HUT62002A - Process for producing aminoalkyl ketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing aminoalkyl ketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT62002A
HUT62002A HU913903A HU390391A HUT62002A HU T62002 A HUT62002 A HU T62002A HU 913903 A HU913903 A HU 913903A HU 390391 A HU390391 A HU 390391A HU T62002 A HUT62002 A HU T62002A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
pyrrolidino
Prior art date
Application number
HU913903A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913903D0 (en
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of HU913903D0 publication Critical patent/HU913903D0/hu
Publication of HUT62002A publication Critical patent/HUT62002A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az uj, gyógyászati hatású (I) általános képletű amino-alkil-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett sóinak előállítására. E vegyületek perifériás értágitóként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben
A jelentése pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 1-imidazolil-, hexametilén-imino- vagy 1-piperazinilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal lehetnek szubsztituálva.
A 2 134 218 számú francia szabadalmi bejelentésben olyan amino-alkil-ketonok vannak leírva, amelyek perifériás értágitó hatást mutatnak. E vegyületek közül ismert a buflomedil néven forgalomba kerülő vegyület.
A találmány szerinti vegyületek kedvezőbb hatást mutatnak az ismert vegyületeknél, mert nemcsak perifériás értágitó hatásúak, de a metabolizmusuk is igen előnyös képet mutat.
Az (I) általános képletben A jelentése előnyösen pirrolidino-, 2,4-dimetil-pirrolidino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, piperidino-, 3-metil-piperidino-, 3-(hidroxi-metil)-piperidino-, morfolino-, 1-imidazolil-, hexametilén-imino- vagy N-metil-piperazino-csoport.
A gyógyászatilag megfelelő savakkal képezett sók alatt olyan sókat értünk, amelyek a szabad bázissal azonos biológiai tulajdonságokat mutatnak, kellemetlen mellékhatások nélkül. A sók keletkezéséhez alkalmazhatunk szervetlen savakat igy sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, fémek savas sóit, igy ortofoszfát-dinátriumsót, KHSC^-ot, továbbá szer• ·
-3ves savakat, igy hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, oxálsavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat, malonsavat, metánszulfonsavat, tejsavat, borostyánkősavat vagy borkősavat.
A találmány szerinti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy (II) képletű klór-származékot valamely HA (III) általános képletű ciklusos aminnal - a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos - kondenzáltatunk.
A reakciót a kondenzációs reakciókhoz általában alkalmazott oldószerek egyikében végezzük.
Másik megoldásként az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű nitril-származékot, a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos - 2- vagy 3-bróm-tiofén lítium-származékával reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk.
E reakciót olyan körülmények között végezzük, mint amilyeneket általában használunk a litium-származékokkal végzett reakcióknál .
A sókat szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben gyógyászatilag megfelelő savval reagáltatunk.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
Eljárás 4-pirrolidino-l-(2-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41687). [(1) képletű vegyület]
18,85 g (0,10 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont mintegy 30 perc alatt 100 °C hőmérsékleten 18,5 ml (0,22 mól) pirrolidinnek 35 ml toluollal készült oldatához adagoljuk, majd az elegyet • · · ·
-4visszafolyató hütő alkalmazásával mintegy 2 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet etil-éterrel meghigitjuk, majd vizzel mossuk. A szerves fázist 2 n sósav oldattal extraháljuk, majd a vizes oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
A kapott csapadékot egymást követően kétszer átkristályositva tisztítjuk; az átkristályositáshoz CXA jelzésű aktív szenet használunk izopropanolos és abszolút etanolos közegben. így 11,1 g enyhén szürke szinü porszerü anyagot kapunk; a termék vízben oldható; 20%-os vizes oldat készíthető belőle.
O.p.(Kofler): 177 °C
Hozam: 46,3 %
2. példa
4-Piperidino-l-(2-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítása (CRL 41696) [(2) képletű vegyület]
18,9 g (0,10 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont mintegy 30 perc alatt 18,7 g (0,22 mól) piperidinnek 35 ml toluollal készült és visszafolyató hütő alkalmazásával a forrásban tartott oldatához adagolunk, majd a forralást 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet etil-éterrel meghigitjuk majd vizzel mossuk. A szerves fázist hig sósav-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglugositjuk. A vizes fázist etil-éterrel extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk; a szerves fázist izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
A leváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a kapott anyagot abszolút etanolból átkristályositjuk; igy 22,5 g vízben oldódó, halvány bézs szinü porszerü terméket kapunk.
• · ··
-5O.p.(Kofler): 178 °C Hozam: 82,3 %
3. példa
Eljárás 4-(3-metil-piperidino)-1-(2-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41868). [(3) képletü vegyület]
18,85 g (0,10 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont mintegy 30 öerc alatt 21,8 g (0,22 mól) 3-metil-piperidinnek 35 ml toluollal készült és visszafolyató hütő alatt 100 °C hómérsékleten tartott oldatához adagoljuk. Az elegyet ezután 2 óra hosszat tovább forraljuk. A reakcióelegyet etil-éterrel meghigitjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist hig sósav-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglugositjuk és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
A kapott csapadékot elkülönítjük, izopropanolból átkristályositjuk; igy 18 g fehér szinü porszerü terméket kapunk, amely vízben oldható; 20 % vizes oldat képezhető belőle.
O.p.(Kofler): 164 °C
Hozam: 62,6 %
4. példa
Eljárás 4-morfolino-l-(2-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41698). [(4) képletü vegyület]
18,9 g (0,20 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont mintegy 15 perc alatt 19,2 g (0,22 mól) morfolinnak 35 ml toluollal készült, visszafolyató hütő alatt forrásban lévő oldatához adagoljuk, majd a forralást további két óra hosszat folytatjuk. A reakcóelegyet etil-éterrel meghigitjuk, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist hig vizes sósav-oldattal extraháljuk, a vizes fázist nát-
-6rium-hidroxiddal meglugositjuk. A vizes fázist etil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist izopropanolos sósavoldattal kezeljük.
A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, metanolból átkristályositva tisztítjuk, igy 12,7 g vizoldékony bézs színű porszerű terméket kapunk.
O.p.(Kofler): 210 °C Hozam: 46,1 %
5. példa
Eljárás 4-[3-(hidroxi-metil)-piperidino]-l-(2-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41697).
[(5) képletű vegyület]
28,3 g (0,15 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont mintegy 30 perc alatt 38 g (0,33 mól) 3-piperidil-metanolnak 55 ml toluollal készült, visszafolyató hütő alatt forrásban lévő oldatához adagoljuk, majd a forralást további 2,5 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghigitjuk, majd az elegyet vízzel mossuk. Á szerves fázist hig sósav-oldattal extraháljuk, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglugositjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolos kristályosítással tisztítjuk; igy 26 g vízben oldható halvány szürke porszerü terméket kapunk.
O.p.(Kofler): 160 °C
Hozam: 57,1 %
........ .:.
ι
6. példa
Eljárás 4-(1-lmidazolil)-1-(2-tienil) -butanon-hidrogénklorid előállítására (CRL 41703). [(6) képletű vegyület]
18,9 g (0,10 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont adagolunk 15 g (0,22 mól) imidazolnak 35 ml toluollal készült mintegy 90 °C hőmérsékletű oldatához, majd az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A reakció elegyet etilacetáttal meghigitjuk, majd vizzel mossuk, és hig sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglugositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot etanolos-sósawal kezeljük, a kapott oldhatatlan anyagot acetonnal mossuk. így 6 g vízben oldható bézs szinü port kapunk.
O.p.(Kofler): 132 °C Hozam: 23,4 %
7. példa
Eljárás 4-hexametilén-imino-l-(2-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41683). [(7) képletű vegyület]
28,3 g (0,15 mól) 4-klór-l-(2-tienil)-butanont mintegy 30 perc alatt 32,7 g (0,33 mól) hexametilén-iminnek 50 ml toluollal készült, 100 °C hőmérsékletű oldatához adagoljuk. Visszafolyató hütő alkalmazásával a forralást 3 óra hosszat tovább folytatjuk, majd a reakció elegyet 150 ml etil-éterrel meghigitjuk; a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szürletet hig sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután a szerves fázist izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
-ΘΑ kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd CXA jelzésű aktív szénnel kezelve abszolút éterből átkristályosjtuk. így 33,1 g vízben oldható bézs színű porszerü terméket kapunk.
O.p.(Kofler): 181 °C Hozam: 76,75 %
8. példa
Eljárás 4-pirrolidino-i-(3-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CL 41724). [(8) képletű vegyület]
16,3 g (0,10 mól) 3-bróm-tiofénnek 50 ml etil-éterrel készült oldatát mintegy 10 perc alatt nitrogén atmoszférában 69 ml (0,11 mól) bútil-lítiumnak 1,6 mólos hexános oldatához adagoljuk 150 ml etil-éterrel való hígítás után -70°C hőmérsékleten.
Az elegy hőmérsékletét -50°C hőmérsékleten tartjuk, közben 12,5 g 4-pirrolidin-butironitrilt adagolunk hozzá mintegy 15 perc alatt. Ezután az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, miközben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció elegyet ezután 85 g jég és 42,5 ml 12 n sósav-oldat elegyéhez öntjük, majd 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután a vizes fázist elkülönítjük, majd nátrium-hidroxiddal meglugositjuk és etil-éterrel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd izopropanolos sósav-oldattal kezeljük. A kapott csapadékot CXA aktív szénnel kezelve etil-acetát és izopropanol 125:40 arányú elegyéből átkristályositjuk. így 15 g vizoldékony bézs szinü porszerü terméket kápunk.
O.p.(Kofler): 124 °C Hozam: 64,2 %
9. példa
Eljárás 4-hexametilén-imino-l-(3-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41725). [(9) képletü vegyület]
16,3 g (0,10 mól) 3-bróm-tiofént 50 ml etil-éterben oldunk. Az oldatot mintegy 15 perc alatt nitrogén atmoszférában 69 ml, (0,11 mól) bútil-lítiumnak 1,6 mól-os, hexánnal készült, 150 ml etil-éterrel meghigitott oldatához adjuk -70 °C hőmérsékleten.
Az elegy hőmérsékletét mintegy -50°C hőmérsékleten tartjuk, majd mintegy 10 perc alatt az elegyhez 16,6 g (0,10 mól) (hexametilén-imino)-butironitrilt adagolunk. Ezután az elegyet 4 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 85 g jég és 42,5 ml 12 n sósav-oldat elegyéhez öntjük, majd az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük a vizes fázist elkülönítjük, ezt nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, majd etil-éterrel extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
A kapott csapadékot elkülönítjük, majd CXA jelzésű aktív szénnel kezelve abszolút etanolból átkristályositjuk. így 19,5 g vízben oldható halvány szürke porszerü terméket kapunk.
O.p.(Kofler): 200-202 °C
Hozam: 67,8 %
10. példa
Eljárás 4-(3-metil-piperidino)-1-(3-tienil)-butanon-hidrogén-klorid előállítására (CRL 41726). [(10) képletü vegyület]
a) Eljárás 4-(3-metil-piperidino)-butiro-nitril előállítására.
27,2 g (0,25 mól) 4-klór-butiro-nitrilt mintegy 25 perc alatt 58,8 ml (0,50 mól) 3-metil-piperidinnek 65 ml benzollal »··« • ·♦
-10készült, forrásban lévő oldatához adagoljuk. A visszafolyató hütő alatt végzett forralást 2 óra hosszat tovább folytatjuk, majd a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A maradékot csökkentett nyomáson desztillációval tisztítjuk, igy 29,2 g színtelen olajos terméket kapunk.
O.p.(Kofler): 100 °C
Hozam: 70,3 %
b) Eljárás 4-(3-metil-piperidino)-1-(3-tienil)-butanon előállítására.
16,3 g (0,10 mól) 3-bróm-tiofénnek 50 ml etil-éterrel készült oldatát mintegy 10 perc alatt, nitrogén atmoszférában 69 ml (0,11 mól) 1,6 mól-os, hexánnal készült, 150 ml etil-éterrel hígított butil-litium oldathoz adjuk, mintegy 70 °C hőmérsékleten.
Az elegy hőmérsékletét -50°C hőmérsékleten tartjuk, eközben 16,6 g (0,10 mól) a) pont alatt kapott terméket adagoljuk hozzá mintegy 15 perc alatt. Az elegyet ezután 2 óra hosszat kevertetjük, közben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel. A reakció elegyet 85 g jég és 42,5 ml 12 n sósav-elegyéhez öntjük, majd az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük; a vizes fázist ezután elkülönítjük, nátrium-hidroxiddal meglugositjuk, majd etil-éterrel extrahálunk.
A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd izopropanolos sósav-oldattal kezeljük.
A keletkező szilárd anyagot CXA jelzésű aktív szénnel kezelve abszolút etanolból átkristályositva tisztítjuk. így 16,1 g vízben oldható, halvány rózsa színű terméket kapunk.
• · ·
-11O.p.(Kofler): 184 °C
Hozam: 56 %
Összes hozam: 39,4%
11. példa
Eljárás 4-pirrolidino-l-(2-tienil)-butanon-2,4,6-trimetoxi-benzoesav-sója előállítására (CRL 41784). [(11) képletű vegyület]
9,9 g (0,044 mól) 4-pirrolidino-l-(2-tienil)-butanont és θ/4 g (0,044 mól) 2,4,6-trimetoxi-benzoesavat 50 ml acetonhoz adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd 25 ml acetonnal meghigitjuk és visszafolyató hütő alkalmazásával forráspontra felmelegitjük.
Ezt követően az elegyet lehűtjük 12,3 g bézs szinü porszerü termék különül el. Ezt leszűrjük, a kapott termék vízben melegítés közben oldható.
O.p.(Kofler): 115 °C
Hozam: 64,2 %
12. példa
Eljárás 4-pirrolidino-l-(2-tienil)-butanon-2,4,6-trimetoxi-benzoesav-sója előállítására (CRL 41784). [(12) képletű vegyület]
7,7 g (0,0356 mól) 2,4,6-trimetoxi-benzoesavat 10 g (0,0365 mól) 4-piperidino-l-(2-tienil)-butanonnak 50 ml metanollal készült oldatához adjuk. A reakció elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd betöményitjük. A maradékot acetonnal felvesszük. Az oldathoz etil-étert adunk, ilymódon a célvegyületet kicsapjuk, majd ezt szűréssel elkülönítjük.
A kapott terméket acetonos mosással tisztítjuk, majd átkristályositjuk. Ehhez CXA jelzésű aktív szenes kezelést és acetont használunk.
-126,8 g fehér szinti terméket kapunk, amely melegítés közben vízben oldódik.
O.p. : 100 °C (a megolvadt anyag pasztát képez)
Hozam: 41,5 %
A találmány szerinti vegyületek kedvező tulajdonságait az alábbi farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokkal és eredményekkel támasztjuk alá:
a) Akut toxicitás vizsgálata
Az akut toxicitást NMRI törzshöz tartozó egereken orálisan vizsgáljuk. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Vizsgált vegyület LD50 (m9/k9)
1. példa szerinti vegyület 121 + 10
2. példa szerinti vegyület 235 + 35
3. példa szerinti vegyület 207 + 29
7. példa szerinti vegyület 131 + 15
b) Cardiovascularis hatás vizsgálata
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek cardiovascularis hatását anesztetizált kutyákon vizsgáltuk.
1. Példa szerinti vegyület (CRL 41687) vizsgálata
E vegyületet 1 mg/kg vagy ennél nagyobb dózisban adva, a vegyület jelentős mértékben megnöveli a femoralis véráramlást. E vegyületet 4 mg/kg dózisban adva, a femoralis növekedésének mértéke 170 %.
Összehasonlításként buflomedil megnevezésű, ismert vegyü• ·
-13letet veszünk 4 mg/kg dózisban; ez esetben a femoralis véráramlás növekedésének mértéke mindössze 105 %.
Az 1. példa szerinti vegyületet alkalmazva, még 4 mg/kg dózis beadás után sem észlelhető az artériás vérnyomás emelkedése.
2. Példa szerinti vegyület (CRL 42696) vizsgálata
E vegyület már 1 mg/kg dózisban jelentősen megnöveli a femoralis véráramlást. E vegyületet 2 mg/kg dózisban adva, ugyanolyan véráramlás növekedés mérhető, mintha 4 mg/kg dózisban adnánk be buflomedilt anélkül azonban, hogy az artériás vérnyomás értéke megváltozna. Ezenkívül a 2. példa szerinti vegyület által kifejtett hatás tartósabb, mint a buflomedil által mutatott hatás.
7. Példa szerinti vegyület (CRL 41683) vizsgálata
E vegyületet 1,14 mg/kg vagy ennél nagyobb dózisban beadva, a femoralis véráram mennyisége számottevően és tartósan megnövekszik. Ez a növekedés nagyobb, mintha buflomedilt adnánk be 4 mg/kg dózisban.
c) A mikrocirkulációra kifejtett hatás vizsgálata
A vizsgált vegyületeknek a kamra mikrocirkulációjára kifejtett hatását nyulak fülén ellenőriztük a vizsgálati vegyületek intravénás beadása után.
Az 1. és 7. példák szerinti vegyületeket (CRL 41687 és CRL 41683) 1 mg/kg i.v. dózisban beadva, jelentősen és tartósan megnövekszik a nem terminális kis artéria átmérője.
d) Métábólizmus vizsgálata
A vizsgálati vegyületeknek az ATP-re kifejtett hatását ellenőriztük ex vivő, frissen levett vérben 31P NMR spektroszkópia
segitségével.
A %-ban megadott eredményeket a következő táblázat foglalja össze.
Vegyület X ATP aATP BATP
1. példa + 36,7 % + 41,4 % + 31,2 %
3. példa + 34,7 % + 54,2 % + 54,6 %
Ugyanezt a vizsgálatot elvégezve buflomedillel, az ATP szintben nem mutatkozott változás.
A találmány tárgyához tartozik a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő savval képzett sóját, valamint a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és/vagy vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket humán vagy állatorvosi kezelésben orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be.
A készítmények lehetnek szilárd, fél-szilárd vagy folyékony halmazállapotuak. Ezek közül megemlítjük a tablettákat, a szilárd zselatin kapszulákat, kúpokat, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, továbbá a retardált felszivódásu vagy az implantált, a hatóanyagot lassan leadó készítményeket.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben a hatóanyagot egy vagy több, a gyógyászatban általában alkalmazott vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal elegyít• ···· · · » • · · a · · • a · · · ·· • a · · · a· • ··· a···· a ·
-15jük.
A hatóanyag dózisa függ a beteg állapotától, a beadás módjától, és a betegség súlyosságától.
Általában a találmány szerinti vegyületeket orálisan 100-800 mg-os napi dózisban adhatjuk.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletü vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett sói, a képletben
    A jelentése pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 1-imidazolil-, hexametilén-imino- vagy 1-piperazinilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal lehetnek szubsztituálva.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében (A) jelentése pirrolidinocsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében (A) jelentése piperidino-, 3-metil-piperidino, vagy 3-(hidroxi-metil)-piperidino-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, igy 4-pírrólidino1-(2-tienil)-butanon, továbbá e vegyület gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett sói.
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, a képletben
    A jelentése pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 1-imidazolil-, hexametilén-imino- vagy 1-piperazinilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy
    a) (II) képletü klór-származékot valamely (III) általános képletü vegyülettel - a képletben A jelentése a fentiekben meg···· adottal azonos - kondenzáltatunk vagy
    b) valamely (IV) általános képletű nitril-származékot - a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos - 2- vagy 3-bróm-tiofén litium-származékával reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag megfelelő savval sóvá alakítjuk.
  6. 6. Eljárás értágitó hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyületnek gyógyászatilag megfelelő savval képzett sóját, a képletben (A) jelentése az 5. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban szokásos segéd és hordozó, illetőleg higitóanyagokkal elegyítve, gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU913903A 1990-12-12 1991-12-11 Process for producing aminoalkyl ketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT62002A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9015591A FR2670492B1 (fr) 1990-12-12 1990-12-12 Nouveaux derives d'aminoalkylcetone, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913903D0 HU913903D0 (en) 1992-02-28
HUT62002A true HUT62002A (en) 1993-03-29

Family

ID=9403177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913903A HUT62002A (en) 1990-12-12 1991-12-11 Process for producing aminoalkyl ketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5446060A (hu)
EP (1) EP0490769B1 (hu)
JP (1) JPH04334379A (hu)
KR (1) KR920012074A (hu)
CN (1) CN1029737C (hu)
AT (1) ATE121397T1 (hu)
AU (1) AU648126B2 (hu)
CA (1) CA2057138A1 (hu)
CS (1) CS375591A3 (hu)
DE (1) DE69109072T2 (hu)
DK (1) DK0490769T3 (hu)
ES (1) ES2071955T3 (hu)
FI (1) FI915809A (hu)
FR (1) FR2670492B1 (hu)
HU (1) HUT62002A (hu)
IE (1) IE914311A1 (hu)
LT (1) LTIP614A (hu)
LV (1) LV10266B (hu)
MX (1) MX9102514A (hu)
NO (1) NO914845L (hu)
NZ (1) NZ240809A (hu)
PT (1) PT99726A (hu)
ZA (1) ZA919754B (hu)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189600A (en) * 1963-01-03 1965-06-15 Ciba Geigy Corp Alpha-halogen-gamma tertiary aminobutyrophenones and the corresponding thophenes
DE1217396B (de) * 1963-07-04 1966-05-26 Laboratorie Roger Bellon, Neuilly-sur-Seine (Frankreich) Verfahren zur Herstellung von 1 - (Thienyl-21) - l-oxo-2-amino-propanen
US3417087A (en) * 1965-12-27 1968-12-17 Research Corp 3(aminopropionyl)benzothiophenes
FR2134218A1 (en) * 1971-04-27 1972-12-08 Penciolelli Madeleine Phloroglucinol aminoketones - vasodilators and antispasmodics
FR2184503A2 (en) * 1972-05-19 1973-12-28 Cluzel Roger Alkyl 2-amino-3-(2-thenoyl)propionates - with antibacterial activity
US4009184A (en) * 1974-06-06 1977-02-22 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Amino carbonyl derivatives of benzofurans, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same 2-phenyl-3-[3-dialkylaminopropanoyl]benzofuran compounds
FR2291755A2 (fr) * 1974-11-21 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzoyl-2' eth-1' yl)-1 (cinnamyl-4'' piperazin-1'' yl methyl)-2 benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2305981A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl aminoethyl cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2453172A1 (fr) * 1979-04-06 1980-10-31 Innothera Lab Sa Nouvelles (thienyl-2) amino-1 butyl cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
JPS6028973A (ja) * 1983-07-28 1985-02-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd チオフェン誘導体
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
FR2655043B1 (fr) * 1989-11-24 1992-02-07 Adir Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2057138A1 (en) 1992-06-13
CS375591A3 (en) 1992-06-17
FI915809A (fi) 1992-06-13
LV10266A (lv) 1994-10-20
NZ240809A (en) 1992-11-25
ATE121397T1 (de) 1995-05-15
FI915809A0 (fi) 1991-12-10
DK0490769T3 (da) 1995-07-17
EP0490769A1 (fr) 1992-06-17
HU913903D0 (en) 1992-02-28
LV10266B (en) 1995-04-20
ZA919754B (en) 1993-06-11
FR2670492B1 (fr) 1994-11-04
DE69109072D1 (de) 1995-05-24
AU648126B2 (en) 1994-04-14
DE69109072T2 (de) 1995-09-14
ES2071955T3 (es) 1995-07-01
KR920012074A (ko) 1992-07-25
FR2670492A1 (fr) 1992-06-19
CN1062353A (zh) 1992-07-01
CN1029737C (zh) 1995-09-13
NO914845L (no) 1992-06-15
PT99726A (pt) 1992-10-30
AU8894091A (en) 1992-07-09
US5446060A (en) 1995-08-29
EP0490769B1 (fr) 1995-04-19
JPH04334379A (ja) 1992-11-20
LTIP614A (en) 1994-12-27
NO914845D0 (no) 1991-12-10
IE914311A1 (en) 1992-06-17
MX9102514A (es) 1992-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4065584A (en) Sulphur containing arylamine derivatives
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
CH522668A (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone
DE19834045A1 (de) (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
US4562255A (en) Substituted bi-alicyclic imides
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
JPS639515B2 (hu)
DE2638184A1 (de) Substituierte phenyl-piperazin-n- oxide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US4322418A (en) Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use
DE2707268A1 (de) Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
US5155116A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
HUT62002A (en) Process for producing aminoalkyl ketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
WO1992001686A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
HU208970B (en) Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU194846B (en) Process for the production of derivatives of piperidine
JPH07258217A (ja) 新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
JPS6410512B2 (hu)
JPH03258779A (ja) イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤
CS251090B2 (en) Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee