PT97255B - Processo para a preparacao de 3-tia-alquil-flavonas e de 3-oxa-alquil flavonas e substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de HOCHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, Republica Federal Alemã, (inventores; Dr.

Gerhard Beck, Dr. Ulrich Schacht, Dr. Kurt Kesseler e Dr. Ermold Granzer, residentes na Republica Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-TIA-ALQUIL-FLAVONAS E DE 3-OXA-ALQUIL-FLAVONAS SUBSTITUIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

Descrição

GSP ·

Os estudos epidemiológicos em muitos países durante os últimos três decénios demonstraram a existência de uma interdependencia entre concentrações elevadas de colesterol no sangue e o risco de infarte cardíaco (ver por exemplo The Framingham Study, Ann. Intern. Med. 74 (1971) 1-12). São especialrnente responsáveis a este respeito níveis elevados no plasma de Low Density Lipoprotein (LDL). As investigações destes últimos anos (w. Palinski et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86, 1372 (1989), ibid. 84, 2995 (1987) e Kita et al, ibid 84,5928 (1987)) mostraram gue a modificação por via oxidante de partículas de LDL por radicais livres, tais como por exemplo’OH, θ₂~* P^or oxigénio

singuleto são responsáveis pela sua acção aterogénea. A oxidação do LDL é desencadeado pela oxidação dos ácidos gordos de insaturação múltipla nas partículas de LDL. Os produtos de degradação da peroxidação dos lípidos são aldeídos reactivos, como por exemplo nonenal ou dialdeído malónico, os quais reagem com radicais lisina da proteína de ligação do LDL Apo B (Esterbauer et al. J. Lipid, Res. 28, 495 (1387). As partículas de LDL modificadas quimicamente são então capturadas descontroladamente por macrófagos através dos chamados receptores scavenger e transformam aqueles em células espumosas que se manifestam por lesões arterioscleróticas. Os compostos abrangidos pelo presente pedido de patente são antioxidantes específicos do LDL, os quais impedem a oxidação das partículas de LDL. A especificitade dos compostos é obtida por acoplamento de flavonas eficazes como antioxidantes com radicais lipofílicos de cadeia linear ou ramificada que se incorporam de preferên cia nas partículas de LDL (ver M. Krieger, M. J. Mc Phaul,

J. L. Goldstein, M. S. Brown, J. Biol. Chem. 254, 3845 (1979).

O objecto da presente invenção são flavonas de fórmula I

na quais

X representa enxofre ou oxigénio,

R representa halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou trifluormetilo, m é 0,1,2 ou 3 n é 1 ou, no c aso de m ter os valores 0, 1 ou 2, também tem o valor 2,

R¹ representa alquilo com 1 a 25 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 25 átomos de carbono, estando eventualmente um grupo CH₂ permutado por oxigénio, ou representa alcenilo com 3 a 25 átomos de carbono que está substituido por ciclohexinilo que, por sua vez, contém 1 a 3 grupos metilo,

3 4 t t r , R , R representam hidrogénio, hidroxi, halogeneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, sendo R , R 4 e R iguais ou diferentes.

No caso de m ser 2 ou 3 os radicais

R são iguais ou diferentes.

Nas definições anteriores e adiante alquilo, alcenilo e alcoxi representam sempre radicais de cadeia linear ou ramificada, halogéneo significa fluor, cloro ou bromo.

S_empre que os radicais R¹ contenham um ou mais centros de assimetria abrangem também os enantiomeros puros, diastereómeros e raeematos. São igualmente reivindicados para R¹ no significado de alcenilo com 3 a 15 átomos de carbono os possíveis isómeros E ou Z. Os radicais — 3 ***

alcenilo são· de preferência insaturados 1 até 6 vezes.

E_ntre os substituintes são preferidos:

para X enxofre ou oxigénio, para R flúor, cloro, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou tri fluormetilo, para m 0, 1, 2 ou 3, para η 1 ou, no caso de m ser 0, 1 ou 2, também 2, para R¹ alquilo com 4 a 22 átomos de carbono ou alcenilo com a 22 átomos de carbono, podendo eventualmente um grupo CHg estar substituído por oxigénio,

3 4 f para R , R , R hidrogénio, hidroxi, fluor, cloro, alquilo co 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, sendo R , R θ R iguais ou diferentes.

Entre os substituintes são especialmente preferidos:

para X enxofre para R flúor, cloro, metilo ou trifluormetilo, para m 0, 1, 2 ou 3, para η 1 ou, se m fór 0, 1 ou 2, também 2, para R alquilo com 4 a 22 átomos de carbono ou alcenilo com 4 a 22 átomos de carbono, podendo eventualmente um grupo

CH₉ estar substituído por oxigénio, ^Δ 2 3 4 t para R , R , R hidrogénio, hidroxi, fluor, cloro, metilo,

3 4 metoxi, trifluormetilo, sendo R , R e R iguais ou diferentes.

Constitui também um objectivo da presen te invenção um processo para a pfieparação dos compostos de fórmula I, o qual se caracteriza por

a) se transformar um fenol de fórmula II

na qual mula I, m, n e R tem os significados indicados para a fórpor acilação, nos compostos de fórmula III

na qual mula I,

b) m, n e R tem os significados indicados para a forse acilar um composto de fórmula III no grupo hicíroxilo fenólico livre com um halogeneto de acilo de fórmula IV

IX na qual R , R , R tem os significados indicados par a fórmula I e Hal representa bromo ou cloro, obtendo-se um composto de fórmula V

R„

3 4 na qual m,n, R e R , R , R tem os significados indi cados para a formula I,

c) se ciclizar um composto de fórmula V com obtenção de um composto de fórmula VI (CH-O) n

VI

3 4 na qual m, n, R e R , R , R tem os significados indicados para a fórmula I,

d) num composto de fórmula VI se dissociarem os grupos metoxi com obtenção de um composto de fórmula VII j1*S**“ h

(HO)

VII

3 na gual m, n e R, bem como R , R , cados indicados para a fórmula I, tem os signifie) se fazer reagir um composto de fórmula VII com um agente de acilação, obtendo-se um composto de fórmula VIII

VIII na qual m, fórmula I, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de ’ 3 ¹ ou aciloxi, sendo R , R n e R tem o significado ’ 3 · 4 ¹ e R , R , R alquilo com 1 a indicado para a representam hidrogénio, átomos de carbono, carbono, trifluormetilo ‘

e R iguais ou diferentes se halogenar selectivamente um composto de fórmula VIII a um composto de fórmula IX

na qual m, n e R tem os significados indicados para a z 2' 3’ 4’ formula I, R , R _t R tem os significados indicados para a fórmula VIII e Hal representa cloro, bromo ou iodo,

g) se fazer reagir um composto de fórmula IX com um composto de fórmula X

H-X-R¹ X na qual X e R tem os significados indicados para a fórmula I, obtendo-se um composto de fórmula XI

na qual m, η, X, R e R tem os significados indicados , 2*3’ 4 * para a formula I e R , R e R tem os significados indicados para a fórmula VIII,

h) se dissociarem, num composto de fórmula XI, os grupos de bloqueio acilo, obtendo-se um composto de fórmula geral I.

Os fenóis de fórmula geral II utilizados como materiais de partida no processo da presente invenção são obtidos comercialmente (por exemplo Fluka, Aldrich) ou podem ser preparados de harmonia com processos conhecidos da literatura (ver por exemplo R.O. Duthaler, Helv. Chim. Acta 67, 1411 (1984) ou Μ. V. Sargent et al, J. Chem. Soc. 1974, pág. 1353)).

Para a preparação das propiofenonas III substituidas os fenóis de fórmula II são acilados por exemplo com cloreto de propionilo na presença de AlClg ou de eterato de trifluoreto de boro, todavia uma forma de realização preferida consiste em se trabalhar analogamente ao processo gue foi descrito por Canter, F. w. et al., J. Chem. Soc. 1 (1931) 1245. A O-acilação posterior da propiofenona III é realizada com os halògenetos de acilo de fórmula IV, preferivelmente num dissolvente como por exemplo tetrahidro furano, acetona, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de uma base apropriada como por exemplo trietilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio, t-butilato de potássio, metilato de sódio ou butil-lítio, a temperaturas compreendidas entre -2O°C até +50°C, durante 1 a 6 horas.

Os cloretos de acilo de fórmula IV são obtidos comercialmente ou podem ser preparados de harmonia com processos conhecidos da literatura (Orqanikum, Verlag VEB, pags. 387-88, 4â edição, 1964, Berlin).

As propiofenonas O-aciladas de fórmula V são ciclizadas por exemplo num dissolvente como por exemplo dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de hidreto de sódio ou de etilato de sódio, a temperaturas

compreendidas desde -25°C até +8O°C durante 1 a 8 horas.

Nos compostos de fórmula VI ciclizados os grupos de bloqueio metoxi são eliminados por dissociação de éter. Esta pode ser realizada por exemplo por tratamento em cloreto de metileno ou clorofórmio, na presença de tribrometo de boro, a temperaturas compreendidas desde -10°C atê +30°G durantè 1 a 4 horas. Por aquecimento com ácido iodídrico (48%) ou com ácido bromídrico concentrado (48%) podem igualmente dissociar-se os grupos metoxi. No presente caso, em geral a temperatura desde -1O°C até +25°C são dissociados apenas os grupos metoxi presentes no radical benzopirona, enquanto que para a dissociação de grupos metoxi (por exempio R , R ou R ) na posição 2 do radical fenilo são necessárias temperaturas compreendidas desde +40°C a +110°C.

Os grupos hidroxiio livres nos compostos de fórmula VII são protegidos por acilação. Como agentes de acilação prestam-se halogenetos de acilo alifáticos ou aromáticos, ou anidridos de ácido. A acilação é realizada de preferência em dissolventes tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno, a temperaturas compreendidas entre 0°C e +40°C, na presença de bases como por exemplo trietilamina, piridina, etc. A forma de realização preferida consis te porém, na acilação em piridina com anidrido de ácido acético a temperaturas compreendidas desde +30°C até +90°C, durante meia hora até 2 horas.

Os compostos acilados de fórmula VIII são halogenados selectivamente no grupo 3-CH₃. Como agentes de halogenação podem utilizar-se neste caso N-Hal-succinimida (Hal = cloro, bromo, iodo) ou podem utilizar-se cloro ou bromo elementares na presença de agentes de formação de radicais, como por exemplo azoisobutironitrilo ou peróxido de benzoilo, ou por radicação com luz UV. Realiza-se de forma particularmente simples a bromação por aquecimento dos compostos VIII em tetracloreto de carbono na presença de N-bromossuccinimida a 0 - +50°G, simulcaneamente sob radiação

com luz UV.

A reacção dos halogenetos de fórmula IX com os álcoois ou mercaptanos de fórmula X para obtenção dos compostos de fórmula XI ® realizada por exemplo a temperaturas de -30°C até +60°C em dissolventes tais como tetrahidrofurano, DME, éter dietílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, na presença de um equivalente de uma base como por exemplo hidreto de sódio, butil-lxtio, trietilamina ou metilato de sódio. Os álcoois de cadeia linear <fe fórmula X (R^-OH) podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados de harmonia com métodos gerais conhecidos (ver por exemplo Organikum, Verlag VEB Berlim, 1984, registo de métodos pág. 4, álcoois). Os álcoois de cadeia ramificada como por exemplo geraniol, nerol, farnesol e fitol são igualmente obtidos comercialmente (Aldrich Chemie Steinheim) ou podem ser preparados como é descrito por J.W.K.Burrell, J. Chem. Soc. (C) 1966, págs. 2144-2154. Os mercaptanos de fórmula X (R^HS) são preparados a partir dos correspondentes álcoois por transformação nos brometos com tribrometo de fósforo (ver por exemplo 0. I_sler et al,

H_elv. Chim. Acta 108, pág. 903 (1956) e a reacção dos brometos com tioureia com a subseguente hidrólise alcalina dos sais de S-alquil-tiourónio, analogamente â descrição por exemplo em Organikum, Verlag VEB, Berlim 1964, pág. 176. Os mercaptanos também podem ser preparados directamente, como é descrito por R.P. Valente em Tetrahedron Letters, 22,

3119 (1981) a partir dos correspondentes álcoois.

Para a preparação dos compostos de fórmu la I de acordo com a invenção os grupos de bloqueio acilo presentes nos compostos de fórmula XI são dissociados. Para o efeito os compostos XI são dissolvidos de preferência em dissolventes tais como por exemplo álcoois, DME/H 0 ou dissolventes aproticos dipolares como por exemplo dimetilformamida, acetononitrilo e sulfóxido de dimetilo, e são misturados com vários equivalentes de carbonato de potássio

ou hidróxido de sódio e saponificados a temperaturas desde 0 a +40°C durante 1 ou 2 horas. Uma forma de realização preferida consiste na dissolução em metanol ou etanol e tratamento com 2 a 4 equivalentes de carbonato de potássio â temperatura ambiente durante 2 horas.

Desde que os produtos da reacção individualmente não ocorram já numa forma suficientemente pura de modo que possam ser utilizados para os passos seguintes das reacções, recomendá-los uma purificação por meio de cristalização, cromatografia em coluna, de camada delgada ou cromatografia líquida de alta pressão.

Alóm dos compostos descritos nos exemplos podem preparar-se de acordo com o processo da invenção os seguintes compostos:

2- (4¹,5‘-dihidroxifenil)-3-(2-tia-octadeca-l-il)-5,7-dihidroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2- (4 ’, 5 '-dihidroxifenil) -3- (2-tia-5, 9R, 13R, 17-tetrametil4E-octadeceno-1-il)-5,7-dih idroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2- (4 5 '-dihidroxifenil)-3- (2-tia-5, 9,13-trimetil-4E, 8E, 12E-tetradecatrieno-l-il)-5,7-dihidroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2-(4¹,5'-dihidroxifenil)-3-(2-tia-lO-oxa-5,9,9-trimetil-4Z-dodeceno-l-il)-5,7-dihidroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2-(4·,5’-dihidroxifenil)-3-(2-tia-5, 9-dimetil-4E,8E-deceno-1-il)-5,7-dihidroxi-4-E-benzopirano-4-ona

2- (4 5 '-dihidroxifenil)-3- (2-tia-5, 9-dimetil-ll- (2, 6, 6-trimetil-l-!»ciclohexenil) -4-Ξ, 6E, 8E, 10S-unâeceno-l-il)-5, 7dihidroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2-(4',5·-dihidroxifenil)-3-(2-tia-eicosano-l-il)-6,8dihidroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2-(4',5‘-dihidroxifenil)-3-(2-tia-eicosano-l-il)-6-hidroxi-4-H-benzopirano-4-ona

2- (4 '-clorofeniD-3- (2-tia-octadeca-l-il)-6-hidroxi-4-H12 -

benzopirano-4-ona

2-(4*-fluorfenil)-3-(2-tia-5, 9R, 13R, 17-tetrametil-4E-octade ceno-1-i1)-6,8-d ih idroxi-4-H-1-ben zopirano-4-ona

2-x5 ‘-fluorfenil)-3-(2-tia-5,9R,13R,17-tetrametil-4E-octade ceno-1-il)-6-h idrox i-4H-1-benzopirano-4-ona

2-x5¹,5 ’-dihidroxifenil)-3-(2~tia-5,9R,13R,17-tetrametil-4E-octadeceno-l-il) -6,8-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2-(4 *-fluor fenil) -3-(2-tia-5, 9R, 13R, 17-tetrametil-4E-octadeceno-l-il)-7,8-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2-(4 *-Metoxifenil)-3-(2-tia-5,9R,13R,17-tetrametil-4E-octadeceno-l-il)-6, 8-dihidroxi-4H-g>enzopirano-4-ona

2-(4’-hidroxi£enil)-3-{2-tia-5,9-dimetil-ll-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexenil)-4E,6E,8Ξ,10S-undeceno-l-il)-5,7-dihidro xi-4H-benzopirano-4-ona

2- (4 '-Metoxifenil)-3- (2-tia~5, 9,13-trimetil-4E, 8E, 12S-tetra decatrieno-l-il)-5,7-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2- (4 •-metoxifenil)-3- (2-tia-octadeca-l-il)-5, 7-dihidroxi-4-benzopirano-4-ona

2-(4*-clorofenil)-3-(2-tia-5,9R,13R,17-tetrametil-4E-octadeceno-l-il)-6,8-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2- (4‘,5’-dihidroxifenil)-3-(2-tia-5, 9R,13R, 17-tetrametil-4B-octadeceno-l-il)-7,8-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2- (4 '-fluorfenil)-3- (2-oxa-5, 9R, 13R, 17-tetrametil-4E-octadeceno-l-il)-5,6-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2-(4'-fluorfenil)-3-(2-oxa-5, 9-dimetil-ll-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexenil)-4E,6E,8E,10E-undeceno-l-il)-5,7-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2- (4 '-fluorfenil)-3- (2-oxa-octadeca-l-il)-5_/ 7-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

2-(4'-fluorfenil)-3-(2-tia-5,9,13,17-tetrametiloctadecano-1-11)-5,7-d ihidroxi-4H-ben zopirano-4-ona

2-(4'-fluorfenil)-3-(2-oxa-5, 9,13,17-tetrametiloctadecano-1-11)-5,7-dihidroxi-4H-benzopirano-4-ona

Sistemas de ensaio biológico:

is inibição da oxidação de LDL método para o ensaio da acção antioxidante das substâncias baseia-se na inibição da oxi2+ dação de LDL catalisada por Cu por compostos eficazes, servindo como medida para a oxidação de LDL o aumento da fluorescência a 430 nm (U. P. Stein Drecher J. Biol. Chem. 262. 3603 (1987)).

Para o isolamento de LDL utiliza-se sangue de porcos recentemente abatidos que é recolhido na presença de EDTA (1 mg/ml) e NaN^ (0,1 mg/ml) e seguidamente é centrifugado, para eliminação dos componentes celulares, durante 20 minutos a 2000 x g e a 4 C. A ultracentrifugação gradual do plasma em soluçães de NaCl/NaBr de densidades d=l,019 e d=l,O63 fornece a fracção LDL (R. J. Havei. Η. A. Eder e J. H. Bragdon, J. Clin. Investig. 34, 1345 (1955)). A_s amostras foram neste caso centrifugadas num rotor de ângulo fixo 50.2 Ti (Beckman Instruments) cada uma durante 18 horas a 300 000 x g e 17°C. Para a diminuição da concentração de EDTA a fracção de LDL assim obtida têve que ser submetida durante 48 horas a uma diálise dupla num volume 100 vezes maior de uma solução de soro fisiológico tamponizado com tampão de fosfato (160 mM NaC, 10 mM NaH₂ ^PO4? P^{H 7/4} (U· P. Steinbrecher,

J. L. Witztum. S. Parthasarathy e D. Steinberg, Arteriosclerosis 7, 135 (1987)). 0 ensaio de pureza posterior da fracção de LDL por eleêtroforese em gel de agarose (U. P. Steinbercher, J. L. Witztum, S. Pharthasarathy e D. Steinberg, Arteriosclerosis 7,

135 (1987)) mostra uma única banda.

Para o ensaio de oxidação dilui-se a fracção de LDL conservada a 4°C, com o tampão de diãlise cotn a composição anterior, até 0,1 mg de proteína/

ml. Misturaram-se 2,5 ml desta solução de LDL com 25 jil de solução etanolica com diversas concentrações da substância de ensaio e incubou-se em vasos fechados sob atmosfera de azoto durante 1 hora a 37°C para se produzir primeiro um enriquecimento suficiente da substância aas partículas de LDL (L.R. McLean e K.A. Hagaman, Biochemistry 28, 321 (1989). A concentração máxima dos compostos de ensaio é de 10 uM no ensaio.

P_or adição de 12,5 ul de uma solução 1 mM de CuSO^, isto é, 5 juM de Cu no ensaio, é incubação de 2 horas a 37°C em placas de culturas de células com admissão de ar, realiza-se a oxidação do LDL. Os controles continham 25 μΐ de etanol puro.

Para a determinação do valor em branco misturaram-se amostras de LDL preparadas analogamente com 12,5 ^ul de uma solução de 1 mM de CuSO₄ e 40 mM EDTA e incubou-se igualmente 2 horas a 37°C.

D_epois do termo da incubação determinou-se em todas as amostras, com o comprimento de onda de excitação de 365 nm, a intensidade de fluorescência emitida a 430 nm (espectrofluorímetro tipo LS-3 da Firma Perkin-Elmer).

Para a comparação da intensidade de acção dos antioxidantes determinaram-se os valores isto é, as concentrações molares gue nas condições de ensaio descritas inibem de 50% o aumento da fluorescência (controles = 100). Para o efeito, a medição da fluorescência foi realizada com 5 a 6 concentrações diferentes de cada uma das substâncias de ensaio, como determinação dupla. A marcação dos valores de inibição em percentagem sobre papel semi-logarítmico e a interpolação gráfica produziram os correspondentes valores IC_5Q (quadro 1). Como composto de comparação

utilizâu-se vitamina E.

Quadro 1

Composto do exemplo	IC5omol/litro
9b	1.2 x 10~5
9d	8.0 x 1θ6
9e	3.3 x 10“7
9i	9.0 X 10“7
Vitamina Ξ	4.8 χ 106

Supressão ou inibição da bi.os síntese de colesterol em culturas .celulares de células HBP-G2

Monocamadas de células HEP-G2 em meio nutriente isento de lipoprotreinas foram pré-incubadas com as correspondentes concentrações das substâncias de ensaio durante um tempo determinado (por exemplo 1 hora) e depois da adição do precursor marca14 , do, por exemplo C-acetato de sodio, prosseguiu-se a incubação (por exemplo 3 horas). Depois da adição de um padrão inerte ( H-colesterol) saponificou-se uma parte das células em meio alcalino. Os lípidos das células saponificadas foram extraídos com clorofórmio/ /metanol. Esta mistura de lípidos foi separada cromatrogréficamente em cromatografia de camada delgada preparativa depois da adição do suporte de colesterol, a banda de colesterol depois da marcação visível com 14 vapores de iodo foi isolada e a quantidade de C14

-colesterol formada a partir do precursor de C, foi determinada por cintilografia. Numa parte líquota das células determinou-se a proteína celular de modo 14 que pudesse ser calculada a quantidade de C-colesterol formada na unidade de tempo por mg de proteína ce- 16 -

lular. Por comparação deste valor com a quantidade de ^C-colesterol que foi produzida por mg de proteí na celular e unidade de tempo por uma cultura tratada de modo idêntico mas isento de substância de ensaio, obteve-se a acção de inibição de cada um dos preparados de ensaio sobre a biossíntese de colesterol de culturas de células HEx^J-G2.

Ensaio de substâncias sobre a inibição da biossíntese do colesterol em culturas celulares confluentes (monocamada) de células HEP-G2

1. meio isento de lipoproteína (DMEM) -„ . , « _n 24 h

2. incubação com preparados de ensaio —

3. incubação com ¹⁴C-Acetato -- ^h

4. Citólise --^{3 h}

5. separação por cromatografia de placa do produto da reacção Gcolesterol

6. isolamento do C-colesterol

7. medição de cintilação

H ro ro firo b

o

tl		Qi
ro	b	ro
Cb	0	ti-
b	rt	ro
fW	ro	b
0		3
	2	H-
H·	ro	n
o
rt	0	«o
ro	ro	(W
b	H	0
CJ	c
0	H	Ql
	ro b	ro

>4/

Resultados t

em nmol de C-colesterol/mg de proteina celular em comparação com controlo de dissolvente

D_e harmonia com o método descrito acima determinaram-se para os compostos de acordo com a invenção, por exemplo, os seguintes valores de inibição da biossíntese de colesterol (em células HEP-G2) (o valor IC₅₀ em mol/litro é aquele concentração do composto que causa uma inibição de 50% da biossíntese de colesterol) (quadro 2).

Quadro 2

Composto do exemplo

ICg₀ mol/litro

9e	1.0	X	10
9i	9.0	X	10'
91	Ô.O	X	10'
9m	8.0	X	10

Os compostos de fórmula I distinguem-se por uma forte inibição da oxidação do LDL e da biossíntese do colesterol.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são antioxidantes fortemente eficazes que impedem a oxidação do LDL. Devido à sua especificidade tem uma acção mais forte do que a dos antioxidantes endógenos, como por exemplo a vitamina S. Os compostos prestam-se pois, como já foi mencionado anteriormente, para a profilaxia e o tratamento de perturbações artereosciter óticas, como por exemplo de doentas cardíacas coronárias. Prfestam-se também para o tratamento de outras doenças nas quais tomem parte predominante radicais livres, como por exemplo inflama «gg^gffiSSSBsass

ções, reumatismo, infarte cerebral, cirrose do fígado, doenças anti-imunes e formação de cataratas.

Os compostos de fórmula I são adicionalmente inibidores da biossíntese de colesterol e devido a esta propriedade, causam uma posterior redução do risco de arteriosclerose.

Os níveis elevados de colesterol estão associados a uma sériâ de doenças, como por exemplo doenças cardíacas das coronárias ou arteriosclerose. Por conseguinte a redução de níveis elevados de colesterol e também um objectivo terepautico para a cura e tratamento destas doenças.

Os compostos de fórmula I prestam-se pois como anti-oxidantes e hipolipidémicos, para o tratamento ou a profilaxia de perturbações arterioscleróticas.

A invenção refere-se também# por conseguin te, a composições farmacêuticas â base destes compostos, bem como à sua utilização como medicamentos, especialmente como anti-oxidante e hipolipidémicos e para a profilaxia de perturbações arterioscleróticas.

A utilização dos compostos de fórmula I como agentes anti-arterioscleróticos é realizada por exemplo em doses orais de 3 a 2500 mg por dia, mas de preferência num intervalo de doses de 10 a 500 mg. Estas doses diárias podem também ser repartidas, consoante as necessidades, em 2 a 4 doses individuais, ou podem ser administradas em formas retardadas. 0 esquema de dosagem pode depender do tipo, idade, peso, sexo e estado clínico dos pacientes.

Um efeito adicional de redução de colesterol é alcançado por administração simultânea dos compostos de acordo com a invenção com substâncias que originam a formação de ácidos biliares, como por exemplo resinas permu19

tadores de aniões. A secreção dos ácidos biliares conduz a uma síntese reforçada e, consequentémente, a uma degradação de colesterol mais elevada, (vgl. M. S. Brown, P.T. Koranen e J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.

G. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção para a sua utilização podem ser dissolvidos ou postos em suspensão em dissolventes orgânicos farmacologicamente inócuos, como por exemplo álcoois monofuncionais ou polifuncionais, como por exemplo etanol, etilenoglicol ou glicerina, em triacetina, em misturas álcool-acetaldeídodiacetal, em óleos como por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau, ésteres como por exemplo éter dietilenoglicol-dimetílico, ou também poliéteres, como por exemplo polietilenoglicol, ou também na presença de outros veículos poliméricos farmacologicamente aceitáveis, como por exemplo polivinilpirrrolidona, ou em composições sólidas.

Para os compostos de fórmula I são preferidos formas de composições sólidas, que possam ser administradas por via oral e gue podem conter substâncias auxiliares correntes. São preparadas de acordo com métodos cc vencionais.

nComo composições para administração oral prestam-se espeeialmente comprimidos, drageias ou cápsulas. XJma unidade de dosagem contém de preferência 10 a 500 mg da substância activa.

Os compostos de fórmulas VIII, IX e XI são novos e representam importantes produtos intermédios para a preparação dos compostos de fórmula I. A invenção revere-se, por conseguinte, também a estes compostos, bem como ao processo para a sua preparação.

λτ:γ'.—r-vrp¢£..

'.'Ζ',·.

Notas í Os espectros RMN., sempre que não for indicado o contrário, foram medidos em CDC1₃ com o padrão interno TMS. Para a classificação dos sinais de RMN são válidas as seguintes abreviaturas:

S = singuleto, d « dubleto, p = penteto, t = tripleto, q = quarteto.

Os pontos de fusão não estão corrigidos.

P_rocesso geral para a preparação dos compostos de fórmula geral I

Exemplo la (m=0, n=2)

2-hidroxi-4, 6-di metoxipropiofenona (illa)

Numa mistura de 22,7 g de cloreto de zinco e 155 g (1,0 mol) de 3,5-dimetoxifenol (lia) (ver quadro 1) em 154 ml de propionitrilo recém-destilado faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso anidro. A temperatura sobe a 8O°c. Depois de cerca de 1 hora adicionam-se de novo 5o ml de propionitrilo recem-destilado e, mediante agitação, faz-se borbulhar por mais 4 horas cloreto de hidrogénio. 0 preparado cristaliza durante uma noite à temperatura ambiente. 0 cloreto de imida formado é misturado com uma mistura de 250 ml de água e 250 ml de etanol e é aquecido durante cerca de 30 minutos a 80°G até que um cromatograma de camada delgada deixe de revelar a presença de cloreto de imida. Por arrefecimento em banho de gelo cristaliza o composto Illa. Isolam-se os cristais por filtração, as águas-mães são concentradas em vácuo até cerca de 1/3 do volume e arrefece-se novamente. A fracção cristalina é reunida e é recristalizada em metanol.

Rendimento: 142 g (67% do rendimento têórico) cristais claros, ponto de fusão 113-116°C (Illa)

Rf = 0,51 (ciclohexano/acetato de etilo = 4:1).

Exemplos Ib - Ie

Os compostos Illb a IIIe são preparados analogamente à forma descrita no exemplo Ia (ver quadro 2).

Quadro 1

Ex. n m R a 2 zero b 2 zero c 13 d 2 zero e 1 zero

- 3, 5-dimetoxifenol (Aldrich, 13, 263-2)

2, 3-Dj_ metoxi fenol (Aldrich,12,633)

2,3,5-CH- 2, 3, 5-Trimetil-4^J 1 metoxi-fenol )

2,4-Dimetoxi-fenol )

- 4-Metoxifenol (Aldrich, Ml, 865-5)

1) preparada a partir de 4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzaldeído (J.R.Merchant et al., <T. Indian Chem. Soc. 4o, 472 (1963) por oxidação de Baeyer Villiger, analogamente a M.V.Sargent et al. J.Chem.Soc. 1974, S.1353)

2) R.o.Duthaler et al., Helv. Chim. Acta 67, 1411 (1984).

Quadro 2

GH-0 na

Exermolo n ⁴. « m posição pf.°C/ .^rendimento Rf valor _o.

a 2 4,6b 2 3,4G 15d 2 3,5e 15zero - 113-116° 67

O, 51 zero - 0,49,óleo 61

3,4-6- 74°-76° 40 ch₃ zero - 0,54,óleo 55 zero - óleo claro 45

0,57

1) ciclobexano/acetato de etilo -4:1

Q^y’_l'S£23cmOT«ms3_It_ai·^.,

4 t 3

Exemplo 2a (m=0, n-2, R , R = hidrogénio, R » fluor)

2- (4~fluorfenil·).oxicarbpnil-4, 6-dlmetoxi-propiofenona Va

Num balão de 4 tubulaturas põe-se em suspansão sob atmosfera de árgon 4,5 g (0,15 mol) de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo, Fluka AG) em 150 ml de tetrahidrofurano absoluto. Ã temperatura ambiente adiciona-se gota a gota, lentamente, uma solução de 31,5 g (0,15 mol) de 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-propiofenona (illa) em 350 ml de tetrahidrofurano absoluto. A temperatura sobe a 40°C e forma-se uma solução azulada. Agita-se repetidamente 1 hora. Seguidamente adicionam-se gota a gota 23,8 g (0,15 mol) 17,7 ml de cloreto de p-fluorbenzoilo (IVa) (R²=H, R³=F 4

R »H) em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto. O preparado descolora-se mediante aquecimento leve. Agita-se continuamente 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacctiva é concentrada em vácuo, o resíduo é extraído com acetato de etilo/água. Os extractos orgânicos são reunidos e são secos com sulfato de magnésio, são filtrados e concentrados em vácuo.

Rendimentos 60 mg, a cromatografia por sílica-gel com ciclohexano/acetato de etilo=4il produz 49 g do composto Va cristais brancos (95% do rendimento teórico).

Ponto de fusão 74°C, Rf = 0,34.

Exemplos 2b - 2f

Os compostos Vfo - Vf são preparados de modo análogo ao descrito no exemplo 2a (ver quadro 3).

ο +J β

Φ £

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Ό β

Φ β

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Φ	Φ	Φ
Φ	Φ	Φ
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Φ	φ	φ
•Ρ	-Ρ	•Ρ
Φ	φ	φ
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Φ	φ	φ
X	X	X
0	0	0
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φ	φ	φ
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φ	φ	φ
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0	0	0
-Η	•Η	•Η
0	υ	0
ζ—S.	ζ-**
ρ-4	03	Γ0

f\ /fiTZrTOW-·.

S ,7'

Q A A

Exemplo 3a (m=0, n=2, R , R = H, R = F)

2- (4 ‘-flúorfenil)-3-metil-5, 7-dimetoxi-4H-l-benzopirano-4-ona (Via)

 temperatura ambiente põe-se em suspensão 0,7 g (17,4 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo)em 20 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto, num balão de 4 tubuladuras e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente sob atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota 1,92 g (5 mmole) de 2-(4-fluorfenil) oxicarbonil-4,6-dimetoxipropiofenona (Va) dissolvidos em 10 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto. Agita-se ainda 1 a 2 horas à temperatura ambiente. Seguidamente a mistura reactiva e misturada a 0°C com 50 ml de uma solução aquosa concentrada de ácido oxálico, e agita-se por mais 30 min. 0 preparado e depois extraído com acetato de etilo, os extractos acéticos são secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. 0 resíduo é aquecido ao refluxo durante 1 a 2 h com 50 ml de ácido acético glacial + 2 ml de ácido clorídrico concentrado, e seguidamente concentra-se em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e é lavado com solução saturada fria de bicarbonato de sódio, a fase em diclorometano é seca com sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.

Rendimento: 0,91 g de cristais brancos Via (58% do valor teórico) Pf. 252-256°C.

Rf » 0,36 (ciclohexano/acetato de etilo = 1:1).

Exemplos. 3b - 3 f

Os compostos VIa-VIf são preparados ana logamente à forma descrita no exemplo 3a (ver quadro 4).

o

-P

G £= •i4

Ό

G

Φ

G

A M ⁰ (0 . >

M4 M4 fttí

Quadro 4 (CH„O)

CO in co 03 co

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ϋ	0	0
r-í	03	to

4 3

Exemplo 4a (m=0, n=2, R , R =H, R =F)

2- (4. ^<-fluorfenil)-3-metil-5, 7-dihiâroxi-4H-l-benzopirano-4-ona (Vila)

0,9 g (2,9 mmole) de 2-(4-± fluorfenil-3-metil-5,7-dimetoxi-4H-l-benzopirano-4-ona (Via) são aquecidos em 3,5 ml de ácido iodídrico (57%) durante 1 h sob atmos fera de árgon a 110°c. Em seguida a mistura reactiva é adicionada a uma mistura de 50 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. A. fase em acetato de é separada e é lavada uma vez com água e uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio até estar isenta de ácido, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografa-se através de sílica-gel com ciclohexano/acetato de etilo=4:l como eluente.

Rendimento: 0,63 g de cristais levemente amarelados Vila (82% do valor teórico).

Pf. 276-279°C

Rf = 0,74 (ciclohexano/acetato de etilo =1 : 1).

Exemplos 4b - 4g

Os compostos Vllb-Vllg são preparados analogamente a forma descrita no exemplo 4a (ver quadro 5).

‘•Ι..· *

§ cn

CM tn

Quadro

ρ o (0 u r-l (ti

Q fira ε -rl \ ε ε	vO	tf	CM	O	CM	O	CO
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r-l cn

. 2· 4‘ 3’

Exemplo 5a (m=Q, n=2,R , R = H, R = P)

2- (4 *-£luorfenil)-3-metil-5, 7-bisacetoxi-4-H-l-benzopirano-4-ona (VlIIa)

N_a ausência de humidade dissolve-se 0,63 g (2,2 mmole) de 2- (4 ’-fluorfenil)-3-metil~5, 7-dihidro-4-H-l-benzopirano-4-ona Vila em 8 ml de anidro acético Depois da adição de 1,5 ml de piridina absolutà aguece-se a 100°C durante 2 h. Seguidamente a mistura reactiva é misturada com uma mistura a 1:1 de 50 ml de acetato de etilo/água gelada e é extraída. A fase aquosa é extraída ainda 2 vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são reunidos e são secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. Cromatografa-se através de sílica-gel 60 ,um Merck AG, D_armstadt, com ciclohexano/acetato de etilo =4:1 como eluente.

Rendimento: 0,81 g de cristais claros VlIIa (98% do valor teórico)

Pf. 147-149°C

Rf = 0,35 (ciclohexano/acetato de etilo = 1:1).

Exemplos 5b - 5g

Os compostos VlIIa-VIIIg são preparados de modo análogo ao. descrito no exemplo 5a (ver guadro 6).

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Ό (0 β

β

Ο

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Φ

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Quadro

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03	03	03	03	H	H	03
(0	£3	0	Ό	ω	M-i	01

1) ciclohexano/acetato de etilo =4:1? 2) ciclohexano/acetato de * Ac = acetilo etilo =1:1?

· 4 * 3¹

Exemplo 6a (m=O, n=2,R _t r = H,R = f, Hal = bromo,

Ac = acetilo) ___

2- (4¹-fluorfenil) -3-bromometil-5. 7-bisacetoxi-4H-l-benpopirano-4-ona ,_(IXa)

2,8 g (7,4 mmole) de 2- (4 fluor fenil)-3~metil-5,7-bÍsacetoxi-4H-l-benzopirano-4-ona (VlIIa) são dissolvidos em 50 ml de tetracloreto de carbono absoluto. Depois da adição de 0,88 g (4,8 mmol) de N-bromossuccinimida e 0,1 g de U,N-azobis-(isobutironitrilo) aquece-se ao refluxo durante 3 a 4 horas com exclusão de humidade. Depois da adição de mais 0,44 g (2,4 mmole) de N-bromossuccinimida fer² ve-se ao refluxo por mais 4 h. Depois do arrefecimento filtra-se para remover a succinimida precipitada. 0 filtrado é concentrado e o resíduo é recristalizado com acetato de etilo Rendimentoi 2,5 g de cristais brancos IXa (76% do valor teórico)

Pf. 167-170°C.

Rf í 0,64 (tolueno/acetato de etilo = 4:1).

Os compostos IXb-IXg são preparados analogamente à forma descrita no exemplo 6a (ver quadro 7).

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S&RWw.X

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Quadro

- 33 Μ ffl

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Φ

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I	S	G	Ο
VO	tn	Φ	Φ
		β
		r—1	11
Η	04	0
		-Ρ	0

Μ-)

Cn

- 34 3 , 7R, 11R, 15-tetrametilr2E-hexad_ecen,il-mer,captano,, (Xa)

Exemplo 7a (R^=fitilo, X=S)

A)

9,5 g (33 mmole) de 3,7R,11R,15-tetrametil-2E-hexadeceno-l-ol (fitol,Aldrich 13,991-2) são dissolvidos em 30 ml de cloreto de metileno absoluto.A 0°C adicionam-se gota a got 2,1 ml de tribrometo de fósforo.Seguidamente agita-se repetidamcnte 3 h a O°G.O preparado reactivo é adicionado a 50 ml de água gelada e é extraído com cloreto de metileno. Os extractos em cloreto de metileno são lavados com solução diluida de hidrogenocarbonato de sódio até estarem isentos de ácido,são secos com sulfato de magnésio,filtrados e concentrados em vácuo.0 brometo de fitilo obtido (R -Er) 11,0 g (92,8%) do rendimento teórico) é submetido directamente à reacção seguinte.

B) 2,5 g (33 mol) de tioureia são dissolvidos em 25 ml de etanol absoluto. A<gicionam~se-lhes 11,0 g (30,5 mrnol) de brometo de fitilo (R -Br) do passo de reacção A) dissolvidos em 25 ml de etanol absoluto.Aguece-se ao refluxo durante 6 h.Depois do arrefecimento precipita o sal de isotiurónio formado.0 sal pode ser removido por filtração ou ser tratado directamente.Para isso adicionam-se 10 ml de soda cáustica 5 N ao preparado e aguece-se ao refluxo 2 h. Depois do arrefecimento ajusta-se a pH 4 com ácido clorídrico 2R e o mercaptano é extraído com éter dietílico por três vezes (50 ml de cada vez).Os extractos em éter são secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo.A cromatografia através de silica-gel Merck 60 um, com ciclohexano/_acetato de etilo 10:1 produz o composto Xa. Rendimento:5, 9 g de um óleo claro Xa (58% do valor teórico). Rf = 0,73 (ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)

Exemplos 7b - 7£, 7h, 7i

Os compostos Xb - Xf, Xh, Xi, são preparados de modo análogo, a partir de álcoois obtidos comercialmente, como é descrito no exemplo 7a (ver guadro 8).

Exemplo 7g composto Xg é obtido por adição de etanol ao composto Xe.

Ρ (0 rO Ό Η ιϋ Ο β Ο) ^Βεϊ ftf β ω 0)« ra+)

JS ωω EXJS

Η (Ό

03	ω
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Quadro 8 (continuação)

Exemplo 8a (m=0, n=2, R²’, R⁴’ = H, R³* =F, X=S)

2-(4 ’-f luorfenil)-3-(2-tia-octadecil)-5,7-bisacetoxi-4H-l-foenzopirano-4-ona (Xla)

0,9 g (2 mmol) de 2-(4'-£luorfenil)-3-bromometil-5,7-bisacetoxi-4H-l-bensopirano-4-ona (iXa) em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto são adicionados à temperatura ambiente a uma suspensão de cetilmercaptano de sódio (preparado a partir de 0,62 g (2,5 mmol) de cetilmercaptano (Aldrich H 763-7) e 0,11 g (2,5 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo) em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto). Agita-se durante cerca de 3 horas sob atmosfera de árgon. S_eguidamente o preparado reactivo é misturado com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água e ó extraído. Os extractos orgânicos são secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. 0 resíduo e cromatografado através de sílica-gel Merck 60 um com ciclohejcano/ /acetato de etilo = 8:2.

Rendimento: 1,05 g de cristais amarelos Xla (83% do valor teórico)

MS : massa molar determinada 626

Rf : 0,95 (ciclohexano/acetato de etilo « 2:1).

Exemplos 8b - 8y

Os compostos Xlb - Xly são preparados analogamente ao modo descrito no exemplo 8a. Para todos os exemplos nos quais X=oxigénio, em vez dos mercaptanos R^-SH, utilizam-se os correspondentes álcoois obtidos comercialmente R -OH, mas no restante faz-se reagir como é descrito no exemplo 8a (ver quadro 9).

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- 46 Quadro 9 (continuação) o =

1) Ciolohexano/aoetato de etilo =2:1; 2) Oiclohexano/acetato de etilo:

- 47 Exemplo 9a (m=0, n=2, R², R⁴=H, R³=F, X=S)

2-(4'-fluor£enil)-3-(2-octadecil)-5, 7-dihidroxi-4H-l-benzopir no-4-ona Ia

0,8g (1,3 mmol) de 2-(4‘-£luor£enil)-3-(2-tia-octadecil)-5, 7-bis-acetoxi-4H-l~benzopirano~4-ona (Xla) são dissolvidos em 10 ml de metanol. Depois da adição de 0,37 g (27 mmol) de carbonato de potássio em pó fino agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 preparado reactivo é misturado com 30 ml de acetato de etilo e 40 ml de água e é extraído. Os extractos orgânicos são secos com sulfato de magnésio, são removidos por filtração e concentrados em vácuo.

Rendimento; 0,6 g de cristais claros (86% do valor teórico) I

MS : massa molar determinada 542

Rf : 0,61 (oiclohexano/acetato de etilo = 2íl)

P_onto de fusão : 110-112°C

Exemplos 9b - 9y

Os compostos Ib - Iy são preparados de modo análogo ao descrito no exemplo 9a (ver quadro 10).

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1) ciclohexano/acetato de etilo

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1) ciclohexano/acetato de etilo

- 59. -

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Quadro 10 (HO)

1) ciclohexano/acetato de etilo

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 δ Ι»

   P_rocesso para a preparação de 3-tia~alqui -flavonas e de 3-oxa-alquil-flavonas substituídas, de fórmula I na qual

   X representa enxofre ou oxigénio

   R representa halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou trifluormetilo, m é 0, 1, 2 ou 3 n é 1 ou, no caso de m ter os valores 0, 1 ou 2, também tem o valor 2,

   R representa alquilo mm 1 a 25 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 25 átomos de carbono, estando eventualmente um grupo CH₂ permutado por oxigénio, ou representa alcenilo com 3 a 25 átomos de carbono que está substituido por ciclohexenilo que, por sua vez, contém 1 a 3 grupos metilo,

   R , R , R representam hidrogénio, hidroxi, halogénio, alqui lo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 , 2 3 átomos de carbono, trif luorometilo, sendo R , R e r iguais ou diferentes,

   6Ί- caracterizado por

   a) se transformar um fenol de fórmula II m

   na qual m. n e R tem os significados indicados para a fórmula I, por acilação, nos compostos de fórmula III na qual m_# n e R tem os significados indicados para a fórmula I,

   b) se acilar um composto de fórmula III no grupo hidro xilo fenólico livre com um halogeneto de acilo de fórmula IV

   X \

   H_al

   IV

   6 '2 - i
2. 2 3 4 na gual R , R , R tem os significados indicados pa ra a fórmula I e Hal representa bromo ou cloro, obtendo-se um composto de fórmula V

   SSíTrwifafl indicados para a fórmula I,

   c) se ciclisar um composto de fórmula V com obtenção de um composto de fórmula VI (ch₃o) n

   CH₃ indicados para a fórmula I,

   d) num composto de fórmula VI se dessociarem os grupos metoxi com obtenção de um composto d.e fórmula VII ^{Π ,}“'^v’^:’V^{n v} }

   J' _Λα^

   2 3 4 na qual m, n e R, bem como R t R , R temos significados indicados para a fórmula I,

   e) se fazer reagir um composto de fórmula VII com um agente de acilaçSo, obtendo-se um composto de fórmula VIII na qual m, n e R tem o significado indicado para a fórmula I, e R , R , R , representam hidrogénio, halogénio, alguilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo

   2’ 3 * 4¹ ou aciloxi, sendo R , R e R iguais ou diferentes

   f) se halogenar selectivamente um composto de fórmula

   VIII a um composto de fórmula IX

   -·-«'Τ’·'·''·/ *«»44—«·—. _t ‘^««ίβββΜ· na qual m, n e R tem os significados indicados para a r 2* 3* 4’ formula I, R , R , R tem os significados indicados para a fórmula VIII e Hal representa cloro, bromo ou iodo,

   g) se fazer reagir um composto de fórmula IX com um composto de fórmula X

   H-X-R¹ X na qual X e R¹ tem os significados indicados para a fórmula I, obtendo-se um composto de fórmula XI

   h) , 2’ 3’ 4* para a formula I e R , R e R tem os significados indicados para a fórmula VIII, se dissociarem num composto de fórmula XI os grupos de bloqueio acilo, obtendo-se um composto de fórmula

   - 6 5«ggaB^itroaÍBSSSS^SbaSZ’/-» 4t.··—^feíT-a»,,,, geral I.

   - 2^ _

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se isolar um composto de fórmula VIII / 2¹ na qual m, n e R tem o significado para a fórmula I, e R ,
3. 3 ’ 4 · ,

   R e R representam hidrogénio, halogenio, alquilo com

   1 a 4 átomos de carbono.alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, 2* 3’ 4* trifluormetilo ou aciloxi. sendo R , R e R iguais ou diferentes.

   — 3 - —

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se isolar um composto de fórmula IX

   IX na qual tn, n e R tem o significado indicado para a formula 2« 3 · 4»

   I na reivindicação 1 e R , R e R tem o significado indi· cado para a fórmula VIII na reivindicação 2.

   - 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se isolar um composto de fórmula XI na qual m, n e R tem o significado indicado para a fórmula

   2¹ 3 * 4 ·

   I na reivindicação 1 e R , R e R tem o significado indi cado para a fórmula VIII na reivindicação 2.

   - 5ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto de fórmula I na qual

   R representa fluor, cloro, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou trifluormetilo,

   X representa enxofre ou oxigénio, ra é 0, 1, 2 ou 3, n é 1, e caso m seja 0, 1 ou 2, também tem o valor 2,

   1 ,

   R representa alquilo com 4 a 22 átomos de carbono ou alcenilo com 4 a 22 átomos de carbono, podendo eventualmente um grupo CHg estar permutado com oxigénio,

   - 6 7 -

   2 3 4 t

   R , R e R representam hidrogénio, hidroxi, fluor, cloro, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 2 3

   3 átomos de carbono, trifluormetilo, sendo R , R e 4

   R iguais ou diferentes,

   6ê

   L>

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto de fórmula I na qual

   X representa enxofre,

   R representa fluor, cloro, metilo ou trifluormetilo, m é 0, 1, 2 ou 3, n é 1 ou, no caso de m ser 0, 1 ou 2, também tem o valor

   2,

   1 ,

   R representa alquilo com 4 a 22 átomos de carbono ou alcenilo com 4 a 22 átomos de carbono, podendo eventual mente um grupo CH₂ estar permutado com oxigénio,

   2 3 3 z

   R , R , R representam hidrogénio, hidroxi, fluor, cloro, meti]· , 2 3 4 lo, metoxi, trifluormetilo, sendo R , R e R iguais ou diferentes.

   - 7â «

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo. numa forma apropriada para administração, um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, numa quantidade gue permita obter por unidade de dosagem 10 a

   68 fe

   500 mg <3a substância activa, e/ou de modo que possam ser administrados por dia 3 a 2500 mg da substância activa, em combinação com substâncias auxiliares correntes.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 6 de Abril de 1990, sob ο N2. F 40 11 187.3.