PT99586B - Processo para preparacao de derivados do eter ciclo-pentanolico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados do éter ciclo-pentanólico, a um processo para a sua preparação, bem como à sua utilização como adjuvante para en saios farmacológicos e a composições farmacêuticas que os contêm.
Os derivados do éter ciclo-pentanólico têm sido estudados de forma aprofundada nos últimos anos, pois as prostaglandinas derivadas do sistema ciclopentanólico, como p.e. a PGA2, PGB2, PGE2, 6-Oxo-PGE-^, PGD2, PGF2^, PGJ2 e seus análogos, possuem os mais variados efeitos biológicos, p.e. sobre o sistema cãrdio-vascular, o SNC ou o sistema imunológico.
Surpreendentemente,descobriu-se que através da introdução de um radical éter na posição 9 (forma de contagem das prostaglandinas) da estrutura prostano, em combinação com as mais variadas características estruturais na cadeia inferior, bem como na posição 11, se obtêm análogos da prostaglandina química e metabolicamente estáveis,que são susceptíveis de antagonizar no receptor as propriedades farmacológicas da instável tromboxana-A2 (TXA2) ou da PGH2, bem como dos seus análogos estáveis como p.e. U46619 ou U44069.
Os compostos da presente invenção representam, pois, importantes adjuvantes para a terapêutica seleetiva de doenças resultantes de um excesso de TXA2 ou pgh2 .
A presente invenção refere-se a derivados do éter ciclo-pentanólico da fórmula geral I,
Á-w-D-E-il (í)
na qual -|
R representa
ζ
X
Ρ
R'
R
Α
W em que R5 representa hidrogénio,ou um grupo alquilo com Ci-Cio eventualmente substituido com halogéneo, fenilo, alcoxi com C-^-C^ ou dialquil-amino com C-j_-C4, um grupo ciclo-alquilo com C5~C6,um grupo ar-alquilo com c7“c16, um grupó fenacilo ou arilo com C6 C12 ,substituídos com Y, ou um radical hetero-cíclico com 5 ou 6 elementos no anel, com pelo menos um atomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou -CONHR7 em que R7 representa hidrogénio, alcanoilo com C1~C10 ou alcano-sulfonilos com C1-C10; representa uma ligação directa, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, -C=C-;
representa -(CH2-)p-, -CH2-O-, -CH2-S-;
representa 0 a 5;
representa hidrogénio, F, R6 ou OR6;
representa uma ligação directa, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-,
-C=C-;
representa uma ligação directa, um grupo -[(CH2)n-V]gou um grupo -(CH2)n-V-(CH2)g-V-, um grupo hidróxi-metileno livre ou transformado em grupo funcional, um grupo livre ou transformado em grupo funcional, em que o grupo hidróxi pode apresentar-se na posição d ou B;
q representa 1 ou 2;
n representa 0 a 2;
D representa uma ligação directa, um grupo alquileno satu rado de cadeia linear com 1-5 átomos de carbono, um gru po alquileno saturado de cadeia ramificada ou um grupo alquileno insaturado de cadeia linear ou ramificada com 2-5 átomos de carbono, que podem eventualmente ser subs tituídos com flúor,
Η
m representa 0 a 2;
V representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;
O
E representa uma ligação directa, -C=C- ou -CH=CR - em que R8 representa hidrogénio, alquilo com 02-05, halogé nio ou trifluormetilo;
AW, DE representa independentemente um do outro, uma ligação directa;
representa um grupo alquilo com C^-C^q, ciclo-alquilo com C3-C10, substituídas com Y;
......ΊΊ .
r
Υι
representa 1 ou 2; e Y de Y;
podem ser iguais ou diferentes e têm as definições ie representa hidrogénio, halogénio,CN, N3, CF3, OR6, N02, -CH2-OR6,COOR6 ou um grupo alquilo com C^-C^q; representa hidrogénio, alquilo com ci-cio' arilo com C6_C12 ou ar-alÇíuilo com c7~ci6 substituídos com halogénio, e se R5 representar hidrogénio os seus sais com bases fisiologicamente toleráveis, bem como osoi-, β- -ciclodextrina-clatratos, bem como os compostos da fórmula geral I capsulados com liposomas.
Os radicais hetero-ciclicos com 5 ou 6 átomos no anel definem heterociclicos que apresentam pelo menos um hetero-átomo, de preferência azoto, oxigénio ou enxofre, e que podem ser monocíclicos ou biciclicos. Podem citar-se, p.e. os radicais 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, quinolilo ou isoquinolilo.
Como grupos alquilo
R4, r5, r6 e γ podem considerar-se grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1-10 átomos de carbono, como p.e. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.
Os grupos alquilo
R^, R^, θ γ podem ser substituídos com átomos de halogé nio, grupos hidroxi, grupos alcoxi com C-j^-C^ grupos arilo com cg-ci2 Tue poóem ser substituídos com halogénio, dialquilaminas com nos radicais alquilo, e trialquil-amónia com C1~C4 nos radicais alquilo. Dá-se preferência aos grupos alquilo mono-substituidos.
Como substituintes podem citar-se p.e. átomos de fluor, cloro ou bromo, fenilo, dimetil-amino, dietil-amino, metoxi e etoxi.
Como grupos alquilo
R^, r^, r® e Y preferidos podem citar-se aqueles com 1-4 átomos de carbono, como p.e. metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo.
Como grupos arilo
R5 e R6 podem considerar-se p.e.: fenilo, difenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, que podem ser substituidos com 1-3 átomos de halogénio, um grupo fenilo, 1-3 grupos alquilo com respectivamente 1-4 átomos de carbono, um grupo cloro-metilo, fluormetilo, carboxilo, alcôxi com Cl-C4 ou hidroxi. Dá-se preferência à substituição na posição 3 ou 4 do anel fenilo, p.e. com fluor, cloro, alcoxi com C1~C4 ou trifluor-metilo, ou na posição 4 com hidroxi.
Os grupos ciclo-alquilo
R^ e r5 podem apresentar no anel 3-10, de preferência 3-6 átomos de carbono. Os anéis podem ser substituidos com grupos alquilo com 1-4 átomos de carbono. Podem citar-se p.e. os grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, metil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo.
Os grupos alquilo com Cq-C·^ definidos devem ser grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, como já foi referido para os grupos alquilo acima indicados.
Os grupos hidroxi
R2, R3, e Y podem ser funcionalmente transformados p.e. através de eterificação ou esterificação, situando-se o grupo hidroxi transformado no grupo R na posição < ou B, dando-lhe no entanto preferência aos grupos hidroxilo livres.
Como radicais éter ou acilo podem considerar-se os radi cais conhecidos dos especialistas. Dá-se preferência aos radicais éter facilmente elimináveis, como p.e. os radicais tetrahidro-piranilo,tetrahidro-furanilo, tert^ -butil-dimetil-sililo, tert.-butil-difenil-sililo, ou tribenzil-sililo. Como radicais acilo podem considerar-se p.e. os radicais acetilo, propionilo, butirilo ou benzoilo.
Halogénio nas definições para
κ £ ,.,
R , R e Υ significa fluor, cloro, bromo e iodo.
Os radicais alcanoilo com ou alcano-sulfonilo com Cl-Cio indicados para R correspondem aos grupos alquilo jã referidos, com cadeias com igual número de ãto mos, com a diferença de estarem ligados a um grupo carboxilo. Dá-se preferência a alcanoilo com C1-C4 ou alcano-sulfonilo com C^-C^.
Para a formação de sais com ácidos livres (R5=H) são adequadas bases inorgânicas ou orgânicas, como são conhecidas dos especialistas para a formação de sais fisiologicamente toleráveis. Podem citar-se p.e: hidróxidos alcalinos, tais como hidróxido de sódio ou de potássio, hidróxidos de terras alcalinas, tal como hidróxido de cálcio, amoníaco, aminas, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina, morfolina, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc..
Dã-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual
R
R representa o grupo COOR ,
O , , ,
R representa hidrogénio 'ou hidroxilo,
R5 representa hidrogénio ou metilo,
R representa metano-sulfonilo, p representa 0 a 4.
n representa 0 a 1.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção podem ser preparados pelos processos que a seguir se descrevem em pormenor:
Hal-W-R4(IlI)
25-502ig.KOHoderNaOH,
20-1002C, 1-18 Std., cat. (n-CjHíg) ^N+HSG^~
em gue
R1 , R2 , R3 , R4 , X e Z têm as definições anteriores,
Hal representa bromo ou cloro,
A, D e E representam uma ligação directa.
r1 representa um éster -COOR3.
B.
o 0 (V)
II II E <H3C0)2Pxx'XXDZ R4 ->
HaH, Ar, -30BC order
V, NaH, Ar, -30SC, Br2
em que
R2, R3, R4, A, Ε, X e Z têm as definições anteriores,
D representa alquileno eventualmente substituido com alquilo,
R-L representa um éster -COOr\
R9 representa hidrogénio ou bromo,
W representa -CH(OH)-.
c.
Bu4N+F”
-►
502C
em que r2, R3, R4, X, Z e Hal têm as definições anteriores, A, W, D, E representam uma ligação directa,
R representa um éster -COOR5,
D.
a) DMSÚ/C0C12
b) K,?N-Q-R4 (X) oraer π----1
H2H
(XI)
em que
R , R , R , X e Z têm as definições anteriores, A, W, E representam uma ligação directa,
R-L representa um éster -C00r\
D representa um grupo
E.
N,
V \-<ch2>
a> TsCl, c,
Pyridin,/ η·,» propylhamsàÉE 1 NHr c)ifcCl2,ífeGti 3
R XVT—1
Λίξ R
Hal-SO9-R4(K)/ \ 2
CH2Cl2,Et3N
K~ \ZÍ%/Ev (I) em que
R1, R A, W,
3 . .
, R , X, Z têm as definições anteriores D, E representam uma ligação directa, representa um éster -COOR5.
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados de acordo com a reivindicação 1, segundo as alternativas de processo acima indicadas. Os compostos de partida da fórmula geral II são preparados de acordo com os processos indicados nos exemplos 2a-2e. A saponificação dos ésteres no grupo -COOR5 faz-se p.e. com carbonatos ou hidróxidos alcalinos ou de terras alcalinas, num álcool ou em soluções aquosas de um álcool. Como alcoóis podem considerar-se alcoóis alifáticos, como p.e. metanol, etanol, buta nol, etc. mas de preferência metanol. Como carbonatos ou hidróxidos alcalinos podem referir-se os sais de lítio, sódio ou potássio. Dá-se preferência aos sais de lítio e potássio. Como carbonatos ou hidróxidos de terras alcalinas são adequados p.e. carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio e carbonato de bário.A transformação faz-se em geral a -102C a +70sC, mas de preferência a +25^0.
As condições de reacção dos seguintes passos de processo são:
1) II ==> I (processo A)
Na presença de soluções aquosas alcalinas ou de terras alcalinas e utilizando catalizadores de transferência de fases (como p.e. hidrogenofosfato de tetrabutil-amõnia ou sulfato de tetrabutilamónia) , fazem-se reagir os compostos da fórmula geral II a 20-1002C durante 1-16 horas com os reactandos III como fase orgânica, ou numa solução de III num solvente orgânico inerte, não misclvel com água.
2) II ==> IV (processo B)
A oxidação dos compostos da fórmula geral II faz-se pelos processos conhecidos, como p.e. segundo Swern, Collins, bem como utilizando dicromato de piridinio ou cio rocromato de piridinio, em solventes tais como dicloro-metano, éter dietílico, tetrahidrofurano, benzeno ou tolueno, a -802C até -502C (Swern) ou até +302C (nas, restantes oxidações), durante 10 minutos a 8 horas.
IV —> VI (processo Β) VI ~> I (processo B)
A transformação dos compostos IV com os fosfonatos V, bem como a subsequente redução ou eliminação de HBr faz-se em analogia com as condições descritas na DE-OS 2845770.
3) ιι ==> vil (processo C)
A oxidação dos compostos da fórmula II realiza-se de preferência com o reagente de Jones ou com clorocromato de piridinio,tendo em consideração as condições de reaç ção necessárias para o efeito. Em seguida procede-se ao rearranjo através de aquecimento com azida de fosfato de difenilo num solvente inerte, como p.e. tolueno.
Após adição de 2-(trimetilsilil)-etanol, o composto resultante do rearranjo é isolado sob a forma de compostos da fórmula VII, que são transformados em compostos da fórmula VIII como descrito nos exemplos respectivos.
4) VIII ==> I (processo C)
A transformação dos compostos da fórmula VIII com os compostos da fórmula IX faz-se como descrito nos exemplos respectivos.
5) II ==> I (processo D)
A transformação faz-se em analogia, com o processo descrito na WO 90/02740 (processo C, pág. 16).
6) II ==> (processo E)
A transformação dos compostos da fórmula II, de modo a obter compostos da fórmula XII, e depois os compostos da fórmula I, faz-se como indicado nos exemplos respectivos.
A libertação dos grupos hidroxilo funcionalmente transformados, presentes em R2, R3, R4 e W faz-se pelos métodos conhecidos dos especialistas. Por exemplo, pode proceder-se à eliminação de grupos de protecção éster numa solução aquosa de um ácido orgânico, como p.e. ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, entre outros, ou numa solução aquosa de um ácido inorgânico, como p. e. ácido clorídrico, ou no caso de éteres tetrahidro-piranilo, utilizando p-toluenosulfonato de piridinio, de preferência em álcoois como solventes, ou utilizando brometo de magnésio anidro, de preferência em éter dietílico como solvente .
No caso de se utilizarem condições de reacção ácidas aquosas, adiciona-se, para melhorar a solu bilidade, de preferência um solvente inerte miscível com
ãgua. São adequados p.e. alcoóis, como metanol e etanol, éte res como dimetóxi-etano, dioxano e tetrahidro-furano, sendo utilizado de preferência tetrahidro-furano.
A eliminação dos grupos de protecção dos éteres silílicos faz-se p.e. com fluoreto de tetrabutil-amónia, de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas. Como solventes são adequados p. e. tetrahidro-furano, éter dietílico, dioxano, cloreto de metileno, etc. A eliminação faz-se de preferência a temperaturas entre 20eC e 802C.
A saponificação dos grupos acilo e dos ésteres das prostaglandinas faz-se de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas, como p. e. com catalizadores alcalinos como p.e. carbonatos ou hidróxidos alcalinos ou de terras alcalinas, num álcool ou na solução aquosa de um álcool. Como alcoóis podem considerar-se alcoóis alifáticos, como p.e. metanol, etanol, butanol, etc., mas de preferência metanol. Como carbonatos ou hidróxidos alcalinos podem referir-se os sais de lítio, sódio ou potássio. Dã-se preferência aos sais de lítio e potássio. Como carbonatos ou hidróxidos de terras alcalinas são adequados p. e. carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio e carbonato de bário. A transformação faz-se em geral a -íosc a +70sC, nas de preferência a +252C.
A introdução dos grupos éster CO2R5 para R^ ou CO2R^ para Y, nos quais R® e R^ representam um grupo alquilo com C1-C10, faz-se de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas. Os compostos carboxilicos (R5 = H ou Rõ = H) são transformados p.e. com hidrocarbonetos diazotados, pelos processos em si já conhecidos. A esterificação con hidrocarbonetos diazotados faz-se p.e. misturando uma solução do hidrocarboneto diazotado num solvente inerte, de preferência éter dietílico, com um composto carboxílico dissolvido no mesmo solvente ou num outro solvente igualmente inerte, como p.e. cloreto de metileno. Depois de terminada a reacção passados 1 a 60 minutos, o solvente é eliminado e o éster é purificado pelos processos usuais. Os diazoalcanos são conhecidos ou podem ser prepa13 rados através de métodos conhecidos[Org. Reactions Vol.8, pág. 389-394 (1954)].
A introdução dos grupos éster CO2R5 para R^ ou CO2R® para Y, nos quais R^ e representam um grupo arilo substituido ou não substituido, faz-se de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas. Por exemplo, fazem-se reagir os compostoos 1-carboxílicos com os respecti vos compostos aril-hidroxílicos, com diciclohexil-carbodiimida na presença de uma base adequada, como p.e. piridina, DMAP, trietil-amina, num solvente inerte como p.e. cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, acetato de eti lo, tetrahidrofurano, mas de preferência clorofórmio. A reac ção é realizada a temperaturas entre -302C e +502C, de prefe rência a +102C.
Os derivados de prostaglandinas da fórmula geral I na qual R$ ou representam um átomo de hidrogénio, podem ser transformados nos seus sais com quantidades adequadas das respectivas bases inorgânicas, em condições de neutralização. Por exemplo, dissolvendo os ácidos respectivos em ãgua contendo quantidades estequeométricas da base, obtém-se após evaporação da água ou após adição de um solvente miscivel com ãgua, p. e. álcool ou acetona, o sal inorgânico sólido.
A preparação dos sais de aminas faz -se pelos processos usuais. Para tal,dissolve-se o ácido num solvente adequado, como p. e. etanol, acetona, éter dietílico ou benzeno, e junta-se 1-5 equivalentes da respectiva amina a essa solução. 0 sal precipita normalmente sob forma sólida, ou é isolado pelos métodos usuais após evaporação do solvente.
A transformação funcional dos grupos hidroxilicos livres faz-se de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas. Para introdução dos grupos de protecção éster, fazem-se reagir p. e. com dihidro-pirano ou éter metil-vinílico em cloreto de metileno ou clorofórmio, utilizando quantidades catalíticas de um agente de condensação ãcido, como p.e. ácido p-tolueno-sulfónico. 0 respectivo enol-éter é utilizado em excesso, de preferência numa
quantidade 1,2-10 vezes superior às necessidades teóricas. A transformação é realizada em geral a -íoec até +30SC, e está completada passados 2 a 45 minutos.
Para introdução dos grupos de protecção de éter silílico faz-se a transformação por exemplo com t-butil-difenil-clorosilano ou t-butil-dimetil-clorosila no em dimetil-formamida, utilizando uma base, p.e. imidazol. O respectivo cloreto de sililo é utilizado em excesso, de preferência numa quntidade 1,05 a 4 vezes superior às necessidades teóricas. A transformação é realizada em geral a 0eC até 30^C, e está completada passadas 1 a 24 horas.
A introdução dos grupos de protecção acilo faz-se através de reacção de um composto da fórmula geral I, pelos processos em si já conhecidos, com um deri vado de ãcido carboxilico, como p. e. um cloreto de acilo, um anidrido de acilo, etc..
Os ciclodextrina-clatratos são obti dos em analogia com o processo descrito na WO 87/05294.
Os liposomas são obtidos pelos processos de preparação descritos in Pharmazie in unserer Zeit
11. 98 (1982).
São igualmente objecto da presente invenção todas as formas estereo-isoméricas. Os quatro compostos da fórmula I caracterizados com uma linha ondulada no anel pentagonal não representam misturas de compostos, mas sim respectivamente formas ópticas concretas que podem apresentar a configuração R ou S.
Efeito biológico e campos de aplicação dos novos antagonistas da TXA2:
Os compostos da presente invenção são adequados para o tratamento de doenças do sistema cardio-vascular, gástricas, do pâncreas, hepáticas e renais. Possuem um efeito hipotensor e boncodilatador. São excepcionalmente indicados para inibir a actividade dos trombocitos. Assim, os novos antagonistas da TXA2 da fórmula geral I representam importantes ingredientes farmacologicamente acti vos. Para além disso, os compostos caracterizam-se por uma maior selectividade, uma eficácia notoriamente mais prolon15
gada e uma maior estabilidade em comparação com idênticos antagonistas da TXA2.
Os novos antagonistas da TXA2 apresentam as propriedades características desta classe de compostos como p.e. a redução da resistência vascular arterial periférica, coronária e pulmonal, a redução da tensão arterial pulmonal a redução da tensão arterial sistémica sem diminuir em simultâneo o volume de ejecção e a irrigação coronária, a incentivação da irrigação renal e da irrigação de outros orgãos periféricos, o aumento da irrigação cerebral, a inibição da activaçâo dos trombocitos e a dissolução de trombos, a inibição da constricção brônquica, a inibição da secreção de sucos gástricos, a protecção celular do coração, da mucosa gástrica e intestinal, do fígado, a protecção celular a nível do pâncreas e do rim, bem como propriedades anti-alérgicas. Assim, os novos antagonistas da TXA2 são em princípio adequados para o tratamento dos ataques de apoplexia, para a profilaxia e tratamento de outras doenças trombo-embólicas, e em caso de arteriosclerose, ataques isquémicos do SNC e outras perturbações da irrigação cerebral, como p.e. as enxaquecas, para tratamento da hipertensão arterial e para tratamento de doenças associadas a um aumento da resistência vascular pulmonal, como p.e. a hipertensão pulmonal, e para tratamento dos estados de choque, asma e rinite alérgica. Podem ainda ser utilizados para inibição das dores do parto e para tratamentos das toxicoses gravídicas.
Os novos antagonistas da TXA2 podem ainda ser utilizados para melhorar as funções orgânicas após transplantes, p.e. em caso de transplante renal, para evitar as reacções de rejeição, em lugar da heparina, ou como adjuvante da diálise ou hemofiltração, e na conservação de conservas de plasma sanguíneo, p.e. de conservas de plaquetas sanguíneas.
Os novos antagonistas da TXA2 possuem propriedades anti-inflamatórias e são em princípio adequados para o tratamento de doenças tópicas, como p.e. da is quémia dérmica ou da úlcera de decúbito.
ίι
Os novos antagonistas da TXA2 possuem um efeito de anti-metãstica e propriedades anti-proliferativas. São em princípio adequados para o tratamento de neoplasías. Os novos antagonistas da TXA2 podem ser aplicados em combinação p.e. com carbaciclinas, prostaciclina e seus análogos, 7-oxo-prostaciclinas prostaglandinas e seus derivados e derivados de 6-Oxo-PGE^^-prostaglandina e da 6-oxo-fluor-prostaglandina, com inibidores da sintetase da TXA2 com inibidores da fosfodiesterase, com antagonistas e antagonistas dos receptores de diferentes estimulantes dos trombocitos (p.e. ADP, trombina, colagénio, PAF, adrenalina, serotonina, fibrinogéneo) , com antagonistas do cálcio, com agentes fibrinolíticos e trombolíticos, p.e. t-PA, com heparina e outros agentes anticoagulantes, com inibidores da ciclooxigenase, p.e. ácido acetil-salicllico, com inibidores das lipoxigenases bem como antagonistas de produtos das lipoxigenases, com agentes vasodilatadores como p.e. compostos nitrosados, com agentes antipertensores como p.e. β-bloqueadores, ou com diuréticos. Os compostos a que se refere a presente invenção podem actuar não sõ como como antagonistas de TXA2, mas também de modo bifuncional, i.e., como antagonistas de TXA2 e em simultâneo como antagonistas de PGI2. A dose dos compostos, quando administrados no ser humano, é de 0,1-500 mg/ /dia, também sob a forma de várias tomas individuais. A dose por unidade posologia dos excipientes farmaceuticamente toleráveis é de 0,1-100 mg. Para a administração parentérica são utilizadas soluções esterilizadas, injectàveis, aquosas ou oleosas. Para administração oral são adequados por exemplo comprimidos, drageias ou cápsulas.
Assim, a presente invenção referese também a composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula geral I e os adjuvantes e excipientes usuais.
Os ingredientes activos a que se refere a presente invenção, quando em combinação com os adjuvantes conhecidos e usuais em galénica, destinam-se à preparação por exemplo de medicamentos hipotensores.
Os limites de dosagem das unidades posológicas é de 0,1-100 mg para as ampolas, e de 0,1-100 mg para os comprimidos.
EXEMPLO 1:
Ácido 7-F(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5 fZ)-hepteno-carboxílico
À solução de 55 mg (97 μκιοί) do composto preparado de acordo com o exemplo 2 em 1 ml de metanol, juntar 0,5 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 5% e agitar durante 20 horas a 2 3^c. Acidificar através da adição de ácido cítrico saturado, diluir com ãgua e extrair várias vezes com acetato de etilo. Lavar com ãgua, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre aprox. 25 g de silicagel, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 32,8 mg (59 μιηοΐ, 61%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3280, 3030, 3010, 2940, 2870,
1710, 1590, 1495, 1450, 1405, 1330, 1290,
1165, 1155, 1090, 1025, 915, 840, 765, 700, 670, 570 e 550 cm-1
EXEMPLO 2:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
à solução de 100 mg (245 Mmol) da amina preparada de acordo com o exemplo 2a em 1,2 ml de dicloro-metano ani dro, juntar a 0eC 49,5 mg de trietil-amina, 52,3 mg de cloreto de 4-fluorsulfonilo e agitar durante 16 horas a 23 —C sob atmosfera de árgon anidro. Diluir com acetato de etilo, lavar com HCl in, solução de bicarbonato de sódio 5%, ãgua, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre aprox. 20 g de silicagel. Isolam-se 61 mg (108 μιηοΐ, 44%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
[T«-^rryx-;g'.'ί 1,‘v.tflTí1x./.IÍ )Κ'?ΓΓ/£
| IV (filme): 3280, | 3060, | 3030, | 3010, | 2950, | 2870, | 1735, |
| 1715, | 1595, | 1495, | 1440, | 1335, | 1295, | 1230, |
| 1165, | 1155, | 1090, | 915, | 760, | 700 | e 670 |
| -1 cm x |
EXEMPLO 2a:
7-Γ(IR,2S,5S)—2—(4-Fenilbenzilóxi)-5-amino-ciclopentill-5(Z)-heptenocarboxilato de metilo
A solução de 1,23 g (2,23 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 2b, juntar a 11 ml de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutil-amõnia em tetrahidro-f urano e aquecer durante 2,5 horas a 50sc. Depois de arrefecer, juntar éter dietílico, lavar com água, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é transformado sem purificação prévia.
EXEMPLO 2b:
7-[(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(trimetilsilil-etoxicarbonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
A solução de 1,62 g (3,71 mmol) do ácido preparada de acordo com o exemplo 2c em 3,7 ml de tolueno anidro, juntar sob atmosfera de árgon anidro 372 mg de trietil-amina, 1,02 g azida de fosfato difenilo e aquecer durante 2,5 horas a 90^C. Juntar 930 mg de 2(trimetilsilil)-etanol e agitar durante mais 18 horas a 902C. Depois de arrefecer, diluir com éter dietílico, lavar com solução de hidróxido de sódio a 10%, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre 80 g de silicagel, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,2 3 g (2,23 mmol, 60%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor .
IV (filme): 3340, 3060, 3030, 3010, 2950, 2900, 1740-1690, 1600, 1530, 1490, 1250, 1170, 1060,
960, 860, 835, 760 e 700 cm-1
EXEMPLO 2c:
7-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilõxi)-5-(hidroxicarbonil-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Arrefecer a -402C a solução de 2,0 g (4,73 mmol) do álcool preparado de acordo com o exemplo 2d em 58 ml de acetona, juntar 2,84 ml de uma solução normalizada de ácido cromosulfúrico (reagente de Jones), agitar durante 1,5 horas a -402C até -15sc e destruir o excesso de agente oxidante através da adição de 7 ml de isopropanol. Diluir com água, extrair vãrias vezes com éter dietílico lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre aprox. 150 g de silicagel grosso, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,62 g (3,71 mmol, 79%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3030, 3010, 2950, 2860, 1735,
1700, 1605, 1485, 1435, 1340, 1310, 1240,
1165, 1075, 760 e 695 cm-1.
EXEMPLO 2d:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(hidroximetil-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 6,1 g (9,23 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 2e em 12 0 ml de tetrahidro-furano anidro, juntar 17 g de fluoreto de tetrabutil-amónia e agitar durante 17 horas a 23 eC sob atmosfera de argon. Juntar ãgua, extrair várias vezes com éter dietílico, lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre aprox. 300 g de silicagel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 2,07 g (4,90 mmol, 53%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-3200, 3060, 3030, 3000, 2940, 2860,
1735, 1600, 1485, 1435, 1340, 1310, 1245, 1210, 1165, 1075, 825, 760 e 695 cm1
EXEMPLO 2e:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(tert.-butil-difenilsililoximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Dissolver 4,0 g (8,09 mmol) de 7-[(lR,2S,5S)-5-(tert.-butil-difenilsililoximetil)-2-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo (ver DE 40 24 347.8, Ex. ii) em 12 ml de tolueno, juntar 5,0 g de prometo de 4-fenil-benzilo, 8 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 50%, 368 mg de hidrogenosulfato de tetrabutil-amónia e agitar durante 18 horas a 23^0 . Acidificar através da adição de ácido cítrico, diluir com acetato de etilo, lavar com solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre aprox. 160 g de silicagel, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 3,05 g (4,61 mmol, 57%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3070, 3050, 3030, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1485, 1430, 1360, 1110, 1085, 825, 760, 740 e 700 cm1
EXEMPLO 3:
Ácido 7-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi-5-fenilsulfonilamino) -ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 55,5 mg (101 Mmol) do composto preparado no exemplo 4, e após tratamento e purificação, isolar 38,7 mg (73 μιηοΐ, 72%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3270, 3060, 3030, 3010, 2940,
2870, 1705, 1605, 1490, 1450, 1325, 1160,
1095, 1075, 965, 830, 760, 725, 690, 590 e 565 cm-1
EXEMPLO 4:
7-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi-5-fenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 100 mg (245 μιαοί) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de benzosulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 85 mg (156 μιηοΐ, 63%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1490, 1445, 1330, 1160, 1095, 1070, 910, 760, 720 e 690 cm_1
EXEMPLO 5:
Ácido 7-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi-5-(4-metilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilico
Em analogia com o exemplo l, saponificar 39,2 mg (69 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 6, e após tratamento e purificação isolar 15,4 mg (28 μιηοΐ, 40%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 2960, 2930, 2870, 1690, 1450,
1425, 1405, 1385, 1155, 1095, 1070, 900 e 760 cm-1.
EXEMPLO 6:
7-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi-5-(4-metilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 100 mg (245 μιηοΐ) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de 4-metilfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 49 mg (87 μιαοί, 36%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 2950, 2870, 1735, 1600, 1450, 1425,
1405, 1385, 1155, 1095, 1070, 900 e 760 cm
EXEMPLO 7:
Ácido 7-Γ(IR.2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi-5-(2,5-diclorofenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 43,8 mg (71 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 8, e após tratamento e purificação, isolar 31 mg (51 μπιοί, 73%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3300, 3090, 3060, 3030, 3010,
2940, 2870, 1710, 1600, 1490, 1450, 1375,
1340, 1245, 1165, 1100, 1075, 1045, 920,
895, 825, 760, 700, 680,600,585 e 515 cm-1.
EXEMPLO 8:
7-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi-5-(2,5-diclorofenilsulfonilamino)-ciclopentin-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 100 mg (245 Mmol) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando clq reto de 2,5-diclorofenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 83,5 mg (135 μιιιοί, 55%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3300, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1600, 1490, 1450, 1375, 1340, 1245, 1220, 1165, 1100, 1075, 1040, 825,
765, 700 e 680 cm-1.
EXEMPLO 9:
Ácido 7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilôxi)-5-(guinona-8-ilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 35,3 mg (59 Mmol) do composto preparado no exemplo 10, e após tratamento e purificação, isolar 13,9 mg (24 μιηοΐ, 4 0%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3260, 3060, 3030, 3010, 2940,
2870, 1735, 1705, 1615, 1595, 1565, 1490,
1435, 1330, 1240, 1215, 1165, 1145, 1070,
900, 835, 790, 760, 700, 675 e 605 cm-1.
EXEMPLO 10:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(quinona-8-ilsulfonil-amino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 100 mg (245 Mmol) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de quinona-8-il-sulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 35,3 mg (59 Mmol, 24%) do composto em epígrafe, ί
IV (filme):
| ι a forma de | óleo | incolor. | |||
| 3270, | 3060, | 3030, | 3010, | 2940, | 2870, 1735, |
| 1610, | 1595, | 1565, | 1490, | 1435, | 1330, 1240, |
| 1215, | 1165, | 1145, | 1070, | 900, | 835, 790, 760 |
| e 700 | cm-1. |
EXEMPLO 11:
Ácido 7-Γ(IR, 2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(naft-2-il-sulfonilamino)-ciclopentill-5 (Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 29,5 mg (49 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 12, e após tratamento e purificação, isolar 18,2 mg (31 μιηοΐ, 64%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3270, 3060, 3030, 3010, 2940,
2870, 1705, 1590, 1490, 1450, 1435, 1410,
1325, 1155, 1130, 1075, 910, 820, 760,
695, 660, 615, 565, 550 e 475 cm-1.
EXEMPLO 12:
7-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(naft-2-il-sulfonilamino) -ciclopentill -5 (Z) -hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 100 mg (245 μιηοΐ) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de naf t-2-ilsulf onilo, e após tratamento e purificação, isolar 41,8 mg (70 μπιοί, 29%) do composto em
| epígrafe, | sob a forma de | óleo incolor. | ||
| IV (filme) | : 3290, | 3060, | 3030, 3010, 2940, 2870, | 1735, |
| 1590, | 1490, | 1450, 1435, 1410, 1325, | 1155, | |
| 1130, | 1075, | 910, 820, 760 e 700 cm1. | ||
| EXEMPLO 13: |
Ácido 7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 50 mg (86 Mmol) do composto preparado no exemplo 14, e após tratamento e purificação, isolar 37 mg (65 gmol, 7 6%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2400, 3280, 2930, 1710, 1595, 1495,
1330, 1240, 1155, 1090, 840, 760, 700 e
550 cm-1.
EXEMPLO 14:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorfeni1-sulfonilaminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 139 mg (329 μκιοί) da amina preparada no exemplo 14a, utilizando cio reto de 4-fluorfenil-sulfonilo, e após tratamento e pu24
rificação, isolar 50 mg epígrafe, sob a forma de
| IV | (filme): | 3280, | 3060, |
| 1595, | 1490, | ||
| 1165, | 1155, | ||
| EXEMPLO | 14a: |
(86 gmol, 26%) do composto em
| óleo | incolor. | |
| 3030, | 3010, 2950, 2860, | 1735, |
| 1435, | 1410, 1335, 1290, | 1235, |
| 1090, | 840, 760,700 e 670 | -1 cm . |
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilõxi)-5-aminometil-ciclopentil1-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 402 mg de cloreto de estanho bihidratado em 6,5 ml de metanol anidro, juntar gota a gota a solução de 532 mg (1,19 mmol) do composto preparado de acor do com o exemplo 14b em 6,5 ml de metanol e agitar durante 29 horas a 23sc. Evaporar, juntar ao resíduo solução de carbonato de sódio, extrair várias vezes com acetato de etilo, lavar os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente (419 mg) é utilizado sem purificação prévia.
EXEMPLO 14b:
7-f(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(azidometil-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Dissolver 760 ml (1,32 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 14c em 11,5 ml de dimetilpropil-ureia, juntar l,55g de azida de sódio e agitar durante 5,5 horas a 40^0, sob atmosfera de argon anidro. Diluir com éter dietílico, lavar várias vezes com ãgua e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de sódio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia. Isolam-se 532 mg (1,19 mmol, 90%) do composto em epigrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3060, 3030, 3010, 2950, 2860, 2090, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1345, 1245, 1165, 1120, 1075, 825, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 14c:
7-[(IR,2S,55)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 700 mg (1,66 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 2d em 4,3 ml de piridina anidra, juntar 677 mg de cloreto de p-toluenosulfonilo e agitar durante 4 horas a 23 QC sob atmosfera de árgon. Juntar ãgua, diluir com acetato de etilo, lavar com ácido sulfúrico a 10% e depois com solução saturada de bicarbonato de sódio e secar sobre sulfato de sódio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente através de cromatografia sobre silicagel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 760 mg (1,32 mmol, 80%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600,
1490, 1450, 1335, 1360, 1245, 1190, 1175, 1095, 1080, 945, 830, 815, 760, 700 e
665 cm'1.
EXEMPLO 15:
Ácido 7-Γ(IR, 25,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulfonilaminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxíiico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 66 mg (115 μταοί) do composto preparado no exemplo 16, e após tratamento e purificação, isolar 54 mg (95 μπιοί, 83%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2400, 3280, 2930, 1710, 1600, 1490,
1325, 1160, 815, 760, 700, 660 e 550 cm'1.
EXEMPLO 16:
7-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 139 mg (329 /imol) da amina preparada no exemplo 14a, utilizando cio reto de 4-metilfenil-sulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 72 mg (125 μπιοί, 38%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1490, 1435, 1330, 1160, 1090, 815, 760, 700 e 665 cm-1.
EXEMPLO 17:
Ácido 7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(2,5-diclorofe26
nilsulfonil-aminometil)-ciclopentil]-5 (Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 35 mg (56 μπιοί) do composto preparado no exemplo 18, e após tratamento e purificação, isolar 25 mg (41 μιηοΐ, 73%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2400, 3300, 3080, 3000, 2920, 1710,
1490, 1450, 1340, 1165, 825, 760, 700 e
580 cm-1.
EXEMPLO 18:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)-ciclopentil]-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 139 mg (329 μιηοΐ) da amina preparada no exemplo 14a, utilizando cio reto de 2,5-diclorofenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 35 mg (56 μιηοΐ, 17%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
| IV (filme): 3300, | 3090, | 3060, | 3030, | 3010, | 2940, | 2870, |
| 1735, | 1600, | 1490, | 1450, | 1415, | 1375, | 1340, |
| 1245, | 1165, | 1100, | 1040, | 825, | 760, | 700 e |
| 68 0 cm -1-. |
EXEMPLO 19:
Ácido 7-r(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilõxi)-5-(2,4-difluorfenilsulfonilamino)-ciclopentil1-5 (Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponif icar 88 mg (151 μπιοί) do composto preparado no exemplo 20, e após tratamento e purificação, isolar 36,1 mg (63 μιηοΐ, 32%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-3200, 2940, 1710, 1605, 1490, 1430,
1340, 1275, 1160, 970, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 20:
7-r(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(2,4-difluorfenilsulfonilamino)-ciclopentil]-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 257 mg (653 Mmol) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de 2,4-difluorfenilsulfonilO, e após tratamento e
purificação, isolar 114 mg (200 Mmol), 30%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3400-3140, 2950, 1730, 1605, 1485, 1340,
11165, 1075, 970 e 850 cm”1.
EXEMPLO 21:
Ácido 7-Γ(IR,2S,5S)—2—(4-fenilbenzilôxi)-5- (4-bromofenllsul fonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 174 mg (278 Mmol) do composto preparado no exemplo 22, e após tratamento e purificação, isolar 99 mg (162 m^oI, 58%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3140, 2940, 1710, 1575, 1490, 1330,
1160, 1070, 1010, 825, 760, 740 e 700 cm-1.
EXEMPLO 22:
7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-bromofenilsulfonil-amino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 257 mg (653 Mmol) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de 4-bromofenil-sulfonilo, e após tratamento e pu-
| rificação, | isolar 174 mg | (278 | Mmol, | 43%) do composto em |
| epígrafe, | sob a forma de | Óleo | incolor. | |
| IV (filme) | : 3280, 2960, | 1740, | 1578, | 1490, 1440, 1340, |
| 1165, 1070, | 1013, | 830, | 765,745 e 705 cm1. |
EXEMPLO 23:
Ácido 7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(3,4-dibromofenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 114 mg (162 Mmol) do composto preparado no exemplo 24, e após tratamento e purificação, isolar 61 mg (91 Mmol, 54%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3100, 2930, 2860, 1705, 1630, 1445,
1330, 1110, 760, 700, 695 e 660 cm”1.
EXEMPLO 24:
7-Γ(IR, 2S,5S)-2—(4-Fenilbenzilóxi)-5-(3,4-dibromofenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 257 mg (653 Mmol) da amina preparada no exemplo 2a, utilizando cio reto de 3,4-dibromofenil-sulfonilo, e após tratamento e
purificação, isolar 114 mg (162 /xmol, 26%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 2950, 1730, 1487, 1445, 1340, 1165,
1075, 785, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 25:
Ácido 7-f(IR,2S,4R,5R)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5(3,4-dibromo-fenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 95 mg (115 Mmol) do composto preparado no exemplo 26, e após tratamento e purificação, isolar 66 mg (95 μηοΐ, 81%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-3360, 3360-3100, 2930, 1705, 1570,
1485, 1450, 1330, 1100, 915, 820, 760 e 700
-1 cm .
EXEMPLO 26:
7-f(IR,2S,4R,5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(3,4-dibromofenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(2)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 212 mg (412 μπιοί) da amina preparada no exemplo 26a, utilizando cio reto de 3,4-dibromofenil-sulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 95 mg (115 μιηοΐ, 32%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3400-3120, 2940, 1715, 1645, 1600, 1485,
1450, 1345, 1270, 1165, 1020, 930, 760, 715 e 700 cm-1.
EXEMPLO 26a:
7-ΓfIR,2S,4R,5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-amino-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 1,34 g (1,99 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 2 6b em THF, juncar a 9 ml de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutil-amónia em tetrahidro-furano e aquecer durante 2,7 5 horas a 50eC. Depois de arrefecer, juntar éter dietílico, lavar com ãgua, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido após fil29
tração e evaporação do solvente é transformado sem purificação prévia.
EXEMPLO 26b:
7-Γ(IR,25,4R,5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(trimetilsilil-etoxicarbonilamino)-ciclopentil1-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 1,62 g (3,04 mmol) do ãcido preparado de acordo com o exemplo 26c, em 3 ml de tolueno anidro, juntar sob atmosfera de árgon anidro 307 mg de trietil-amina, 836 mg azida de fosfato de difenilo e aquecer durante 2 horas a 902C. Juntar 754 mg de 2-(trimetilsilil)-etanol e agitar durante mais 23 horas a 902C. Depois de arrefecer, diluir com éter dietílico, lavar com solução de hidróxido de sódio a 10% solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre silicagel, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,34 g (1,99 mmol, 66%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3460-3200, 2950, 1720, 1535, 1455, 1275,
1250, 1120, 1070, 860, 840, 765 e 715 cm-1.
EXEMPLO 26c:
7-Γ(IR,2S,4R.5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi) -4-benzoiloxi-5-hidroxicarbonil-ciclopentil1-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Arrefecer a -402C 2,42 g (4,46 mmol) do álcool preparado de acordo com o exemplo 26d dissolvidos em 55 ml de acetona, e juntar 2,67 ml de uma solução normalizada de ácido cromosulfúrico (reagente de Jones), agitar durante 1,5 horas a -402C atê -102C e destruir o excesso de agente oxidante através da adição de 6,6 ml de isopro panol. Diluir com ãgua, extrair várias vezes com éter dietílico, lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração evaporação do solvente,através de cromatografia sobre silicagel, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,69 g (3,04
mmol, 68%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2800, 1740-1710, 1605, 1490, 1450,
1275, 1115, 765 e 715 cm-1.
EXEMPLO 26d:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-hidroximetil-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 4,29 g (5,49 mmol) de 7-[(IR,2S,4R,5S)-2(4-fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(tert.-butildifenilsi lilóxi)-clopentil]-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo (preparação seg.M. Shibasaki et al. THL 25, 1067 (1984), Ex. 2e; J.S. Bindra, R. Bindra Prostaglandin Synthesis, Academic Press 1977) dissolvidos em 70 ml de tetrahidro-furano anidro, juntar 8,7 g de fluoreto de tetrabutilamónia e agitar durante mais 1,25 horas sob atmosfera de árgon anidro. Juntar ãgua, extrair várias vezes com éter dietílieo, lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre silicagel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 2,42 g (4,46 mmol, 81%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3640-3200, 2940, 1740-1715, 1605, 1490,
1450, 1315, 1275, 1120, 1070, 1025, 760 e
715 cm-1.
EXEMPLO 27:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5R)-2-(4-fenilbenzoilóxi)-4-hidróxi-5-(2,4-difluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 86 mg (121 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 28, e após tratamento e purificação, isolar 44 mg (76 μηιοί, 62%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3520, 3280, 3025, 2930, 1725, 1600, 1490,
1425, 1340, 1165, 1075, 1020, 860, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 28:
7-Γ(IR,2S,4R,5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(2,4-difluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 212 mg (412 jumol) da amina preparada no exemplo 2 6a, utilizando cio reto de difluorfenil-sulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 86 mg (121 μιηοΐ, 35%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3130, 2940, 1715, 1605, 1490, 1450,
1345, 1275, 1165, 1120, 970, 855, 765 e 715 cm .
EXEMPLO 29:
Ácido 7-Γ (IR, 2S, 4R, 5R)-2-(4-fenilbenzilõxi)-4-hidróxi-(4-fluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 101 mg (147 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 30, e após tratamento e purificação, isolar 38 mg (67 gmol, 45%) do composto em epigrafe, sob a forma de õleo incolor.
IV (filme): 3500, 3330, 2930, 1730, 1590, 1490, 1445,
1330, 1240, 1155, 1090,840,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 30:
7-Γ(1R.2S.4R,5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(4-fluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 212 mg (412 μιηοΐ) da amina preparada no exemplo 2 6a, utilizando cio reto de 4-fluorfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 101 mg (147 pmol, 42%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3400-3120, 2940, 1715, 1595, 1495, 1450,
1340, 1270, 1155, 840, 765 e 715 cm-1.
EXEMPLO 31:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5R)-2-(4-fenilbenzilõxi)-4-hidróxi-5-(4-metilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 86 mg (126 Mmol) do composto preparado no exemplo 32, e após tratamento e purificação, isolar 21 mg (37 μηιαΐ, 29%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2800, 3495, 3300, 2940, 1730, 1710,
1600, 1490, 1340, 1320, 1160, 1090, 920,
820, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 32:
7- Γ(IR,2S,4R, 5R) -2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(4-metilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-heoteno-cárboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 212 mg (412 Mmol) da amina preparada no exemplo 26a, utilizando cio reto de 4-metilfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 86 mg (126 pmol, 36%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3400-3120, 2950, 1740-1710, 1605, 1490,
1450, 1270, 1160, 910, 815, 765 e 715 cm1.
EXEMPLO 33:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5R)-2-(4-fenilbenzilôxi)-4-hidrôxi-5-(4-bromofenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z) -hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 53 mg (71 Mmol) do composto preparado no exemplo 34, e após tratamento e purificação, isolar 23 mg (37 μπιοί, 52%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2700, 3500, 3320, 2940, 1730, 1710,
1575, 1390, 1330, 1110, 1090, 1070, 920,
760, 740 e 700 cm-1.
EXEMPLO 34:
7-Γ(IR,2S,4R, 5R)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-benzoiloxi-5-(4-bromo-fenilsulfonilamino)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 212 mg (412 Mmol) da amina preparada no exemplo 26a, utilizando cio reto de 4-bromofenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 53 mg (71 Mmol, 20%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3400-3120, 2950, 1715, 1575, 1490, 1455,
1275, 1165, 1010, 825, 765, 740 e 715 cm1.
EXEMPLO 35:
Ácido 6-Γ(IR, 2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(fenilsulfonilaminometil)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilico _ Em analogia com o exemplo 1, saponificar 93 mg (170 Mmol) do composto preparado no exemplo 36, e após tratamento e purificação, isolar 69 mg (13 0 gmol, 76%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2700, 3280, 2920, 1710, 1490, 1450,
1330, 1160, 1090, 760 e 690 cm-1.
EXEMPLO 36:
6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(fenilsulfonilaminometil)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 193 mg (470 Mmol) da amina preparada no exemplo 36a, utilizando cio reto de fenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 9 3 mg (170 pmol, 36%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 2950, 1720, 1600, 1490, 1435, 1160,
1090, 765 e 700 cm1.
EXEMPLO 36a:
6-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-aminometil-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
à solução de 798 mg de cloreto de estanho bihidratado em 14 ml de metanol anidro, juntar gota a gota a solução de lz025 g (2,36 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 3 6b em 7 ml de metanol, e agitar durante 18 horas a 23sc. Evaporar,juntar ao resíduo solução de carbonato de sódio, extrair várias vezes com acetato de etilo, lavar os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente (790 mg) é utilizado sem purificação prévia.
EXEMPLO 36b:
6-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(azidometil-ciclopentil1-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Dissolver 1,38 mg (2,45 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 3 6c em 14 ml de dimetilpropil-ureia,juntar 2,50 g de azida de sódio e agitar durante 16 horas a 402C, sob atmosfera de árgon anidro. Diluir com éter dietilieo, lavar várias vezes com ãgua e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de sódio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente,através de cromatografia. Isolam-se 1,025 g (2,36 mmol, 97%) do composto em epígra-
| fe, sob a | forma de | õleo | incolor. | |
| IV (filme) | : 2950, | 2860, | 2100, 1740, 1490, | 1450, |
| 1170, | 1080, | 760 e 700 cm-1. | ||
| EXEMPLO 36c: |
6-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 2,1 g (5,14 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 36d em 13,3 ml de piridina anidra, juntar 2,1 g de cloreto de p-toluenosulfonilo e agitar durante 16 horas a 23sc sob atmosfera de árgon anidro. Juntar água, diluir com acetato de etilo, lavar com ácido sulfúrico a 10% e depois com solução saturada de bicarbonato de sódio e secar sobre sulfato de sódio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre silicagel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,38 g (2,45 mmol, 48%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3060, 3030, 3005, 2945, 2870, 1735, 1450,
1360, 1245, 1190, 1175, 1095, 945, 825,
60 e 7 00 cm·*·.
EXEMPLO 3 6d:
6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenllbenziiôxi)-5-hidroximetll-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 12,9 (20 mmol) de 6-[(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(tert.-butildifenilsililõximetil)-clopentil]-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo (ver PCT/DE 91/00604, Ex. 78g) dissolvidos em 140 ml de tetrahidro-furano anidro, juntar 33,4 ml de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutil-amónia e agitar durante 16 horas a 232C sob atmosfera de argon anidro. Juntar água, extrair várias vezes com éter dietílico, lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre silicagel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 7,25 g (17,7 mmol, 89%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3120, 3000, 2960, 2870, 1740, 1490,
1440, 1345, 1170, 1080, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 37:
Ácido 6-Γ (IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulfonilaminometil)-ciclopentil1-4(Z)-hepteno-carboxllico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 126 mg (220 Mmol) do composto preparado no exemplo 38, e após tratamento e purificação, isolar 88 mg (163 μΐηοΐ, 72%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3420-2800, 3280, 2930, 1710, 1600, 1490,
1330, 1160, 1090, 815, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 38:
6-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5 - (4-metilfenilsulfonilaminometil) -ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 193 mg (470 Mmol) da amina preparada no exemplo 36a, utilizando cio reto de 4-metilfenil-sulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 126 mg (220 pmol, 48%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3060, 3025, 2950, 1730, 1600, 1490,
1435, 1330, 1363, 1190, 1080,830,760 e 700
-1 cm .
EXEMPLO 39:
Ácido 6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilôxi)-5-(4-fluorfenilsulfonilamino-metil)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 115 mg (200 Mmol) do composto preparado no exemplo 40, e após tra3 6 tamento e purificação, isolar 84 mg (152 μιηοΐ, 74%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2700, 3280, 2920, 1710, 1590, 1490,
1330, 1150, 1090, 840, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 40:
6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilôxi)-5-(4-fluorfenilsulfonilaminometil) -ciclopentill -4 (Z) -hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 193 mg (470 Mmol) da amina preparada no exemplo 36a, utilizando cio reto de 4-fluorfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 115 mg (200 Mmol, 43%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3060, 3025, 2950, 1730, 1595, 1490, 1435, 1335, 1290, 1235, 1160, 1090, 760 e 700 cm”1.
EXEMPLO 41:
Ácido 6-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)—5—(2,4-difluorfenilsulfonilaminometil)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 144 mg (250 Mmol) do composto preparado no exemplo 42, e após tratamento e purificação, isolar 76 mg (133 μπιοί, 54%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2700, 3300, 2920, 1710, 1600, 1485,
1430, 1340, 1275, 1170, 1075, 970, 850, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 42:
6-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(2,4-difluorfenilsulfonilaminometil)-ciclopentill-4 (Z)-hepteno-carboxllato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 193 mg (470 Mmol) da amina preparada no exemplo 36a, utilizando cio reto de 2,4-difluorfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 144 mg (250 μΐαοί, 52%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3030, 2940, 1730, 1600, 1490, 1425,
1345, 1170, 1075, 1030, 860, 760 e 700
-1 cm .
EXEMPLO 43:
Ácido 6-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-bromofenilsulfonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 213 mg (350 Mmol) do composto preparado no exemplo 44, e após tratamento e purificação, isolar 178 mg (296 Mmol, 86%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3440, 3220, 2920, 2900, 1700,
1580, 1390, 1155, 1070, 820,760 e 740 cm-1.
EXEMPLO 44:
6-r(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-bromofenilsulfonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 182 mg (460 Mmol) da amina preparada no exemplo 44a, utilizando cio reto de 4-bromofenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 213 mg (350 μχιοί, 76%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 2955, 1735, 1575, 1490, 1440, 1330, 1160, 1070, 830, 765 e 700 cm1.
EXEMPLO 44a:
6-Γ(lR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-amino-ciclopentil]-4(Z)-heptenocarboxilato de metilo
à solução de 2,1 g (3,91 mmol) de composto preparado de acordo o exemplo 44b em THF, juntar a 18 ml de uma solu ção 1M de fluoreto de tetrabutil-amónia em tetrahidro-furano e aquecer durante 3 horas a 50^0. Depois de arrefecer, juntar éter metil-tert.-butílico, lavar com água, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é transformado sem purificação prévia.
EXEMPLO 44b:
6-Γ(1R.25.5S)-2-(4-Penilbenzilóxi)-5-(trímetílsililetoxicarbonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 2,4 g (5,7 mmol) do ãcido preparado de acordo com o exemplo 44c em 5,6 ml de tolueno anidro, juntar sob atmosfera de árgon anidro, 0,78 ml de trie38
til-amina, 1,22 ml azida de fosfato de difenilo e aque cer durante 2 horas a 90 SC. Juntar 1,7 ml de 2-(trimetilsilil)-etanol e agitar durante mais 22 horas a 90sC. Depois de arrefecer,diluir com éter metil-tert.-butílico, lavar com solução de hidróxido de sódio a 10%, solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente através de cromatografia sobre silicagel, com um sistema de· gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 2,10 g (3,91 mmol, 69%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo amarelado.
IV (filme): 3340, 3060, 2955, 2900, 1740, 1690, 1530,
1490, 1250, 1060, 860, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 44c:
6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-hidroxicarbonil-ciclopentil]-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Arrefecer a -402C uma solução de 1,81 g (4,42 mmol) do álcool preparado de acordo com o exemplo 3 6d em 50 ml de acetona, e juntar 2,66 ml de uma solução normalizada de ácido cromosulfúrico (reagente de Jones), agitar durante 2 horas a -402C até -15SC e destruir o excesso de agente oxidante através da adição de isopropanol. Diluir com água, extrair várias vezes com éter dietílico, lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre silicagel grosso, com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,14 g (2,7 mmol, 61%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo amarelado.
IV (filme): 3600-2500, 1735, 1700, 1600, 1485, 1340,
1300, 1235, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 45:
Ácido 6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-trifluormetilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 90 mg (150 μκιοί) do composto preparado no exemplo 46, e após tratamento e purificação, isolar 63 mg (110 μιαοί, 73%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 3440, 3280, 2920, 1710, 1410,
1330, 1160, 1070 e 715 cm1.
EXEMPLO 46:
6-Γ(IR,25,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5- (4-trifluormetilfenilsulfonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 182 mg (460 μπιοί) da amina preparada no exemplo 44a, utilizando cio reto de 4-trifluormetilfenil-sulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 90 mg (150 μπιοί, 32%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3030, 2930, 1730, 1490, 1330,
1160, 1070, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 47:
Ácido 6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(2,4-difluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill—4(2)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 1,55 mg (270 μπιοί) do composto preparado no exemplo 48, e após tratamento e purificação, isolar 138 mg (250 μπιοί, 92%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3720-2400, 3280, 2930, 1710, 1600, 1490,
1340, 1160, 1070, 970, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 48:
6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(2,4-difluorfenilsulfonilamino)-ciclopentil]-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 182 mg (460 μπιοί) da amina preparada no exemplo 44a, utilizando cio reto de 2,4-difluorfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 155 mg (270 μπιοί, 59%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor,
IV (filme): 3280, 3025, 2920, 1735, 1595, 1490, 1345,
1170, 1030, 860 e 760 cm-1.
EXEMPLO 49:
Ácido 6-Γ(IR,2S,55)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorfenilsulf onilamino) -ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 133 mg (240 μπιοί) do composto preparado no exemplo 50, e após tratamento e purificação, isolar 128 mg (2 39 μπιοί, 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2800, 3280, 2930, 1710, 1590, 1490,
1330, 1240, 1150, 840, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 50:
6-Γ Í1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorfenilsulfonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 182 mg (460 μπιοί) da amina preparada no exemplo 44a, utilizando cio reto de 4-fluorfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 133 mg (240 μπιοί, 52%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 3055, 3010, 2940, 1735, 1595, 1490,
1435, 1230, 1165, 1090, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 51:
Ácido 6-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulf onilamino) -ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 131 mg (238 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 52, e após tratamento e purificação, isolar 29 mg (53 μπιοί, 22%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2800, 3280, 2930, 1710, 1490, 1425, . 1330, 1155, e 760 cm-1.
EXEMPLO 52:
6-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-5-(4-metilfenilsulfonilamino) -ciclopentill -4 (Z) -hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 182 mg (460 μπιοί) da amina preparada no exemplo 44a, utilizando cio reto de 4-metilfenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 131 mg (238 μπιοί, 51%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 2940, 1735, 1590, 1450, 1425,
1380, 1155, 1095, 900, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 53:
Ácido 6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(fenilsulfonilamino) -ciclopentill-4 (Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 156 mg (290 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 54, e após tratamento e purificação, isolar 96 mg (184 μτηοΐ, 63%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2400, 3290, 2920, 2850, 1710, 1490,
1450, 1330, 1160, 1070, 910,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 54:
6- Γ(IR,2S,5S)-2-(4-Fenilbenzilôxi)-5-(fenilsulfonilamino)-ciclopentill-4(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 2, fazer reagir 182 mg (460 μιαοί) da amina preparada no exemplo 44a, utilizando cio reto de fenilsulfonilo, e após tratamento e purificação, isolar 156 mg (290 μιηοΐ, 63%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3280, 2950, 1730, 1600, 1455, 1425,
1155, 1070, 900 e 760 cm-1.
EXEMPLO 55:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(difenilmetoxiiminometil)-ciclopentill-4(Z) -hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 88,1 mg (142 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 56, e após tratamento e purificação, isolar 45,8 mg (75 μϊΐιοί, 53%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3700-2400, 3030, 2930, 1705, 1600, 1485,
1450, 1420, 1345, 1125, 1075, 1020, 920,
760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 56:
7- Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(difenilmetoxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Dissolver 132,2 mg (188 μπιοί) do composto preparado no exemplo 57, 1,5 ml de etanol absoluto, juntar 4,8 g de p-toluenosulfonato de piridinio e agitar durante 3 horas a 502C. Evaporar o solvente e purificar o resíduo por meio de cromatografia. Isolar 88,1 mg (142 μπιοί,
76%) do composto desejado, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3160, 3040, 2940, 1740, 1605, 1495,
1455, 1350, 1130, 1080, 765 e 700 cm'1.
EXEMPLO 57:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi-5-difenilmetoxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-heptenocarboxilato de metilo
Dissolver 120 mg (230 mmol) do composto preparado de acordo com o exemplo 57a em 1,7 ml de etanol absoluto, juntar 124,1 mg (623 μπιοί) de éter hidroxilaminodifenil-metílico, algumas gotas de piridina e agitar durante 20 horas à temperatura ambiente. Evaporar, diluir com acetato de etilo, lavar várias vezes com solução saturada de sódio e secar sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é purificado através de cromatografia. Isolam-se 132,2 mg (188 μπιοί, 82%) do composto desejado, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3070, 2940, 1740, 1605, 1490, 1405,
1345, 1245, 1130,1080,1025, 920, 765 e
700 cm-1.
EXEMPLO 57a:
7-Γ(IR,2S,4R, 5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi-S-f ormil-ciclopentill -5fZ)-hepteno-carboxilato de metilo
Arrefecer a -602C uma solução de 399 mg (3,143 mmol) de cloreto de oxalilo diluídos com 3,9 ml de de cloreto de metileno absoluto. A esta solução . juntar gota a gota 549 mg (6,464 mmol) de dimetilsulfóxido em 3,9 ml de cloreto de metileno absoluto, ao longo de 10 minutos. Agitar durante 10 minutos. A esta mistura, juntar gota a gota ao longo de 10 minutos uma solução de 1 g (1,921 mmol) do composto preparado no exemplo 57b em 3,9 ml de cloreto de metileno absoluto, e agitar durante 1,25 horas a -62C. A -302C, juntar à mistura de reacção 689 mg (6,808 mmol) de trietil-amina, deixar chegar à temperatura ambiente e agitar durante mais 15 minutos.
Diluir a mistura de reacção com 200 ml de éter e 10 ml de ãgua, lavar várias vezes com solução saturada de cio reto de sódio e secar sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é utilizado sem qualquer purificação prévia.
EXEMPLO 57b:
6- Γ (IR,2S, 4R,5S) -2-(4-Fenilbenzilóxi) -4-(tetrahidropiraniloxi-5- (hidroximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
À solução de 9,31 g (17,8 mmol) de 7-[(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi-5-(tert.-bu tildifenilsililóximetil)-clopentil]-5(Z)-hepteno-car boxilato de metilo (M.Shibasaki et al.,THL 25, 1067 (1984), Ex. 2e. J.S.Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Academic Press, 1977) em 235 ml de tetrahidro-furano anidro, juntar 16,8 g de fluoreto de tetrabutil-amónia e agitar durante 15,5 horas a 232C sob atmosfera de árgon anidro. Juntar ãgua, extrair várias vezes com éter dietílico, lavar os extractos orgânicos reunidos com água e solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, através de cromatografia sobre aprox. 400 g de silicagel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 3,71 g (7,1 mmol, 49%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-3200, 3020, 2940, 1735, 1600, 1490,
1315, 1245, 1070, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 58:
Ácido 7-Γ(lR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-fluorbenziloxiiminimetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 75 mg (134 Mmol) do composto preparado no exemplo 59, e após tratamento e purificação, isolar 44,2 mg (79 Mmol, 61%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3600-2500, 2830, 1705, 1600, 1510, 1490,
1410, 1345, 1225, 1155, 1075, 1040, 825,
EXEMPLO 59:
7-Γ(1R,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-fluorbenziloxiiminometil) -ciclopentil1-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 125,5 mg (194 μιαοί) do composto preparado no exemplo 60, e após tratamento e purificação, isolar 75 mg (134 /imol, 69%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3140, 3010, 2940, 2870, 1735, 1605,
1510, 1440, 1350, 1225,835,765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 60:
7-Γ(IR,2S,4R, 5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi)-5-(4-fluorbenziloxiiminometil)-ciclopentil1-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57, fazer reagir 120 mg (230 Aimol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando éter hidroxilamina-4-fluorbenzílico, e após tratamento e purificação, isolar 125,3 mg (194 /xmol, 84%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2870, 1740, 1605, 1510, 1440,
1225, 1155, 1130, 1030, 825, 765 e 700 cm .
EXEMPLO 61:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-ciclohexilmetoxiiminometil)-ciclopentil 1 -5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 60,1 mg (109 /imol) do composto preparado no exemplo 62, e após tratamento e purificação, isolar 43,5 mg (81 μιηοΐ, 74%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3700-2400, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450,
1410, 1345, 1125, 1080,1035,760 e 700 cm”1.
EXEMPLO 62:
7-Γ(1R,2S,4R, 5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(ciclohexilmetoxiiminometil)-ciclopentil!-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 115,6 mg (183 Mmol) do composto preparado no exemplo 60, e após tratamento e purificação isolar 60,1 mg (109 Mmol, 59%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3200, 2930, 2860, 1740, 1490, 1455,
1350, 1220, 1175, 1080,1040,765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 63:
7-Γ(1R,2S,4R, 5S)-2-(4-fenilbenzilõxi)-4-(tetrahidropiraniloxi)-5-(ciclohexilmetoxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57, fazer reagir 120 mg (230 Mmol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando éter hidroxilamino-(ciclohexilmetílico), e após tratamento e purificação, isolar 124,6 mg (196 μιποί, 86%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2930, 2855, 1740, 1450, 1350, 1130,
1080, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 64:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilõxi)-4-hidróxi-5-(benziloxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 65,6 mg (121 Mmol) do composto preparado no exemplo 65, e após tratamento e purificação, isolar 50,3 mg (96 μταοί, 79%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3700-2400, 3030, 2930, 1705, 1490, 1445,
1410, 1395, 1125, 1075, 1040, 915, 760, 735 e 700 cm·1·.
EXEMPLO 65:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(benziloxiiminometil) -ciclo-pentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 108,3 mg (173 Mmol) do composto preparado no exemplo 66, e após tratamento e purificação, isolar 65,6 mg (121 μτχιοί, 70%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3140, 3030, 2935, 2885, 1735, 1490,
1455, 1440, 1350, 1215, 1125,1075,760 e 700
-1 cm .
EXEMPLO 66:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi)-5-fbenziloxiiminometil)-ciclopentill-5(Z) -hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57, fazer reagir 100 mg (191 Mmol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando éter hidroxilaminobenzílico, e após tratamento e purificação, isolar 108,3 mg (173 Mmol, 90%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2870, 1740, 1605, 1510, 1440, 1350,
1225, 1030, 835, 765 e 700 cm1.
EXEMPLO 67:
Ácido 7-Γ(lR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxí)-4-hidróxi-5-(trifluormetilbenziloxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 61,3 mg (100 Mmol) do composto preparado no exemplo 68, e após tratamento e purificação, isolar 46,4 mg (78 Mmol, 78%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3700-2400, 2930, 1710, 1490, 1415, 1325,
1165, 1125,1065, 1030, 825, 760 e 700 cm_1.
EXEMPLO 68:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-trifluormetil-benziloxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 108,5 mg (156 Mmol) do composto preparado no exemplo 69, e após tratamento e purificação, isolar 61,3 mg (100 Mmol, 64,3%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3200, 3010, 2940, 2870 1735, 1605,
1510, 1490, 1350, 1225, 1010, 825, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 69:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi)-5-(trifluormetil-benziloxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)
-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57, fazer reagir 100 mg (191 Mmol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando éter hidroxilamino-4-fluormetilbenzilíco, e após tratamento e purificação, isolar 108,5 mg (156 Mmol, 81%)
| do | composto | em epígrafe, | sob a forma de óleo | incolor. |
| IV | (filme): | 2940, 2870, | 1740, 1620, 1490, | 1440, 1325, |
| EXEMPLO | 70: | 1165, 1125, | 1065, 820, 765 e 700 | cm”1. |
Ácido 7-r(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidrõxi-5-(1-naftilmetoxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 84,7 mg (143 Mmol) do composto preparado no exemplo 71, e após tratamento e purificação, isolar 57,7 mg (100 Mmol, 70%)
| do | composto | em epígrafe | • | ||
| IV | (filme): | 3700-2400, | 3400, | 3070, | 3030, 3010, 1705, |
| 1600, 1510, | 1490 | , 1410, | 1385, 1345, 1235, | ||
| 1125, 1070, | 915, | 760 e | 700 cm”1. | ||
| EXEMPLO | 71: |
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-hidroxi-5-(1-naftilmetoxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 124,1 mg (189 Mmol) do composto preparado no exemplo 72, e após tratamento e purificação, isolar 84,7 mg (143 Mmol, 78%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3660-3120, 3010, 2935, 2870, 1735, 1600,
1515, 1490, 1435, 1375, 1345, 1220, 1170,
1080, 1010, 800, 795, 780, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 72:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi)-5-(1-naftilmetoxiiminometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57, fazer reagir 100 mg (191 Mmol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando éter hidroxilamino-1-(naftilmetílico) , e após tratamento e purificação, isolar 124,1 mg (183 Mmol, 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2870, 1640, 1605, 1510, 1440, 1350,
1235, 1040, 835, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 73:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(w-fenilsemicarbazonometil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 48,2 mg (85 Mmol) do composto preparado no exemplo 74, e após tratamento e purificação, isolar 26,5 mg (48 μπιοί, 56%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3700-2400, 3370, 2930, 1710-1630, 1590,
1540, 1450, 1235, 1135, 1100, 1075, 760 e 695 cm-1.
EXEMPLO 74:
7-f(IR,2S,4R,5S)-2-(4-Fenilbenzilóxi)-4-hidroxi-5-(w-fenilsemicarbazonometil) -ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Dissolver 101,4 mg (155 Mmol) do composto preparado no exemplo 75, em 3 ml de uma mistura de ácido acético gla ciai, água e tetrahidro-furano e agitar durante 22 horas à temperatura ambiente. Evaporar o solvente, lavar o resíduo 4 vezes com tolueno e de cada vez evaporar à secura. Após cromatografia obtêm-se 65,5 mg (115 μπιοί/ 74%) do composto desejado, sob a forma de óleo incolor. IV (filme): 3700-2700, 3800, 3380, 2940, 1735, 1680-1660, 1595, 1535, 1500, 1315, 1230, 1125, 760 e 695 cm-1.
EXEMPLO 75:
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiraniloxi-5-(w-fenilsemicarbazonometil)-ciclopentill -5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57, fazer reagir 200 mg (384 Mmol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando w-fenilsemicarbazida, e após tratamento e purificação, isolar 187,7 mg (287 μπιοί, 75%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2800, 3380, 3210, 2950, 1740, 1695, 1600, 1535, 1500, 1360, 1320, 1225, 1135,
1035, 1025, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 76:
Ácido (8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilõxi)-11,15-dihidróxi-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 24,6 mg (46 Mmol) do composto preparado no exemplo 77, e após tratamento e purificação, isolar 23,4 mg (45 Mmol, 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2300, 2930, 2860, 1710, 1490, 1410,
1345, 1240, 1175, 970, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 77:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 83,8 mg (135 Mmol) do composto preparado no exemplo 78 (II, mancha polar), e após tratamento e purificação, isolar 24,6 mg (46 Mm°l/ 34%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3100, 2930, 2860, 1740, 1490, 1435,
1345, 1075, 970, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 78:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-(tetrahidropiraniloxi)-15-hidróxi-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo (I) e (8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-hidróxi-5(Z), 13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo (I)
Dissolver 1,15 g (1,858 mmol) do composto preparado no exemplo 79 em 21 ml de metanol anidro,arrefecer a -402C e juntar pouco a pouco 444 mg (11,728 mmol) de borohidreto de sódio. Agitar durante 50 minutos a -40^c, juntar gota a gota 0,94 ml de ácido acético glacial e evaporar o metanol. Retomar o resíduo com cloreto de metileno, lavar com solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de sódio. Purificar o resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente, por meio de cromatografia. Isolam-se 468,9 mg (758 Mmolz 41% do composto em epígrafe I (mancha não polar) e 424,6 mg (687 Mmol, 37%) do composto em epígrafe II (mancha polar) , sob a forma de óleos incolores.
IV (filme): 3700-3120, 2940, 2865, 1740, 1490, 1440,
1350, 1135, 1075, 1030, 975,760 e 700 cm-1.
IV (filme): 3700-3160, 2935, 2860, 1740, 1490, 1440,
1350, 1205, 1135, 1025, 975,765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 79:
(8R,9S,11R,12R,)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-0X0-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
A uma suspensão de 210 mg (4,371 mmol) de hidreto de só dio a 50% em 25 ml de. dimetóxi-etano, juntar gota a gota à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon,
979.5 (4,408 mmol) de (2-oxoheptil)-fosfonato de dirneti lo, dissolvidos em 13 ml de dimetóxi-etano. Adicionar
187.5 mg (4,408 mmol) de cloreto de lítio anidro e agitar durante 1 hora ã temperatura ambiente. Depois de arrefecer a suspensão a -20SC, juntar gota a gota 2 g (3,841 mmol) do composto preparado no exemplo 57a, dissolvidos em dimetoxietano, e depois agitar durante 2 horas a -202C e 21 horas à temperatura ambiente. Arrefecer a -10eC, juntar gota a gota 0,44 ml de ácido acético glacial, diluir com ãgua e extrair várias vezes com éter. Lavar as fases orgânicas várias vezes com solução de bicarbonato de sódio a 4% e solução saturada de cloreto de sódio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é purificado por meio de cromatografia. Isolam-se 1,16 g (1,86 mmol, 49%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2870, 1740, 1695, 1675, 1630, 1490,
1440, 1350, 1205, 1135,1035,765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 80:
Ácido f8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 14 mg (26 Mmol) do composto preparado no exemplo 81, e após tratamento e purificação, isolar 13,3 mg (25 Mmol, 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3200, 3500, 3360, 2930, 2860, 1710,
1675, 1490, 1410, 1345, 1270,1050,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 81:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi) -11,15-dihidrôxi-5(Z)-13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 86,4 mg (139 Mmol) do composto preparado no exemplo 78, (I, mancha não polar), e após tratamento e purificação, isolar 14 mg (26 Mmol, 19%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3100, 2925, 2860, 1740, 1485, 1435,
1340, 1075, 970, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 82:
Ácido (8R,9S,12R,15S)—9—(4-fenilbenzilóxi)-15—hidróxi—5 (Z),
13(E)-prostadieno-carboxílico
Dissolver 58,2 mg (77 Mmol) do composto preparado no exemplo 83 em 2 ml de tetrahidro-furano anidro, juntar 292 mg de fluoreto de tetrabutil-amónia e agitar durante 17 horas à temperatura ambiente.Depois de diluir com éter, lavar com solução saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar o solvente no rotavapor. Purificar por meio de cromatografia sobre silicagel. Isolam-se 14,4 mg (28 Mmol, 37%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2300, 2930, 2860, 1710, 1490, 1455,
1410, 1340, 1240, 1075,970,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 83:
(8R,9S,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Dissolver 76,1 mg (80 Mmol) do composto preparado no exemplo 84 em 0,7 ml de dimetoxi-etano, juntar 53,5 mg de pó de zinco, 62,1 mg de iodeto de sódio e 0,04 ml de água, e aquecer sob refluxo durante 16,5 horas. Filtrar a mistura de reacção, diluir com éter, extrair com solução diluída de tiosulfato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. 0 resíduo obtido depois de secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar o solvente é cromatografado sobre silicagel. Isolam-se
58,3 mg (77 Mmol, 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2960, 2940, 2860, 1740, 1490, 1430, 1235,
1110, 1070, 825, 760 e 700 cm-1,
EXEMPLO 84:
(8R,95,11R,12R, 15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(4-metilfenilsul foniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 14c, fazer reagir 241 mg (312 Mmol) do composto preparado no exemplo 85, e após tratamento e purificação, isolar 138,5 mg (149 μΐαοί, 48%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2930, 2860, 1740, 1600, 1430, 1360, 1175,
1010, 925, 825, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 85:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-hidróxi-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-5 (Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 425,3 mg (496 Mmol) do composto preparado no exemplo 86, e após tratamento e purificação, isolar 241 mg (312 Mtiol, 63%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3180, 2930, 2860, 1740, 1595, 1425,
1360, 1015, 825, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 86:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi-5(Z), 13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Dissolver 329,1 mg (532 Mm°l) do composto preparado no exemplo 78 (II, mancha polar) em 2,1 ml de dimetilformamida anidra, juntar 0,351 mg (1,349 Mm°l) de cloreto de tert.-butildifenilsililo e 181 mg (2,660 Mmol) de imidazol, e agitar durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Diluir com éter, lavar várias vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de magnésio, e evaporar o solvente no rotavapor. Após cromatografia
sobre silicagel, isolam-se 439,1 mg (512 Mmol, 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2855, 1740, 1600, 1430, 1360, 1010,
760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 87:
Ácido (8R,9S,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 82 saponificar 63,2 mg (83 Mmol) do composto preparado no exemplo 88, e após tratamento e purificação, isolar 13,4 mg (26 Mm°l, 32%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2400, 2930, 2860, 1710, 1490, 1460,
1410, 1390, 1240, 1135, 1070, 970, 760 e
700 cm-1.
EXEMPLO 88:
(8R,9S,12R, 15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 83 fazer reagir 80,4 mg (86 Mmol) do composto preparado no exemplo 89, e após tratamento e purificação, isolar 63,2 mg (83 Mm°l/ 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2960, 2935, 2860, 1740, 1490 1465, 1430,
1245, 1110, 1075, 825, 760, 740 e 700 cm”1.
EXEMPLO 89:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(4-metilfenilsulfoniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 14c, fazer reagir 206,4 mg (267 Mmol) do composto preparado no exemplo 90, e após tratamento e purificação, isolar 139,9 mg (148 Μ^θΐ/ 57%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2935, 2860, 1740, 1595, 1430 1360, 1175,
1010, 925, 825, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 90:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-hidroxi-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 490,7 mg (572 μπιοί) do composto preparado no exemplo 91, e após tra tamento e purificação, isolar 206,4 mg (267 μπιοί, 47%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3200, 2925, 2860, 1735, 1595, 1360,
1015, 825, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 91:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-5(Z), 13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 86, fazer reagir 370 mg (598 μπιοί) do composto preparado no exemplo 78, (I, mancha não polar), e após tratamento e purificação, isolar 501,9 mg (585 μπιοί, 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3000, 2930, 2860, 1740, 1490, 1430, 1350,
1010, 1075, 1020, 975, 820, 760, 740 e 700 cm .
EXEMPLO 92:
Ácido (8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidró xi-15-ciclohexil-l6,17,18,19,20-pentano-5(Z), 13 (E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 43,1 mg (79 Mmol) do composto preparado no exemplo 931, e após tratamento e purificação, isolar 31,6 mg (59 μπιοί, 75%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2300, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450,
1410, 1345, 1075, 1010, 970, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 93:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 82,3 mg (130 μπιοί) do composto preparado no exemplo 94, (II, mancha polar), e após tratamento e purificação, isolar 43,1 mg (79 μπιοί, 60%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3100, 2830, 2750, 1740, 1490, 1450,
1345, 1215, 1170, 1010, 975, 760 e 700
-1 cm .
EXEMPLO 94:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-tetrahidropiranilòxi-15-hldróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Ζ),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo (I) e (8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-tetrahidropiranilóxi-15-hidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor5(Ζ),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo (II)
Em analogia com o exemplo 78, fazer reagir 1,467 g (2,332 mmol) do composto preparado no exemplo 95. Isolam-se 487,2 mg (773 μπιοί, 33%) do composto em epígrafe (mancha não polar) e 461,5 mg (732 μπιοί, 32%) do composto em epígrafe II (mancha polar).
IV (filme): 3700-3200, 2930, 2860, 1740, 1490, 1450,
1350, 1245, 1200, 1135, 1075, 1025, 975,
765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 95:
(8R,9S,11R,12R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-tetrahidropiranilóxi)-15-oxo-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 79, fazer reagir 2 g (3,841 mmol) do composto preparado no exemplo 57a, e após tratamento e purificação, isolar 1,467 mg (2,332 mol, 61%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2860, 1740, 1695, 1670, 1630, 1450
1350, 1250, 1205, 1135, 1080, 1035, 765 e
700 cm”1.
EXEMPLO 96:
Ácido (8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidró xi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Ζ),13(E)-prostadieno-carboxilico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 27,5 mg (50 μπιοί) do composto preparado no exemplo 97, e após tratamento e purificação, isolar 26,1 mg (490 μπιοί, 97%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2200, 2920, 2850, 1720, 1490, 1450,
1410, 1345, 1250, 1075, 1020, 760 e 700 cm .
EXEMPLO 97:
(8R,9S,11R, 12R, 15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z) ,13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 84,5 mg (134 Mmol) do composto preparado no exemplo 94 (I, mancha não polar), e após tratamento e purificação, isolar 27,5 mg (50 Mtiol, 38%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-3100, 2825, 2750, 1740, 1490, 1445,
1345, 1215, 1070, 975, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 98:
Ácido (8R,95,11S,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidró xi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 45,5 mg (83 Mmol) do composto preparado no exemplo 99, e após tratamento e purificação, isolar 35,2 mg (66 Mm°l/ 79%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2300, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450,
1240, 1060, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 99:
(8R,9S,11S,12R,15S)-9-f4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57b,fazer reagir 105,6mg (134 Mmol) do composto preparado no exemplo 100, e após tratamento e purificação, isolar 45,5 mg (83 Mm°lf 62%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3120, 2930, 2850, 1735, 1490, 1450,
1215, 1170, 1010, 975, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 100:
(8R,9S,11S,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-hidróxi-15(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Dissolver 187,1 mg (199 μπιοί) do composto preparado no exemplo 101 em 5,5 ml de dimetilformamida anidra, juntar 248,7 mg (2,922 Mmol) de nitrito de potássio, e agitar durante 18 horas a 852C. Diluir a mistura de reacção com água e cloreto de metileno, e lavar as fases orgânicas várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de sódio, evaporar o solvente e cromatografar o resíduo, isolam-se 105,6 mg (134 M^ol, 69%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3130, 2925, 2850, 1735, 1490, 1455,
1175, 1010, 925, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 101:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi) -11-hidróxi-(4-metil fenilsulfoniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohe xil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxila to de metilo
Em analogia com o exemplo 14c,fazer reagir 270,4mg (344 Mmol) do composto preparado no exemplo 102, e após tratamento e purificação, isolar 298 mg (318 M^ol, 92%) do composto em epígrafe, sob a forma de õleo incolor.
IV (filme): 3120-2860, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490,
1450, 1430, 1260, 1175, 1120, 925, 820, 740 e 700 cm-1.
EXEMPLO 102:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilõxi)-ll-hidróxi-15(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 486,3mg (559 Mmol) do composto preparado no exemplo 103, e após tratamento e purificação, isolar 270,4 mg (344 μταοί, 62%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-3120, 2925, 2840, 1740, 1485, 1455,
1175, 1020, 930, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 103:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilõxi) -ll-(tetra-hidropira niloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17, ^♦íferV.. j.'(, k
18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 86, fazer reagir 368,2mg (598 μιηοΐ) do composto preparado no exemplo 94 (II, mancha polar), e após tratamento e purificação, isolar 498,4 mg (573 Mmol, 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2930, 2860, 1740, 1485, 1460, 1440, 1360,
1160, 1110, 830, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 104:
(8R,9S,11S,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z), 13(E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 19,6 mg (3 6 Mmol) do composto preparado no exemplo 105, e após tratamento e purificação, isolar 17,5 mg (33 Mmol, 92%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2200, 2920, 2850, 1710, 1485, 1450,
1240, 1065, 1010, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 105:
(8R,9S,11S,12R, 15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 57b, fazer reagir 45,1 mg (57 Mmol) do composto preparado no exemplo 106, e após tratamento e purificação, isolar 19,6 mg (36 Mm°lf 62%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-3120, 2925, 2850, 1740, 1490, 1450,
1220, 1180, 975, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 106:
(8R,9S,11S,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-hidróxi-15(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17,18,19,
20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 100,fazer reagir 167,6mg (178 Mmol) do composto preparado no exemplo 107, e após tratamento e purificação, isolar 45,1 mg (57 μιαοί, 32%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3120, 2930, 2850, 1740, 1490, 1455,
1175, 1020, 930, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 107:
(8R, 9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi) -11-(4-metilfenilsul foniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,
17,18,19,20-pentanor-5(Ζ),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 14c,fazer reagir 264,2mg (336 Mmol) do composto preparado no exemplo 108, e após tratamento e purificação, isolar 261,9 mg (278 μπιοί, 83%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3100-2760, 2930, 2860, 1740, 1715, 1600,
1490, 1450, 1430, 1360, 1220, 1175, 1100,
820, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 108:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-hidróxi-15(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17,18,19,
20-pentanor-5(Ζ),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 507,7 mg (584 Mmol) do composto preparado no exemplo 109, e após tratamento e purificação, isolar 264,2 mg (33 6 μπιοί, 58%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-3120, 2930, 2840, 1735, 1485, 1460,
1220, 1175, 1100, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 109:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,
17,18,19,20-pentanor-5(Ζ),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 86, fazer reagir 392,1 mg (621 Mmol) do composto preparado no exemplo 94 (I, mancha não polar), e após tratamento e purificação, isolar 520,9 mg (599 Mmol, 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2930, 2860, 1735, 1485, 1455, 1440, 1355,
1110, 830, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 110:
Ácido (8R,9S,12R,15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno60
-carboxílico
Em analogia como exemplo 82,fazer reagir 86,9 mg (113 Mmol) do composto preparado no exemplo 111, e após tratamento e purificação, isolar 19,5 mg (38 μπιοί, 33%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2300, 3010, 2920, 2850, 1705, 1490,
1450, 1410, 1390, 1345, 1310, 1175, 1020,
1010, 760 e 695 cm-1.
EXEMPLO 111:
(8R,9S,12R, 15S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-(tert.-butildi-fenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),
13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 83, fazer reagir 110,9 mg (118 Mm°l) do composto preparado no exemplo 101, e após tratamento e purificação, isolar 86,9 mg (113 μηοΐ, 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2930, 2860, 1740, 1490, 1450, 1430, 1240,
1110, 825, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 112:
Ácido (8R,9S,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 82, fazer reagir 76,4 mg (99 Mmol) do composto preparado no exemplo 113, e após tratamento e purificação, isolar 23,2 mg (45 Mm°l< 45%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2400, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450,
1345, 1235, 1120, 1080, 1010, 970, 760 e
700 cm-1.
EXEMPLO 113:
(8R,9S,12R,15R)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-(tert.-butildifenilsililoxi)-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prostadieno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 83, fazer reagir 94,3 mg (100 Mmol) do composto preparado no exemplo 107, e após tratamento e purificação, isolar 76,4 mg (99 μταοί, 33%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2930, 2860, 1740, 1490, 1450, 1430, 1365,
1115, 1070, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 114:
Ácido (8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 56,4 mg (101 μπιοί) do composto preparado no exemplo 115, e após tratamento e purificação, isolar 34,9 mg (64 μπιοί, 62%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2400, 2970, 2930, 1705, 1485, 1455,
1410, 1340, 1240, 1125, 1075, 1010, 970,
825, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 115:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihdròxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir 104,7 mg (163 μπιοί) do composto preparado no exemplo 116 (II, mancha polar) e após tratamento e purificação, isolar 65 mg 116 μπιοί, 71%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-3120, 2980, 2940, 1740, 1490, 1455,
1440,1220, 1175, 1130, 1080, 1015, 975,
770 e 700 cm-1.
EXEMPLO 116:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-(tetrahidropiranilóxi)-15-hdróxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-incarboxilico de metilo (I) e (8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-(il-tetrahidropiranilóxi-) -15-hidróxi-16,21-dimetil-5 (Z) , 13 (E) -prostadien-18-incarboxilato de metilo (II)
Em analogia com o exemplo 78,fazer reagir l,85mg (2,887 mmol) do composto preparado no exemplo 117. Isolam-se 852,9 mg (1,32 mmol, 46%) do composto em epígrafe I (mancha não polar) e 663 mg (1,03 mmol, 36%) do composto em epígrafe II (mancha polar).
IV (filme): 3680-3200, 2880, 1740, 1490, 1455, 1440,
4r
,/ΓΤ73γχ-)Τ
1215, 1130, 760 e 700 cm *·.
EXEMPLO 117:
(8R,9S,11R,12R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-(11-tetrahidropiranilóxi)-15-oxo-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-incarboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 79, fazer reagir 2 g (3,841 mmol) do composto preparado no exemplo 57a, utilizando o respectivo fosfonato, e após tratamento e purificação, isolar 1,857 g (2,887 mmol, 75%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
| IV | (filme): | 2940, | 2880, | 1740, | 1695, | 1670, | 1630, | 1490, |
| 1455, | 1440, | 1375, | 1360, | 1245, | 1135, | 1075, | ||
| 1035, | 765 e | 700 cm | -1 • | |||||
| EXEMPLO | 118: |
Ácido (8R,95,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 76,64 mg (137 Mmol) do composto preparado no exemplo 119, e após tratamento e purificação, isolar 67,3 mg (122 Minol, 89%) do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2400, 3380, 2970, 2920, 1705, 1490,
1450, 1410, 1370, 1345, 1240, 1050, 1015,
965,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 119:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 114,5 mg (178 μπιοί) do composto preparado no exemplo 116. Após tratamento e purificação, isolam 86,4 mg (86,4 μπιοί, 87%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo in-
| color. | 3700-3120, 1440, 1350, e 700 cm-1. | 2970, 2940, | 1740, 1075, | 1490, 1455, 975, 835, 765 | ||
| IV | (filme): | |||||
| 1250, | 1215, | |||||
| EXEMPLO | 120: |
Ácido (8R,9S,11S,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-di63
hidróxi-16,21-dimetil-5(Ζ),13(Ε)-prostadien-18-in-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 76,9 mg (137 Mmol) do composto preparado no exemplo 121, e após tratamento e purificação, isolar 53 mg (96 Mmol, 69%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2800, 2970, 2940, 1710, 1485, 1410,
1340, 1125, 1060, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 121:
(8R,9S,llR,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-pfostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 36d, fazer reagir 185,5 mg (232 Mmol) do composto preparado no exemplo 122, e após tratamento e purificação, isolar 87,1 mg (156 Mmol, 67%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3660-3100, 2970, 2930, 1735, 1490, 1455,
1435, 1240, 1220, 1120, 1015, 980,760 e 700 cm .
EXEMPLO 122:
(8R,9S,11S,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-hidróxi-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-incarboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 100, fazer reagir 313,4 mg (332 Mmol) do composto preparado no exemplo 123, e após tratamento e purificação, isolar 196 mg (246 Mmol, 75%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3620-3200, 2960, 2930, 2860, 1740, 1490,
1430, 1245, 1120, 1060, 825, 765 745 e 705 cm1.
EXEMPLO 123:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(4-metilfenilsulfoniloxi)-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 14c, fazer reagir 377,7 mg (474 Mmol) do composto preparado no exemplo 124, e após tratamento e purificação, isolar 420,5 mg (442 Mmol,
| 93%) do composto | em epígrafe, sob a forma | de óleo in- |
| color. | ||
| IV (filme): 2960, | 2930, 2860, 1735, 1600, | 1490, 1430, |
| 1360, -1 cm . EXEMPLO 124: | 1220, 1175, 1110, 825, 765 | 740 e 705 |
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-hidróxi-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-incarboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 725,7 mg (823 /imol) do composto preparado no exemplo 125, e após tratamento e purificação, isolar 388,2 mg (489 μπιοί, 59%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3630-3200, 2960, 2930, 2860, 1710, 1490,
1460, 1110, 1060, 975, 825, 760, 740 e 700 cm .
EXEMPLO 125:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(tetrahidropiranilóxi)-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5-(Ζ) ,13(E)-prostadien-18-incarboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 86, fazer reagir 558,3 mg (868 μπιοί) do composto preparado no exemplo 116, (II, mancha polar) e após tratamento e purificação, isolar 740,1 mg (840 μπιοί, 97%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2960, 2930, 2860, 1740, 1590, 1430, 1360,
1110, 1080, 1030, 820, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 126:
Ácido (8R,9S,11S,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 65,1 mg (116 μπιοί) do composto preparado no exemplo 127, e após tratamento e purificação, isolar 22,2 mg (41 μπιοί, 35%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2500, 2970, 2930, 1710, 1490, 1450,
1405, 1345, 1320, 1240, 1115, 1065, 1010,
«.wwtnaíUUJAiMHSgga
970, 825, 760 e 700 cm”1.
EXEMPLO 127:
(8R,9S,11S,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11,15-dihidróxi)-16,21-dimetil-5-(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 36d, fazer reagir 168,1 mg (211 Mmol) do composto preparado no exemplo 128, e após tratamento e purificação, isolar 76,4 mg (119 Mmol, 65%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor
IV (filme): 3660-3120, 2970, 2930, 1735, 1490, 1455,
1435, 1320, 1215, 1120, 1070, 760 e
700 cm-1.
EXEMPLO 128:
(8R,9S,11S,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-hidróxi-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5-(Z),13 (E)-prostadien-18-incarboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 100, fazer reagir 309,9 mg (326 Mmol) do composto preparado no exemplo 129 e após tratamento e purificação, isolar 178 mg (223 Mmol, 69%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3640-3200, 2960, 2930, 2860, 1740, 1490,
1460, 1430, 1375, 1245, 1110, 825, 765,
740 e 705 cm1.
EXEMPLO 129:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-(4-metilfenilsulfoniloxi)-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5-(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 14c fazer reagir 363,2 mg (465 Mmol) do composto preparado no exemplo 130 e após tratamento e purificação, isolar 425,3 mg (447 Mm°lf 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2960, 2930, 2860, 1740, 1715, 1600, 1490,
1430, 1360, 1190, 1175, 1110, 925, 820, 760 e 700 cm”1.
EXEMPLO 130:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-11-hidróxi66
-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16, 21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-incarboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 657,3 mg (746 /xmol) do composto preparado no exemplo 131 e após tratamento e purificação, isolar 373,3 mg (468 Mm°l/ 63%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3630-3220, 2960, 2930, 1740, 1485, 1430,
1110, 1070, 975, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 131:
(8R, 9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-ll-(tetrahidropiraniloxi)-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 86, fazer reagir 500 mg (778 Mmol) do composto preparado no exemplo 116 e após tratamento e purificação, isolar 670,9 mg (762 Mmol, 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2960, 2930, 2870, 2860, 1740, 1585, 1470,
1430, 1350, 1110, 1075,1025,755 e 700 cm1.
EXEMPLO 132:
Ácido (8R,9S,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 30,1 mg (55 Mmol) do composto preparado no exemplo 133, e após tratamento e purificação, isolar 17,6 mg (33 μταοί, 60%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3600-2700, 2960, 2930, 2870, 1710, 1490,
1455, 1410, 1345, 1240, 1125, 1075, 1010,
975, 760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 133:
(8R,9S,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 36d,fazer reagir 75,8 mg (97 Mmol) do composto preparado no exemplo 134 e após tratamento e purificação, isolar 30,1 mg (55 Mmol, 57%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-3160, 2960, 2930, 1735, 1490, 1460,
EXEMPLO 134:
(8R,9S,12R,15S,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 83,fazer reagir 107,1 mg (112 μπιοί) do composto preparado no exemplo 123 e após tratamento e purificação, isolar 75,8 mg (97 μπιοί, 86%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2960, 2930, 2860, 1735, 1480, 1455, 1440,
1360, 1110, 1055, 970, 760, 740 e 700 cm1.
EXEMPLO 135:
Ácido (8R,9S,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 37,3 mg (68 μπιοί) do composto preparado no exemplo 136, e após tratamento e purificação, isolar 25,8 mg (47 μπιοί, 71%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3700-2400, 2960, 2930, 2870, 1710, 1490,
1455, 1410, 1340, 1240, 1075, 1010, 970,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 136:
(8R,9S,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-hidróxi-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 36d fazer reagir 90,1 mg (115 μπιοί) do composto preparado no exemplo 137 e após tratamento e purificação, isolar 37,3 mg (68 μπιοί, 60%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor IV (filme): 3700-3100, 2960, 2930, 2860, 1740, 1490,
1460, 1430, 1365, 1115, 1075, 975, 825, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 137:
(8R,9S,12R,15R,16S)-9-(4-fenilbenzilóxi)-15-(tert.butildifenilsililoxi)-16,21-dimetil-5(Ζ),13(E)-prostadien-18-in-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 83,fazer reagir 115,4 mg (121 μπιοί) do composto preparado no exemplo 129 e após tra68
tamento e purificação, isolar 90,1 mg (115 Mmol, 95%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2955, 2930, 2855, 1735, 1485, 1455, 1440,
1360, 1110, 1060, 970, 825, 760, 740 e 700 cm .
EXEMPLO 138:
Ácido 7-Γ(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-fluorbenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 62,7 mg (114 Mmol) do composto preparado no exemplo 139, e após tratamento e purificação, isolar 35,9 mg (68 μΐαοί, 59%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2200, 3030, 3000, 2920, 2860, 1710,
1600, 1510, 1490, 1410, 1350, 1220, 1100,
820,760 e 700 cm-1.
EXEMPLO 139:
7-Γ(IR, 2S,4R, 5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-fluor-benziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de me tilo
Em analogia com o exemplo 56, fazer reagir 403,9 mg (640 Mm°l) do composto preparado no exemplo 140, e após tratamento e purificação, isolar 309,7 mg (567 M^iol, 88%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-3200, 2980, 2890, 1735, 1590, 1490,
1210, 1125, 1110, 1020, 765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 140:
7-Γ(IR, 2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiranilóxi)-5-(4-fluorbenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-car boxilato de metilo
Dissolver 500 mg (956 Minol) do composto preparado no exemplo 57b em 0,58 ml de brometo de 4-f luorbenzilo, juntar 0,95 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 50% e 44 mg de hidrogenosulfato de tetrabutil-amõnia e agitar vigorosamente durante 21 horas à temperatura ambiente. Depois de acidificar com ácido cítrico, diluir com éter, lavar com solução saturada de cloreto de sódio e secar com o sulfato de sódio. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é purificado por meio de cromatografia sobre silicagel. Obtêm-se
411,9 mg (653 μπιοί, 68%) do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2950, 2870, 1735, 1600, 1510, 1490, 1455,
1440, 1360, 1205, 1020, 975, 820, 760 e 700 cm .
EXEMPLO 141:
Ácido 7-f(IR,2S,4S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-fluorbenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 55,7 mg (102 Mmol) do composto preparado no exemplo 142, e após tratamento e purificação, isolar 34,7 mg (65 μπιοί, 64%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2200, 3030, 2930, 2870, 1735, 1600,
1510, 1220, 1100, 830, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 142:
7-Γ(1R.2S,4S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi-5-(4-f luorbenziloximetil) -ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 100, fazer reagir 160,4 mg (229 Mmol) do composto preparado no exemplo 143, e após tratamento e purificação, isolar 55,7 mg (102 Mmol, 45%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
| IV | (filme): | 3700-3180, | 2960, | 2890, | 1740, 1600, 1480, |
| EXEMPLO | 143: | 1380, 1210, 700 cm-1. | 1130, | 1110, | 1020, 890, 760 e |
7-Γ(IR,2S,4R,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(4-metilfenilsulfonilóxi)-5-(4-fluorbenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 14c, fazer reagir 247 mg (452 Mmol) do composto preparado no exemplo 139, e após tratamento e purificação, isolar 260,9 mg (372 Mmol, 82%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2860, 1735, 1605, 1520, 1490, 1440,
1360, 1245, 1230, 1175, 1095, 830, 765 e
700 cm-·*·.
EXEMPLO 144:
Ácido 7-Γ(IR,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorbenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 65,7 mg (123 Mmol) do composto preparado no exemplo 145, e após tratamento e purificação, isolar 41 mg (8 0 Mm°lz 64%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 3680-2400, 3040, 3010, 2940, 2860, 1710,
1600, 1510, 1410, 1220, 1080, 825, 760 e
700 cm1.
EXEMPLO 145:
7-Γ(1R,2S,5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-5-(4-fluorbenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carboxilato de metilo
Em analogia com o exemplo 83,fazer reagir 100,5 mg (143 Mmol) do composto preparado no exemplo 143, e após tratamento e purificação, isolar 65,7 mg (123 μΐαοί, 86%) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor.
IV (filme): 2940, 2860, 1740, 1610, 1490, 1450, 1440,
1360, 1210, 1025, 760 e 700 cm1.
EXEMPLO 146:
Ácido 7-Γ(IR,2S,4R,5S)—2—(4-fenilbenzilóxi)—4—hidróxi—5—(4—
-cianobenziloximetil)-ciclopentill-5(Z) -hepteno-carboxílico
Em analogia com o exemplo 1, saponificar 80 mg (144 Mmol) do composto preparado no exemplo 147, e após tra-
| tamento e purificação, isolar 41,5 mg (77 | Mmol, | 53%) do |
| composto em epígrafe. | ||
| IV (filme): 3680-2400, 3030, 3000, 2910, | 2860, | 2230, |
| 1710, 1610, 1490, 1410, 1250, | 1100, | 820, |
| 760 e 700 cm1. | ||
| EXEMPLO 147: | ||
| 7-Γ(IR,2S,4R.5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-hidróxi | -5-(4- | ciano- |
| benziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-carbo | xilato | de |
| metilo Em analogia com o exemplo 56,fazer reagir | 130,6 | mg (206 |
Mmol) do composto preparado no exemplo 148, e após tratamento e purificação, isolar 80 mg (144 Mmol, 70%) do composto em epígrafe.
IV (filme): 3700-3200, 2950, 2880, 2215, 1740, 1610,
1490, 1455, 1370, 1210,1025,765 e 700 cm-1.
EXEMPLO 148:
7-Γ(IR,2S,4R, 5S)-2-(4-fenilbenzilóxi)-4-(tetrahidropiranilóxi)-5-(4-cianobenziloximetil)-ciclopentill-5(Z)-hepteno-car boxilato de metilo
Dissolver 159,3 mg (304 Mmol) do composto preparado no exemplo 57b em 0,5 ml de tolueno, juntar 299,4 mg (1,52 mmol) de brometo 4-cianobenzilo, 0,3 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 50% e 13,7 mg de hidrogenosulfato de tetrabutil-amõnia e agitar vigorosamente durante 19,5 horas à temperatura ambiente. Depois de acidificar com ãcido cítrico, diluir com acetato de etilo, lavar com solução saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido após filtração e evaporação do solvente é purificado por meio de cromatografia sobre silicagel. Obtêm-se 130,6 mg (206 Mmol, 67%) do composto em epigrafe.
IV (filme): 2950, 2870, 2215, 1735, 1615, 1490, 1455,
1440, 1360, 1205, 1130, 1110, 1020, 975,
820, 765 e 700 cm-1.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de derivados do éter ciclo-pentanólico da fórmula geral I, na qualR1 representa (I)COOR5, em que R5 representa hidrogénio,ou um grupo alquilo com C-^-C-lq eventualmente substituído com halogéieo, fenilo, alcoxi com ou dialquil-amino com um grupo ciclo-alquilo com C5~C6,um grupo ar-alquilo com um grupo fenacilo ou arilo com C6-C12 substituídos com Y, ou um radical hetero-cíclico com 5 ou 6 elementos no anel, com pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou -CONHR7 em que R7 representa hidrogénio, alcanoilo com C^-C^q ou alcano-sulfonilo com C^-C·^;Z representa uma ligação directa, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-,-C=C-;X representa -(CH2)p-, -CH2O-, -CH2-S-;p representa 0 a 5;Rz representa Y ou q:zr fi representa hidrogénio, F, R ou OR ;representa uma ligação directa, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-,-C=C-;representa uma ligação directa, um grupo -[(CH2)n-V]gou um grupo -(CH2)n-V-(CH2)g-V-, um grupo hidróxi-metileno livreAW, DE representa independentemente um do outro, uma ligação directa;R4 representa um grupo- (CH2)n —ι substituídos com Y;r representa 1 ou 2;Y-j- e Y2 podem ser iguais ou diferentes e têm as definições de Y;Y representa hidrogénio, halogénio,CN, N3, CF3, OR6, NO2, fí fí-CH2“OR ,COOR ou um grupo alquilo com Gj-C^q,*R6 representa hidrogénio, alquilo com C1-C1O, arilo com C6_C12 ou ar alquilo com c7-c]_5 substituídos com halogénio, e se R5 representar hidrogénio dos seus sais com bases fisiologicamente toleráveis, bem como os t>L-, β- e -ciclodextrina-clatratos, bem como os compostos da fórmula geral I capsulados com liposomas, ou transformado em grupo funcional,um grupo H3 livre ou transformado em grupo funcional, em que o grupo hidroxi pode apresentar-se na posição ot ou β;q representa 1 ou 2;n representa 0 a 2;D representa uma ligação directa, um grupo alquileno saturado de cadeia linear com 1-5 átomos de carbono, um grupo alquileno saturado de cadeia ramificada ou um grupo alquileno insaturado de cadeia linear ou ramificada com 2-5 átomos de carbono que podem eventualmente ser substituídos com flúor, os grupos-33H«SO9-, Z TD ZII vnXh^S°2Η H m representa 0 a 2;V representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;—ÍMO.U'1'χΙ ι. 11'I . fiE representa uma ligação directa, -C=C- ou -CH=CHR - em que que R8 representa hidrogénio, alquilo com C^-Cg, ha logénio ou trifluormetilo;caracterízado por se fazer reagir um composto hidroxílico de fórmula geral II (ID.na qualR1, R2, R3, X e Z têm as significações acima indicadas e R1 representa um grupo éster -COOR^ em que tem as definições acima indicadas, à excepçao do átomo de hidrogénio, com um composto halogénico da fórmula Hal-W-R4 (III) , na qual Hal, W e R4 têm as definições anteriores, ou após oxidação da com cloreto de oxalilo/DMSO com um fosfonato de dimetilo da fórmula V (&3C0)2 P, (7) em que D, E e R4 têm as definições anteriores, na presença de hidreto de sódio ou hidreto de sódio/bromo, e em seguida se reduzir o composto obtido, e eventualmente se eliminar hidrogeneto de bromo;ou se fazer reagir o produto com cloreto de oxalilo/DMSO, H2N-0-R4 (X) da oxidação do composto II com uma amina das fórmulas (XI) , em que R tem as deΗ H finições anteriores; ou após oxidação e transformação com azida do fosforeto de difenilo, 2-(trimetilsilil)-etanol e fluoreto de tretabutilamónia, se fazer reagir a amina intermediária VIII (VIU), com um composto da fórmula Hal-SO2-R4 (IX) em que Hal e R4 têm as definições anteriores;ou após a formação do tosilato, substituição com azida e redução, se fazer reagir a amina intermediária XII (Xli) com um composto da fórmula Hal-SC^-R4 (IX) em que Hal e R4 têm as definições anteriores;e se saponifiçarem os ésteres obtidos, se transformarem em sais, se transformarem em ciclodextrina-clatratos ou se capsularem com liposomas._ 2ã Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um ou mais compostos de fórmula geral I, quando preparados de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se incorporarem esses compostos numa formulação galénica adequada, em conjunto com os adjuvantes, excipientes e aditivos usuais.A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 23 de Novembro de 1990, sob o NS. P 40 37 941.8.Lisboa, 22 de Novembro de 1991RESUMOPROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÉTER CICLO-PENTANÓLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊMA invenção refere-se a um processo para preparação de derivados do éter ciclo-pentanólico da fórmula geral I, dos seus sais com bases fisiologicamente toleráveis, bem como c<-,B- e -ciclodextrina-clatratos, bem como dos compostos da fórmula geral I capsulados com liposomas, que compreende fazer-se reagir um composto hidroxílico da fórmula geral II (Ϊ1), com um composto halogénico de fórmula Hal-W-R4 (III), ou após oxidação da com cloreto de oxalilo/DMSO com um fos0II fonato de dimetilo da fórmula VÍH^CO^^' (V) na presença de hidreto de sódio ou hidreto de sódio/bromo, e em seguida se reduzir o composto obtido, e eventualmente se eliminar hidrogeneto de bromo.
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