JPH04230375A - アミノジオール誘導体 - Google Patents

アミノジオール誘導体

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JPH04230375A
JPH04230375A JP3160617A JP16061791A JPH04230375A JP H04230375 A JPH04230375 A JP H04230375A JP 3160617 A JP3160617 A JP 3160617A JP 16061791 A JP16061791 A JP 16061791A JP H04230375 A JPH04230375 A JP H04230375A
Authority
JP
Japan
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alkyl
cycloalkyl
aryl
hydrogen
formula
Prior art date
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Pending
Application number
JP3160617A
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English (en)
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
ハインツ−ヴエルナー・クレーマン
Rainer Henning
ライナー・ヘニング
Hansjoerg Urbach
ハンスイエルク・ウルバツハ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】〔発明の構成〕本発明は式Ｉ
【化３】 で表される化合物およびその塩に関する。
【０００２】上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるか
または相異なっていて、水素、１−〔（Ｃ６〜Ｃ１４）
−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１，１−ジ
−〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキルまたは１，１，１−トリ−〔（Ｃ６〜Ｃ１４）
−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここで各場
合のアリールは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルコキシおよびハロゲンからなる系より選択さ
れる１個または２個の同一または相異なる基で置換する
ことが可能である〕であり；Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）−
アルキル、単環式、二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８
）−シクロアルキルまたは単環式、二環式または三環式
（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキル〔ここでシクロアルキル部分はそれぞれ場合に
より（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されている〕であ
り；Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは相異なってい
て、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１
２）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアル
キル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−
アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６
）−アルキル（ここで各場合のアリールは（Ｃ１〜Ｃ６
）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシおよびハロ
ゲンからなる群より選択される１個、２個または３個の
基で置換することが可能である）、ｈｅｔまたはｈｅｔ
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここでｈｅｔは、場合に
よりベンゼンと縮合しており、そして部分的または完全
に水素化された芳香族性のものであることができ、ヘテ
ロ成分としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から
なる群より選択される１個または２個の同一または相異
なる基を含有しかつ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルコキシおよびハロゲンからなる群より選
択される１個または２個の同一または相異なる基で置換
されうる５−、６−または７−員複素環式環である〕で
あり；そしてＲ６およびＲ７は同一であるかまたは相異
なっていて、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シ
クロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ
１４）−アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここで各場合のアリールは
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキ
シおよびハロゲンからなる群より選択される１個、２個
または３個の同一または相異なる基で置換することが可
能である〕であるかまたはＲ６およびＲ７はそれらを担
持している炭素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ１２）−
シクロアルキルである。
【０００３】アルキルは直鎖または分枝鎖状であること
ができる。このことはアルキルから誘導される基例えば
アルコキシにも適用される。
【０００４】シクロアルキルは例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを意味するものと解される。
【０００５】ｈｅｔとして示される基は以下の基、すな
わちピリジル、チアゾリル、チエニル、ピラニル、ベン
ゾフリル、イソベンゾフリル、フリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラジニル、インダゾリル、キノリル、イソ
キノリル、フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
インドリジニル、イソインドリル、インドリル、キノキ
ザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、オキサゾリル
、イソキサゾリルまたはイソチゾリルのうちの１つを意
味するのが好ましい。これらの基は芳香族性のものであ
りうるかまたは部分的もしくは完全に水素化されうる。 それらは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１
個または２個の同一または相異なる基で置換されうる。
【０００６】（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールは例えばフェ
ニル、ナフチルまたはビフェニリルを意味するものと解
される。フェニルが好ましい。
【０００７】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素である。
【０００８】好ましい式Ｉの化合物は式中、Ｒ１および
Ｒ２が同一であるかまたは相異なっていて、水素、１−
〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキルまたは１，１−ジ−〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリー
ル〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここで各場合のアリ
ールは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルコキシおよびハロゲンからなる系より選択される１個
または２個の同一または相異なる基で置換することが可
能である〕であり；Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
単環式、二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロ
アルキルまたは単環式、二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ
１８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルで
あり；Ｒ４およびＲ５が前述の定義を有し；そしてＲ６
およびＲ７が同一であるかまたは相異なっていて、水素
、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シ
クロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、またはＲ６およ
びＲ７がそれらを担持している炭素原子と一緒になって
（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキルである；化合物およ
びその塩である。
【０００９】特に好ましい式Ｉの化合物は式中、Ｒ１お
よびＲ２が同一であるかまたは相異なっていて、水素、
ベンジル、２−、３−または４−メチルベンジル、２−
、３−または４−メトキシベンジル、２−、３−または
４−クロロベンジル、１−フェニルエチルまたはジフェ
ニルメチルであり；Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−エチルブチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまた
はシクロヘプチルメチルであり；Ｒ４およびＲ５が前述
の定義を有し；そしてＲ６およびＲ７が同一であって、
水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ６およびＲ７がそれらを担持している炭素原子と一緒
になって（Ｃ５〜Ｃ１７）−シクロアルキルである；化
合物およびその塩である。
【００１０】極めて特に好ましい式Ｉの化合物は式中、
Ｒ１およびＲ２が同一であるかまたは相異なっていて、
水素、ベンジル、２−、３−または４−メチルベンジル
、２−、３−または４−メトキシベンジル、１−フェニ
ルエチルまたはジフェニルメチルであり；Ｒ３がメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロ
ピル、２−エチルブチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチルまたはシクロヘプチルメチルであり；
Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは相異なっていて、
水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ
クロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ３）−アルキル、フェニル、ベンジル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、
４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−チエニル、３−
チエニル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メ
チルイミダゾール−４−イルまたは１−メチルイミダゾ
ール−５−イルであり；そしてＲ６およびＲ７が同一で
あって、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか
またはＲ６およびＲ７がそれらを担持している炭素原子
と一緒になって（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキルである
；化合物およびその塩である。
【００１１】本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法に関
する。それは式ＩＶ
【化４】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前述の
定義を有する）の化合物を式Ｖ
【化５】 （式中、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有しそしてＲ８
、Ｒ９およびＲ１０は同一または相異なるアリール基好
ましくはフェニル基である）のホスホランと反応させる
ことからなる。
【００１２】式ＩＶの化合物を製造するには、適当に保
護されたフラノース−Ｎ−グリコシド例えばＤ−マンノ
フラノース−Ｎ−グリコシド、Ｌ−グロフラノール−Ｎ
−グリコシド、Ｄ−タロフラノース−Ｎ−グリコシドま
たはＬ−アロフラノース−Ｎ−グリコシドを出発物質と
して使用することができる。該グリコシドと炭素ヌクレ
オフィル例えばグリニャール化合物またはアルキルリチ
ウム化合物とを、これらのヌクレオフィルに不活性であ
る溶媒例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテ
ル、ＭＴＢ、ＤＩＰ、ＴＨＦ、テトラヒドロピラン、ホ
ルムアルデヒドジメチルアセタールまたはＤＭＥ中にお
いて、所望により超音波を用いて−３０℃から溶媒の沸
点までの温度、好ましくは−１０°〜＋３５℃の間の温
度で反応させると式ＩＩ
【化６】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前述の
定義を有する）を有する誘導体が得られる。
【００１３】該誘導体を適当な溶媒例えば水、メタノー
ルまたはエタノール中、０℃〜６５℃好ましくは０℃〜
３０℃で酸と反応させて式ＩＩＩ
【化７】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前述の
定義を有する）の誘導体を得る。
【００１４】適当な酸はカルボン酸例えば酢酸またはス
ルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸である。
【００１５】次に不活性溶媒例えば水、ジエチルエーテ
ル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢ、ＤＭＥ、ＤＩＰ
、ＴＨＦまたはジオキサン中で、１，２−ジオールを開
裂する酸化剤例えばＮａＩＯ４またはＰｂ（ＯＡｃ）４
、Ｃａ（ＯＣｌ）２、Ｂｕ４ＮＩＯ４、ＭｎＯ２、Ｔｌ
３＋、Ｃｏ３＋／Ｏ２またはＨ５ＩＯ６と０℃〜５０℃
好ましくは０℃〜３０℃において反応させて基Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が前述の定義を有する式ＩＶ
のアルデヒドを得る。
【００１６】ついで不活性溶媒例えばジエチルエーテル
、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢ、ＤＩＰ、ＴＨＦ、
ＤＭＥまたはジオキサン中で適当なホスホランと−３０
℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜３０℃においてウィ
ッティヒ反応させて式Ｉの標記化合物を得る。また式Ｉ
Ｖのアルデヒドを適当なホスフィンオキシドの陰イオン
と反応させて標記化合物を生成することも可能である（
Ｈｏｒｎｅｒ；Ｋｒａｕｃｈ，　Ｋｕｎｚ，　Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），　Ｈｕｅｔｈｉｇ　Ｖｅｒｌ
ａｇ　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　１９７６，　ｐａｇｅ　
２４１参照）。
【００１７】基Ｒ１〜Ｒ７のいくつかの組合せ中、式Ｉ
Ｉの誘導体合成に好都合である基Ｒ１およびＲ２は式Ｉ
Ｖの誘導体合成には不都合である。このような場合には
再保護を実施するのが有利である。
【００１８】このためには式ＩＩＩの誘導体を水素およ
びＰｄ／Ｃでの水素化または例えばギ酸アンモニウムま
たはシクロヘキセンおよびＰｄ／Ｃによる移動水素化の
いずれかに付す。適当な溶媒はアルコール例えばメタノ
ールおよびエタノールである。温度は−２０℃〜溶媒の
沸点で選択するのが有利であるが、０℃〜該沸点が好ま
しい。
【００１９】次に水素化で得た粗生成物を溶媒例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔ−ブタノ
ール中において補助塩基例えばトリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルピペリジンを
用いて、新しいＲ１およびＲ２基を担持している適当な
エレクトロフィルと反応させる。適当なエレクトロフィ
ルは例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネ
ート、トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタン
スルホネートである。塩化物または臭化物を使用する際
の反応速度を増大させるには、無水ヨウ化ナトリウムを
加えるのが好都合である。反応温度は０℃〜溶媒の沸点
、好ましくは２０℃〜該沸点であるように選択する。
【００２０】本発明による式Ｉの化合物は、特にレニン
およびＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である製剤の製造に
有用な中間体である。その合成に式Ｉの化合物を使用す
るのが有利である阻害剤は、例えばＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ
．　２３０，　３８（１９８８），　Ｊ．　Ｍｅｄ．　
Ｃｈｅｍ．　３１，　２２６４（１９８８），　Ｊ．　
Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　３１，　２２７７（１９８８）
，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　
Ｃｏｍｍｕｎ．１４６，　９５９（１９８７）およびヨ
ーロッパ特許出願のＥＰ−Ａ−３７０，４５４号に記載
されている。
【００２１】使用した略記は下記のとおりである。 ＴＬＣ　　　　薄層クロマトグラフィーＤＣＩ　　　　
脱離化学イオン化 ＤＩＰ　　　　ジイソプロピルエーテルＤＭＥ　　　　
１，２−ジメトキシエタンＥＡ　　　　　　酢酸エチル ＦＡＢ　　　　高速原子衝撃 Ｈｅｐ　　　　ｎ−ヘプタン Ｍ　　　　　　　　分子ピーク ＭｅＯＨ　　メタノール ＭＳ　　　　　　質量スペクトル ＭＴＢ　　　　メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルＮＥ
Ｍ　　　　Ｎ−エチルモルホリン Ｒ．Ｔ．　　　室温 Ｍ．ｐ．　　　　融点 ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン
【００２２】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、本
発明はそれらに限定されるものではない。
【００２３】実施例　　１ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−イソプロピリデン）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−５−（２−ピリジル）−ペント−４−エン
−１−イル〕アミン Ｎ，Ｎ−ジベンジル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−イソプロピリデン）−２（Ｒ），３（Ｒ），４
（Ｒ），５（Ｒ），６−ペンタヒドロキシ〕ヘキシルア
ミン１．３ｇをジエチルエーテル６５ｍｌ中に溶解し、
１Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４溶液２５ｍｌを加えた。次にＨ２Ｏ
　５０ｍｌ中におけるＮａＩＯ４　２．７ｇを室温で加
え、混合物をこの温度で４日間撹拌した。次に１０％Ｎ
ａ２ＳＯ３水溶液５０ｍｌを加え、混合物をジエチルエ
ーテル１００ｍｌで３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４
で乾燥しついで溶媒を真空中で除去した。最後に残留物
をオイルポンプ真空中、室温でさらに３時間乾燥して粗
アルデヒドを得た。
【００２４】次に２−ピコリルフェニルホスホニウムク
ロライド１．１ｇをＴＨＦ（無水）１５ｍｌ中に懸濁し
、カリウムｔ−ブチレート０．３ｇを室温で加えた。３
．５時間後、混合物を０℃に冷却しそして上記粗アルデ
ヒドをＴＨＦ１０ｍｌに滴加した。反応混合物を室温で
１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ中
に注ぎそしてＥＡ　１００ｍｌで３回抽出し、抽出物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しついで溶媒を真空中で除去した。 ジイソプロピルエーテルを用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより標記化合物９８０ｍｇを無色油状物
として得たが、これはＮＭＲによればほぼ独占的にトラ
ンスであった。 Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．３１　　　　ＭＳ（ＤＣＩ）：５
１１（Ｍ＋１）
【００２５】実施例　　１ａ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−イソプロピリデン）−２（Ｒ），３（Ｒ），４
（Ｒ），５（Ｒ），６−ペンタヒドロキシ〕ヘキシルア
ミンＮ−ベンズヒドリル−〔１−シクロヘキシルメチル
−（２，３−イソプロピリデン）−２（Ｒ），３（Ｒ）
，４（Ｒ），５（Ｒ），６−ペンタヒドロキシ〕ヘキシ
ルアミン５．２ｇをメタノール２００ｍｌ中に溶解し、
ギ酸アンモニウム６．８ｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ　１．
０ｇを加えついで混合物を室温で３時間撹拌した。触媒
を濾去し、メタノールを真空中で除去し、残留物をＥＡ
　２００ｍｌ／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液２００ｍｌ中に
取り入れそしてＥＡ　２００ｍｌで２回以上抽出した。 抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し
た。残留物をＴＨＦ（無水）１００ｍｌ中に取り入れ、
臭化ベンジル２．６ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン
３．７ｍｌおよびＮａＩ（無水）６．４ｇを加えついで
混合物を還流下で１６時間加熱した。 次にそれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２５０ｍｌ中に注ぎ
、ＥＡ　１５０ｍｌで３回抽出した。抽出物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥しついで溶媒を真空中で除去した。ＭＴＢを
用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより標記化
合物４．２ｇを白色泡状物として得た。 Ｒｆ（ＭＴＢ）＝０．４２　　　　ＭＳ（ＤＣＩ）：４
９８（Ｍ＋１）
【００２６】実施例　　１ｂ Ｎ−ベンズヒドリル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−イソプロピリデン）−２（Ｒ），３（Ｒ），４
（Ｒ），５（Ｒ），６−ペンタヒドロキシ〕ヘキシルア
ミンＮ−ベンズヒドリル−〔１−シクロヘキシルメチル
−（２，３−，５，６−ジイソプロピリデン）−２（Ｒ
），３（Ｒ），４（Ｒ），５（Ｒ），６−ペンタヒドロ
キシ〕ヘキシルアミン１．７ｇをメタノール７０ｍｌ中
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．７ｇを加えた。 混合物を室温で５時間撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水
溶液３００ｍｌに加え、メタノールを真空中で除去しつ
いで残留物をＥＡ　１５０ｍｌで３回抽出した。抽出物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去しそして
残留物をＥＡを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー
処理した。標記化合物１．２ｇが白色泡状物として得ら
れた。 Ｒｆ（ＥＡ）＝０．４１　　　　ＭＳ（ＦＡＢ）：４８
４（Ｍ＋１）
【００２７】実施例　　１ｃ Ｎ−ベンズヒドリル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−５，６−ジイソプロピリデン）−２（Ｒ），３
（Ｒ），４（Ｒ），５（Ｒ）−６−ペンタヒドロキシ〕
ヘキシルアミン アルゴン下、リチウムワイヤー（１％Ｎａ，φ３．２ｍ
ｍ）５２０ｍｇを最初にジエチルエーテル（無水）１２
ｍｌ中に導入し、臭化シクロヘキシルメチル約４０μｌ
を室温で注入しそして混合物を濁度によって示されるが
、反応が開始するまで撹拌した。次に混合物を−１０℃
に冷却し、さらにジエチルエーテル６ｍｌ中における臭
化シクロヘキシルメチル４．２ｍｌを滴加した。混合物
を−１０℃〜０℃で６時間撹拌し、次に−３０℃に冷却
しそして−３０℃に冷却したジエチルエーテル２０ｍｌ
中におけるベンズヒドリルアミノ−Ｄ−マンノフラノシ
ドジアセトニドを迅速に加えた（発熱的！）。１５分後
該反応はＴＬＣによれば既に完了していた。室温で１時
間撹拌後、リチウム残留物を濾去し、反応溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液１５０ｍｌに加えそして混合物を酢酸
エチル１００ｍｌで３回抽出した。それをＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテル／トルエン　１：５を用いるシリカゲル５
００ｇでクロマトグラフィー処理した。標記化合物４．
６ｇが無色油状物として得られた。 Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．３１　　　　ＭＳ（ＤＣＩ）：５
１１（Ｍ＋１）
【００２８】実施例　　１ｄ ベンズヒドリルアミノ−マンノフラノシドジアセトニド
Ｄ（＋）−マンノース１０ｇおよびｐ−トルエンスルホ
ン酸約１０ｍｇを２，２−ジメトキシプロパン４０ｍｌ
中に懸濁し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。この間
に透明な溶液が得られた。ベンズヒドリルアミン１０ｍ
ｌを加え、混合物を２４時間加熱還流した。次にさらに
２，２−ジメトキシプロパン１０ｍｌおよびベンズヒド
リルアミン２ｍｌを加え、混合物を還流下でさらに１８
時間加熱した。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を
ＥＡ　１００ｍｌ中に取り入れ、混合物をＮａＨＣＯ３
溶液１００ｍｌで３回洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を真空中で除去しそして残留物をＤＩＰ／
トルエン　１：５を用いるシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理した。標記化合物１．７ｇが淡黄色結晶として
得られた。融点８２〜８４℃。 Ｒｆ（ＤＩＰ／トルエン　１：３）＝０．４１　　　　
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２６（Ｍ＋１）
【００２９】実施例
１ｃの標記化合物の別合成法実施例　　１ｅ Ｎ−ベンズヒドリル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−，５，６−ジイソプロピリデン）−２（Ｒ），
３（Ｒ），４（Ｒ），５（Ｒ），６−ペンタヒドロキシ
〕ヘキシルアミン ベンズヒドリルアミノ−マンノフラノシドジアセトニド
１．８ｇおよび臭化シクロヘキシルメチル１．２ｍｌを
ホルムアルデヒドジメチルアセタール（Ｋ／Ｎａ合金か
ら蒸留）４０ｍｌ中に溶解し、アルゴン下超音波浴中に
おいてリチウムワイヤー（３．２ｍｍ、約１％Ｎａ）１
１５ｍｇと２０〜４０℃で３．５時間反応させた。次に
リチウムワイヤー１１５ｍｇおよび臭化シクロヘキシル
メチル１．２ｍｌを再び加えそして混合物を４０〜６０
℃でさらに１時間反応させた。反応混合物をＮａＨＣＯ
３溶液２００ｍｌ中に注ぎ、ＭＴＢ　１００ｍｌで３回
抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空
中で除去しついでＤＩＰ／トルエン　１：３を用いてシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した。標記化合物１
．１ｇが無色油状物として得られた。
【００３０】実施例　　２ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−〔１−シクロヘキシルメチル−（
２，３−ジイソプロピリデン）−２（Ｒ），３（Ｓ）−
ジヒドロキシ−５−メチル−ヘキセン（４）−１−イル
〕アミン この化合物は実施例１に従って製造することができた。
【００３１】物理学的性質は下記のとおりであった。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 で表される化合物およびその塩。上記式中、Ｒ１および
    Ｒ２は同一であるかまたは相異なっていて、水素、１−
    〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルキル、１，１−ジ−〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール〕
    −（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは１，１，１−トリ−
    〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルキル〔ここで各場合のアリールは（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシおよびハロゲンか
    らなる系より選択される１個または２個の同一または相
    異なる基で置換することが可能である〕であり；Ｒ３は
    （Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、単環式、二環式または三
    環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキルまたは単環式、
    二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキル
    −（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここでシクロアルキル部
    分はそれぞれ場合により（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置
    換されている〕であり；Ｒ４およびＲ５は同一であるか
    または相異なっていて、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アル
    キル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
    １２）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    （Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリ
    ール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（ここで各場合のアリ
    ールは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
    ルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１個
    、２個または３個の基で置換することが可能である）、
    ｈｅｔまたはｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここ
    でｈｅｔは、場合によりベンゼンと縮合しており、そし
    て部分的または完全に水素化された芳香族性のものであ
    ることができ、ヘテロ成分としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、Ｓ
    ＯおよびＳＯ２からなる群より選択される１個または２
    個の同一または相異なる基を含有しかつ（Ｃ１〜Ｃ６）
    −アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシおよびハロゲ
    ンからなる群より選択される１個または２個の同一また
    は相異なる基で置換されうる５−、６−または７−員複
    素環式環である〕であり；そしてＲ６およびＲ７は同一
    であるかまたは相異なっていて、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２
    ）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル、（
    Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ
    １４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル〔ここで
    各場合のアリールは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１
    〜Ｃ４）−アルコキシおよびハロゲンからなる群より選
    択される１個、２個または３個の同一または相異なる基
    で置換することが可能である〕であるかまたはＲ６およ
    びＲ７はそれらを担持している炭素原子と一緒になって
    （Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキルである。
  2. 【請求項２】　　式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一
    であるかまたは相異なっていて、水素、１−〔（Ｃ６〜
    Ｃ１４）−アリール〕−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまた
    は１，１−ジ−〔（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール〕−（Ｃ
    １〜Ｃ６）−アルキル〔ここで各場合のアリールは（Ｃ
    １〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシお
    よびハロゲンからなる系より選択される１個または２個
    の同一または相異なる基で置換することが可能である〕
    であり；Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、単環式、二
    環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキルま
    たは単環式、二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シ
    クロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり；Ｒ４
    およびＲ５が請求項１記載の定義を有し；そしてＲ６お
    よびＲ７が同一であるかまたは相異なっていて、水素、
    （Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シク
    ロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−
    （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、またはＲ６および
    Ｒ７がそれらを担持している炭素原子と一緒になって（
    Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキルである；請求項１記載
    の化合物およびその塩。
  3. 【請求項３】　　式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一
    であるかまたは相異なっていて、水素、ベンジル、２−
    、３−または４−メチルベンジル、２−、３−または４
    −メトキシベンジル、２−、３−または４−クロロベン
    ジル、１−フェニルエチルまたはジフェニルメチルであ
    り；Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
    、２−メチルプロピル、２−エチルブチル、シクロペン
    チルメチル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘプチ
    ルメチルであり；Ｒ４およびＲ５が請求項１記載の定義
    を有し；そしてＲ６およびＲ７が同一であって、水素ま
    たは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、またはＲ６お
    よびＲ７がそれらを担持している炭素原子と一緒になっ
    て（Ｃ５〜Ｃ１７）−シクロアルキルである；請求項１
    または２記載の化合物およびその塩。
  4. 【請求項４】　　式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一
    であるかまたは相異なっていて、水素、ベンジル、２−
    、３−または４−メチルベンジル、２−、３−または４
    −メトキシベンジル、１−フェニルエチルまたはジフェ
    ニルメチルであり；Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−エチルブチ
    ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまた
    はシクロヘプチルメチルであり；Ｒ４およびＲ５が同一
    であるかまたは相異なっていて、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）
    −アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ５
    〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
    、フェニル、ベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、
    ４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
    チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−メチル
    イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４
    −イルまたは１−メチルイミダゾール−５−イルであり
    ；そしてＲ６およびＲ７が同一であって、水素または（
    Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまたはＲ６およびＲ７
    がそれらを担持している炭素原子と一緒になって（Ｃ５
    〜Ｃ７）−シクロアルキルである；請求項１〜３のいず
    れか１項に記載の化合物およびその塩。
  5. 【請求項５】　　式ＩＶ 【化２】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前述の
    定義を有する）の化合物を適当なホスホランと反応させ
    ることからなる請求項１〜４のいずれか１項に記載の式
    Ｉの化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】　　特にレニンおよびＨＩＶプロテアーゼ
    阻害剤の製剤を製造するための請求項１〜４のいずれか
    １項に記載の化合物の使用。
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