PT98166A - Processo para a preparacao de derivados do aminodiol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
f
Descrição referente à patente de invenção de HOECHSI ÂKÍIEE&ESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. íleinz-Werner Iíleemann, Dr. Rainer Henning e Dr. HansJSrg Urbach, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ΑΡΙΏΤΟΡΙΟΙ E DE COMPOSIÇÕES FARuÁOÊUglCAS ÇflB 03 COHEBtt"
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I
(I) na qual *1 r\ ΈΓ e podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, l-/ãril com 0^-0^ com 1,1-di-^ãril com 1
06“ai4-7~al(luil0 com σΐ"°6 0U 1 í1 ,l-tri-/ãril com 0^-0χ^_7--alquilo com G-^-Ogj 2 R^ representa alquilo com Gq-Gq2? ciclo-alquilo com G^-G-^g mono-bi- ou tricíclico, ou ciclo-alquil-alquilo com G^-Gqg no radical ciclo-alquilo e G^-Gg n0 radical alquilo, mono-, t)i ou tricíclico, podendo o radical cicloalquilo ser respecti vamente substituído com alquilo com G-^-Cg; e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com Gq-G·^» ãuií° com G^- O-j^» cicloal- quil-alquilo com 0j-0q2 no ra(iical ciclo-alquilo e 0q-0g no radical alquilo, arilo com Gg-Oq^, aril-alquilo com Gg-Gq^ no radical arilo e G-^-Gg no radical alquilo, podendo os radicais arilo ser respectivamente substituídos com um, dois ou três radicais de entre os grupos alquilo com G-^-Og, alcóxi com G-^-G^ ou halogénio, Het ou Het-alquilo com G-^-Og, em que Het representa um anel hetero-cíclico com 5,6 ou 7 átomos, que pode eventualmente ser benzanelado e aromático, parcial ou to talmente hidrogenado, e que apresenta como hetero-elemento um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre o grupo N, 0, 8, NO, SO e SOg, e que pode ser substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre os grupos alquilo com σΊ-< 1^6 ’ alcóxi com Gq-G^ e halogénio; 6 7- R e Rr podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com Gq-Oqg, ciclo-alquilo com G^-Oqgj cicloalquil -alquilo com 0^-0·^ no radical ciclo-alquilo e G-^-Gg no radical alquilo, arilo com Gg-Oq^, ou aril-alquilo com Gg-Oq^ no radical arilo e G-^-Og no radical alquilo, podendo os radicais arilo ser respectivamente substituídos com um, dois ou três radicais de entre os grupos alquilo com 0-,-0,-, alcóxi com Gq-C^ ou halogénio; ou R° e w representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alqui lo com G^-0^2» bem como dos seus sais. - 2 -
Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo se aplica aos radicais alcéxi deles derivados.
Por ciclo-alquilo compreendem-se p.e. cielopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.
Os radicais designados por Het têm de preferência um dos seguintes significados: piridilo, tiazoli-lo, tienilo, piranilo, benzofurilo, isobenzo-furilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizi» nilo , isoindolilo, indolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, oinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo. Os radicais podem ser aromáticos, parcial ou totalmente hidrogenados. Podem ser substituídos com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre os grupos alquilo com 0-^-0^, alcoxi com C-pO^ e halogénio.
Por arilo com compreende-se p.e. fenilo, naftilo ou bifenililo. Dá-se preferência ao grupo fenilo.
Halogénio representa fluor, cloro, bromo
ou iodo Dá-se preferência aos compostos da fér-1 2 mula geral I, na qual R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, 1-^/iril com J-s.1 quilo com 0i-06, l,l-di-/ãril com Og-O^^^-alquilo com O^-Cgj R* representa alquilo com O-^-Oç, ciclo-alquilo com mono- bi- ou tricíclico, ou cicio-alouil-alquilo com no radical ciclo-alquilo e C-^-0^ no radical alquilo, mono-, bi- ou tricíclico; - 3 -
4 5 Μ E e Br têm. as definições anteriores; e 6 7 R e R' podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 0ρ-012, ciclo-alquilo com , cicloalquil -alquilo com n0 Radical ciclo-alquilo e C^-Cg no radi cal alquilo; ou representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alquilo com bem como os seus sais. Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual 1 2 R e E podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio , benzilo, 1-fenil-etilo ou difenil-metilo; 7. R representa metilo, etilo, n-propilo. n-butilo , 2-metil--propilo, 2-etil-butilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-meti-lo ou cicloheptil-metilo; R e Ή/ têm as definições anteriores; e R e R' são iguais e representam hidrogénio ou alquilo com Oi-O^; ou representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alquilo com Ccj-G^, bem como os seus sais. Dá-se muito especialmente preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, benzilo, 1-fenil-etilo ou difenil-metilo; representa metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 2-metil--propilo, 2-etil-butilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-me-tilo ou cicloheptil-metilo; zl q , R e Έ/ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com G-^-0^, ciclo-alquilo com G^-C^, cicloalquil- - 4- -
-alquilo com 0^-0,-, no radical ciclo-alquilo e 0-^-0^ no radical alquilo, fenilo, benzilo, 2-piridilo, 3-piri^í°> 4-piri-dilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-tienilo, 3-^2. nilo, l-metil-imidazol-2-ilo, l-metil-imidazol-4-ilo ou 1-me-til-imidazol-5-ilo; e e ~b7 são iguais e representam hidrogénio ou alquilo com 0-^-0^; ou representam era conjunto com o átomos de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alquilo com 0^-0^; bem como os seus sais. A presenta invenção refere-se ainda a um processo para preparação dos compostos da formula geral I,
caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral IY
na qual os radicais R1, R2, R5, R6 e R7 tlm as definições anteriores, com uma. fosforana da fórmula geral Y,
na qual R e reoresentam tem as definições radicais arilo iguais
,.-8 _10 auceriores e α , e E ou diferentes, de preferen cia fenilo - 5 - 1 (
Para preparação de um composto da fórmula 17 pode partir-se de furanose-N-glicósidos adequadamente protegidos, como D-manofuranose-H-glicósidos, L-gulofuranose-R--glicósidos, D-talofuranose-lí-glicósidos ou L-alofuranose-R--glicósidos. A transformação com um agente C-nucleófilo como um composto de Grignard ou um composto alquil-lítio, num solvente inerte a estes agentes nucleófilos, como eter dietílico, éter di-n-butílico, «2ΪΕ, DIP, TIIP, tetraiiidro-pirano, formal-deído-dimetil-acetal ou DiiE, a uma temperatura entre -30°C e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre -10° e +35°0, eventualmente com o apoio de banho ultra-sónico, for- * 12 nece o derivado da formula II, na qual os radicais Pt , H ,
R?, e R^ têm as definições anteriores. Ό 6
(XX)
R R
Rc A transformação com ácidos em solventes adequados, como água, metanol ou etanol, a uma temperatura de Q°0 a 65°0, de preferencia de 0°C a 30°0, fornece os deriva dos da fórmula III, na qual os radicais R1, R^, R^, R^ e R? têm as definições anteriores.
(III)
Gomo ácidos podem considerar-se ácidos carboxílicos como o ácido acético, ou ácidos sulfónicos como o ácido p-tolueno-sulfónico. A transformação cora agentes oxidantes para cisão dos 1,2-dióis, tais como EalO^ ou Pb(OAc)^, 0a(001)2» Bu^HIO^, lánOg» Ϊ1^+, Oo^^/O^ ou H^IOg em solventes inertes tais como água, éter dietílico, éter di-n-butílico, UTB, DtólE, DIP, IHP ou dioxano, a 0°0 até 50°C, de preferência a 0°G até 35°G, fornece o aldeído da fórmula ΓΥ, na qual os radicais e\ R^, R^, E° e R^ têm as definições anteriores. A reacção de Wittig com uma fosforana adequada num solvente inerte tal como éter dietílico, di-n--butílico, íaTB, DIP, THE, DivíE ou dioxano, a -30°0 até ao ponto de ebulição do solvente, de preferência a 0°0 até 30°0, fornece os compostos em epígrafe da fórmula geral I. Da mesma forma, pode fazer-se reagir o aldeído da fórmula IY com o anião de um fosfina-óxido adequado, de modo a obter os compostos em epígrafe (Horner, ver Krauch, Kunz, "Reaktionai der Organischen Chemie", Huthig Yerlag Heidelberg 1976, pág. 241).
Em algumas combinações dos radicais R1 -- R existem alguns radicais Rx e R^ que são favoráveis â sintese dos derivados da fórmula II e desfavoráveis à síntese dos derivados da fórmula IY. Restes casos procede-se de preferência a uma modança das proteções:
Para tal, o derivado da fórmula III é submetido a uma hidrogenação com hidrogénio e Pd/G ou a uma hidrogenação por transferência com por exemplo formiato de amónia ou ciclohexeno e Pd/G. Solventes adequados são alcoóis como metanol e etanol. A temperatura é seleccionada de preferência entre -20°0 e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre 0°0 e o ponto de ebulição do solvente. 9
faz-se então reagir o composto "bruto da hidrogenaçao com um agente electrófilo adequado, aue apresen- 12 * ~ ta os novos radicais R e R , num solvente como eter dietili-co ou tetrahiclro-furano ou t-butanol, com uma base auxiliar como trietil-amina, etil-diisopropilamina ou IT-metil-piperi-dina. Agentes electrófilos adequados são p.e. cloretos, brometos, iodetos, metil-sulfonatos, tolueno-sulfonatos ou tri-fluormetano-sulfonatos. Para aumentar a velocidade de reac-ção em caso de utilização de cloretos ou brometos pode juntar--se com vantagem iodeto de sódio. A temperatura de reacção é seleccionada entre 0°0 e o ponto de ebulição do solvente, de preferencia entre 20°0 e o ponto de ebulição do solvente.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção constituem importantes compostos intermediários para a preparação de composições farmacêuticas, em especial de inibidores da renina e da HlV-protease. Inibi-dores em cuja síntese podem ser aplicados com vantagem os compostos da fórmula geral I, são descritos p.e. in PEBS Lett. 230, 38 (1988); J#med. Chem. 31, 2264- (1988); J.iled.Chem. 31, 227? (1988); Biochem. Biophys. Res. Commun. 14-6, 959 (1987) e EP-À-370 4-54-. Índice das abreviaturas utilizadas: 00f Oromatografia em camada fina DOI Desorption Obemical lonisation DIP Éter di-isopropílico DivIE 1,2-Bimetóxi-etano AE Acetato de etilo FAB Fast atom bombardment Hep n-Heptano M Pico molecular MeOH metanol Espectro de massa Éter metil-tert,-butílico - 8 -
R-etil-morfolina T.A. Temperatura ambiente
Ponto de fusão í£Q? Tetrahidro-furano.
Os exemplos que se seguem destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção, sem no entanto a limitarem. K ,N-Dibenzil-/I-ciclohexilmetil-(2,3-isopropilideno)-2(R),
3(S)-dihidróxi-5-(2-piri di1)-p ent-4-en-l- ill7 -amina
Dissolver 1,3 g de l·! ,H-dihenzil -/J- -ciclo-j hexilmetil-(2,3-isopropilideno)-2(R), 3(R) , 4(R) , 5(R) , 6-pen-tahidr6xi7-hexilamina em 65 ml de éter dietílico e juntar 25 ml de solução de KH PO lm. Depois juntar à T.À. 2,7 g de ITalQ^ em 50 ml de água e agitar a essa temperatura durante 4 dias. Em seguida juntar 50 ml de solução aquosa de Na2S0^ a 10 extrair 3 x com 100 ml de éter dietílico, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente no vácuo. Depois secar ainda durante 3 horas à T.A. no vácuo de bomba de óleo, de modo a obter o aldeído bruto.
Suspender 1,1 g de cloreto de 2-picolil--trifenil-fosfónio em 15 inl de THE (anidro), e à T.À. juntar 0,3 g de t-butilato de potássio. Passadas 3»5 h arrefecer a 0°0 e adicionar gota a gota o aldeído bruto acima obtido, em 10 ml de THE. Agitar durante 18 horas à T.A., vazar a mistura de reacção em 100 ml de solução aquosa saturada de HaHOO^ e extrair 3 x com 100 ml de AE, secar sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente no vácuo. A cromatografia sobre sili-cagel com éter diisopropílico fornece 980 mg do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor, que de acordo com a RiviT é quase exelusivamente trans. - 9 - 53? (DIP) - 0,31 MS (DCI)í 511 (M+l) EIEMPL0 la Έ ,H-I)ibenzil-//I-cicloiiexilmetil~(2,3-isopropilideiio)-2(R) , 3(5)-4(5), 5(R)-6-pentahidróxi7-hexilamina
Dissolver 5?2 g de XT-benzhidril-^I-ciclo-hexilmetil-(2,3-isopropilideno)-2(R), 3(R), 4(R), 5(R)-6-pen-tah.idroxi7-b.exilamina em 200 ml de metanol, juntar 6,8 g de formiato de amónia e 1,0 g de pd/O a 10 %, e agitar durante 3 horas à temperatura ambiente. Piltrar o oatalizador, evaporar o metanol no vácuo, retomar em 200 ml de 1E/200 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e extrair mais 2x com 200 ml de AE. Secar sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente no vácuo. Retomar em 100 ml de THP (anidro); juntar 2,6 ml de brometo de benzilo, 3ml de diisopropil-etil--amina e 6,4 g de Hal (anidro) e deixar ferver sob refluxo durante 16 horas. Em seguida vasar em 250 ml de solução aquo sa saturada de bicarbonato de sódio e extrair 3% com 150 ml de AE. Secar sobre sulfato de sódio, e evaporar o solvente no vácuo. Â cromatografia sobre silicagel com MTB fornece 4,2 g do composto em epígrafe sob a forma de espuma branca.
Hf (ΜΪΒ) =0,42 MS (DOI): 498 (M+l) 5AEMPL0 lb 3tf-Benzhidril-/I-ciclohexilmetil, (2, 3-isopropilideno)-2(R), 3(5), 4(E), 5(R)-6-pentahidróxi7-bexilamina
Dissolver 1,7 g H-benzhidril-./1-ciclohe-xilmetil, (2,3-* 5,6-diisopropilideno)-2(R), 3(3), 4(R), 5(R)~ -6-pentahidróxi7-hexilamina em 70 ml de metanol e juntar 1,7 g de ácido p-tolueno-sulfónico. Agitar durante 5 horas à temperatura ambiente, depois vazar a mistura em 300 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio, evaporar o metanol no vácuo e extrair 3x com 150 ml de AE. Secar sobre - 10 - sulfato de sódio, evaporar o solvente no vácuo e cromatografia sobre silicagel com AE. Obtêm-se 1,2 g do composto em epígrafe sob a forma de espuma branca. HE (ΞΕ) = 0,41 MS (EAB); 484 (ií+1)
EfEMPLQ 1c IT-Benzhidril- £ -ciclohexilmetil, (2,3-5,6-diisopropilideno)--2(H) , 3(H) , 4(R) , 5(H)-ô-pentah.idróxi7-b.exilamina
Oolocar 520 mg de fio de lítio (1 % Na, Çf 3,2 mm) em 12 ml de éter dietílico (anidro), sob atmosfera de argon, e injectar à T.A. aprox. 40 μΐ de brometo de ciclo-hexil-metilo; agitar até a reacção se iniciar, o que se traduz por uma turvação da solução. Depois arrefecer a -10°0 e juntar gota a gota mais 4,2 ml de brometo de ciclohexil-metilo em 6 ml de éter dietílico. Agitar durante 6 horas a -10°0 até 0°0, em seguida arrefecer a -30°0 e adicionar rapidamente dia-cetonido de benzhidrilamino-D-manofuranósido arrefecido a -30°0, em 20 ml de éter dietílico (reacção exotérnica!) . Passados 15 minutos a reacção está terminada de acordo com a OCF. Depois de aditar durante 1 hora à 2.Â. filtrar os resíduos de lítio, vazar a solução dentro 'de 150 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair 3^ com 100 ml de acetato de etilo. Secar sobre sulfato de sódio, evaporar o solvente no vácuo e cromatografar sobre 500 g de silicagel com éter diiso-propílico/tolueno 1:5.
Obtêm-se 4,6 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor.
Rf (DIP) = 0,31 MS (DOI) : 511 (M+l)
Eini.IPLQ ia
Diacetonido de benzliidrilamino-D-manofuranósido 11
Suspender 10 g de D(+)-manose e aprox. 10 mg ácido ρ-toluenosulfónico em 40 ml de 2,2-dimetóxi-pro-pano, e agitar durante lha 40°0. Forma-se uma solução lím pida. Juntar 10 ml.de benzhicLrilamina e deixar ferver sob refluxo durante 24 h. Depois juntar mais 10 ml de 2,2-dimetó xi-propano e 2 ml de benzhi&rilamina e deixar ferver sob reflu xo durante mais 18 h. Evaporar os componentes voláteis no vácuo , retomar com 100 ml de ÀE e lavar 3^ com 100 ml de solução de bicarbonato de sódio. Secar sobre sulfato de sódio, evaporar o solvente no vácuo e cromatografar sobre de silicagel com DIP/tolueno 1:5· 0btem-se 17 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelos claros; p.f.: 82-84°0. 3f (DIP/tolueno 1:3) = 0,41 MS (DCI): 426 (M+l)
Sintese alternativa para o composto do exemplo lc: EXSmPLQ le IT-Benzhidril-^/T-ciclohexilmetil, (2,3-5,6-diisopropilideno)--2(R), 3(R), 4-(R), 5(R)-6-pentah.idróxi7-liexilamina
Dissolver 1,8 g de diacetonido de benzhi-· dri1amino-D-manofuranósido e 1,2 ml de brometo de ciclohexil--metilo em 4Ό ml de formaldeído-dimetil-acetal (destilado de uma liga de K/Na) e fazer reagir com 115 mg cLe fio de lítio (3,2 mm, aprox. 1 % Na) sob atmosfera de argon, em banho ultra -sónico a 20-40°0, durante 3,5 horas. Depois juntar mais 115 mg de fio de lítio e 1,2 ml de brometo de ciclohexil-metilo, e fazer reagir durante mais lha 40-60°0. Vazar a mistura de reacção dentro de 20 ml de solução bicarbonato de sódio e extrair 2x com 100 ml de M3J3. Secar sobre sulfato de sódio, evaporar o solvente no vácuo e cromatografar sobre silicagel com DIP/tolueno 1:3· Obtêm-se 1,1 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. E^ClUPLO 2 N,N-Dibenzil-j/I-ciclohexilmetil-(2,3-isopropilideno)-2(R) , 3(S)-dihi dróxi-5-metil-hex-4-en-l-il7-amina - 12 -
Claims (1)
- 0 composto eia epígrafe do exemplo 2 foi sintetizado em analogia com o exemplo 1. Rf (Dip/Eep 1:10) = 0,53 ISB (DCI): 462 (M+l) iU Π I ΐΐ B I C π 5 E 3 - lã - Prooesso para preparação de compostos da formula geral Ina qual R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio , l-/iril com °5-°14-7- alquilo com Cq-Og, 1,1-di-^/ãril com C6-Ci4_7-alguil0 com 0X-C6 ou 1,1 ,l-tri-/ãril com G6-0q4_7--alquilo com 0]_-0g, em que arilo pode ser respectivamente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre a série alquilo com Cq-C^, alcóxi com Oq-O^ e halogénio 7, H representa alquilo com 0q-012 , ciclo-alquilo com O^-Oqg raonobi- ou tricíclico, ou ciclo-alauil-alouilo com C-,-0-, Q no 5 lo radical ciclo-alquilo e 0-^-0^ no radical alquilo, mono-, bi- ou tricíclico, podendo o radical cicloalquilo ser respectiva— mente substituído com alouilo com 0-,-0,- : ^ 16 - 13 - (HW 4 5 E e Ir podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com cicl0“alqu:i-l0 com ^3-^13» cicloalquil -alquilo com O^-G^no radical ciclo-alquilo e 0-^-0 g no radical alquilo, arilo com Og-O^ » aril-alquilo com Og-G^ no radical arilo e 0-^-0 ^ no radical alquilo, podendo os radicais arilo ser respectivamente substituídos com um, dois ou três radicais de entre os grupos alquilo com 0^-Og, alcóxi com 0-^-C^ ou ha-logénio, Het ou Het-alquilo com G^-Cg, em que Het representa um anel hetero-cíclico com 516 ou 7 átomos, que pode eventualmente ser benzanelado e aromático , parcial ou totalmente hi-drogenado, e qie apreseta como hetero-elemento um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre 0 grupo ΪΤ, 0, S, NO, 30 e SOg» e que pode ser substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes de enjre os grupos alquilo com O-^-Cg, alcóxi com 0-^-0^ e halogénio; e 6 9 E e R’ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo oom G^O-j^ > ciolo-alquilo com 0^-0^^ » cicloal-quil-alquilo com 0^ —0-jpno radical ciclo—alquilo e 0-^—Og no radical alquilo, arilo com Og—1C-j^» ou aril—alquilo com Q^—0-|^, no radical arilo e 0-^-Cg no radical alquilo, podendo os radicais arilo ser respectivamente substituídos com um, dois ou três radicais de entre os grupos alquilo com C-,-0.- , alcóxi 6 *7 i. o com 0^-C^ ou halogénio; ou E e Ir representam em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo cielo--alquilo com 03-¾ 2» bem como dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral IY K5 Hvs^°- 14 - (IV)na qual os radicais r\ R2, , R^ e Έ? têm as definições anteriores, com uma fosforana, e eventualmente se transformar o composto assim obtido nos seus sais. 2fl - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual e R2 podem ser iguais ou diferente e representam hidrogénio , 1-^/ãril com Cg-Opi 7—alquilo com Cq-Og , 1,1-di-^ãril com 0g“°14_7~alquilo com σι“σ6 » eai <3.ue aril° P°de ser respectiva-mente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre a série alquilo com Oq-Og» alcóxi com 0-^-0^ e haloge-mo ·, _3 Λ representa alquilo com Q^-0^ ciclo-alquilo com C^-C^g mono-bi- ou tricíclico, ou ciclo-alquil-alquilo com G^“C]_g no radical ciclo-alquilo e 0^-0^ no radical alquilo, mono-, bi- ou tricíclico; ê- 5 λ R e R tem as definições indicadas na reivindicação 1; e 6 7 R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio , alquilo com Cq-0q2» ciclo-alquilo-com C^-Oq^ cicloalquil -alquilo com no radical ciclo-alquilo e Cq-Og no radical, alquilo; ou representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alquilo com - 32 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da formula geral I, na qual Η·** e R2 podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio benzilo, 2-, 3- ou 4-metil-benzilo, 2-, 3- ou 4—metáxi-ben zilo, 2-, 3~ ou 4-cloro-benzilo, 1-fenil-etilo ou difenil-meti lo; - 15 -R representa metilo , etilo , n-propilo } n-nutilo , 2-metil--propilo, 2-etil-butilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-meti-lo ou cicloheptil-metilo; R e ir têm as definições indicadas na reivindicação 1; e 6 7 , R e R sao iguaxs e representam hidrogénio ou alquilo com Οχ-Ο^; ou representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alauilo com G^-O·^. - 4* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual 1 2 R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, benzilo, 2-, 3- ou metil-benzilo, 2-, 3- ou 4-metóxi--benzilo, 1-fenil-etilo ou difenil-metilo, 5 E representa metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 2-metil--propilo, 2-etil-butilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo ou ciclopentil-metilo; 4 6 * E e podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com C-^-G^, cielo-alquilo com 0^-0^, eicloalquil--alquilo com Cno radical ciclo-alquilo e 0-^-0^ no radical alquilo, fenilo, benzilo, 2-piridilo, 3-piridilo , 4-pirilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, l-metil-imidazol-2-xlo, l-metil-imidazol-4-ilo ou 1-metil-imi-dazol-5-ilo; e R^ e '3? são iguais e representam hidrogénio ou alquilo com G1-O4} ou representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo ciclo-alouilo com - 5& - Processo para preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingredien - 16 - te activo uni composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em conjunto com os adjuvantes farmacêuticos usuais. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 2 de Julho de 1990 , sob o STS. P 40 21 007.3. Lisboa, 1 de Julho de 1991- 17 -
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