HUT64306A - Method for producing cyclopentane-ether derivatives - Google Patents
Method for producing cyclopentane-ether derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64306A HUT64306A HU9301497A HU149793A HUT64306A HU T64306 A HUT64306 A HU T64306A HU 9301497 A HU9301497 A HU 9301497A HU 149793 A HU149793 A HU 149793A HU T64306 A HUT64306 A HU T64306A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- μπιοί
- formula
- group
- phenyl
- benzyloxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- -1 cyclopentane ether derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 339
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 338
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical class [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 abstract 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 143
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 130
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 63
- IQQDLHGWGKEQDS-SREVYHEPSA-N methyl (z)-hept-2-enoate Chemical compound CCCC\C=C/C(=O)OC IQQDLHGWGKEQDS-SREVYHEPSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- HLBUIXBDWXLTBX-KAAZOLPPSA-N methyl (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoate Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(=O)OC HLBUIXBDWXLTBX-KAAZOLPPSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GFUGBRNILVVWIE-WAYWQWQTSA-N methyl (z)-hex-2-enoate Chemical compound CCC\C=C/C(=O)OC GFUGBRNILVVWIE-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 18
- YURNCBVQZBJDAJ-WAYWQWQTSA-N cis-2-heptenoic acid Chemical compound CCCC\C=C/C(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- BTJDYWVUCZHSKN-KAAZOLPPSA-N methyl (2E)-7-[(1R,2S)-2-oct-6-ynylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C=CCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC#CC BTJDYWVUCZHSKN-KAAZOLPPSA-N 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1 FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIONDZDPPYHYKY-PLNGDYQASA-N 2Z-Hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C/C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- JZULKTSSLJNBQJ-UHFFFAOYSA-N chromium;sulfuric acid Chemical compound [Cr].OS(O)(=O)=O JZULKTSSLJNBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KGXMAPHKVCDMFI-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-oct-6-ynylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CC#CCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O KGXMAPHKVCDMFI-IPDJLGJESA-N 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)C LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCQAUMKUSTMJD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(Br)=C1 PBCQAUMKUSTMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 101000621371 Homo sapiens WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000892274 Human adenovirus C serotype 2 Adenovirus death protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KOUUOBDDDMGTFY-UHFFFAOYSA-N ONC(C1=CC=CC=C1)OC(C1=CC=CC=C1)NO Chemical compound ONC(C1=CC=CC=C1)OC(C1=CC=CC=C1)NO KOUUOBDDDMGTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101000820656 Rattus norvegicus Seminal vesicle secretory protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RDAOUVWCVNAGHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethoxymethylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1COCC1CCCCC1 RDAOUVWCVNAGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N heptenoic acid group Chemical group C(C=CCCCC)(=O)O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYRHPJXXCHEFX-UHFFFAOYSA-L hydrogen phosphate;tetrabutylazanium Chemical compound OP([O-])([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC CFYRHPJXXCHEFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGMVWSOCVGDVSJ-UHFFFAOYSA-J magnesium zinc tetrabromide Chemical compound [Br-].[Mg+2].[Zn+2].[Br-].[Br-].[Br-] KGMVWSOCVGDVSJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960001206 phenicarbazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N potassium-44 Chemical compound [44K] ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgyát ciklopentánéter-származékok képezik. A találmány tárgya továbbá, eljárás az említett vegyületek előállítására, valamint gyógyszerként és farmakológiai vizsgálatoknál segédanyagokként történő alkalmazásuk.
A ciklopentán-származékokkal az utóbbi években intenzíven foglalkoztak, mivel a ciklopentán-rendszerből levezethető prosztaglandinok, mint például a PGA2, PGB2, PGE2, 6-oxo-PGE^, PGD_, PGFO , PGJO és analógjaik a legkülönbözőbb biológiai hatásokkal redelkeznek, így például hatással vannak a szív-keringési-, ZNS- vagy az immun-rendszerre.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy egy éter-csoportnak a prosztán-váz 9-helyzetébe (prosztaglandin-számozás) történő bevezetésével, az alsó lánc, valamint a 11-helyzet legkülönbözőbb szerkezeti elemeinek változtatásával kémiailag és metabolikusan stabil prosztaglandin-analógok nyerhetők, melyek az instabil tromboxán-A2 (TXA2) illetve PGH2, valamint ezek stabil analógjai, például az U46619 vagy U44069 gyógyászati hatásait antagonizálj ák.
A találmány szerinti vegyületek ezért értékes anyagok a TXA2 illetve PGH2 feleslegére visszavezethető betegségek szelektív terápiájában.
A találmány tárgyát (I) általános képletü ciklopentánéter- származékok - ahol
R egy /a/, /b/, /c/ vagy /d/ képletü csoport, COOR általános képletü csoport, ahol R^ hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di-(1-4 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport, Y csoporttal szubsztituált fenacil- vagy 6-12 szénatomos arilcsoport vagy egy 5-6 gyűrúatomos heterociklusos csoport, mely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy egy -CONHR általános képletű csoport, ahol R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkán-szulfonilcsoport,
Z egy közvetlen kötés, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- vagy -C=C- képletű csoport,
X _(CH2^p' -CH2-O- vagy -CI^-S- képletű csoport, p értéke 0-5, ο
R Y vagy egy /e/ képletű csoport,
R3 hidrogénatom, fluoratom, R6 vagy OR^ csoport,
A egy közvetlen kötés, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- vagy -C=C- képletű csoport,
W egy közvetlen kötés, -[(CH2)n~V] - vagy egy -(CH2)n-V-(CH2)g-Vképletű csoport, szabad vagy funkciósán kialakított hidroximetiléncsoport, szabad vagy funkciósán kialakított /f/ képletű csoport, ahol a hidroxicsoport mindenkor oi- vagy β-helyzetű lehet, q értéke 1 vagy 2, n érétke 0-2,
D egy közvetlen kötés, 1-5 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport vagy elágazó láncú, telített alkiléncsoport vagy egy egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen 2-5 szénatomos alkiléncsoport , mely csoportok adott esetben fluoratommal lehetnek szubsztituálva, -(CH2)m~NH-SO2-, /g/, /h/, /i/, /j/ vagy /k/ képletű csoport, m értéke 0-2, • · · • · · · · • · · ·« ·
V jelentése oxigén- vagy kénatom,
E egy közvetlen kötés, -CsC- vagy -CH=CR8- képletű csoport, ahol q
R hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport,
AW, DE jelentése egymástól függetlenül egy közvetlen kötés,
R Y csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, /1/, /o/, /s/, /t/, /u/, /v/, /x/ vagy /y/ képletű csoport, r értéke 1 vagy 2,
Y1 és Y2 azonos vagy eltérő jelentésű Y csoport,
Y hidrogénatom, halogénatom, CN, N3, CF3, OR6, NO2, -CH2-OR6,
COOR képletű csoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, R8 hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport - az R5 csoportként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói, valamint az οι-, β- vagy gamma-cikodextrinklatrátok, továbbá a liposzómákkal kapszulázott (I) általános képletű vegyületek képezik.
Az 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport olyan heterociklusos csoportot jelöl, mely legalább egy heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz és monovagy biciklusos. Ilyen csoportok például a 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, kinolil- vagy az izokinolilcsoportok.
Az R4, R8, r6 és Y csoportok definíciójánál említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak és 1-10 szénatomot tartalmaznak, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, • · · • · · · butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentilheptil-, hexil- vagy a decilcsoport.
5 6 -
Az R , R , R es Y alkilcsoportok halogenatomokkal, hidroxicsoportokkal, 1-4 szénatomos alkoxicsoportokkal, 6-12 szénatomos arilcsoportokkal - melyek halogénatommal lehetnek szubsztituálva - di-(1-4 szénatomos)-alkil-amino- és tri-(1-4 szénatomos)-alkil-ammóniumcsoportokkal lehetnek szubsztituáltak. Az egyszeresen szubsztituált alkilcsoportok előnyösek.
Szubsztituensekként például fluor-, klór- vagy brómatomok, fenil-, dimetil-amino, dietil-amino-, metoxi-, etoxicsoportok említendők.
Előnyös R4, R5, R6 és Y alkilcsoportokként az 1-4 szénatomos ilyen csoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, izobutil- vagy a butilcsoport említendő.
R5 és R6 arilcsoportokként például következők jönnek számításba: fenilcsoport, difenil-, 1-naftil- és 2-naftilcsoport, mely csoportok 1-3 halogénatommal, egy fenilcsoporttal, 1-3 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, klórmetil-, fluormetil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoporttal lehetnek szubsztituálva. A fenilgyűrű előnyösen 3- és 4-helyzetében például fluoratommal, klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metalcsoporttal vagy 4-helyzetében hidroxicsoporttal szubsztituált.
Az R4 és R6 cikloalkilcsoportok a gyűrűben 3-10, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazhatnak. A gyűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal lehetnek szubsztituáltak. Ilyen csoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklopentil- vagy a metil-ciklohexilcsoport.
*· · < ··
A meghatározásoknál említett 1-10 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak, olyanok, melyeket például az előzőekben említett alkilcsoportoknál már felsoroltunk.
3
Az R , R és Y csoportokban a hidroxicsoportok funkciósán kialakítottak, például éterezettek vagy észterezettek lehetnek. Az R csoportban a szabad vagy funkciósán kialakított hidroxicsoport az a- vagy β-helyzetet foglalhatja el. A szabad hidroxicsoportok előnyösek.
Éter- és acilcsoportokként a szakemberek számára ismert csoportok jönnek számításba. Előnyösek a könnyen lehasítható étercsoportok, például a tetrahidro-piranil-, tetrahidro-furanil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- vagy a tribenzil-szililcsoport.
Acilcsoportokként például az acetil-, propionil-, butiril- vagy a benzoilcsoportok jönnek számításba.
Az R , R és Y csoportok meghatározásánál a halogenatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
7
Az R 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy az R 1-10 szénatomos alkán-szulfonilcsoport a már említett alkilcsoportoknak megfelelő lánchosszúságú, azzal a különbséggel, hogy egy karboxicsoportnál kapcsolódnak. Az 1-4 szénatomos alkanoililletve alkán-szulfonilcsoportok előnyösek.
Az (I) általános képletű szabad savak (R5=H) sóinak képzéséhez szervetlen és szerves bázisok is megfelelőek, olyanok, melyek például a szakemberek számára fiziológiailag elfogadható sók képzésére alkalmas bázisokként ismertek. Ilyen bázisok például a következők: alkálifém-hidroxidok, például a nátriumvagy a káliumhidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, például a kai • · * « • · · · « • « · · · · • · * · • · ··· t*4« ciumhidroxid, az ammónia, aminok, például az etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz-(hidroxi-metil)-metilamin és más hasonlók.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 a COOR5 általános képletű csoportot jelenti,
R hidrogénatom vagy hidroxicsoport, c
R hidrogénatom vagy metilcsoport
R metán-szulfonilcsoport, p értéke 0-4, és n értéke 0 vagy 1.
A találmány szerinti vegyületek az A)-E) reakcióávázlatoknak megfelelően állíthatók elő.
A reakcióvázlatokban szereplő eljárási lépések körülményeit a következőkben részletesebben ismeretjük:
A) reakcióvázlat:
Ebben a reakciővázlatban az általános képletekben
R1, R2, R3, R4 , X és Z az előzőekben megadott jelentésű,
Hal bróm- vagy klóratomot jelent,
A, D, E közvetlen kötés, és
R1 egy -COOR5 észtercsoport.
1) (II) => (I)
Vízzel készített alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidoldat jelenlétében fázistranszfer-katalizátor (például • · · «4 · « • · 4 4 · 4 » • · · 4 · •··4 4 4 444 4444 tetrabutil-ammóniumhidrogénfoszfát vagy -szulfát) alkalmazása közben a (II) általános képletű vegyületet 20-100°C hőmérsékleten 1-6 órán át reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel ~ mint szerves fázissal - vagy a (III) általános képletű vegyület inért, vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatával.
B) reakcióvázlat:
Ebben a reakcióvázlatban az általános képletekben
Q 4.
R , R , R , A, Ε, X, Z az előzőekben megadott jelentésű,
D adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport,
R e9Y -COOR képletű észtercsoport,
Q
R hidrogénatom vagy brómatom, és
W -CH(OH)- képletű csoport.
2) (II) => (IV)
A (II) általános képletű vegyületek oxidációját az ismert eljárások szerint, például Swern vagy Collins szerint, valamint piridíniumdikromát vagy -klórkromát alkalmazása közben, oldószerként diklórmetánt, dietilétert, tetrahidrofuránt, benzolt vagy toluolt használva, -80°C és -50°C (Swern) illetve +30°C közti (a többi oxidáció során) hőfokon 10 perc és 8 óra közti időtartamon keresztül reagáltatva végezzük.
(IV) => (VI) => (I)
A (IV) általános képletű vegyűleteknek az (V) általános * *· képletű foszforotokkal történő reagáltatását, valamint az ezt követő redukciót illetve HBr eliminálást a DE-OS 2845770 számú nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett körülményekhez hasonló körülmények közt végezzük.
C) reakciővázlat:
Ebben a reakcióvázlatban az általános képletekben R2, R3, R4, X, Z és Hal az előzőekben megadott jelentésű, A, W, D, és E közvetlen kötés és R egy -COOR kepletu esztercsoport.
3) (II) => (VII)
A (II) általános képletű vegyületek oxidációját előnyösen Jones-reagenssel vagy piridíniumklórkromáttal az ezeknél a műveleteknél szükséges reakciókörülmények figyelembevételével végezzük. Ezután az átrendezés foszforsav-difenilészteraziddal inért oldószerben, például toluolban melegítve történik. Az átrendezési reakció termékét 2-(trimetil-szilil)-etanol hozzáadása után, (VII) képletű vegyületekként elkülönítjük, majd az erre vonatkozó példákban leírtak eszerint (VIII) képletű vegyületekké reagáltatjuk tovább.
* <9 * · I
4) (VIII) => (I)
A (VIII) képletű vegyületek reakcióját (IX) képletű vegyületekké az erre vonatkozó példákban leírtak szerint végezzük .
D) eljárásváltozat:
Ebben a reakcióvázlatban
R2, R3, R4 , X és Z az előzőekben megadott jelentésű,
A, W és E közvetlen kötés, és
5
R egy -COOR képletű észtercsoport.
5) (II) => (I)
A reakciót a WO 90/02740 /C) eljárásváltozat/ helyen leírt eljáráshoz hasonlóan végezzük.
E) eljárásváltozat:
Ebben az eljárásváltozatban
R , R , R , X és Z az előzőekben megadott jelentésű,
A, W, D és E közvetlen kötés, és
5 *
R egy -COOR kepletu esztercsoport.
6) (II) => (I)
A (II) képletű vegyületeket (XII) képletű vegyületekké • · · · és ezeket tovább (I) képletű vegyületekké az ezekre vonatkozó példákban leírtak szerint reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a 3. igénypont szerint az előzőekben említett eljárásváltozatoknak megfelelően állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket 5 a 2a)-2e) példákban megadott előírások szerint nyerjük. A -COOR észtercsoport elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal történik egy alkoholban vagy egy alkohol vízzel készített oldatában. Alkoho- lókként alifás alkoholok, például a metanol, etanol, butanol és más hasonlók jönnek számításba, melyek közül azonban a metanol előnyös. Alkálifém-karbonátokként és -hidroxidokként a lítium-, nátrium- és káliumsók említendők. A lítium és káliumsók előnyösek. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként például a kalciumkarbonát, kalciumhidroxid és a báriumkarbonát megfelelőek. A reakciót általában -10°C és +70°C közti hőmérsékleten, előnyösen azonban +25°C-nál végezzük.
3 4^
A funkciósán kialakított R , R , R es W hidroxicsoportokat a szakemberek számára ismert módszerek szerint szabadítjuk fel. így például az éter-védőcsoportok hasítását egy szerves sav, például ecetsav, propionsav, citromsav és más hasonlók vízzel készített oldatában vagy egy szervetlen sav, például sósav vízzel készített oldatában, vagy tetrahidro-piraniléterek esetében piridínium-p-toluolszulfonátot alkalmazva, oldószerekként előnyösen alkoholokat használva vagy vízmentes magnézizmbromid felhasználásával végezzük; ez utóbbi esetben dietiléter az előnyös oldószer.
• · ·
Az oldhatóság javítására vizes-savas reakciókörülmények között célszerűen egy vízzel elegyedő inért oldószert adunk a reakcióelegyhez. Megfelelőnek bizonyultak például az alkoholok, például a metanol és etanol, éterek, például a dimetoxietán, dioxán vagy a tetrahidrofurán. Az említettek közül a tetrahidrofurán előnyös.
A szililéter-védőcsoportok hasítása például tetrabutil-ammóniumfluoriddal a szakemberek számára ismert módszerekkel történik. Oldószerekként például a tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, metilénklorid és más hasonlók jönnek számításba. A hasítást előnyösen 20°C és 80°C közti hőmérsékleten végezzük.
Az acilcsoportok és prosztaglandinésztercsoportok elszappanosítását a szakemberek számára ismert módszerekkel, például bázikus katalizátorokkal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal alkoholban vagy egy alkohol vízzel készített oldatában végezzük. Alkoholokként alifás alkoholok, például a metanol, etanol, butanol és más hasonlók jönnek számításba, melyek közül azonban a metanol előnyös. Alkálifém-karbonátokként és -hidroxidokként a lítium-, nátrium- és káliumsók említendők. A lítium és káliumsók előnyösek. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként például a kalciumkarbonát, kalciumhidroxid és a báriumkarbonát megfelelőek. A reakciót általában -10°C és +70°C közti hőmérsékleten, előnyösen azonban +25°C-nál végezzük.
R1 csoportként a CO2R5 észtercsoport illetve Y cso-
5 6 portként a CO2R észtercsoport - mely csoportokban R illetve R 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent - bevezetése a szakemberek számára ismert módszerekkel történik. A karboxi-vegyületeket
(r5=H illetve R^=H) például az önmagában ismert módon diazoszénhidrogénekkel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogén inért oldószerrel, előnyösen dietiléterrel készített oldatát összekeverjük a karboxi-vegyület azonos vagy más, szintén inért oldószerrel, például metilénkloriddal készí- tett oldatával. A reakció befejeződése után - 1-60 perc - az oldószert eltávolítjuk és a keletkezett észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek vagy az önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions, 8. kötet, 389-394 oldal (1954)] .
R csoportként a CC^R észtercsoport illetve Y csőportként a CO2R° észtercsoport - mely csoportokban R illetve R egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoportot jelent bevezetése a szakemberek számára ismert módszerekkel történik, így például a megfelelő aril-hidroxi-vegyületekkel alkotott 1karboxi-vegyületeket diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk egy megfelelő bázis például piridin, DMAP vagy trietilamin jelenlétében, inért oldószerben, például metilénkloridban, etilénkloridban, kloroformban, etilacetátban vagy tetrahidrofuránban. Az említett oldószerek közül a kloroform előnyös. A reakció során -30°C és +50°C közti hőmérsékleten, előnyösen +10°C-nál dolgozunk .
Az olyan (I) általános képletű prosztaglandin-származékokat, ahol R illetve R hidrogénatomot jelent a megfelelő szervetlen bázis megfelelő mennyiségével semlegesítve sókká alakíthatjuk. így például a megfelelő savat olyan vízben oldjuk mely sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmaz, a víz lepárlá• · • · ♦ · · · • * · ·
- 14 - ..........
sa vagy egy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton, hozzáadása után a szilárd szervetlen sót nyerjük.
Az aminsók előállítása a szokásos módon történik. A savat egy megfelelő oldószerben, például etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban oldjuk és ehhez az oldathoz a megfelelő amin 1-5 egyenértéknyi mennyiségét adjuk. Eközben a só szokásosan szilárd alakban kiválik vagy az oldószer lepárlásával a szokásos módon elkülöníthető.
A szabad hidroxicsoportok funkciós csoportokká történő átalakítását a szakemberek számára ismert módon végezzük. Az éter-védőcsoportokat például dihidropiránnal vagy metil-viniléterrel metilénkloridban vagy kloroformban, katalitikus mennyiségű savas kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatva vezetjük be. A szükséges enolétert feleslegben, előnyösen az elméletileg számított mennyiséget 1,2-10-szeresen véve alkalmazzuk. A reakció normál módon -10°C és +30°C közti hőmérsékleten végezve, 2-45 percen belül megy végbe.
A szililéter-védőcsoportok bevezetése például tercbutil-difenil-klórszilánnal dimetilformamidban bázis, például imidazol, jelenlétében reagáltatva történik. Az alkalmazott szililkloridot feleslegben, az elméletileg számított mennyiséget 1,05-4-szeresen. véve reagáltatjuk. A folyamat normál módon 0-30°C-on 1-24 órán belül befejeződik.
Az acil-védőcsoportokat úgy vezetjük be, hogy egy (I) általános képletű vegyületet az önmagában ismert módon egy karbonsav-származékkal, például savkloriddal, savanhidriddel vagy más hasonlóval reagáltatunk.
• ·
A ciklodextrinklatrátok előállítása a WO 87/05294 helyen leírtakhoz hasonlóan történik.
Liposzómák a Pharmazie in unserer Zeit 11, 98, (1982) helyen leírtak szerint állíthatók elő.
Az (I) általános képletü vegyületek valamennyi sztereoizomer alakja szintén a találmány tárgyát képezi. A négy, az (I) általános képletben hullámos vonallal jelölt vegyület nem elegyet jelent, hanem mindenkor konkrét optikai alakot, mely Svagy R-konfigurációjú lehet.
A találmány szerinti új TXA2-antagonisták biológiai hatása és felhsználási területe a következő:
A találmány szerinti vegyületek az érrendszer, gyomor, hasnyálmirigy, máj és bélrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmazhatók. így e vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Ezért igen alkalmasak a trombocita-aktiválás gátlására. Az (I) általános képletü vegyületek tehát értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek a hasonló TXA2-antagonistákhoz képest nagyobb szelektivitást, lényegesen hosszabb hatásidőt és nagyobb stabilitást mutatnak.
Az új TXA2antagonisták az erre a vegyületcsaládra jellenző tulajdonságokat mutatják, például a perifériás artériás, koszorúér és pulmonális ellenállás csökkentését, a pulmonális vérnyomás csökkentését, a szisztemikus vérnyomás csökkentését, anélkül, hogy egyidejűleg a verőtérfogatot és a koszorúérvérellátást csökkentenék, a vese, és más perifériás szervek vérellátásának fokozását, az agyi vérellátottság fokozását, a trombocita-aktiválódás gátlását és trombusok feloldását, a hörgő-összehúzódás gátlását, a gyomorsavkiválasztás gátlását, a • · · · • · · • · ·« • · · · szív, gyomor- és bél-nyálkahártya, máj citoprotekcióját, a hasnyálmirigy és vesék citoprotekcióját, valamint allergiaellenes hatásokat. Ezzért a találmány szerinti új TXA2~antagonisták alkalmasak lehetnek szívinfarktus kezelésére, koszorúérbetegségek, például koszorúér-trombózis, megelőzésére és kezelésére, szívinfarktus, perifériás artériás megbetegedések kezelésére, más tromboembolikus betegségek és arterioszlerózis megelőzésére és kezelésére, a központi idegrendszer iszkémiás eredetű zavarainak és az agy más vérellátási zavarainak, például migrén megelőzésére és kezelésére, hipertónia kezelésére, valamint olyan betegségek kezelésére, melyek a pulmonális véredényellenállás megnövekedésére vezethető vissza, például a pulmonális hipertónia kezelésére, és különböző sokkok, asztmás és allergikus rhinitis kezelésére. Alkalmasak ezenkívül e vegyületek a szülési fájdalmak enyhítésére, és terhességi toxikózis kezelésére is.
Az új TXA2~antagonisták ezenkívül alkalmazhatók transzplantációt követően a szervi funkciók javítására is, például veseátültetés esetén, a kilökődési reakciók gátlására, a heparin helyett, vagy dialízisnél vagy haemofiltrációnál adjuvánsként, és a vérplazmakonzervek, például vérlemez-konzervek tartósítására.
Az új TXA2-antagonisták gyulladásgátló hatással is rendelkeznek, és így topikális betegségek, például bőriszkémia vagy Dekubitus-fekély kezelésére is alkalmazhatók.
Az új TXA2~antagonisták ezenkívül áttétel-gátló és antiproliferatív hatásokkal is rendelkeznek. így e vegyületek neoplasiák kezelésére is alkalmazhatók.
• ·· · • · · • · · · · • · ♦ • · · · ·
Az új TXA2~antagonisták kombinációban, például karbaciklinekkel, prosztaciklinekkel vagy származékaikkal, 7-oxoprosztaciklinekkel, prosztaglandinokkal és származékaikkal, és
7-oxo-PGE1~ és 6-oxo-9-fluor-prosztaglandin-származékokkal, TXA2-szintetáz-inhibitorokkal, foszfodiészteráz-inhibitorokkal, különböző tromocita-stimulátor (például ADP, trombin, kollagén, PAF, adrenalin, szerotonin, fibrinogén) antagonistákkal és receptor-antagonistákkal, kalcium-antagonistákkal, fibrinolitikumokkal és trombolitikumokkal, például t-PA-val, heparinnal és más antikoagulánsokkal, ciklooxigenáz-gátlókkal, például acetil-szalicilsavval, lipoxigenáz-gátló anyagokkal és lipoxigenáz-termékek antagonistáival, értágítokkal, például nitrovegyületekkel, antihipertenzivumokkal, például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal együtt kerülhetnek felhasználásra. A találmány szerinti vegyületek nemcsak TXA2-antagonista, hanem kétfunkciós, azaz TXA2~antagonista és egyidejűleg PGI2-antagonista hatást is mutathatnak. A vegyületek napi humán dózisa 0,1-500 mg, adott esetben többszöri dózisban elosztva. A gyógyászatilag elfogadható hordozó napi dózisa 0,1-100 mg. Parenterális adagolásra steril, vizes vagy olajos injekcióoldatot használunk. Orális adagolásra például a tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak.
így a találmány tárgya a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmény is.
A találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyszerkészítésban általánosan ismert segédanyagokkal például vérnyomáscsökkentő szerek előállítására alkalmazzuk.
• · · · • · · • · · · ·
Ampullák esetén az egységdózis 0,1-100 mg, tabletták esetén 0,1-100 mg.
1. példa .·
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
A 2. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 55 mg-jának (97 μπιοί) 1 ml metanollal készített oldatához 0,5 ml körülbelül 5 %-os káliumhidroxidoldatot adunk és 20 órán át keverjük 23°C-on. A reakcióelegyet telített citromsav hozzáadásával savanyítjuk, vízzel hígítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. Ezután vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot körülbelül 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 32,8 mg (59 μπιοί, 61 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 3280, 3030, 3010, 2940, 2870, 1710, 1590, 1495, 1450, 1405, 1330, 1290, 1165, 1155, 1090, 1025, 915, 840, 765, 700, 670, 570 és 550 cm1.
2. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2a. példában leírt eljárás szerint előállított amin • · * · • · ♦ ·· • ♦ • · * · · <
100 mg-jának (245 μτηοΐ) 1,2 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 0°C-on 49,5 mg trietilamint és 52,3 mg 4-fluorszulfonsavkloridot adunk, majd 16 órán át keverjük 23°C-on száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, 1 n sósavval, 5 %-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot körülbelül 20 g szilikagélen kromatografáljuk. így 61 mg (108μιηο1, 44 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1595, 1495, 1440, 1335, 1295, 1230, 1165, 1155, 1090, 915, 760, 700 és
670 cm-1.
2a. példa:
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-amino-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2b. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 1,23 g-jának (2,23 mmol) oldatához 11 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammóniumfluoridoldatot adunk és
2,5 órán át melegítjük 50°C-on. Lehűtés után dietilétert adunk hozzá, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
• ·· · • · ·· • · • « · ·
2b. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2c. példában leírt eljárás szerint előállított sav
1,62 g-jának (3,71 mmol) 3,7 ml vízmentes toluollal készített oldatához száraz argon atmoszférában 372 mg trietilamint és 1,02 g foszforsav-difenilészterazidot adunk és 2,5 órán át melegítjük 90°C-on. Ezután 930 mg 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk hozzá és további 18 órán át keverjük 90°C-on. Lehűtés után dietiléterrel hígítjuk, 10 %-os nátriumhidroxidoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk.
Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 1,23 g (2,23 mmol, 60 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3340, 3060, 3030, 3010, 2950, 2900, 1740-1690, 1600, 1530, 1490, 1250, 1170, 1060, 960, 860, 835, 760 és 700 cm1.
2c. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-hidroxi-karbonil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2d. példában leírt eljárás szerint előállított alkohol 2,0 g-jának (4,73 mmol) 58 ml acetonnal készített oldatát -40°C-ra hűtjük le, 2,84 ml standard krómkénsavoldatot (Jonesreagens) adunk hozzá, 1,5 órán át keverjük -40°C és -15°C közti hőmérsékleten, majd az oxidálószer felesleget 7 ml izopropanol • ·· • ·· ·
- 21 - ......
hozzáadásával bontjuk el. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dietiléterrel többszőr extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot körülbelül 150 g durva szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 1,62 g (3,71 mmol, 79 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 3030, 3010, 2950, 2860, 1735, 1700, 1605, 1485, 1435, 1340, 1310, 1240, 1165, 1075, 760 és 695 cm-1.
2d. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-hidroxi-metil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2e. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 6,1 g-jának (9,23 mmol) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 17 g tetrabutil-ammóniumfluoridot adunk és 17 órán át keverjük 23°C-on száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyhez vizet adunk és dietiléterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves extarktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot körülbelül 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 2,07 g (4,90 mmol, 53 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
• * « ·
IR (film): 3600-3200, 3060, 3030, 3000, 2940, 2860, 1735, 1600, 1485, 1435, 1340, 1310, 1245, 1210, 1165, 1075, 825, 760 és 695 -1 cm 2e. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(tere-bútil-difenil-szililoxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
4,0 g (8,09 mmol) 7-[(ÍR,2S,5S)-5-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil)-2-hidroxi-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter (lásd DE 40 24 347.8, li példa) 12 ml toluollal készített oldatához 5,0 g 4-fenil-benzilbromidot, 8 ml 50 %-os káliumhidroxidoldatot és 368 mg tetrabutil-ammóniumhidrogénszulfátot adunk, majd 18 órán át keverjük 23°C-on. A reakcióelegyet citromsav hozzáadásával savanyítjuk, etilacetáttal hígítjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot körülbelül 160 g szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 3,05 g (4,61 mmol, 57 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3070, 3050, 3030, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1485, 1430, 1360, 1110, 1005, 825, 760, 740 és 700 cm-1.
• a · ··· · · · • · « · * · ·· ·
3. példa:
7-[(ÍR,2S, 5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-fenil-szulfonil-amino-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
A 4. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 55 mg-ját (101 gmol) az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 38,7 mg (73 /zmol, 72 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 3270, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1705, 1605, 1490, 1450, 1325, 1160, 1095, 1075, 965, 830, 760, 725, 690, 590 és 565 cm-1.
4. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-fenil-szulfonil-amino-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2a. példában leírt eljárás szerint előállított amin
100 mg-ját (245 μιηοΐ) a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk benzol-szulfonsavkloriddal. így feldolgozás és tisztítás után 85 mg (156 μιηοΐ, 63 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1490, 1445, 1330, 1160, 1095, 1070, 910, 760, 720 és 690 cm”1.
Ί • ··· · • · w·· »·*·
5. példa:
- [ (ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5 (Z)-hepténsav:
A 6. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 3 9,2 mg-ját (69 μπιοί) az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 15,4 mg (28 μπιοί, 40 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 2960, 2930, 2870, 1690, 1450, 1425, 1405, 1385, 1155, 1095, 1070, 900 és 760 cm-1.
6. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2a. példában leírt eljárás szerint előállított amin
100 mg-ját (245 μπιοί) a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk 4-metil-fenil-szulfonsavkloriddal. így feldolgozás és tisztítás után 49 mg (87 μπιοί, 36 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 2950, 2870, 1735, 1600, 1450, 1425, 1405, 1385, 1155, 1095, 1070, 900 és 760 cm-1.
···
7. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,5-diklór-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
A 8. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 43,8 mg-ját (71 μπιοί) az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 31 mg (51 μπιοί, 73 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 3300, 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1710, 1600, 1490, 1450, 1375, 1340, 1245, 1165, 1100, 1075, 1045, 920, 895, 825, 760, 700, 680, 600, 585 és 515 cm-1.
8, példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,5-diklór-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2a. példában leírt eljárás szerint előállított amin
100 mg-ját (245 μπιοί) a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk 2,5-diklór-fenil-szulfonsavkloriddal. így feldolgozás és tisztítás után 83,5 mg (135 μτηοΐ, 55 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3300, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600,
1490, 1450, 1340, 1245, 1220, 1165, 1100, 1075, 1040, 825, 765,
700 és 680 cm’1.
• · · · · * · • · · · · 4 · • · · 4 · • · · · · · ··· ··*·
9. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2- (4-fenil-benziloxi)-5-(kinon-8-il-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
A 10. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 35,3 mg-ját (59 μτηοΐ) az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 13,9 mg (24 μιηοΐ, 40 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 3260, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1735, 1705, 1615, 1595, 1565, 1490, 1435, 1330, 1240, 1215, 1165, 1145, 1070, 900, 835, 790, 760, 700, 675 és 605 cm1.
10. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(kínon-8-il-szulfonil-amino) -ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2a. példában leírt eljárás szerint előállított amin
100 mg-ját (245 μπιοί) a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltat juk kínon-8-il-szulfonsavkloriddal. így feldolgozás és tisztítás után 35,3 mg (59 μτηοΐ, 24 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3270, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1735, 1610, 1595, 1565, 1490, 1435, 1330, 1240, 1215, 1165, 1145, 1070, 900, 835,
790, 760 és 700 cm1.
- 27 - ...... *.....
11. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(naft-2-il-szulfonil-amino) -ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
A 12. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 29,5 mg-ját (49 μτηοΐ) az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 18,2 mg (31 μτηοΐ, 64 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2400, 3270, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1705, 1590, 1490, 1450, 1435, 1410, 1325, 1155, 1130, 1075, 910, 820, 760, 695, 660, 615, 565, 550 és 475 cm-1.
12. példa:
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(naft-2-il-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 2a. példában leírt eljárás szerint előállított amin
100 mg-ját (245 μιτιοί) a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk naft-2-il-szulfonsavkloriddal. így feldolgozás és tisztítás után 41,8 mg (70 μπιοί, 29 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3290, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1735, 1590, 1490, 1450, 1435, 1410, 1325, 1155, 1130, 1075, 910, 820, 760 és 700 • ·
13. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
A 14. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 50 mg-ját (86 μιηοΐ) az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 37 mg (65 μτηοΐ, 76 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakj ában.
IR (film): 3680-2400, 3280, 2930, 1710, 1595, 1495, 1330, 1240, 1155, 1090, 840, 760, 700 és 550 cm1.
14. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
A 14a. példában leírt eljárás szerint előállított amin 139 mg-ját (329 μτηοΐ) a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagálhatjuk 4-fluor-fenil-szulfonsavkloriddal. így feldolgozás és tisztítás után 50 mg (86 μτηοΐ, 26 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3060, 3030, 3010, 2950, 2860, 1735, 1595, 1490,
1435, 1410, 1335, 1290, 1235, 1165, 1155, 1090, 840, 760, 700 és
670 cm1.
14a. példa;
7-[(ÍR,2S,5S)-2- (4-fenil-benziloxi)-5-amino-metil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
402 mg ónklorid-dihidrát 6,5 ml vízmentes metanollal készített oldatához 532 mg (1,19 mmol) 14b. példában leírtak szerint előállított vegyület 6,5 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük és 29 órán át keverjük 23°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz nátriumkarbonátoldatot adunk, etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített nátriumkloridoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után a nyert maradékot (419 mg) tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
14b. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-azido-metil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
760 mg (1,32 mmol) a 14c. példában leírt eljárás szerint előállított vegyületet 11,5 ml dimetil-propil-karbamidban oldunk, 1,55 g nátriumazidot adunk hozzá és 5,5 órán át keverjük 40°C-on, száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk, vízzel és telített nátriumkloridoldattal többször mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatografálással tisztítjuk, így 532 mg (1,19 mmol, 90 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
- 30 IR (film): 3060, 3030, 3010, 2950, 2860, 2090, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1345, 1245, 1165, 1120, 1075, 825, 760 és 700 ,4-1 cm
14c. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-oxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
700 mg (1,32 mmol) 2d. példában leírt eljárás szerint előállított vegyülethez 4,3 ml vízmentes piridinben 677 mg ptoluol-szulfonsavkloridot adunk és 4 órán át keverjük 23°C-on, száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyhez vizet adunk, etilacetáttal hígítjuk, 10 %-os kénsavval, majd telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként nhexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 760 mg (1,32 mmol, 80 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1490, 1450, 1335, 1360, 1245, 1190, 1175, 1095, 1080, 945, 830, 815, 760, 700 és 665 cm-1.
15. példa:
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (115 μτηοΐ) 16. példában leírtak szerint előállí- 31 tott vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 54 mg (95 μτηοΐ, 83 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3680-2400, 3280, 2930, 1710, 1600, 1490, 1325, 1160, 815, 760, 700, 660 és 550 cm1.
16. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
139 mg (329 μτηοΐ) 14a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 4-metil-fenilszulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 72 mg (125 μιηοΐ, 38 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1490, 1435, 1330, 1160, 1090, 815, 760, 700 és 665 cm1.
17. példa:
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,5-diklór-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (56 μτηοΐ) 18. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 25 mg (41 μτηοΐ, 73 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3680-2400, 3300, 3080, 3000, 2920, 1710, 1490, 1450, 1340, 1165, 825, 760, 700 és 580 cm1.
• · ·
18. példa:
7-[(lR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,5-diklór-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
139 mg (329 μτηοΐ) 14a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 2,5-diklór-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 35 mg (56 μπιοί, 17 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3300, 3090, 3060, 3010, 2940, 2870, 1735, 1600, 1490, 1450, 1415, 1375, 1340, 1245, 1165, 1100, 1040, 825, 760, 700 és 680 cm
19. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,4-difluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (151 μπιοί) 20. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 36,1 mg (63 μmol, 32 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-3200, 2940, 1710, 1605, 1490, 1430, 1340, 1275, 1160, 970, 760 és 700 cm-1.
• · « · · » · • · · · ·« · • · · · · •♦·· · · ♦·· ····
20. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2 - (4-fenil-benziloxi)-5-(2,4-difluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
257 mg (653 μτηοΐ) 2a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 2,4-difluor-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 114 mg (200 μιηοΐ, 30 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3400-3140, 2950, 1730, 1605, 1485, 1340, 1165, 1075, 970 és 850 cm-1.
21. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-bróm-fenil-szülfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
174 mg (278 μπιοί) 22. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 99 mg (162 μτηοΐ, 58 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3140, 2940, 1710, 1575, 1490, 1330, 1160, 1070,
1010, 825 760, 740 és 700 cm’1.
22. példa:
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-bróm-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
257 mg (653 μτηοΐ) 2a. példában leírtak szerint előállí···
- 34 tott amint a 2. példában leírtak szerint 4-bróm-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 174 mg (278 μπιοί, 43 %) cím szerinti vegyűlete nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 2960, 1740, 1578, 1490, 1440, 1340, 1165, 1070, 1013, 830, 765, 745 és 705 cm'1.
23. példa:
7-[(lR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(3,4-dibróm-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
114 mg (162 μπιοί) 24. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 61 mg (91 μπιοί, 54 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3100, 2930, 2860, 1705, 1630, 1445, 1330, 1110, 760, 700, 695 és 660 cm-1.
24. példa:
7-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(3,4-dibróm-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
257 mg (653 μπιοί) 2a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 3,4-dibróm-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 114 mg (162 μπιοί, 26 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · ···· « · · · · ···«
IR (film): 3280, 2950, 1730, 1487, 1445, 1340, 1165, 1075, 785, 760 és 700 cm1.
25. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(3,4-dibróm-fenil-szulfonil-amino) -ciklopent.il] -5 (Z) -hepténsav:
mg (115 μπιοί) 26. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 66 mg (95 μπιοί, 81 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (KBr): 3600-3360, 3360-3100, 2930, 1705, 1570, 1485, 1450,
1330, 1100, 915, 820, 760 és 700 cm1.
26. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(3,4-dibróm-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
212 mg (412 μπιοί) 26a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint
3,4-dibróm-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 95 mg (115 μπιοί, 32 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3400-3120, 2940, 1715, 1645, 1600, 1485, 1450, 1345, 1270, 1165, 1020, 930, 760, 715 és 700 cm1.
• · « · · · « • · · · ·» · • · · · · ···· · · ··· ····
- 36 26a. példa:
7-[ (ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-amino-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
1,34 g (1,99 mmol) 26b. példában leírtak szerint előállított vegyület tetrahidrofuránnal készített oldatához 9 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammóniumfluoridoldatot adunk és 2,75 órán át melegítjük 50°C-on. A reakcióelegyhez lehűtés után dietilétert adunk, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
26b. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil-amino)-ciklopentil] -5(Z)-hepténsav-metilészter :
1,62 g (3,04 mmol) 26c. példában leírtak szerint előállított sav 3 ml vízmentes toluollal készített oldatához száraz argon atmoszférában 307 mg trietilamint és 836 mg foszforsav-difenilészterazidot adunk és 2 órán át melegítjük 90°C-on. A reakcióelegyhez ezután 754 mg 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk és további 23 órán át keverjük 90°C-on. Lehűtés után dietiléterrel hígítjuk, 10 %-os nátriumhidroxidoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n• · · · * · · • · » ·*» t • · · · · ···· · · ··· ····
- 37 hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 1,34 g (1,99 mmol, 66 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3460-3200, 2950, 1720, 1535, 1455, 1275, 1250, 1120, 1070, 860, 840, 765 és 715 cm-1.
26c. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-hidroxi-karbonil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
2,42 g (4,46 mmol) 26d. példában leírtak szerint előállított alkohol 55 ml acetonnal készített oldatát -46°C-ra hűtjük le és 2,67 ml standard krómkénsavoldatot (Jones-reagens) adunk hozzá, 1,5 órán át keverjük -40°C és -10°C közti hőmérsékleten, majd az oxidálószer felesleget 6,6 ml izopropanol hozzáadásával bontjuk el. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietiléterrel többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 1,69 g (3,04 mmol, 68 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3680-2800, 1740-1710, 1605, 1490, 1450, 1275, 1115,
765 és 715 cm-1.
• · · *4 · · • · · · ·4 » • · · · · ···· 4 4 ·«· ····
26d, példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4 -fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-hidroxi-metil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
4,29 g (5,49 mmol) 7-[(ÍR,2S,4R, 5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil)-ciklopentil] -5 (Z) -hepténsav-metilésztert (előállítása M. Shibasaki és munkatárai által a THL 25, 1067 /1984/ helyen közöltek szerint, a 2e. példában leírt eljárás szerint, vagy J.S. Bindra, R. Bindra által a Prostaglandin Synthesis, Academic Press 1977 helyen leírt módszer szerint történhet) oldunk 70 ml vízmentes tetrahidrofurában, 8,7 g tetrabutil-ammóniumfluoridot adunk hozzá és 1,25 órán át keverjük száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, dietiléterrel többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 2,42 g (4,46 mmol, 81 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3640-3200, 2940, 1740-1715, 1605, 1490, 1450, 1315, 1275, 1120, 1070, 1025, 760 és 715 cm’1.
27, példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2 -(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(2,4-difluorfenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (121 gmol) 28. példában leírtak szerint előállí• · t ♦ ♦ · · • · · *·· · • · · · · ··«· · · V · · · ·«»
- 39 tott vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 44 mg (76 μτηοΐ, 62 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (KBr): 3520, 3280, 3025, 2930, 1725, 1600, 1490, 1425, 1340, 1165, 1075, 1020, 860, 760 és 700 cm-1.
28. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4 -fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(2,4-difluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
212 mg (412 μιτιοί) 26a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint
2,4-difluor-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 86 mg (121 /imol, 35 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3130, 2940, 1715, 1605, 1490, 1450, 1345, 1275,
1165, 1120, 970, 855, 765 és 715 cm1.
29. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
101 mg (147 /xmol) 30. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 38 mg (67 μτηοΐ, 45 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
«« *·^ ·*«·· ·«· ·· • * W « · « · • · A · · · · « ♦ A · · ··«· · · Λ· · ····
- 40 IR (KBr): 3500, 3330, 2930, 1730, 1590, 1490, 1445, 1330, 1240, 1155, 1090, 840, 760 és 700 cm-1.
30. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
212 mg (412 μτηοΐ) 26a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 4-fluor-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 101 mg (147 μτηοΐ, 42 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3400-3120, 2940, 1715, 1595, 1495, 1450, 1340, 1270, 1155, 840, 765 és 715 cm-1.
31. példa:
7-[(1R,2S,4R,5R)-2-(4 -fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (126 μπιοί) 32. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 21 mg (37 μτηοΐ, 29 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (KBr): 3600-2800, 3495, 3300, 2940, 1730, 1710, 1600, 1490,
1340, 1320, 1160, 1090, 920, 820, 760 és 700 cm’1.
.-. —: : :*· .··.
* · * ··* · « · « · · ·*«« 4 4 *· «4««
32. példa:
- [ (ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
212 mg (412 μτηοΐ) 26a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 4-metil-fenilszulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 86 mg (126 μπιοί, 36 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3400-3120, 2950, 1740-1710, 1605, 1490, 1450, 1270, 1160, 910, 815, 765 és 715 cm-1.
33. példa:
7- [ (ÍR, 2S, 4R, 5R) -2- (4-fenil-benziloxi) -4-hidroxi-5- (4-bróm-fenilszulfonil-amino) -ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (71 μπιοί) 34. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 23 mg (37 μπιοί, 52 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2700, 3500, 3320, 2940, 1730, 1710, 1575, 1390, 1330, 1110, 1090, 1070, 920, 760, 740 és 700 cm1.
34. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5R)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-benzoiloxi-5-(4-bróm-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
212 mg (412 μπιοί) 26a. példában leírtak szerint • ·*<
**X ***J «’* ·**· • · ··· · • · · * « Λ · I «·»« előállított amint a 2. példában leírtak szerint 4-bróm-fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 53 mg (71 /zmol, 20 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3400-3120, 2950, 1715, 1575, 1490, 1455, 1275, 1165, 1010, 825, 765, 740 és 715 cm1.
35. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
mg (170 μτηοΐ) 36. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 69 mg (130 μτηοΐ, 76 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2700, 3280, 2920, 1710, 1490, 1450, 1330, 1160, 1090, 760 és 690 cm1.
36. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(fenil-szülfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
193 mg (470 μτηοΐ) 36a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint fenil-szulfonsavkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 93 mg (170 μιηοΐ, 36 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
4· ···· ···· ·* • · · · · · · ♦ « · ·«« · • · · · · ··*· · ··<* «···
IR (film): 3280, 2950, 1720, 1600, 1490, 1435, 1160, 1090, 765 és 700 cm-1.
36a. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-amino-metil-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter
798 mg ónklorid-dihidrát 14 ml vízmentes metanollal készített oldatához 1,025 g a 36b. példában leírtak szerint előállított vegyület 7 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük és 18 órán át keverjük 23°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz nátriumkarbonátoldatot adunk, etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot (790 mg) tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
36b. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-azido-metil-ciklopentil]-
-4(Z)-hexénsav-metilészter
1,38 g (2,45 mmol) 36c. példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 14 ml dimetil-propil-karbamidban, 2,50 g nátriumazidot adunk hozzá és 16 órán át keverjük 40°C-on száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk, vízzel és telített nátriumkloridoldattal többször mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatográfál« • · · · · • · ♦·· · • · · » • · ··« ···· va tisztítjuk. így 1,025 g (2,36 mmol, 97 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2950, 2860, 2100, 1740, 1490, 1450, 1345, 1170, 1080, 760 és 700 cm-1.
36c. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfoniloxi-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter
2,1 g (5,14 mmol) 36d. példában leírtak szerint előállított vegyülethez 13,3 ml vízmentes piridinben 2,1 g p-toluol-szulfonsavkloridot adunk és 16 órán át keverjük 23°C hőmérsékleten száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyhez vizet adunk, etilacetáttal hígítjuk, 10 %-os kénsavval, majd telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, végül nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 1,38 g (2,45 mmol, 48 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3060, 3030, 3005, 2945, 2870, 1735, 1605, 1490, 1450, 1360, 1245, 1190, 1175, 1095, 945, 825, 760 és 700 cm'1.
36d. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-hidroxi-metil-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter
12,9 g (20 mmol) 6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-
-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilésztert (lásd PCT/DE91/00604, 78g példát) oldunk 140 ml vízmentes tétrahidrofuránban, 33,4 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammóniumfluoridoldatot adunk hozzá és 16 órán át keverjük 23°C-on száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, dietiléterrel többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként nhexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 7,25 g (17,7 mmol, 89 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-3120, 3000, 2960, 2870, 1740, 1490, 1440, 1345, 1170, 1080, 760 és 700 cm”1.
37. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
126 mg (220 μτηοΐ) 38. példában leírtak szerint előálított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 88 mg (163 μιηοΐ, 72 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3420-2800, 3280, 2930, 1710, 1600, 1490, 1330, 1160, 1090, 815, 760 és 700 cm”1.
38. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4 (Z)-hexénsav-metilészter:
193 mg (470 μπιοί) 36a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk 4-metil-fenil-szulfonilkloriddal. Feldolgozás és tisztítás után 126 mg (220 μπιοί, 48 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3060, 3025, 2950, 1730, 1600, 1490, 1435, 1360, 1330, 1190, 1080, 830, 760 és 700 cm-1.
39. példa:
6-[(ÍR, 2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
115 mg (200 μπιοί) 40. példában leírtak szerint előálított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 84 mg (152 μπιοί, 74 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3600-2700, 3280, 2920, 1710, 1590, 1490, 1330, 1150, 1090, 840, 760 és 700 cm-1.
40. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4 (Z)-hexénsav-metilészter:
193 mg (470 μτηοΐ) 36a. példában leírtak szerint elóál47 • · · · • · · • · · · · · lított amint a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk 4-fluor-fenil-szulfonilkloriddal. Feldolgozás és tisztítás után 115 mg (200 μπιοί, 43 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3060, 3025, 2950, 1730, 1595, 1490, 1435, 1335, 1290, 1235, 1160, 1090, 760 és 700 cm-1.
41. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,4-difluor-fenil-szulfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
144 mg (250 μπιοί) 42. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 76 mg (133 μπιοί, 54 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2700, 3300, 2920, 1710, 1600, 1485, 1430, 1340, 1275, 1170, 1075, 970, 850, 760 és 700 cm1.
42. példa:
- [ (1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,4-difluor-fenil-szülfonil-amino-metil)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
193 mg (470 gmol) 36a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk
2,4-difluor-fenil-szulfonilkloriddal. Feldolgozás és tisztítás után 144 mg (250 μπιοί, 52 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3030, 2940, 1730, 1600, 1490, 1425, 1345, 1170, 1075, 1030, 860, 760 és 700 cm-1.
43. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-bróm-fenil-szülfőni1-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
213 mg (350 μπιοί) 44. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 178 mg (296 μπιοί, 86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (KBr): 3600-2400, 3440, 3220, 2920, 1700, 1580, 1390, 1155, 1070, 820, 760 és 700 cm-1.
44. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-bróm-fenil-szülfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
182 mg (460 μπιοί) 44a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk 4-bróm-fenil-szulfonilkloriddal. Feldolgozás és tisztítás után 213 mg (350 μπιοί, 76 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 2955, 1735, 1575, 1490, 1440, 1330, 1160, 1070, 830, 765 és 700 cm'1.
• · · • · « ·
44a. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-amino-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
2,1 g (3,91 mmol) 44b. példában leírtak szerint előállított vegyület tetrahidrofuránnal készített oldatához 18 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammóniumfluoridoldatot adunk és 3 órán át melegítjük 50°C-on. A reakcióelegyhez lehűtés után metil-terc-butilétert adunk, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
44b. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil-amino)-ciklopentil] -4(Z)-hexénsav-metilészter:
2,4 g (5,7 mmol) 44c. példában leírtak szerint előállított sav 5,6 ml vízmentes toluollal készített oldatához száraz argon atmoszférában 0,78 ml trietilamint és 1,22 ml foszforsavdifenilészterazidot adunk és 2 órán át melegítjük 90°C-on. A reakcióelegyhez ezután 1,7 ml 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk és további 22 órán át keverjük 90°C-on. Lehűtés után metil-tercbutiléterrel hígítjuk, 10 %-os nátriumhidroxidoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 2,1 g (3,91 mmol, 69 %) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olajos anyag alakjában.
IR (film): 3440, 3060, 2955, 2900, 1740, 1690, 1530, 1490, 1250, 1060, 860, 760 és 700 cm-1.
44c. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-hidroxi-karbonil-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
1,81 g (4,42 mmol) 36d. példában leírtak szerint előállított alkohol 50 ml acetonnal készített oldatát -40°C-ra hútjük le és 2,66 ml standard krómkénsavoldatot (Jones-reagens) adunk hozzá, 2 órán át keverjük -40°C és -15°C közti hőmérsékleten, majd az oxidálószer felesleget izopropanol hozzáadásával bontjuk el. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietiléterrel többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot durva szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy gradienst használunk. így 1,14 g (2,7 mmol, 61 %) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2500, 1735, 1700, 1600, 1485, 1340, 1300, 1235, 760 és 700 cm'1.
• · · · • · · ·
45. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4 -fenil-benziloxi)-5-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil-4(Z)-hexénsav:
mg (150 μτηοΐ) 46. példában leírtak szerint nyert vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 63 mg (110 μτηοΐ, 73 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (KBr): 3600-2400, 3440, 3280, 2920, 1710, 1410, 1330, 1160, 1070 és 715 cm1.
46. példa:
6-[ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
182 mg (460 μτηοΐ) 44a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 4-trifluor-metil-fenil-szulfonilkloriddal. Feldolgozás és tisztítás után 90 mg (150 μιηοΐ, 32 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3030, 2930, 1730, 1490, 1330, 1160, 1070, 760 és 700 cm1.
47. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,4-difluor-fenil-szulfonil-amino) -ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
1,55 g (270 μτηοΐ) 48. példában leírtak szerint előállí52 • · * · · • · · · · · • · · · • · ··· ···· tott vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 138 mg (250 μπιοί, 92 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3720-2400, 3280, 2930, 1710, 1600, 1490, 1340,
1160, 1070, 970, 760 és 700 cm'1.
48. példa:
6-[(lR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(2,4-difluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
182 mg (460 μπιοί) 44a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 2,4-difluor-fenil-szulfonilkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 155 mg (270 μπιοί, 59 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3025, 2920, 1735, 1595, 1490, 1345, 1170, 1030, 860 és 760 cm 1.
49. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
133 mg (240 μπιοί) 50. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 128 mg (239 μπιοί, 98 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3600-2800, 3280, 2930, 1710, 1590, 1490, 1330,
1240, 1150, 840, 760 és 700 cm'1.
• · · · · · · • · · ··· · • · · · · •··· · · «·· ····
50. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
182 mg (460 gmol) 44a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint 4-fluor-fenil-szulfonílkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 133 mg (240 μπιοί, 52 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 3055, 3010, 2940, 1735, 1595, 1490, 1435, 1230, 1165, 1090, 760 és 700 cm-1.
51. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
131 mg (238 μπιοί) 52. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 29 mg (53 μπιοί, 22 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3600-2800, 3280, 2930, 1710, 1490, 1425, 1330, 1155 és 760 cm1.
52. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
182 mg (460 μπιοί) 44a. példában leírtak szerint • · · « • · · · · · • · · · • · · · · · · r · előállított amint a 2. példában leírtak szerint 4-metil-fenil-szulfonilkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 131 mg (238 μπιοί, 51 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3280, 2940, 1735, 1590, 1450, 1425, 1380, 1155, 1095, 900, 760 és 700 cm-1.
53. példa:
6-[(ÍR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(fenil-szulfonil-amino)-ciklopentil]-4(Z)-hexénsav:
156 mg (290 μπιοί) 54. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 96 mg (184 μπιοί, 63 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3680-2400, 3290, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450, 1330, 1160, 1070, 910, 760 és 700 cm-1.
54. példa:
6-[(1R,2S,5S)-2 - (4-fenil-benziloxi)-5-(4-fenil-szulfonil-amino) -ciklopentil]-4(Z)-hexénsav-metilészter:
182 mg (460 μπιοί) 44a. példában leírtak szerint előállított amint a 2. példában leírtak szerint fenil-szulfonilkloriddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 156 mg (290 μπιοί, 63 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
• * · · « • · · · · 4 · V · ·«··
- 55 IR (film): 3280, 2950, 1730, 1600, 1455, 1425, 1155, 1070, 900 és 760 cm-1.
55. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(difenil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
88,1 mg (142 μπιοί) 56. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 45,8 mg (75 μπιοί, 53 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 3030, 2930, 1705, 1600, 1485, 1450, 1420, 1345, 1125, 1075, 1020, 920, 760 és 700 cm-1.
56. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(difenil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
132,2 mg (188 μπιοί) 57. példában leírtak szerint előállított vegyületet 1,5 ml vízmentes etanolban oldunk, 4,8 mg piridínium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá és 3 órán át keverjük 50°C-on. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kromatografálva tisztítjuk. így 88,1 mg (142 μπιοί, 76 %) kívánt vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3160, 3040, 2940, 1740, 1605, 1495, 1455, 1350, 1130, 1080, 765 és 700 cm-1.
• · * · · · · • · ί, · ♦ · · • · · ♦ · •··· ♦ · ··· ···«
57. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(difenil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
120 mg (230 μτηοΐ) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet 1,7 ml vízmentes etanolban oldunk, 124,1 mg (623 μπιοί) hidroxilamin-difenil-metHétért és néhány csepp piridint adunk hozzá és 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, etilacetáttal hígítjuk, telített nátriumkloridoldattal többször mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 132,2 mg (188 μτηοΐ, 82 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3070, 2940, 1740, 1605, 1490, 1405, 1345, 1245, 1130, 1080, 1025, 920, 765 és 700 cm-1.
57a. példa:
- [ (1R,2S,4R,5S)-2 - (4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-formil-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
399 mg (3,143 mmol) oxalilkloridot argon atmoszférában
3,9 ml vízmentes metilénkloriddal hígítunk, majd -60°C-ra hűtünk le. Ehhez az oldathoz 3,9 ml vízmentes metilénkloridban 549 mg (6,464 mmol) dimetilszulfoxidot csepegtetünk 10 perc alatt és ezután 10 percen át keverjük. 1 g (1,921 mmol) az 57b. példában leírtak szerint előállított vegyület 3,9 ml vízmentes metilénklo• : ·« · « • · · ··· * • » « · ·*·· · · ··· ·«··
- 57 riddal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt a reakciólegyhez és 1,25 órán át keverjük -60°C-on. Ezután -30°C-on 689 mg (6,808 mmol) trietilamint adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni és további 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml éterrel és 10 ml vízzel hígítjuk, telített nátriumkloridoldattal többször mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a nyert maradékot tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
57b. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(hidroxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
9,31 g (17,8 mmol) 7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilésztert (előállítása M. Shibasaki és munkatárai által a THL 25, 1067 /1984/ helyen közöltek szerint, a 2e. példában leírt eljárás szerint, vagy J.S. Bindra, R. Bindra által a Prostaglandin Synthesis, Academic Press 1977 helyen leírt módszer szerint történhet) oldunk 235 ml vízmentes tetrahidrofurában, 16,8 g tetrabutil-ammóniumfluoridot adunk hozzá és 15,5 órán át keverjük 23°C-on száraz argon atmoszférában. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, dietiléterrel többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a keletkezett maradékot körülbelül 400 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán/etilacetát elegy
X • « • **·
- 58 gradienst használunk. így 3,71 g (7,1 mmol, 49 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-3200, 3020, 2940, 1735, 1600, 1490, 1315, 1245, 1070, 760 és 700 cm-1.
58. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (134 μπιοί) 59. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 44,2 mg (79 μπιοί, 61 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3600-2500, 2830, 1705, 1600, 1510, 1490, 1410, r
1345, 1225, 1155, 1075, 1040, 825, 760 és 700 cm1.
59. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
125,5 mg (194 μπιοί) 60. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 75 mg (134 μπιοί, 69 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3700-3140, 3010, 2940, 2870, 1735, 1605, 1510, 1440, 1350, 1225, 835, 765 és 700 cm1.
60. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(4-fluor-benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
120 mg (230 μπιοί) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57. példában leírtak szerint hidroxilamin-4-fluor-benziléterrel reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 125,3 mg (194 μπιοί, 84 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2870, 1740, 1605, 1510, 1440, 1225, 1155, 1130, 1030, 825, 765 és 700 cm-1.
61. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(ciklohexil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
60,1 mg (109 μπιοί) 62. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 43,5 mg (81 μπιοί, 74 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450, 1410, 1345, 1125, 1080, 1035, 760 és 700 cm-1.
62. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4 -fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(ciklohexil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
115,6 mg (183 μτηοΐ) 60. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 60,1 mg (109 μπιοί, 59 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3700-3200, 2930, 2860, 1740, 1490, 1455, 1350, 1220, 1175, 1080, 1040, 765 és 700 cm1.
63. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(ciklohexil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil] -5(Z)-hepténsav-metilészter:
120 mg (230 μτηοΐ) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57. példában leírtak szerint hidroxilamin(ciklohexil-metil)-éterrel reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 124,6 mg (196 μτηοΐ, 86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2930, 2855, 1740, 1450, 1350, 1130, 1080, 1030, 765 és 700 cm1.
64. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
65,6 mg (121 μπιοί) 65. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 50,3 (96 μπιοί, 79 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 3030, 2930, 1705, 1490, 1455, 1410, 1395, 1125, 1075, 1040, 915, 760, 735 és 700 cm’1.
65. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
108,3 mg (173 μπιοί) 66. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 65,6 mg (121 μπιοί, 70 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3700-3140, 3030, 2935, 2885, 1735, 1490, 1455, 1440, 1350, 1215, 1125, 1075, 760 és 700 cm’1.
66. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2- (4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
100 mg (191 μπιοί) 57a. példában leírtak szerint előál• · · · · · · • · · · · · · • · · · · ···· · · ··· · · ♦ ·
- 62 lított vegyületet az 57. példában leírtak szerint hidroxilaminbenziléterrel reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 108,3 mg (173 μπιοί, 90 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2870, 1740, 1605, 1510, 1440, 1350, 1225, 1030, 835, 765 és 700 cm .
67. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-trifluor-metil-benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
61,3 mg (100 μπιοί) 68. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 46,4 mg (78 μπιοί, 78 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 2930, 1710, 1490, 1415, 1325, 1165, 1125, 1065, 1030, 825, 760 és 700 cm-1.
68. példa:
- [ (ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-trifluor-metil-benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
108,5 mg (156 μπιοί) 69. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 61,3 mg (100 μπιοί, 64,3 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
• · · · · · · • 4 ♦ · · ···· · · ··· ····
- 63 IR (film): 3700-3200, 3010, 2940, 2870, 1735, 1605, 1510, 1490, 1350, 1225, 1010, 825, 765 és 700 cm1.
69. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(4-trifluor-metil-benziloxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
100 mg (191 μπιοί) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57. példában leírtak szerint hidroxilamin-4-trifluor-metil-benziléterrel reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 108,5 mg (156 μπιοί, 81 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2870, 1740, 1620, 1490, 1440, 1325, 1165, 1125, 1065, 820, 765 és 700 cm1.
70, példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(1-naftil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
84,7 mg (143 μπιοί) 71. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 57,7 mg (100 μπιοί, 70 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 3400, 3070, 3030, 3010, 1705, 1600, 1510, 1490, 1410, 1385, 1345, 1235, 1125, 1070, 915, 760 és 700 • · · · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ··»·
71, példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4 -fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(1-naftil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
124,1 mg (189 gmol) 72. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 84,7 mg (143 μπιοί, 78 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3660-3120, 3010, 2935, 2870, 1735, 1600, 1515, 1490, 1435, 1375, 1345, 1220, 1170, 1080, 1010, 800, 795, 780, 760 és 700 cm-1.
72. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(1-naftil-metoxi-imino-metil)-ciklopentil] -5(Z)-hepténsav-metilészter:
100 mg (191 μπιοί) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57. példában leírtak szerint hidroxilamin-1-(naftil-metil)-éterrel reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 124,1 mg (183 μπιοί, 96 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2870, 1640, 1605, 1510, 1440, 1350, 1235, 1040, 835, 765 és 700 cm'1.
• · · « · · · • · · ··· · • « · · · ···· · · ··· ····
73. példa:
7-[ (ÍR,2S,4R,5S)-2-(4 -fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(ómega-fenil-szemikarbazono-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
48,2 mg (85 μπιοί) 74. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 26,5 mg (48 μπιοί, 56 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 3370, 2930, 1710-1630, 1590, 1540, 1450, 1235, 1135, 1100, 1075, 760 és 695 cm-1.
74. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(omega-fenil-szemikarbazono-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
101,4 mg (155 μπιοί) 75. példában leírtak szerint előállított vegyületet 3 ml jégecet/víz/tetrahidrofurán elegyben oldunk és az oldatot 22 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a maradékot toulollal összekeverjük és szárazra pároljuk. Ezt a műveletet összesen négyszer végezzük el. Kromatografálás után 65,5 mg (115 μπιοί, 74 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-2700, 3380, 2940, 1735, 1680-1660, 1595, 1535, 1500, 1315, 1230, 1125, 760 és 695 cm-1.
• · · · • * · · · • · · · · · • · · · • · ··· ····
75. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(omega-fenil-szemikarbazono-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
200 mg (384 μιηοΐ) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57. példában leírtak szerint omega-fenil-szemikarbaziddal reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után
187,7 mg (287 μτηοΐ, 75 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600-2800, 3380, 3210, 2950, 1740, 1695,1600, 1535, 1500, 1360, 1320, 1225, 1135, 1035, 1025, 760 és 700 cm-1.
76. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
24,6 mg (46 μπιοί) 77. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 23,4 mg (45 μιηοΐ, 98 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (Flsg. cap.): 3700-3200, 2930, 2860, 1710, 1490, 1410, 1345, 1240, 1175, 970, 750 és 700 cm-1.
»··· • · « · · • · ··· · • · · · • · ··· · ·« ·
77. példa;
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-5(Z) , 13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
83,8 mg (135 μτηοΐ) 78. példában leírtak szerint előállított vegyületet (II, poláros folt) az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 24,6 mg (46 μπιοί, 34 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3100, 2930, 2860, 1740, 1490, 1435, 1345, 1075, 970, 760 és 700 cm-1.
78. példa;
(8R,9S,11R,12R,15R) -9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidro-piraniloxi)-15-hidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter (I) és (8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidro-piraniloxi)-15-hidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter (II):
1,15 g (1,858 mmol) a 79. példában leírtak szerint előállított vegyületet 21 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot -40°C-ra hútjük le és részletenként 444 mg (11,728 mmol) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet -40°C-on 50 percen át keverjük, 0,94 ml jégecetet csepegtetünk hozzá és a metanolt lepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatográfálással tisztítjuk. így 468,9 mg (758 μτηοΐ, 41 %) I • · · · · · · • · · ··· · • · · · · ···· · · ··· ····
- 68 cím szerinti vegyületet (apoláros folt) és 424,6 mg (687 μπιοί, 37 %) II cím szerinti vegyületet (poláros folt) nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film), I: 3700-3120, 2940, 2865, 1740, 1490, 1440, 1350, 1135, 1075, 1030, 975, 760 és 700 cm1.
IR (film), II: 3700-3160, 2935, 2860, 1740, 1490, 1440, 1350, 1205, 1135, 1025, 975, 765 és 700 cm1.
79. példa:
(8R,9S,11R,12R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidro-piraniloxi)-15-0X0-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
210 mg (4,371 mmol) 50 %-os nátriumhidrid 25 ml dimetoxietánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten argon atmoszférában 979,5 mg (4,408 mmol) (2-oxo-heptil)-foszfonsavdimetilészter 13 ml dimetoxietánnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután 187,5 mg (4,408 mmol) száraz lítiumkloridot adunk hozzá és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szuszpenziót -20°C-ra hútjük le és 2 g (3,841 mmol) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyület dimetoxietánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, végül 2 órán -20°C-on és 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. -10°C-ra történő lehűtés után 0,44 ml jégecetet csepegtetünk hozzá, vízzel hígítjuk és éterrel többször extraháljuk. A szerves fázisokat 4 %-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal többször mossuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a nyert maradékot kromatografálással tisztítjuk. így 1,16 g (1,86 mmol, 49 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
• · · ··· · * · · · · ···· · · ··· ·«··
IR (film): 2940, 2870, 1740, 1695, 1675, 1630, 1490, 1440, 1350, 1205, 1135, 1035, 765 és 700 cm1.
80. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
mg (26 μπιοί) 81. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 13,3 mg (25 μπιοί, 98 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (Flsg. cap.): 3700-3200, 3360, 2930, 2860, 1710, 1675, 1490, 1410, 1345, 1270, 1050, 760 és 700 cm1.
81. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
86,4 mg (135 μπιοί) 78. példában leírtak szerint előállított vegyületet (I, apoláros folt) az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. Feldolgozás és tisztítás után 14 mg (26 μπιοί, 19 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3100, 2925, 2860, 1740, 1485, 1435, 1340, 1075, 970, 760 és 700 cm1.
·«·· ··· «·<*
82. példa:
(8R, 9S,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
58,2 mg (77 μπιοί) 83. példában leírtak szerint előállított vegyületet 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 292 mg tetrabutil-ammóniumfluoridot adunk hozzá és 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográf álva tisztítjuk. így 14,4 mg (28 μπιοί, 37 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában .
IR (Flsg. cap.): 3700-2300, 2930, 2860, 1710, 1490, 1455, 1410, 1340, 1240, 1075, 970, 760 és 700 cm”1.
83, példa:
(8R,9S,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
74,1 mg (80 μπιοί) a 84. példában leírtak szerint előállított vegyületet 0,7 ml dimetoxietánban oldunk, 53,5 mg cinkport, 62,1 mg nátriumjodidot és 0,04 ml vizet adunk hozzá és 16,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szűrjük, éterrel hígítjuk, híg nátriumtioszulfátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 58,3 mg (77 μπιοί, 96 %) cím * J
- 71 szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2960, 2940, 2860, 1740, 1490, 1430, 1235, 1110, 1070, 825, 760 és 700 cm-1.
84. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
241 mg (312 gmol) 85. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 14c. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 138,5 mg (149 μπιοί, 48 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2930, 2860, 1740, 1600, 1430, 1360, 1175, 1010, 925, 825, 765 és 700 cm 1.
85. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
425,3 mg (496 μπιοί) 86. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 241 mg (312 μπιοί, 63 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3180, 2930, 2860, 1740, 1595, 1425, 1360, 1015,
825, 760 és 700 cm-1.
86. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9- (4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi) -15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
329,1 mg (532 μπιοί) a 78. példában leírtak szerint előállított vegyületet (II, poláros folt) 2,1 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, 0,351 ml (1,349 μπιοί) terc-butil-difenilszililkloridot és 181 mg (2,660 μπιοί) imidazolt adunk hozzá és
2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal többször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 439,1 mg (512 μπιοί, 96 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2855, 1740, 1600, 1430, 1360, 1010, 760 és 700 -1 cm
87. példa:
(8R,9S,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
63,2 mg (83 μπιοί) 88. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 82. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 13,4 mg (26 μπιοί, 32 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
• · ·
- 73 IR (Flsg. cap): 3600-2400, 2930, 2860, 1710, 1490, 1460, 1410, 1390, 1240, 1135, 1070, 970, 760 és 700 cm-1.
88. példa:
(8R,9S,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
80.4 mg (86 μπιοί) 89. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 83. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 63,2 mg (83 μπιοί, 96 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2960, 2935, 2860, 1740, 1490, 1465, 1430, 1245, 1110, 1075, 825, 760, 740 és 700 cm-1.
89. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
206.4 mg (267 μπιοί) a 90. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 14c. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 139,9 mg (148 μπιοί, 57 %j cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2935, 2860, 1740, 1595, 1430, 1360, 1175, 1010,
925, 825, 765 és 700 cm-1.
90. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
490,7 mg (572 gmol) 91. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 206,4 mg (267 μπιοί, 47 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3700-3200, 2925, 2860, 1735, 1595, 1360, 1015, 825, 760 és 700 cm1.
91. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter :
370 mg (598 μπιοί) a 78. példában leírtak szerint előállított vegyületet (I, apoláros folt) a 86. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 501,9 mg (585 μπιοί, 98 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3000, 2930, 2860, 1740, 1490, 1430, 1350, 1010, 1075, 1020, 975, 820, 760, 740 és 700 cm1.
• · · • · · * · ···· · · ··· ····
92. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
43,1 mg (79 μπιοί) 93. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 31,6 mg (59 μπιοί, 75 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap): 3700-2300, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450, 1410, 1345, 1075, 1010, 970, 760 és 700 cm-1.
93. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z) , 13(E) -prosztadiénsav-metilészter:
82,3 mg (130 μπιοί) 94. példában leírtak szerint előállított vegyületet (II, poláros folt) az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 43,1 mg (79 μπιοί, 60 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3100, 2830, 2750, 1740, 1490, 1450, 1345, 1215, 1170, 1075, 1010, 975, 760 és 700 cm-1.
94. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-tetrahidropiraniloxi-15-hidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z) ,13(E)-prosztadiénsav-metilészter (I) és (8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-tetrahidropiraniloxi-15-hidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter (II):
1,467 g (2,332 mmol) a 95. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 78. példában leírtak szerint reagáltatunk. így 487,2 mg (773 μτηοΐ, 33 %) (I) /apoláros folt/ és 461,5 mg (732 μτηοΐ, 32 %) (II) /poláros folt/ cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (film) (I): 3700-3200, 2930, 2860, 1740, 1490, 1450, 1350,
1245, 1200, 1135, 1075, 1025, 975, 765 és 700 cm”1.
95. példa:
(8R,9S,11R,12R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-oxo-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter :
g (3,841 mmol) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 79. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 1,467 g (2,332 mmol, 61 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2940, 2860, 1740, 1695, 1670, 1630, 1450, 1350, 1250, 1205, 1135, 1080, 1035, 765 és 700 cm”1.
96. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
27.5 mg (50 μπιοί) 97. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 26,1 mg (490 μπιοί, 97 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2200, 2920, 2850, 1720, 1490, 1450, 1410, 1345, 1250, 1075, 1020, 760 és 700 cm-1.
97. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
84.5 mg (134 μπιοί) a 94. példában leírtak szerint előállított vegyületet (I, apoláros folt) az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 27,5 mg (50 μπιοί, 38 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3680-3100, 2825, 2750, 1740, 1490, 1445, 1345, 1215, 1070, 975, 760 és 700 cm-1.
• ·
98. példa:
(8R,9S,11S,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
45,5 mg (83 μπιοί) 99. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 35,2 mg (66 μπιοί, 79 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2300, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450, 1240,
1060, 760 és 700 cm1.
99. példa:
(8R,9S,11S,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
105,6 mg (134 μπιοί) 100. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57a. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 45,5 mg (83 μπιοί, 62 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3120, 2930, 2850, 1735, 1490, 1450, 1215, 1170, 1010, 975, 760 és 700 cm’1.
100. példa:
(8R,9S,11S,12R,15S)-9-(4 -fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
187,1 mg (199 μπιοί) a 101. példában leírtak szerint előállított vegyületet 5,5 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, 248,7 mg (2,922 mmol) káliumnitritet adunk hozzá és 18 órán át keverjük 85°C-on. A reakcióelegyet vízzel és metilénkloriddal hígítjuk és a szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal többször mossuk. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. így maradékként 105,6 mg (134 μπιοί, 69 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3700-3130, 2925, 2850, 1735, 1490, 1455, 1175, 1010, 925, 760 és 700 cm-1.
101. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
270,4 mg (344 μπιοί) 102. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 14c. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 298 mg (318 μτηοΐ, 92 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3120-2860, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1450, 1430, 1260, 1175, 1120, 925, 820, 740 és 700 cm-1.
102. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9 - (4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z) , 13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
486,3 mg (559 μπιοί) 103. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 270,4 mg (344 μπιοί, 62 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3680-3120, 2925, 2840, 1740, 1485, 1455, 1175, 1020, 930, 760 és 700 cm'1.
103. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9- (4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
368,2 mg (598 μπιοί) a 94. példában leírtak szerint előállított vegyületet (II, poláros folt) a 86. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 498,4 mg (573 μτηοΐ, 98 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2930, 2860, 1740, 1485, 1460, 1440, 1360, 1160, 1110, 830, 760 és 700 cm \
104. példa:
(8R,9S,11S,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
19,6 mg (36 μπιοί) 105. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 17,5 mg (33 μπιοί, 92 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2200, 2920, 2850, 1710, 1485, 1450, 1240, 1065, 1010, 760 és 700 cm-1.
105. példa:
(8R,9S,11S,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z) ,13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
45,1 mg (57 μπιοί) 106. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 57b. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 19,6 mg (36 μπιοί, 62 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3680-3120, 2925, 2850, 1740, 1490, 1450, 1220, 1180, 975, 760, és 700 cm1.
• ·· • ·· ♦
106. példa:
(8R,9S,11S,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
167,6 mg (178 μπιοί) a 107. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 100. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 45,1 mg (57 μπιοί, 32 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában .
IR (film): 3700-3120, 2930, 2850, 1740, 1490, 1455, 1175, 1020, 930, 760 és 700 cm-1.
107. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
264,2 mg (336 μπιοί) 108. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 14c. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 261,9 mg (278 μπιοί, 83 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3100-2760, 2930, 2860, 1740, 1715, 1600, 1490, 1450, 1430, 1360, 1220, 1175, 1100, 820, 760 és 700 cm1.
• · · ··« · • · * · · • •14 · 4 444 4···
108. példa:
(8R, 9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
507,7 mg (584 μπιοί) 109. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 264,2 mg (336 μπιοί, 58 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3680-3120, 2930, 2840, 1735, 1485, 1460, 1220, 1175, 1100, 760 és 700 cm-1.
109. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
329,1 mg (621 μπιοί) a 94. példában leírtak szerint előállított vegyületet (I, apoláros folt) a 86. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 520,9 mg (599 μπιοί, 96 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2930, 2860, 1735, 1485, 1455, 1440, 1355, 1110, 830, 760 és 700 cm-1.
• · ·♦
110. példa:
(8R,9S,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
86.9 mg (113 μτηοΐ) 111. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 82. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 19,5 mg (38 μπιοί, 33 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap): 3700-2300, 3010, 2920, 2850, 1705, 1490, 1450, 1410, 1390, 1345, 1310, 1175, 1020, 1010, 760 és 695 cm-1.
111. példa:
(8R,9S,12R,15S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-(tere-bútil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav-metilészter:
110.9 mg (118 μπιοί) 101. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 83. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 86,9 mg (113 μπιοί, 96 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2930, 2860, 1740, 1490, 1450, 1430, 1240, 1110, 825, 760, 760 és 700 cm-1.
112. példa:
(8R,9S,12R,15R)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13(E)-prosztadiénsav:
76,4 mg (99 μπιοί) a 113. példában leírtak szerint elő*· • · · · · · · • « · · ·· · • · · » · «*·· · · ··· ··►·
- 85 állított vegyületet a 82. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 23,2 mg (45 μπιοί, 45 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 2920, 2850, 1710, 1490, 1450, 1345, 1235, 1120, 1080, 1010, 970, 760 és 700 cm’1.
113. példa:
(8R,9S,12R,15R)-9-(4 -fenil-benziloxi)-15-(tere-bútil-difenil-szililoxi)-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-5(Z),13 (E)-prosztadiénsav-metilészter:
94.3 mg (100 μπιοί) 107. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 83. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 76,4 mg (99 μπιοί, 99 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2930, 2860, 1740, 1490, 1450, 1430, 1365, 1115, 1070, 765 és 700 cm-1.
114. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav:
56.4 mg (101 μπιοί) 115. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 34,9 mg (64 μπιοί, 62 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 2970, 2930, 1705, 1485, 1455, 1410, 1340, 1240, 1125, 1075, 1010, 970, 825, 760 és 700 cm”1.
115. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
104,7 mg (163 μπιοί) a 116. példában leírtak szerint előállított vegyületet (II, poláros folt) az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 65 mg (116 μπιοί, 71 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3120, 2980, 2940, 1740, 1490, 1455, 1440, 1220, 1175, 1130, 1080, 1015, 975, 770 és 700 cm’1.
116. példa:
(8R, 9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-hidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter (I) és (8R, 9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-hidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter (II):
1,85 g (2,887 mmol) 117. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 78. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 852,9 mg (1,32 mmol, 46 %) (I) cím szerinti vegyületet /apoláros folt/ és 663 mg (1,03 mmol, 36 %) (II) cím szerinti vegyületet /poláros folt/ nyerünk.
IR (film), (I): 3680-3200, 2940, 2880, 1740, 1490, 1455, 1440, 1360, 1240, 1140, 1080, 1025, 765 és 700 cm1.
··** ·· • · · · » * « • · · ·*< » • · · 4 · • * · · · · ··» ·· · ·
- 87 IR (film), (II): 3680-3200, 2880, 1740, 1490, 1455, 1440, 1215, 1130, 760 és 700 cm-1.
117. példa:
(8R,9S,11R,12R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-0X0-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
g (3,841 mmol) 57a. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 79. példában leírtak szerint reagáltatva,a megfelelő foszfonát felhasználásával, feldolgozás és tisztítás után 1,857 g (2,887 mmol, 75 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2880, 1740, 1695, 1670, 1630, 1490, 1455, 1440, 1375, 1360, 1245, 1135, 1075, 1035, 765 és 700 cm1.
118. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav:
76,64 mg (137 μπιοί) 119. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás után 67,3 mg (122 μπιοί, 89 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 3380, 2970, 2920, 1705, 1490, 1450, 1410, 1370, 1345, 1240, 1050, 1015, 965, 760 és 700 cm1.
·* ·«»♦ *·«-< >'·'*· ·· • * · · · « • · · ·«· · • · · · · • •·· · 4 ··· ····
119. példa:
(8R, 9S, 11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
114,5 mg (178 μπιοί) 116. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 86,4 mg (86,4 μπιοί, 87 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3120, 2970, 2940, 2860, 1740, 1490, 1455, 1440, 1350, 1250, 1215, 1075, 975, 835, 765 és 700 cm-1.
120. példa:
(8R, 9S,11S,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav:
76,9 mg (137 μπιοί) 121. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás után 53 mg (96 μπιοί, 69 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3600-2800, 2970, 2940, 1710, 1485, 1410, 1340, 1125, 1060, 760 és 700 cm-1.
121. példa:
(8R,9S,11S,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
185,5 mg (232 μτποί) a 122. példában leírtak szerint ·· ···· ·<♦· ♦· • · * > * · · • · · »·· ♦ • · · · · ···· « * » · 4 ** ·· előállított vegyületet a 3 6d. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 87,1 mg (156 μπιοί, 67 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3660-3100, 2970, 2930, 1735, 1490, 1455, 1435, 1240, 1220, 1120, 1015, 980, 760 és 700 cm-1.
122. példa:
(8R,9S,11S,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
313,4 mg (332 μπιοί) 123. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 100. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 196 mg (246 μπιοί, 75 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3620-3200, 2960, 2930, 2860, 1740, 1490, 1430, 1245,
1120, 1060, 825, 765, 745 és 705 cm1.
123. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-15- (terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
377,7 mg (474 μπιοί) 124. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 14 c. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 420,5 mg (442 μπιοί, 93 %) cím ·· ···» ·*«4 ···· ·· • · * · ♦ « · • · · ««f · « · · · · »4·· « * ··· ···· szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2960, 2930, 2860, 1735, 1490, 1430, 1360, 1220, 1175, 1110, 825, 765, 740 és 705 cm'1.
124. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
725,7 mg (823 μπιοί) a 125. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 388,2 mg (489 μπιοί, 59 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában .
IR (film): 3630-3200, 2960, 2930, 2860, 1710, 1490, 1460, 1110, 1060, 975, 825, 760, 740 és 700 cm1.
125. példa:
(8R,9S,11R,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
558,3 mg (868 μπιοί) 116. példában leírtak szerint előállított vegyületet (II, poláros folt) a 86. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 740,1 mg (840 μπιοί, 97 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
• · X ♦ · · · · · *·· · • · · · · ·44· · · ··· ·♦··
- 91 IR (film): 2960, 2930, 2860, 1740, 1590, 1430, 1360, 1110, 1080, 1030, 820, 760 és 700 cm-1.
126. példa:
(8R,9S, 11S,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav:
65.1 mg (116 μπιοί) 127. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 22,2 mg (41 μπιοί, 35 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2500, 2970, 2930, 1710, 1490, 1450, 1405, 1345, 1320, 1240, 1115, 1065, 1010, 970, 825, 760 és 700 cm-1.
127, példa:
(8R,9S,11S,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11,15-dihidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18 -insav-metilesztér:
168.1 mg (211 μπιοί) a 128. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 36d. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 76,4 mg (119 μπιοί, 65 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3660-3120, 2970, 2930, 1735, 1490, 1455, 1435, 1320, 1215, 1120, 1070, 760 és 700 cm1.
• V
128. példa:
(8R, 9S, 11S, 12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-ll-hidroxi-15-(tere-bútil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
309,9 mg (326 μπιοί) 129. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 100. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 178 mg (223 μτηοΐ, 69 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3640-3200, 2960, 2930, 2860, 1740, 1490, 1460, 1430, 1375, 1245, 1110, 825, 765, 740 és 705 cm'1.
129. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
363,2 mg (465 μπιοί) 130. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 14c. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 425,3 mg (447 μπιοί, 63 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2960, 2930, 2860, 1740, 1715, 1600, 1490, 1430, 1360,
1190, 1175, 1110, 925, 820, 760 és 700 cm”1.
• ·
130. példa:
(8R,9S,11R,12R,15R,16S)- 9-(4-fenil-benziloxi)-11-hidroxi-15-(tere-bútil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
657,3 mg (746 μιηοΐ) a 131. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 373,3 mg (468 μτηοΐ, 63 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában .
IR (film): 3630-3220, 2960, 2930, 1740, 1485, 1430, 1110, 1070, 975, 760 és 700 cm-1.
131. példa:
(8R, 9S, 11R,12R, 15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-11-(tetrahidropiraniloxi)-15- (terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
500 mg (778 μτηοΐ) 116. példában leírtak szerint előállított vegyületet (I, apoláros folt) a 86. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 670,9 mg (762 μτηοΐ, 98 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2960, 2930, 2870, 2860, 1740, 1585, 1470, 1430, 1350,
1110, 1075, 1025, 755 és 700 cm1.
• · ·
132. példa:
(8R,9S,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav:
30,1 mg (55 gmol) 133. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 17,6 mg (33 μπιοί, 60 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg.cap.): 3600-2700, 2960, 2930, 2870, 1710, 1490, 1455, 1410, 1345, 1240, 1125, 1075, 1010, 975, 760 és 700 cm-1.
133. példa:
(8R,9S,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
75,8 mg (97 μπιοί) a 134. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 36d. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 30,1 mg (55 μπιοί, 57 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3680-3160, 2960, 2930, 1735, 1490, 1460, 1430, 1365, 1120, 825, 755 és 700 cm-1.
134. példa:
(8R,9S,12R,15S,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-(tere-bútil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
107,1 mg (112 μπιοί) 123. példában leírtak szerint elő- állított vegyületet a 83. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 75,8 mg (97 μπιοί, 86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2960, 2930, 2860, 1735, 1480, 1455, 1440, 1360, 1110, 1055, 970, 760, 740 és 700 cm1.
135. példa:
(8R,9S,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav:
37,3 mg (68 μπιοί) 136. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 25,8 mg (47 μπιοί, 71 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap.): 3700-2400, 2960, 2930, 2870, 1710, 1490, 1455, 1410, 1340, 1240, 1075, 1010, 970, 760, 740 és 700 cm1.
136. példa:
(8R,9S,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-hidroxi-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
90,1 mg (115 μπιοί) a 137. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 36d. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 37,3 mg (68 μπιοί, 60 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3100, 2960, 2930, 2860, 1740, 1490, 1460, 1430,
1365, 1115, 1075, 975, 825, 765 és 700 cm1.
• · · · ♦ · · • · » · · · · • · · * · ·
137. példa;
(8R,9S,12R,15R,16S)-9-(4-fenil-benziloxi)-15-(terc-butil-difenil-szililoxi)-16,21-dimetil-5(Z),13(E)-prosztadién-18-insav-metilészter:
115,4 mg (121 μπιοί) 129. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 83. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 90,1 mg (115 μπιοί, 95 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2955, 2930, 2855, 1735, 1485, 1440, 1360, 1110, 1060, 970, 825, 760, 740 és 700 cm-1.
138. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
62,7 mg (114 μτηοΐ) 13 9. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 35,9 mg (68 μπιοί, 59 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (Flsg. cap.): 3680-2200, 3030, 3000, 2920, 2860, 1710, 1600, 1510, 1490, 1410, 1350, 1220, 1100, 820, 760 és 700 cm-1.
139. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
403,9 mg (640 μπιοί) a 140. példában leírtak szerint
- 97 előállított vegyületet az 56. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 309,7 mg (567 μπιοί, 88 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában .
IR (film): 3680-3200, 2980, 2890, 1735, 1590, 1490, 1210, 1125, 1100, 1020, 765 és 700 cm-1.
140. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2- (4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter :
500 mg (956 μπιοί) 57b. példában leírtak szerint előállított vegyületet 0,58 ml 4-fluor-benzilbromidban oldunk, 0,95 ml 50 %-os káliumhidroxidoldatot és 44 mg tetrabutil-ammóniumhidrogénszulfátot adunk hozzá és 21 órán át erősen keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 %-os citromsavval savanyítjuk, éterrel hígítjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 411,9 mg (653 μπιοί, 68 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2950, 2870, 1735, 1600, 1510, 1490, 1455, 1440, 1360, 1205, 1020, 975, 820, 760 és 700 cm-1.
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · · · ····
141. példa:
7-[(1R,2S,4S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
55,7 mg (102 μπιοί) 142. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 34,7 mg (65 μπιοί, 64 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (Flsg. cap.): 3680-2200, 3030, 2930, 2870, 1735, 1600, 1510, 1220, 1100, 830, 760, és 700 cm-1.
142. példa:
7-[(ÍR,2S,4S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
160,4 mg (229 μπιοί) a 143. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 100. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 55,7 mg (102 μπιοί, 45%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 3700-3180, 2960, 2890, 1740, 1480, 1380, 1210, 1130, 1020, 890, 760 és 700 cm-1.
143. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
247 mg (452 μπιοί) 139. példában leírtak szerint elóál• · · · · · • · · · · · • · · · • · · ··· ····
- 99 lított vegyületet a 14c. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 260,9 mg (372 μπιοί, 82 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 2940, 2860, 1735, 1605, 1520, 1440, 1360, 1245, 1230, 1175, 1095, 830, 765 és 700 cm’1.
144. példa:
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-benziloxi-metil)ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
65,7 mg (123 μτηοΐ) 145. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtak szerint elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 41 mg (80 μπιοί, 64 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (Flsg. cap): 3680-2400, 3040, 3010, 2940, 2860, 1710, 1600, 1510, 1410, 1220, 1080, 825, 760 és 700 cm”1.
145. példa:
7-[(lR,2S,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-5-(4-fluor-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
100,5 mg (143 μπιοί) a 143. példában leírtak szerint előállított vegyületet a 83. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 65,7 mg (123 μπιοί, 86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában. IR (film): 2940, 2860, 1740, 1610, 1490, 1450, 1440, 1360, 1210, 1025, 760 és 700 cm’1.
• * · · • · ·
- 100 -
146. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-ciano-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav:
mg (144 μπιοί) 147. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva, feldolgozás és tisztítás után 41,5 mg (77 μπιοί, 53 %) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában .
IR (Flsg. cap) : 3680-2400, 3030, 3000, 2910, 2860, 2230, 1710, 1610, 1490, 1410, 1250, 1100, 820, 760 és 700 cm-1.
147. példa:
7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-hidroxi-5-(4-ciano-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsav-metilészter:
130,6 mg (206 μπιοί) 148. példában leírtak szerint előállított vegyületet az 56. példában leírtak szerint reagáltatva, feldolgozás és tisztítás után 80 mg (144 μπιοί, 70 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajos anyag alakjában.
IR (film): 3700-3200, 2950, 2880, 2215, 1740, 1610, 1490, 1455, 1370, 1210, 1025, 765 és 700 cm-1.
148. példa:
7-[(ÍR,2S,4R,5S)-2-(4-fenil-benziloxi)-4-(tetrahidro-piraniloxi)-
5-(4-ciano-benziloxi-metil)-ciklopentil]-5(Z)-hepténsavmetilészter :
• · * · · • · ··♦ · • · · · • · ··· ····
101
159,3 mg (304 μπιοί) 57b. példában leírtak szerint előállított vegyületet 0,5 ml toluolban oldunk, 299,4 mg (1,52 mmol)
4-ciano-benzilbromidot, 0,3 ml 50 %-os káliumhidroxidoldatot és
13,7 mg tetrabutil-ammóniumhidrogénszulfátot adunk hozzá és 19,5 órán át erősen keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 %-os citromsavval savanyítjuk, etilacetáttal hígítjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk.
Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatograf alva tisztítjuk. így 130,6 mg (206 μπιοί, 67 %) cím szerinti vegyületet nyerünk,
IR (film): 2950, 2870, 2215, színtelen olajos anyag alakjában.
1735, 1615, 1490, 1455, 1440, 1360,
1205, 1130, 1110, 1020, 975,
820, 765 és 700 cm 1
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű ciklopentánéter-származékok - ahol1 5R egy /a/, /b/, /c/ vagy /d/ képletű csoport, COOR általános képletű csoport, ahol R hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di-(1-4 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport, Y csoporttal szubsztituált fenacil- vagy 6-12 szénatomos arilcsoport vagy egy 5-6 gyűrűatomos heterociklusos csoport, mely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy egy -CONHR általános képletű csoport, ahol R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkán-szulfonilcsoport,Z egy közvetlen kötés, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- vagy -C=C- képletű csoport,X -(CH2) -, -CH2-O- vagy -CH2-S- képletű csoport, p értéke 0-5,
- 2 nR Y vagy egy /e/ képletű csoport,R hidrogénatom, fluoratom, R vagy OR csoport,A egy közvetlen kötés, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- vagy -C=C- képletű csoport,W egy közvetlen kötés, -[(CH„) -V] - vagy egy -(CHO) -V-(CHO) -Vképletű csoport, szabad vagy funkciósán kialakított hidroximetiléncsoport, szabad vagy funkciósán kialakított /f/ képletű103 csoport, ahol a hidroxicsoport mindenkor a- vagy β-helyzetű lehet, q értéke 1 vagy 2, n érétke 0-2,D egy közvetlen kötés, 1-5 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport vagy elágazó láncú, telített alkiléncsoport vagy egy egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen 2-5 szénatomos alkiléncsoport, mely csoportok adott esetben fluoratommal lehetnek szubsztituálva, - (CH2) m~NH-SC>2-, /g/, /h/, /i/, /j/ vagy /k/ képletű csoport, m értéke 0-2,V jelentése oxigén- vagy kénatom,E egy közvetlen kötés, -CsC- vagy -CH=CR - képletű csoport, ahol R8 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport,AW, DE jelentése egymástól függetlenül egy közvetlen kötés,R4 Y csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, /1/, /o/, /s/, /t/, /u/, /v/, /x/ vagy /y/ képletű csoport, r értéke 1 vagy 2,Y4 és Y2 azonos vagy eltérő jelentésű Y csoport,Y hidrogénatom, halogénatom, CN, N3, CF3, OR8, NO2, -CH2-OR8,COOR képletű csoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport,R6 hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport - az R csoportként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói, valamint az α-, β- vagy gamma-cikodextrink1 • ·» • · · · · ···« · « ··♦ο·- 104 latrátok, továbbá a liposzómákkal kapszulázott (I) általános képletű vegyületek.2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 , A, W, D, E, X és Z az 1. igénypontban megadott jelentésű - a szokásos segéd-, hordozó- és adalékanyagokkal együtt szokásos dózisalakokra dolgozunk fel.
- 3. Eljárás (I) általános képletű ciklopentánéter-származékok - aholR1 egy /a/, /b/, /c/ vagy /d/ képletű csoport, COOR3 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di-(1-4 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal szubsztítuált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport, Y csoporttal szubsztítuált fenacil- vagy 6-12 szénatomos arilcsoport vagy egy 5-6 gyűrűatomos heterociklusos csoport, mely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot7 „7 tartalmaz, vagy egy -CONHR általános képletű csoport, ahol R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkán-szulfonilcsoport,Z egy közvetlen kötés, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- vagy -C=C- képletű csoport,X -(CH2)p-, -CH2-O- vagy -CH2-S- képletű csoport, p értéke 0-5,R Y vagy egy /e/ képletű csoport,4444 ·«<
- 4 4« ·105R3 hidrogénatom, fluoratom, R6 vagy OR6 csoport,A egy közvetlen kötés, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- vagy -C=C- képletű csoport,W egy közvetlen kötés, -[(CHO) -V] - vagy egy -(CH0) -V-(CH„) -Vképletű csoport, szabad vagy funkciósán kialakított hidroximetiléncsoport, szabad vagy funkciósán kialakított /f/ képletű csoport, ahol a hidroxicsoport mindenkor a- vagy β-helyzetű lehet, q értéke 1 vagy 2, n értéke 0-2,D egy közvetlen kötés, 1-5 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport vagy elágazó láncú, telített alkiléncsoport vagy egy egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen 2-5 szénatomos alkiléncsoport, mely csoportok adott esetben fluoratommal lehetnek szubsztituálva, -(CH2)m-NH-SO2-, /g/, /h/, /i/, /j/ vagy /k/ képletű csoport, m értéke 0-2,V jelentése oxigén- vagy kénatom,E egy közvetlen kötés, -CsC- vagy -CH=CR - képletű csoport, aholR hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport,AW, DE jelentése egymástól függetlenül egy közvetlen kötés,R4 Y csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, /1/, /o/, /s/, /t/, /u/, /v/, /x/ vagy /y/ képletű csoport, r értéke 1 vagy 2,Y1 és Y2 azonos vagy eltérő jelentésű Y csoport,Y hidrogénatom, halogénatom, CN, , CF^, OR^, NO2, -CH2-OR^, ·«·<· ··»· • 4 • ···- 106 gCOOR képletű csoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, gR hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport - előállítására azzal jellemezve, hogy2 3 a/ egy (II) általános képletű hidroxi-vegyületet - ahol R , R , X és Z az előzőekben megadott jelentésű és R egy -COOR esztercsoport, ahol R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű - Hal-W-R4, χ 4 , (III) általános képletű vegyülettel - ahol Hal, W es R az előzőekben megadott jelentésű - reagáltatunk; vagy b/ egy (II) általános képletű vegyületet - ahol , R5, X és Z az előzőekben megadott jelentésű és R1 egy -COOR5 észtercsoport, ahol R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű - oxalilklorid/DMSO reagenssel történő oxidáció után egy (V) általános képletű dimetil-foszfonáttal - ahol D, E és R4 az előzőekben megadott jelentésű - nátriumhidrid vagy nátriumhidrid/bróm jelenlétében reagáltatunk, majd ezt követően redukálunk és adott esetben brómhidrogént hasítunk le; vagy c/ a (II) általános képletű vegyület és az oxalilklorid/DMSO reagens oxidációs termékét egy (X) vagy (XI) általános képletű aminnal - ahol R a fent megadott jelentésű - reagaltatjuk; vagy d/ a (II) általános képletű vegyület - ahol R , R , X és Z az előzőekben megadott jelentésű és R1 egy -COOR5 észtercsoport, ahol R hidrogénatomtól eltérő jelentésű - oxidációja es foszforsav-difenilészteraziddal, 2-(trimetil-szilil)-etanollal és tetrabutil-ammóniumfluoriddal történő reagáltatás után a közbenső • · · • ··· ···· ·«·107 termékként nyert (Vili) általános képletü amint egy (IX) általá nos képletü vegyülettel - ahol Hal és R4 a fent megadott je lentésű - reagáltatjuk; vagy2 3 e/ a (II) általános képletü vegyületet - ahol R , R , X és Z az1 5 előzőekben megadott jelentésű és R egy -COOR észtercsoport, ahol R hidrogénatomtól eltérő jelentésű - tozilatkepzes után aziddal szubsztituáljuk és a közbenső termékként nyert (XII) általános képletü amint egy (IX) általános képletü vegyülettel ahol Hal és R4 a a fent megadott jelentésű - reagáltatjuk és a keletkezett észtereket elszappanosítjuk, sókká alakítjuk, ciklodextrinklatrátokká alakítjuk vagy liposzómákkal kapszulázzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4037941A DE4037941A1 (de) | 1990-11-23 | 1990-11-23 | Cyclopentanetherderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301497D0 HU9301497D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64306A true HUT64306A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=6419130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301497A HUT64306A (en) | 1990-11-23 | 1991-11-23 | Method for producing cyclopentane-ether derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5625067A (hu) |
| EP (1) | EP0558570B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06506439A (hu) |
| AT (1) | ATE132854T1 (hu) |
| AU (1) | AU667294B2 (hu) |
| CA (1) | CA2096848A1 (hu) |
| DE (2) | DE4037941A1 (hu) |
| DK (1) | DK0558570T3 (hu) |
| ES (1) | ES2086005T3 (hu) |
| GR (1) | GR3019568T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64306A (hu) |
| IE (1) | IE73875B1 (hu) |
| PT (1) | PT99586B (hu) |
| WO (1) | WO1992009573A2 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387608A (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents |
| US7084136B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Drug composition antagonistic to both PGD2/TXA2 receptors |
| WO2002036583A1 (fr) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Compositions pharmaceutiques antagonistes du recepteur de pgd¿2? |
-
1990
- 1990-11-23 DE DE4037941A patent/DE4037941A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-22 PT PT99586A patent/PT99586B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 IE IE406291A patent/IE73875B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-23 ES ES91920342T patent/ES2086005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-23 AU AU89463/91A patent/AU667294B2/en not_active Ceased
- 1991-11-23 US US08/064,134 patent/US5625067A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-23 DE DE59107261T patent/DE59107261D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-23 EP EP91920342A patent/EP0558570B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-23 JP JP3518649A patent/JPH06506439A/ja active Pending
- 1991-11-23 DK DK91920342.2T patent/DK0558570T3/da active
- 1991-11-23 WO PCT/DE1991/000925 patent/WO1992009573A2/de active IP Right Grant
- 1991-11-23 AT AT91920342T patent/ATE132854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-23 HU HU9301497A patent/HUT64306A/hu unknown
- 1991-11-23 CA CA002096848A patent/CA2096848A1/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-04-05 GR GR960400955T patent/GR3019568T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301497D0 (en) | 1993-09-28 |
| DE59107261D1 (de) | 1996-02-22 |
| IE914062A1 (en) | 1992-06-03 |
| ES2086005T3 (es) | 1996-06-16 |
| DE4037941A1 (de) | 1992-05-27 |
| ATE132854T1 (de) | 1996-01-15 |
| WO1992009573A2 (de) | 1992-06-11 |
| PT99586A (pt) | 1992-10-30 |
| DK0558570T3 (da) | 1996-06-03 |
| PT99586B (pt) | 1999-05-31 |
| EP0558570A1 (en) | 1993-09-08 |
| AU8946391A (en) | 1992-06-25 |
| US5625067A (en) | 1997-04-29 |
| JPH06506439A (ja) | 1994-07-21 |
| EP0558570B1 (de) | 1996-01-10 |
| GR3019568T3 (en) | 1996-07-31 |
| AU667294B2 (en) | 1996-03-21 |
| IE73875B1 (en) | 1997-07-02 |
| WO1992009573A3 (de) | 1994-01-06 |
| CA2096848A1 (en) | 1992-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4567195A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US5405988A (en) | 9-substituted bicyclo[3.3.0]octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| CA2088161A1 (en) | Cyclopentane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT64306A (en) | Method for producing cyclopentane-ether derivatives | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| HU183114B (en) | Process for producing new prostacyclin derivatives | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US5716989A (en) | Bicyclo 3.3.0!octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| US4906663A (en) | 6-fluoroprostaglandins | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| US5124343A (en) | Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH036145B2 (hu) | ||
| JPH0510330B2 (hu) | ||
| IE912655A1 (en) | Cyclopentane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| CA2036383A1 (en) | 8-and 9-prostaglandin derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| NO170850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |