje filtrací a přečistí krys-talizací ze směsi ethylacetátu a isopropanolu v objemovém po-měru 125:40 po předběžném vyčeření roztoku určeného ke krysta-lizaci použitím aktivního uhlí CXA. Tímto způsobem se získá15 g béžového prášku rozpustného ve vodě.
Teplota tání (Koflerůb blok): 124 °C; výtěžek: 64,2 %. Příklad 9 Příprava 4-hexamethylenimino-1-(3-thienyl)butanonhydrochlo-ridu (CRL 41725) — c - ch2 - ch2 - ch2 HC1 K 69 ml (0,11 molu) 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, zředěnému 150 ml diethyletheru a udržovanému pod atmosféroudusíku na teplotě -70 °C, se v průběhu 15 minut přidá roztok16,3 g (0,10 molu) 3-bromthiofenu v 50 ml diethyletheru. Při udržování teploty -50 °C se v průběhu 10 minutpřidá 16,6 g (0,10 molu) hexamethyleniminobutyronitrilu asměs se míchá po dobu 4 hodin, přičemž se teplota nechá vystoupit na okolní teplotu. Reakční směs se potom nalije do 85 gledu a 42,5 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchápo dobu jedné hodiny, načež se dekantuje vodná fáze, která sezalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje diethyletherem.
Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranemsodným a potom se k ní přidá isopropanol nasycený chlorovodí-kem.
Vyloučená sraženina se přečistí krystalizací z absolut-ního ethanolu, přičemž se roztok určený ke krystalizací před-běžně vyčeří použitím aktivního uhlí CXA. Tímto způsobem sezíská 19,5 g mírně našedlého prášku., který je rozpustný vevodě.
Teplota tání (Koflerův blok): 200-202 °C; výtěžek: 67,8 %. Příklad 10 Příprava 4-(3-methylpiperidino)-1-(3-thienyl)butanonhydrochlo-ridu (CRL 41726)
HCl
Stupeň a) 12 Příprava 4-(3-methylpiperidino)butyronitrilu K roztoku 58,8 ml (0,50 molu) 3-methylpiperidinu v65 ml benzenu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chla-dičem, se v průběhu 25 minut přidá 27,2 g (0,25 molu) 4-chlor-butyronitrilu. V zahřívání na teplotu varu pod zpětným chla-dičem se pokračuje ještě po dobu 2 hodin, načež se sraženinaoddělí filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženéhotlaku.
Zbytek se přečistí destilací za sníženého tlaku, přičemžse získá 29,2 g bezbarvého oleje.
Teplota varu (0,66-0,79 kPa): 100 °C;výtěžek: 70,3 %.
Stupeň b) Příprava 4-(3-methylpiperidino)-1-(3-thienyl)butanonu K 69 ml 1,6M roztoku (0,11 molu) butyllithia v hexanu,zředěnému 150 ml diethyletheru a udržovanému pod atmosféroudusíku na teplotě -70 °C, se v průběhu 10 minut přidá roztok16,3 g (0,10 molu) 3-bromthiofenu v 50 ml diethyletheru. Při udržování teploty -50 °C se v průběhu 15 minut při-dá 16,6 g (0,10 molu) produktu získaného v předcházejícím re-akčním stupni a) a směs se míchá po dobu dvou hodin, přičemžse teplota nechá vystoupit na okolní teplotu. Reakční směs sepotom vlije do 85 g ledu a 42,5 ml 12N kyseliny chlorovodíko-vé, načež se míchá po dobu jedné hodiny. Vodná fáze se dekan-tuje , zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje diethyl-etherem.
Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranemsodným a zpracuje přidáním isopropanolu nasyceného chlorovo-díkem.
Vyloučená sraženina se přečistí krystalizací z abso-lutního ethanolu, přičemž se roztok určený ke krystalizací 13 předběžně vyčeří použitím aktivního uhlí CXA. Tímto způsobemse získá 16,1 g narůžovělého prášku, který je rozpustný vevodě.
Teplota tání (Koflerův blok): 184 °C; výtěžek: 56 %; celkový výtěžek: 39,4 %. Příklad 11 Příprava 4-pyrrolidino-1-(2-thienyl)butanon-2,4,6-trimethoxy- benzoátu (CRL 41784)
Připraví se směs 9,9 g (0,044 molu) 4-pyrrolidino-1-(2-thienylJbutanonu a 9,4 g (0,044 molu) kyseliny 2,4,6-trimethoxybenzoové v 50 ml acetonu. Tato směs se míchá po dobu jednéhodiny při okolní teplotě, načež se zředí 25 ml acetonu a za-hřeje k varu pod zpětným chladičem za účelem rozpuštění pevné-ho podílu.
Po ochlazení se filtrací izoluje 12,3 g béžového prášku,který je rozpustný v teplé vodě.
Teplota tání: (Koflerův blok): přibližně 115 °C;výtěžek: 64,2 %. Přiklad 12 Příprava 4-piperidino-1-(2-thienyl)butanon-2,4,6-trimethoxy- 14 benzoátu(CRL 41777)
K roztoku 10 g (0,0365 molu) 4-piperidino-1-(2-thienyl)butanonu v 50 ml methanolu se přidá 7,7 g (0,0,365 molu) kyse-liny 2,4,6-trimethoxybenzoové. Směs se míchá po dobu 30 minutpři okolní teplotě, načež se zahustí k suchu a zbytek se vyj-me acetonem. K získanému roztoku se přidá diethylether a vy-loučená sraženina se oddělí filtrací.
Tento produkt se přečistí promytím acetonem a potomkrystalizací z acetonu, přičemž se roztok určený ke krystali-zaci předběžně vyření použitím aktivního uhlí CXA. Tímtozpůsobem se získá 6,8 g bílého prášku, který je rozpustný vevodě.
Teplota tání: přibližně 100 °C (pozvolný přechod do pastovitékonsistence); výtěžek: 41,5 %. V následující části popisu budou uvedeny výsledky far-makologických a tox»kologických testů, které demonstrují za-jímavé vlastnosti sloučenin podle vynálezu. a) Akutní toxicita
Byla stanovena akutní toxicita u myší (NMRI) při per-orálním podání.. Získané výsledky jsou uvedeny v následujícítabulce. 15
Sloučenina DL 50 (mg/kg) Příklad 1 121 + 10 Příklad 2 235 + 35 Příklad 3 207 + 29 Příklad 7 131 + 15 b) Kardiovaskulární účinnost
Tato účinnost byla stanovena u anestetizovaného psapro intravenózní podání.
Sloučenina z příkladu 1 (CRL 41687)
Tato sloučenina výrazně zvyšuje femorální průtok již oddávky 1 mg/kg. Při dávce 4 mg/kg zvyšuje tato sloučenina femo-rální průtok o 170 %. Za účelem srovnání lze uvést, že buflo-medil zvyšuje při dávce 4 mg/kg femorální průtok o 106 %. Přitémže testu nebyla u sloučeny z příkladu 1 pozorována citelněj-ší změna arteriálního tlaku a to ani při dávce 4 mg/kg)
Sloučenina z příkladu 2 (CRL 41696)
Rovněž tato sloučenina citelně zvyšuje femorální prů-tok již od dávky 1 mg/kg. Při dávce 2 mg/kg zvyšuje tato slou-čenina femorální průtok stejnou měrou jakou buflomedil až přidávce 4 mg/kg, aniž by přitom došlo ke změně arteriálníhotlaku. Doba účinku sloučeniny z příkladu 2 je delší než dobaúčinku buflomedilu.
Sloučenina z příkladu 7 (CRL 41683)
Tato sloučenina citelně a trvaleji zvyšuje femorální 16 průtok již od dávky 1,14 mg/kg. Toto zvýšení průtoku je výraznější než u buflomedilu při dávce 4 mg/kg.c) Účinnost na mikrocirkulaci Při tomto testu byla studovaná účinnost sloučeninpodle vynálezu při intravenózním podání na mikrocirkulaciv oční dutině králíka. Při dávce 1 mg/kg i.v. zvětšují sloučeniny z příkladů1 a 7 (CRL 41687 a CRL 41683) výrazně a trvale průměr neterminálních tepének. d) Účinek na metabolismus Při tomto testu byl měřen účinek sloučenin podle vyná-lezu na ATP čerstvé krve ex vivo, přičemž toto měření bylo 31 provedeno P-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce ve forměprocentických změn.
Sloučenina gamaATP alfaATP betaATP Příklad 1 + 36,7 % + 41,4 % +31,2% Příklad 3 + 34,7 % + 54,2 % + 54,6 %
Stejný test provedený s buflomedilem neprokázal změ-ny v hodnotách ATP. Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozicejejichž podstata spočívá v tom, Že jako účinnou látku obsahujsloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích adičníchsolí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou. 17
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být podá-vány lidem nebo zvířatům perorálně nebo parenterálně.
Tyto farmaceutické kompozice mohou mít formu pevných,polopevných nebo kapalných formulací. Jakožto příklady tako-vých formulací lze uvést tablety, želatinové tobolky, čípkynebo injikovatelné roztoky nebo suspenze, jakož i formy s re-tardovaným uvolňováním účinné látky nebo implantáty s pozvol-ným uvolňováním účinné látky. V těchto farmaceutických kompozicích je účinná látkaobecně smíšena s alespoň jednou obvykle používanou farmaceu-ticky přijatelnou pomocnou látkou.
Množství podané účinné látky bude záviset na léčenémpacientovi, na způsobu podání farmaceutické kompozice a nastupni závažnosti léčeného onemocnění.
Obecně je možné sloučeniny podle vynálezu podávat per-orálně v dávce 100 až 800 mg/den.

Claims (6)

  1. - 18 - PATENTOVÉ NÁROKY "tigd AŽiarao v azsivnaa o ad dv$n
    1. Sloučeniny obecného vzorce I
    (I)
    ve kterém A znamená pyrrolidinovou skupinu, piperidinovouskupinu, morfolinovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, he-xamethyleniminovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, přičemžtyto skupiny jsou nesubstituované nebo mohou obsahovat 1 nebo 2substituenty zvolené z množiny zahrnující alkylové skupinys 1 až 3 uhlíkovými atomy a hydroxyalkylové skupiny s 1 až3 uhlíkovými atorny, a adiční soli těchto sloučenin s farma-ceuticky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte-rém A znamená pyrrolidinovou skupinu.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémA znamená piperidinovou skupinu, 3-methylpiperidinovou skupi-nu nebo 3-hydroxymethylpiperidinovou skupinu.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující4-pyrrolidino-1-(2-thienylJbutanon a jeho adiční soli s far-maceuticky přijatelnými kyselinami. 19
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žejako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z náro-ků 1 až 4.
  6. 6. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4pro výrobu léčiva s vasodilatační účinností.
CS913755A 1990-12-12 1991-12-11 Aminoalkylketone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition comprising thereof CS375591A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9015591A FR2670492B1 (fr) 1990-12-12 1990-12-12 Nouveaux derives d'aminoalkylcetone, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS375591A3 true CS375591A3 (en) 1992-06-17

Family

ID=9403177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913755A CS375591A3 (en) 1990-12-12 1991-12-11 Aminoalkylketone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition comprising thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5446060A (cs)
EP (1) EP0490769B1 (cs)
JP (1) JPH04334379A (cs)
KR (1) KR920012074A (cs)
CN (1) CN1029737C (cs)
AT (1) ATE121397T1 (cs)
AU (1) AU648126B2 (cs)
CA (1) CA2057138A1 (cs)
CS (1) CS375591A3 (cs)
DE (1) DE69109072T2 (cs)
DK (1) DK0490769T3 (cs)
ES (1) ES2071955T3 (cs)
FI (1) FI915809A (cs)
FR (1) FR2670492B1 (cs)
HU (1) HUT62002A (cs)
IE (1) IE914311A1 (cs)
LT (1) LTIP614A (cs)
LV (1) LV10266B (cs)
MX (1) MX9102514A (cs)
NO (1) NO914845L (cs)
NZ (1) NZ240809A (cs)
PT (1) PT99726A (cs)
ZA (1) ZA919754B (cs)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189600A (en) * 1963-01-03 1965-06-15 Ciba Geigy Corp Alpha-halogen-gamma tertiary aminobutyrophenones and the corresponding thophenes
DE1217396B (de) * 1963-07-04 1966-05-26 Laboratorie Roger Bellon, Neuilly-sur-Seine (Frankreich) Verfahren zur Herstellung von 1 - (Thienyl-21) - l-oxo-2-amino-propanen
US3417087A (en) * 1965-12-27 1968-12-17 Research Corp 3(aminopropionyl)benzothiophenes
FR2134218A1 (en) * 1971-04-27 1972-12-08 Penciolelli Madeleine Phloroglucinol aminoketones - vasodilators and antispasmodics
FR2184503A2 (en) * 1972-05-19 1973-12-28 Cluzel Roger Alkyl 2-amino-3-(2-thenoyl)propionates - with antibacterial activity
US4009184A (en) * 1974-06-06 1977-02-22 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Amino carbonyl derivatives of benzofurans, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same 2-phenyl-3-[3-dialkylaminopropanoyl]benzofuran compounds
FR2291755A2 (fr) * 1974-11-21 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzoyl-2' eth-1' yl)-1 (cinnamyl-4'' piperazin-1'' yl methyl)-2 benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2305981A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl aminoethyl cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2453172A1 (fr) * 1979-04-06 1980-10-31 Innothera Lab Sa Nouvelles (thienyl-2) amino-1 butyl cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
JPS6028973A (ja) * 1983-07-28 1985-02-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd チオフェン誘導体
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
FR2655043B1 (fr) * 1989-11-24 1992-02-07 Adir Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2057138A1 (en) 1992-06-13
FI915809A (fi) 1992-06-13
LV10266A (lv) 1994-10-20
NZ240809A (en) 1992-11-25
ATE121397T1 (de) 1995-05-15
FI915809A0 (fi) 1991-12-10
DK0490769T3 (da) 1995-07-17
EP0490769A1 (fr) 1992-06-17
HU913903D0 (en) 1992-02-28
LV10266B (en) 1995-04-20
ZA919754B (en) 1993-06-11
HUT62002A (en) 1993-03-29
FR2670492B1 (fr) 1994-11-04
DE69109072D1 (de) 1995-05-24
AU648126B2 (en) 1994-04-14
DE69109072T2 (de) 1995-09-14
ES2071955T3 (es) 1995-07-01
KR920012074A (ko) 1992-07-25
FR2670492A1 (fr) 1992-06-19
CN1062353A (zh) 1992-07-01
CN1029737C (zh) 1995-09-13
NO914845L (no) 1992-06-15
PT99726A (pt) 1992-10-30
AU8894091A (en) 1992-07-09
US5446060A (en) 1995-08-29
EP0490769B1 (fr) 1995-04-19
JPH04334379A (ja) 1992-11-20
LTIP614A (en) 1994-12-27
NO914845D0 (no) 1991-12-10
IE914311A1 (en) 1992-06-17
MX9102514A (es) 1992-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
EP0541617B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
CH645371A5 (de) Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine.
DE19742014A1 (de) Neue Tetracyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5155116A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
CH663616A5 (de) 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
CS375591A3 (en) Aminoalkylketone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition comprising thereof
US2387879A (en) Piperidinol esters as antispasmodic agents
IE43222B1 (en) Piperazine derivatives
US4415570A (en) Nicotinic acid derivatives
US4016280A (en) 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
DE2819896A1 (de) Chromenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US6071911A (en) 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making
US4814330A (en) 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias
US3629433A (en) Antidepressant compositions of cycloalkano(c)pyrazole ethers
EP0000716A2 (en) Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5190960A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
CH644126A5 (de) 4-phenyl-thieno-(2,3-c)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US3573312A (en) Piperazine derivatives of adamantane-1,3-dicarboxylic acid
US5276035A (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4065501A (en) Basic enol ether and acid addition salts thereof