PT99389A - Processo de preparacao de derivados de muramildipeptido e de vacina para a gripe contendo os derivados - Google Patents
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Description
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MEMÓRIA DESCRITIVA
Antecedentes do invento O presente invento está relacionado com derivados de muramildipéptido que têm uma actividade adjuvante e são úteis como um componente de vacina de membrana artificial de partículas semelhantes a vírus da gripe, designadas vacinas virossoma. O presente invento refere-se também a uma vacina para a gripe compreendendo um complexo dos derivados de muramildipéptido e um antigénio do vírus da gripe.
Uma vez que a eficácia das vacinas HA para a gripe presentemente usadas varia devido a mutações que ocorrem na molécula de hemaglutinina do vírus corrente., desej a-se ardentemente o desenvolvimento de vacinas mais eficazes do que as convencionais.
Como abordagens recentes ao desenvolvimento das vacinas para a gripe, é conhecida uma vacina de componentes constituída por HA (hemaglutinina) e NA (neuraminidase) como ingredientes principais ou vacina de membrana artificial de partículas semelhantes a vírus da gripe, feitas de 6-0-(2-tetradecil-hexadeca-noil)-N-acetilmuramoil-L-alanil-D-iso-glutamina, designada vacina virossoma [ver Pedido de Patente Japonesa não examinado publicado (daqui para a frente referido como "J.P. KOKAI") NB. 61-282321]. Sabe-se particularmente que o último apresenta um excelente efeito na melhoria do valor de anticorpos no sangue e a sua utilização é esperada.
Contudo, esta vacina irrita a parte do corpo humano à qual é aplicada, causando uma vermelhidão como reacção adversa indesejável, e não é satisfatória como um medicamento.
Sumário do Invento
Um objectivo do presente invento é o de proporcionar novos derivados de muramildipéptido que são virtualmente úteis como componente de tuna vacina virossoma.
Outro objectivo do presente invento é o de proporcionar uma 73 298 ΟΡ 91019-7 -4-
vacina para a gripe que tem uma excelente capacidade produtora de anti-corpos e segurança.
Estes e outros objectivos do presente invento serão evidentes a partir da descrição e dos Exemplos seguintes.
Após intensas investigações efectuadas com o propósito de resolver os problemas anteriormente descritos, os inventores concluíram o presente invento. t
De acordo com o primeiro aspecto do presente invento são preparados derivados de muramildipéptido com a seguinte fórmula geral (I) e seus sais:
A- 0- CH
( I ) em que R representa um grupo acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, X representa um resíduo de L-alanina, um resíduo de L-serina, um resíduo de L-valina ou um resíduo de glicina, A representa um resíduo de um ácido gordo tendo 10 a 60 átomos de carbono, e R^ e R2 representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo aralquilo substituído ou não substituído, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo amino ou um grupo alquilamino inferior ou R]_ e R2 podem formar um grupo amino cíclico em conjunto com um átomo de azoto ao qual R^ e R2 estão directamente ligados, grupo amino cíclico esse que pode ter um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, enxofre e azoto, como sendo um átomo de constituição do anel e pode estar substituído ou não substituído.
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De acordo com o segundo aspecto do presente Tnvento, proporciona-se uma vacina para a gripe compreendendo um complexo do composto de fórmula (I) geral atrás mencionado ou um seu sal e um antigénio do vírus da gripe.
Breve descricão das gravuras
Fig. 1 é uma fotomicrografia electrónica (x 95 000) de uma vacina da amostra NB. 1 do presente invento.
Fig. 2 é uma fotomicrografia electrónica (x 95 000) de uma vacina da amostra Na. 2 do presente invento.
Descricão das concretizações preferidas
Vai ser feita a descrição dos substituintes da anterior fórmula (I).
Os grupos acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono incluem grupos acetilo, propionilo, butirilo, etc.. Os resíduos de ácidos gordos incluem resíduos de ácidos gordos de cadeias lineares ou ramificadas tendo 20 a 60 átomos de carbono que podem ter uma ou mais ligações insaturadas. Exemplos destes incluem grupos decanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo tetradecanoilo, hexadecanoilo, octade-canoilo, eicosanoilo, docosanoilo, tetracosanoilo, hexacosanoilo, triacontanoilo, tetracontanoilo, 9-hexadecenoilo, 9-octadecenoi-lo, 11,14-eicosadienoilo, 11-eicosenoilo, 11,14,17-eicosatrienoi-lo, 2-dodecil-hexadecanoilo, 2-tetradecil-hexadecanoilo, 2-dode-ciltetradecanoilo, 2-tetradecenil-hexadecanoilo, 2-tetradecenil--hexadecanoilo, 2-hexadeciloctadecanoilo e outros grupos do género, são preferencialmente de cadeia ramificada possuindo 20 a 40 átomos de carbono.
Os grupos alquilo inferior incluem os que possuem 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo e outros do género. Os grupos alquilo inferior podem ter substituintes tais como os átomos de halogéneos, o grupo hidroxilo, o grupo amino e outros do género. 0 número dos susbtituintes é usualmente e preferencialmente de 1 a 3.
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Os grupos cicloalquilo são de 5 a 7 membros tais como os grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e outros do género. Os grupos cicloalquilo podem ter um ou mais substituintes que incluem um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino e outros do género. 0 número de substituintes usualmente preferido é de 1 a 3.
Exemplo do átomo de halogéneo incluem os átomos de cloro, bromo, flúor e iodo.
Os grupos arilo, incluem os grupos fenilo, naftilo, bifenilo e outros do género. Os grupos arilo podem ter um ou mais substituintes que incluem um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino e outros do género. 0 número de substituintes usualmente preferido é de 1 a 3.
Os grupos arilalquilo incluem, por exemplo, os grupos fenil-metilo, feniletilo, naftilmetilo e outros do género. A porção arilo dos grupos arilalquilo podem ter um ou mais substituintes que incluem um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino e outros do género. 0 número de substituintes usualmente preferido é de 1 a 3.
Os grupos amino cíclico incluem grupos amino cíclicos de 5 a 7 membros tais como os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, homo-piperidinilo e outros do género. Os grupos amino cíclicos podem conter um ou mais heteroátomos, preferencialmente um heterogrupo seleccionado do grupo constituído pelos átomos de oxigénio, enxofre e azoto, como átomos constituintes do anel. Exemplos destes incluem os grupos 3-oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-pirazolidinilo, 1-imidazolidinilo, e outros do género. Os grupos amino cíclicos podem ter um ou mais substituintes, que incluem um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino e outros do género. O número de substituintes é usualmente e preferencialmente de 1 a 3. Exemplos do grupo alcoxilo inferior incluem o metoxilo, o etoxilo, o propoxilo, o isopropoxilo e outros do género. 0 grupo alquilamino refere-se a um grupo mono-alquilamino inferior ou a 73 298 ΟΡ 91019-7 -7-
um grupo di-alquilamino inferior, e exemplos dest.es incluem monometilamino monoetilamino, dimetilamino, dipropilamino, monobutilamino e outros do género.
Uma estrutura parcial -NHCH(CONH2)CH2CH2CO- do composto de fórmula (I)f tem isómeros D- e L-, uma vez que tem um átomo de carbono assimétrico. Usualmente é preferido o isómero D-.
Tal como para a posição 1 da parte sacarose do composto de fórmula (I)f esta possui isómeros anoméricos (isómeros a- e β-) sendo ambos utilizáveis para a vacina do presente invento.
Por motivos de conveniência, ambos os isómeros anoméricos são aqui representados ao mesmo tempo pela seguinte fórmula estrutural parcial:
A- 0- CH
OH NHR
Será feita uma descrição acerca dos processos de produção dos compostos de fórmula (I):
CHzOA
CHjCHCO- X- NH- CHCHzCHzCOOH ( I ) (II)
Nomeadamente, um composto de fórmula (II) pode reagir com um composto de fórmula (III) através de um método de condensação
73 298 ΟΡ 91019-7 -8-freguentemente utilizado na síntese dos péptidos, tal como o método da carbodiimida, o método "eintopf" ou o método do éster activo, para formar o composto pretendido de fórmula (I). Por exemplo, quando se emprega o método do éster activo, usualmente, um composto de fórmula (II) é dissolvido num solvente inactivo orgânico tal como a dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrilo ou uma sua mistura e reage com um reagente para se formar o éster activo, tal como carbonato de N,N-dissuccinimi-dilo, Ν,Ν-carbonilimidazol ou oxalato de Ν,Ν-dissuccinimidilo, preferencialmente na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina, N-metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina, entre 0°C e cerca de 60eC, durante 30 minutos a várias horas formando-se um éster activo, ao qual é adicionado um composto amina de fórmula (III), na presença de uma base tal como as atrás descritas, a uma temperatura entre cerca de -15°C e cerca de 60°C, preferencialmente de 0°C a 25°C, podendo a reacção ser conduzida durante várias dezenas de minutos até cerca de um dia. 0 anterior reagente para a formação do éster activo pode ser utilizado numa quantidade equimolar à do composto de fórmula (II). A anterior base orgânica pode também ser usada numa quantidade equimolar ou um excesso em relação à do composto de fórmula (II). Então, o produto resultante é purificado por croma-tografia em coluna de sílica-gel, ou um processo do género, de modo a obter-se o composto de fórmula (I). O composto de fórmula (II) de partida pode ser preparado de acordo com o processo descrito na Publicação de Patente Japonesa Nfi. 63-11359. 0 complexo que constitui a vacina do presente invento, é tal que, um composto de fórmula (I) ou o seu sal se agrega com, se desejado, um lípido para se formar um retículo endoplasmático fechado, e o antigénio do vírus da gripe é incorporado na membrana deste. TJm exemplo típico disto é a vacina de partículas semelhantes a vírus, isto é, designada por virossoma.
Vai ser efectuada uma descrição acerca do antigénio da vacina do presente invento.
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Os antigénios utilizáveis no presente invento incluem o antigénio HA (hemaglutinina), o antigénio NA (neuraminidase) do vírus da gripe e outros do género. Usualmente é desejavelmente utilizada uma sua mistura, isto é, o chamado antigénio HANA. o antigénio HANA pode ser obtido por purificação do vírus da gripe, através de tratamentos de separação por centrifugação de alta e baixa velocidade ou por tratamento químico de iam fluido alantoico infectado com o vírus da gripe, solubilização do vírus purificado com um surfactante tal como o Triton X-lOO, o colato de sódio ou outros do género, ou separação do vírus com iam solvente orgânico tal como um éter e purificação e isolamento por centrifugação em gradiente de densidade de sacarose, cromatografia de afinidade e outros do género. 0 antigénio assim obtido é utilizado usualmente numa quantidade de 1/300 a 10 partes em peso, preferencialmente l/ioo a 1 parte em peso, por 1 parte em peso do composto de fórmula (I) ou do seu sal. A vacina do presente invento pode ser produzida por vários processos tais como um processo comum para produção de lipos-somas. Exemplos típicos dos processos serão descritos adiante. 0 antigénio do vírus da gripe, um composto de fórmula (I) ou o seu sal e preferencialmente um fosfolípido, são misturados em conjunto numa solução tampão adequada, tal como uma solução tampão fosfato ou outros do género, e uma quantidade eficaz (preferencialmente 0,1 a 20% p/v) de um surfactante tal como o colato de sódio, o octilglicósido ou outros do género, é adicionada à mistura para a solubilizar. A mistura é então diali-sada para a remoção do surfactante usado, obtendo-se desse modo a vacina para a gripe do presente invento. Pode ser incorporado na vacina do presente invento um sacárido tal como a glucose, maltose ou lactose, um sal tal como o cloreto de sódio, ou uma sua mistura, como isotonizante.
Exemplos dos fosfolípidos incluem fosfatidilgliceróis tais como o dimiristoilfosfatidilglicerol e o dipalmitoilfosfatidil-glicerol; fosfatidilserina; fosfatidilcolinas tais como a dipalmitoilfosf atidilcolina; fosfatidiletanolamina; fosfatidilinosi-
73 298 ΟΡ 91019-7 -10- tol; ácido fosfatídico e outros do género. Estes podem dos a partir de substâncias naturais tal como a gema de ovo ou os grãos de soja, ou podem ser sintéticos. Podem ser utilizados isoladamente ou em forma de uma mistura. A quantidade usada destes é usualmente 1/20 a 20 partes em peso, preferencialmente 1/4 a 3 partes em peso, por 1 parte em peso do composto de fórmula (I) ou do seu sal.
No processo atrás descrito, o fosfolípido pode ser usado em combinação com colesterol, α-tocoferol, fosfato de dicetilo, es-tearilamina ou outros do género, que é utilizado numa quantidade usualmente não superior a 2 partes em peso, preferencialmente 1/10 a 1/2 partes em peso, por uma parte em peso do composto de fórmula (I) ou do seu sal. A vacina do presente invento assim produzida, está usualmente numa forma em que o composto de fórmula (I) ou o seu sal e o fosfolípido formam partículas e o antigénio é incorporado nas membranas destas, o que é designado por virossoma. O diâmetro médio das partículas do virossoma e o potencial zeta da superfície podem ser controlados através da variação da razão entre o composto de fórmula (I) ou do seu sal em relação ao fosfolípido. Usualmente, o diâmetro médio da partícula do virossoma é preferencialmente de 40 a 300 nm e o seu potencial zeta é preferencialmente -5 a -70 mV. A vacina do presente invento é usualmente aplicada por administração subcutânea. São administrados 350 a 12 (em termos da proteína de antigénio) da vacina, uma a várias vezes numa estação.
Os derivados de muramildipéptido do presente invento possuem uma excelente actividade adjuvante e são componentes excelentes da vacina virossoma. A vacina do presente invento tem uma capacidade de produção de anticorpos equivalente ou superior à da vacina virossoma convencional e uma segurança muito superior no que respeita à
73 298 ΟΡ 91019-7 -11 vermelhidão e à febre.
Adicionalmente, a vacina do presente invento tem uma elevada estabilidade também durante o armazenamento e pode ser armazenada numa forma criodessecada.
Os exemplos seguintes ilustrarão ainda mais o presente invento, o que de nenhum modo limita o invento.
Exemplo 1
Foi dissolvido 1,0 g de [6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil)-N--acetilmuramoil)-L-alanil-D-isoglutamina em 100 ml de tetra-hi-drofurano. Foram adicionados 3,0 g de carbonato de N,N-dissucci-nimidilo e 0,15 ml de trietilamina à solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foram então adicionados 0,22 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 28% e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. 0 líquido reaccional foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica-gel. Após purificação por eluição com clorofórmio/metanol seguida de criodessecação a partir de água/dioxano, obteve-se 0,44 g de [ 6-0- (2-tetradecil-hexadecanoil) -N-acetilmuramoil ] -L-alanil-D-glu-tamamida.
Ponto de fusão: 155 a 165°C Massa molecular: 926 (C^Hg-iNgO·^) FAB Mas m/z 927 (M+l) l-H-RMN (DMSO—dg) 5: 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,2 a 1,3, 1,39, 1,50 (58H,m), 1,72 (1H, m), 1,80 (3H, s), 1,93 (1H, m), 2,08 (2H, t, J=8Hz), 2,30 (1H, m), 3,28 (1H, t, J=9Hz), 3,46 (1H, t, J=9HZ), 3,67 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,02 (1H, d-d, J=12Hz, 5Hz), 4,12 (1H, d-q, J=9Hz, 5HZ), 4,31 (2H, m), 4,34 (1H, d, J=10Hz), 4,44 e 4,98 (1H), 5,43 (1H, d, J=4Hz), 6,67 (1H, d, J=4), 6,74 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,65 (1H, d, J-7Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz).
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Exemplo 2
Foi dissolvido 1,0 g de [6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil)-N--acetilmuramoil)-L-alanil-D-isoglutamina em 100 ml de tetra-hi-drofurano. Foram adicionados 0,3 g de carbonato de Ν,Ν-dissuccinimidilo e 0,15 ml de trietilamina à solução. Agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionado 0,2 ml de uma solução aquosa de metilamina a 40% e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. O líquido reaccional foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica-gel. Após purificação por eluição com clorofórmio/metanol seguida de crio dessecação a partir de água/dioxano, obteve-se 0,5 g de -[6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil)-N-acetilmuranoil]-L-alcinil-N--metil-D-glutamamida.
Ponto de fusão: 95 a 100eC
Massa molecular: 939 (C5qH93N50·^) FAB Mas m/z 940 (M+l) l-H-RMN (DMSO-dg) S: 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,2 a 1,3, 1,39, 1,50 (58H, m), 1,73 (1H, m), 1,79 (3H, s), 1,93 (1H, m), 2,07 (2H, t, J=8Hz), 2,30 (1H, m), 2,55 (3H, d, J=5Hz), 3,26 (1H, t, J=9HZ), 3,46 (1H, t, J=9Hz), 3,68 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,03 (1H, d--d, J=12Hz, 5HZ), 4,12 (1H, d-q, J=9Hz, 5Hz) , 4,30 (2H, m), 4,36 (1H, d, J=10Hz), 4,98 (1H, t, J=3,5Hz), 5,43 (1H, d, J=7Hz), 6,67 (1H, d, J=4Hz), 7,01 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=7Hz), 7,71 (1H, d, J-5HZ), 8,07 (1H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz).
Exemplo 3
Foi produzido [6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil)-N-acetilmu-ramoil]-L-alanil-N-etil-D-glutamamida da mesma maneira que no Exemplo 2. -13- 73 298 ΟΡ 91019-7
Massa molecular: 953 (C51Hg5N5011): FAB Mas m/z 954 (M+l) ^-RMN (DMSO-dg) 6: 0,85 (6H, t, J=7Hz), 0,99 (3H, t, J=7Hz), 1,2 a 1,3, 1,39, 1,50 (58H, m), 1,71 (1H, m), 1,79 (3H, s), 1,93 (1H, m), 2,06 (2H, t, J=8Hz), 2,29 (1H, m), 3,04 (2H, d-q, J=3, 5Hz, 7Hz), 3,28 (1H, t, J=9Hz), 3,45 (1H, t, J=9Hz), 3,68 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,03 (1H, d-d, J=12Hz, 5Hz), 4,12 (1H, d-q, J=9Hz, 5Hz), 4,29 (2H, m), 4,35 (1H, d, J=10Hz), 4,97 (1H, t, J=3,5 Hz), 5,44 (1H, d, J=7Hz), 6,68 (1H, d, J=4Hz), 7,01 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=7Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 8,07 (1H, d, J=8Hz), 8,16 (1H, d, J=8Hz).
Exemplo 4
Preparação do antigénio HANA da gripe 0 vírus purificado foi obtido de um fluido alantóico infectado com a estirpe A/Yamagata/120/86 da gripe, através de um tratamento por centrifugação de alta velocidade (23 000 rpm, 90 min), tratamento por centrifugação de baixa velocidade (6 000 rpm, 60 min) e centrifugação em gradiente de densidade de sacarose (30 000 rpm, 3 h). Então adicionou-se Triton X-100 à solução do vírus numa quantidade tal que a concentração do Triton X-100 fosse 1%. Fez-se uma agitação cuidadosa para solubilizar o vírus e então obteve-se a solução do antigénio HANA purificada pelo método do equilíbrio de gradiente de densidade de sacarose.
Preparação da vacina virossoma A partir da solução de antigénio HANA purificado obtido atrás, foram preparados quatro tipos de amostras de vacinas, cada uma com a composição apresentada na Tabela 1, como se segue: os respectivos ingredientes foram misturados em conj unto e então foi adicionado o octilglucósido à mistura, numa quantidade tal que a sua concentração fosse 4%, para solubilizar os ingredientes. Então efectuou-se uma diálise com uma solução tampão de fosfato contendo 5% de glucose (pH 7,4) de acordo com o método convencio-
73 298 ΟΡ 91019-7 -14- nal. A concentração do antigénio HANA de cada amostra assim obtida foi ajustada a 70 fig/ml. A formação do virossoma foi observada na amostra resultante. Os virossomas nas amostras NQ. 1 e Na. 2 do presente invento são apresentados nas Figs. 1 e 2. A vacina virossoma (Na. 1 ou 2) do presente invento e a vacina de controlo foram diluídas até uma concentração de 1/15 da solução inicial de vacina e inoculadas subcutaneamente nas costas de cada um de vim grupo de 10 cobaias, numa quantidade de 0,5 ml. Três semanas após a inoculação, foi novamente inoculada na mesma quantidade. Após 3 e 5 semanas, foi retirado sangue das cobaias e sujeito ao Teste de Inibição da Hemaglutinina, de acordo com o método WHO, para se determinar a capacidade de formação de anticorpos. Os resultados são apresentados na Tabela 1. (Segue Tabela 1)
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Tabela 1
Capacidade de forma- ção de anticorpos Amos tras Composição (valor de Hl) 3 semanas 5 : semanas Na. HANA 70 /zg 1 Composto do Exemplo 1 300 μ<3 <80 5120 Posfatidilcolina 225 m Fosfatidilglicerol 150 Mg HANA 70 Mg 2 Composto do Exemplo 2 300 Mg <80 2560 Fosfatidilcolina 225 Mg Fosfatidilglicerol 150 Mg Capacidade de forma- ção de anticorpos Amos tras Composição (valor de Hl) 3 semanas 5 semanas N°. HANA 70 Mg 3 Composto do Exemplo 1 600 Mg Dimiristoilfosfatidil- 450 Mg <80 2560 colina Dimiristoilfosfatidil- 300 Mg glicerol HANA 70 Mg Composto do Exemplo 1 600 m 4 Dimiristoilfosfatidil- 600 m <80 2560 glicerol Coresterol 300 m HANA 70 m Controlo Composto de controlo* 300 m <80 2560 1 Coresterol 300 Mg Controlo 2 HANA 70 Mg <80 1280 Controlo 3 Vacina HANA 70 Mg <80 1280 Controlo Vacina de partícula com· - 70 Mg <80 1280 4 pleta inactivada em for· malina 73 298 ΟΡ 91019-7 -16-
É evidente da Tabela anterior que as vacinas do presente invento exibem uma capacidade produtora de anticorpos equivalente ou superior à das vacinas de controlo. * Composto de controlo: 6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil)-N--acetilmuramoil-L-alanil-D-isoglutamina.
Teste de reaccão de vermelhidão
No teste de reacção de vermelhidão, foram inoculados subcu-taneamente 0,5 ml da amostra no dorso de cada um de 5 coelhos, sendo a área avermelhada superficial de cada coelho determinada diariamente, calculada a área total dos cinco coelhos e então calculada a área média de superfície avermelhada dos coelhos. Os resultados são apresentados na Tabela 2. (segue Tabela 2)
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Tabela 2
Amostra Na. Composição Teste de reacção lhidão de verme- Na animais positivos/ /Na animais testados Área de super fície vermelha (cm2) 1 dia 2 3 dias dias HANA 70 βg Composto do Exemplo 1 300 βg 1 Fosfatidil- 1/5 1/1 0 0 colina 225 βg Fosfatidil- glicerol 150 βg HANA 70 βg Composto do Exemplo 2 300 βg 2 Fosfatidil- 1/5 1/0 0 0 colina 225 βg Fosfatidil- glicerol 150 βg Controlo HANA 70 βg 1 Composto de controlo 300 βg 5/5 5/7 4,2 8,5 Colesterol 300 βg Controlo Vacina HANA 70 μg 3/5 4,5 4,0 1,6 2 /'f Κ
73 298 ΟΡ 91019-7 -18- È evidente da tabela anterior que o grau de vermelhidão causado pelas vacinas do presente invento foi mais baixo do que o causado pelas vacinas de controlo.
Teste da febre
No teste da febre, foi introduzido 1 ml de cada amostra numa veia de um coelho, de acordo com o Teste Padrão Geral de Produtos Biológicos. Quando o total da elevação da febre por reacção de três coelhos era 1,3°C ou menos, os resultados do teste da febre foram apresentados como negativos, e quando era de 2,5°C ou mais, os resultados foram apresentados como positivos.
Tabela 3
Amostra Ns. Composição Teste da febre (Elevação total da temperatura do corpo de 3 coelhos) HANA 70 μg 1 Composto do Exemplo 1 300 μg 0,81eC Fosfatidilcolina 225 μg Resultado: negativo Fosfatidilglicerol 150 μg HANA 70 μg 2 Composto do Exemplo 2 300 μg o H O O Fosfatidilcolina 225 μg Resultado: negativo Fosfatidilglicerol 150 μg Controlo HANA 70 μg 2,66 °C 1 Composto de controlo 300 μg Resultado: positivo Coresterol 300 μg É evidente da tabela anterior que o grau de elevação da febre causado pelas vacinas do presente invento foi inferior ao causado pela vacina de controlo.
Claims (22)
- 73 298 ΟΡ 91019-7 -19-REIVINDICACÕES 1 - Processo de preparação de derivados de muramildipéptido com a seguinte fórmula geral (I) A-0-CH2( I ) em que R representa um grupo acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, X representa resíduo de L-alanina, resíduo de L-serina, resíduo de L-valina ou resíduo de glicina, A representa um resíduo de ácido gordo tendo 10 a 60 átomos de carbono, e R^ e R2 rePresen~ tam, independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo arilalquilo substituído ou não substituído, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo amino ou um grupo alquilamino inferior, ou R*l e R2 podem formar um grupo amino cíclico em conjunto com o átomo de azoto ao qual R-l e R2 se ligam directamente, grupo amino cíclico que pode ter um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por átomos de oxigénio, enxofre e azoto, como átomos constituintes do anel, e que pode estar substituído ou não substituído, e dos seus sais, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) (segue fórmula) 73 298 ΟΡ 91019-7-20CH 2 ΟΑOH NHR (II) CONHz CHjCHCO- X- NH- CHCH2CH2COOH na qual Rf X e A têm os mesmos significados que anteriormente, com um composto de fórmula (III): R.(III) na qual R± e R2 ^êm os mesmos significados que anteriormente, por condensação e em seguida, opcionalmente a formação do sal.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar resíduos de ácido gordo ramificado, tendo 20 a 40 átomos de carbono.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar resíduo de L-alanina.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por e R2 representarem independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo alquilo inferior ter 1 a 6 átomos de carbono.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo cicloalquilo ter um anel de 5 a 7 membros.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo amino cíclico ter um anel de 5 a 7 membros. 73 298 ΟΡ 91019-7 /, ..Μ-21-
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar um grupo acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, X representar resíduo de L-alanina, A representar resíduos de ácido gordo de cadeia ramificada tendo 20 a 40 átomos de carbono e ^ s Rj representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um derivado de muramildipéptido seleccionado do grupo constituído por [6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil)-N-acetil-muramoilJ-L-alanil-D-glutamamida, [6-0-(2-tetradecil-hexadecanoil ) -N-acetilmuramoil ] -L-alanil-N-metil-D-glutamamida e [6 -0--(2-tetradecil-hexadecanoil)-N-acetilmuramoil]-L-alanil-N-etil-D--glutamamida.
- 10 - Processo de preparação de uma vacina para a gripe, caracterizado por se misturar um composto de fórmula geral (I): A- 0- CH2( 1 ) em que R representa um grupo acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, X representa resíduo de L-alanina, resíduo de L-serina, resíduo de L-valina ou resíduo de glicina, A representa um resíduo de ácido gordo tendo 10 a 60 átomos de carbono e e Rj representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo arilalquilo substituído ou não substituído, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo amino ou um grupo alquilamino inferior ou R1 e R2 podem formar um grupo amino cíclico em conjunto com o átomo de azoto ao -22- 73 298 ΟΡ 91019-7 qual R^ e R2 se ligam directamente, grupo amino cíclico que pode ter um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por átomos de oxigénio, enxofre e azoto, como átomos constituintes do anel, e que pode estar substituído ou não substituído, ou um seu sal, com um antigénio do vírus da gripe, de modo a formarem um complexo.
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por A representar resíduos de ácido gordo ramificado tendo 20 a 40 átomos de carbono.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por X representar resíduo de L-alanina.
- 13 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por R-l e R2 representarem independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
- 14 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por R representar um grupo acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, X representar resíduo de L-alanina, A representar resíduos de ácido gordo de cadeia ramificada tendo 20 a 40 átomos de carbono e R-l e R2 representarem independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
- 15 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por o antigénio do vírus da gripe ser um antigénio HANA da gripe.
- 16 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por o antigénio ser usado numa quantidade de 1/300 a 10 partes em peso por 1 parte em peso do composto de fórmula (I) ou do seu sal.
- 17 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por se misturar ainda um lípido, de modo que o composto de fórmula (I) ou o seu sal e o lípido formem um retículo endoplásmico fechado, sendo o antigénio do vírus da gripe incor- -23- 73 298 ΟΡ 91019-7 porado na sua membrana.
- 18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteriza-do por se preparar uma vacina virossoma.
- 19 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteriza-do por R representar um grupo acilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, X representar resíduo de L-alanina, A representar resíduos de ácido gordo ramificado tendo 20 a 40 átomos de carbono e e R2 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
- 20 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteriza-do por o antigénio do vírus da gripe ser um antigénio HANA da gripe.
- 21 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteriza-do por o lípido ser um fosfolípido e ser usado numa quantidade de 1/20 a 20 partes em peso por 1 parte em peso do composto de fórmula (I) ou do seu sal.
- 22 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza-do por o lípido ser usado numa quantidade de 1/4 a 3 partes em peso por 1 parte em peso do composto de fórmula (I) ou do seu sal. Lisboa, 3li ω ,99, Por DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
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