KR100191361B1 - 치환된 3-티아- 및 3-옥사-알킬플라본, 이의 제조방법 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

치환된 3-티아-및 3-옥사-알킬플라본, 이의 제조방법, 이의 용도, 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 및 중간체
일반식(I)의 치환된 3-티아-및 3-옥사-알킬플라본, 이들 화합물의 제조방법 및 약제 및 약제학적 제제로서의 이들의 용도를 기술한다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 신규의 중간체도 기술한다.

Description

치환된 3-티아- 및 옥사 -알킬플라본, 이의 제조방법 및 중간체
과거 30년에 걸쳐서 많은 나라에서의 유행병학 연구는 혈중 상승된 콜레스테롤 농도와 심근경색의 위험은 관계가 있다고 지적하고 있다. [참조 : The Framingham Study, Ann, Intern. Med. 74(1971) 1-12]. 특히, 플라스마 중의 상승된 저밀도 지방 단백질(LDL)의 양은 이러한 것과 관계가 있는 것으로 여겨진다. 최근의 연구[참조 : W. Palinski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1372 (1989), ibid, 84, 2995(1987) and Kita et al., ibid 84, 5928(1987)]는, 예를 들면, OH, O2 -와 같은 유리 라디칼 또는 단일 산소에 의한 LDL 입자의 산화적 변형이 이들의 아테롬형성 작용과 관계가 있음을 보여준다. LDL의 산화는 LDL 입자중의 다중불포화 지방산의 산화에 의해 개시된다. 지질 과산화의 분해 생성물 LDL 결합 단백질 Apo B의 리신 잔기와 반응하는 노네날 또는 말론산 디알데히드와 같은 반응성 알데히드이다 [참조 : sterbauer et al., J. Lipid. Res.28, 495 (1987)]. 이어서, 화학적으로 변형된 LDL 입자는 대식세포에 의해 소위 스캔빈저 수용체를 통해 비제어 방식으로 흡수되고, 대식세포는 그 자체가 동맥 경화증 병소로서 명백한 포말 세포로 전환된다. 본원에 포함되는 화합물은 LDL 입자의 산화를 억제하는 LDL - 특징 산화방지제이다.
화합물의 특이성은 산화방지 작용을 갖는 플라본을 바람직하게는 LDL 입자에 혼입되어 있는 측쇄 또는 직쇄 친유성 잔기와 연결시킴으로써 수득된다 [참조 : M. Krieger, M. J. MC Phaul, J. L. Goldstein. M. S. Brown, J. Biol. Chem 254, 3845(1979)].
본 발명은 하기 일반식(I)의 플라본에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, X는 황 또는 산소이고, R은 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R1은 (C1-C25)-알킬 또는 (C3-C25)-알케닐(여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 임의로 치환된다)이거나, 1개 내지 3개의 메틸 그룹을 함유하는 사이클로헥세닐에 의해 치환된 (C3-C25)-알케닐이고, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콜시 또는 트리플루오로메틸이다.
m이 2 또는 3인 경우, 라디칼 R은 동일하거나 상이하다.
상기 및 하기에서, 알킬, 알케닐 및 알콕시는 직쇄 또는 측쇄 라디칼이고, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
라디칼 R1이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 한, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 세라미체를 포함한다. R1이 (C3-C25)-알케닐인 경우에 가능한 E 및 Z이성체도 또한 특허청구한다. 알킬렌 라디칼은, 바람직하게는 일-내지 육-불포화된다.
치환체들 중에서, 다음과 같은 것들이 바람직하다.
X는 황 또는 산소이고, R은 불소, 염소, (C1-C3)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1 또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R1은 (C4-C22)-알킬 또는 (C4-C22)-알케닐(여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 임의로 치환된다) 이고, R2R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 불소, 염소, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콜시 또는 트리플루오로메틸이다.
치환체들 중에서, 다음과 같은 것들이 특히 바람직하다.
X는 황이고, R은 불소, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R1은(C4-C22)-알킬 또는 (C4-C22)-알케닐(여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 임의로 치환된다)이며, R2R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 불소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명은 또한
a) 일반식(II)의 페놀을 아실화시켜 일반식(III)의 화합물로 전환시키고,
b) 생성된 일반식(III) 화합물의 폐놀성 하이드록실 그룹을 일반식(IV)의 산 할라이드를 사용하여 아실화시켜 일반식(V)의 화합물을 생성시키고,
c) 일반식(V)의 화합물을 폐환시켜 일반식(VI)의 화합물을 생성시키고,
d) 일반식(VI)의 화합물로부터 메톡시 그룹들을 제거하여 일반식(VII)의 화합물을 생성시키고,
e) 일반식(VII)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 생성시키고,
f) 일반식(VIII)의 화합물을 선택적으로 할로겐화시켜 일반식(IX)의 화합물을 생성시키고,
g) 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 생성시킨 다음,
h) 일반식(XI)의 화합물로부터 아실 보호 그룹을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기 식에서, m, n, R, X, R1, R2, R3, 및 R4는 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같고, R2', R3', 및 R4는'동일하거나 상이하여, 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)-알콜시, 트리플루오로메틸 또는 아실옥시이며, Hal은, 일반식(IV)에서는 브롬 또는 염소이고, 일반식(IX)에서는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에 따르는 방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(II)의 페놀은 시판품을 구입할 수 있거나(예 : Fluka, Aldrich)문헌에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.[참조 : R. O. Duthaler, Helv. Chim. Acta 67, 1411(1984) 또는 M. V. Sargent J.Chem. Soc. 1974. p 1353].
일반식(III)의 치환된 프로피오페논을 제조하기 위해서, 일반식(II)의 페놀을 프리텔-크라프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)에 의해, 예를 들면, AlCl3또는 BF3에테레이트의 존재하에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 아실화하지만, 바람직한 실시양태는 문헌[참조 : Canter, F. W. et al., J. Chem. Soc. 1 (1931) 1245]에 기술되어 있는 방법과 유사하게 반응을 수행함을 포함한다. 그 다음, 일반식(III)의 프로피오페논의 O-아실화반응을 테트라하이드로푸란, 아세톤, DMF 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 속에서, 트리에틸아민, K2CO3,수소화나트륨, 칼륨 3급-부틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 부틸리튬과 같은 적합한 염기의 존재하에, -20℃ 내지 +50℃에서 1내지 6시간 동안 일반식 (IV)의 산 할라이드를 사용하여 적절하게 수행한다.
일반식(IV)의 산 할라이드는 시판품을 구입할 수 있거나 문헌[참조 : Organikum, Verlag VEB, p. 387-88, 4th edition 1964, Berlin]에 기술되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식(V)의 0-아실화된 프로피오페논은, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 속에서, 수소화나트륨 또는 Na-에틸레이트의 존재하에, -25℃내지 +80℃의 온도에서 1내지 8시간 동안 폐환 반응시킨다.
메톡시 보호 그룹은 에테르 분리에 의해 일반식(VI)의 폐환된 화합물로부터 제거된다. 이는, 예를 들면, 삼브롬화붕소의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 속에서, -10℃ 내지 +30℃에서 1내지 4시간 동안 처리함으로써 수행할 수 있다. 메톡시 그룹은 요오드화수소산(48%) 또는 진한 브롬화수소산과 함께 가온함으로써 분리할 수 있다. 일반적으로 -10℃ 내지 +25℃에서는 벤조피론 라디칼 중에 존재하는 메톡시 그룹만이 분리되지만, +40℃ 내지 +110℃에서는 2위치의 페닐 라디칼 중의 메톡시 그룹(예를 들어, R2, R3, 또는 R4)이 분리된다.
일반식(VII)의 화합물을 중의 유리 하이드록실 그룹은 아실화에 의해 보호된다. 적합한 아실화제는 지방족 또는 방향족 산 할라이드 또는 산 무수물이다. 아실화는 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 속에서, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에, 0℃ 내지 +40℃의 온도에서 수행된다. 그러나, 바람직한 실시양태는 +30℃ 내지 +90℃에서, 피리딘 속에서 아세트산 무수물을 사용하여 1/2 내지 2시간 동안 아실화함을 포함한다.
일반식(VIII)의 아실화된 화합물은 3-CH3그룹에서 선택적으로 할로겐화된다. 사용할 수 있는 할로겐화제는, 에를 들면, 아조이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥사이드와 같은 유리 라디칼을 형성하는 화합물의 존재하 또는 자외선 조사하의 N-Hal-석신이미드(Hal=Cl, Br 또는 I), 원소 염소 또는 브롬이다. 브롬화는 사염화탄소 중의 화합물(VIII)을 N-브로모석신이미드의 존재하에 0℃ 내지 +50℃에서 자외선으로 조사하면서 가온함으로써 간단하게 수행한다.
일반식(XI)의 화합물을 제공하기 위한 일반식(X)의 알콜 또는 머캅탄과 일반식(IX)의 할라이드와의 반응은, -30℃ 내지 +60℃에서 테트라하이드로푸란, DMF, 디에틸 에테르, DME 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 속에서, 수소화나트륨, 부틸리튬, 트리에틸아민 또는 나트륨 에틸레이트와 같은 염기 1당량의 존재하에 수행한다. 일반식(R1-OH)의 직쇄 알콜은 시판품을 구입할 수 있거나, 일반적으로 공지된 방법 [참조 : Organikum, Verlag VEB Berlin 1964, Methodenregister P. 4, Alkohole]에 따라서 제조할 수 있다. 에를 들면, 게라니올, 네롤, 파르네솔 및 피톨과 같은 측쇄 알콜 또한 시판품을 구입할 수 있거나(Aldrich Chemie, Steinheim) 문헌 [참조 : J. W. K. Burrell, J. Chem. Soc. (C) 1966, P. 2144-2154]에 기술되어 있는 방법에 의해 제조된다. 일반식X(R1-S-H)의 머캅틴은, 삼브롬화인을 사용하여 브롬화물로 전환시키고 [참조 : O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 108, P. 903(1956)] 티오우레아와 브롬화물을 반응시킨 다음, 문헌 [참조 : Organikum, Verlag VEB, Berlin 1964, P. 176]에 기술되어 있는 방법과 유사하게, S-알킬 티우로늄 염을 알칼리 가수분해시킴으로써 상응하는 알콜로부터 제조된다. 머캅틴은 또한 상응하는 알콜로부터 문헌[참조 : R. P. Valante in Tetrahedron Letters 22, 3119(1981)]에 기술되어 있는 바와 같이 직접 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서, 아실 보호 그룹을 일반식(XI)의 화합물로부터 분리한다. 이러한 목적으로, 화합물(XI)을, 예를 들면 알콜, DME/H2O, 또는 DMF, 아세토니트릴 및 DMSO와 같은 쌍극성 비양자성 용매와 같은 용매중에 용해시킨 후, 몇 당량의 K2CO3또는 NaOH로 처리하고 0℃ 내지 +40℃에서 1내지 2시간 동안 비누화한다. 바람직한 실시양태는 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 2내지 4당량의 탄산칼륨으로 처리하는 것을 포함한다.
개개의 형태로 수득되지 않는다면, 이들을 결정화, 컬럼 크로마토그라피, 박층 크로마토그라피 또는 고압 액체 크로마토그라피에 의한 정제를 수행하는 것이 바람직하다.
실시예에서 기술하는 화합물 이외에, 본 발명에 따르는 방법에 의해 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[생리학적 시험 시스템]
1. LDL 산화의 억제
물질의 산화방지작용에 대한 시험방법은 활성 화합물에 의한 LDL의 Cu2+촉매된 산화 억제를 근거로 함, 430mm에서의 형광증가는 LDL 산화의 척도로서 제공된다[참조 : U. P. Steinbrecher. J. Biol, Chem. 262. 3603(1987)].
새로 도살한 피그로부터의 혈액을, EDTA(1㎎/ml) 및 NaN3(0.1㎎/ml)의 존재하에 수집한 다음 세포질 구성 성분을 제거하기 위해서 2000xg 및 4℃에서 20분 동안 원심분리한 다음, LDL의 분리를 위해서 사용한다. 밀도(d)가 1.019 및 1.063인 NaCl/NaBr 용액중에서 플라스마를 단계적으로 초원심분리하여 LDL 분획을 수득한다[참조 : R. J. Havel, H-A, Eder and J. H. Bragdon, J. Clin, Investig. 34, 1345(1955)]. 이 방법에서 샘플들을 각각 300.000xg 및 17℃에서 18시간 동안, 50.2 Ti 고정각 회전기(Beckman Instruments)속에서 원심분리한다. EDTA 농도를 낮추기 위해서, 이 방법으로 수록된 LDL 분획을 pH 7.4의 인산염-완충된 염수 용액(160mM, NaCl, 10mM NaH2PO4)의 100배 용적으로 48시간 동안 2회 투석한다 [참조 : U. P. Steinbrecher, J. L. Witztum, S. Parthas arathy and D. Steinberg, Arteriosclerosis 7, 135(1987)]. 후속되는 한천 겔 전기영동에 의한 LDL분획에 대한 순도를 측정하면[참조 : U. P. Steinbrecher, J. L. Witztum, S.Parthasarathy and D. Steinberg Arteriosclerosis 7, 135(1987)] 단일 밴드를 나타낸다.
산화 시험을 위해서, 4℃에서 저장한 LDL 분획을 상기에서 언급한 조성물의 투석 완충액을 사용하여 0.1㎎의 단백질/ml로 희석한다. 이 LDL 용액 2.5ml를 각종 농도의 시험물질을 갖는 에탄올성 용액 25㎕로 처리한 후, LDL 입자들 중에 초기에 물질을 적절히 혼입하기 위해서, 질소하에 밀폐된 용기 속에서, 37℃에서 1시간 동안 항온처리한다[참고 : L. R. McLean and K. A. Hagaman, Biochemisty 28, 321(1989)]. 시험시 시험 화합물의 최대 농도는 10uM이다.
LDL의 산화는 시험시 1mM CuSO4용액. 즉 5uM Cu2+12.5㎕를 가하고, 37℃의 대기에 노출된 세포 배양 접시에서 2시간 동안 항온처리함으로써 수행된다. 대조용에는 순수한 에탄올 25㎕가 함유되어 있다. 블랭크(blank)를 측정하기 위해서, 유사하게 제조된 LDL 샘플을 1mM CuSO4및 40 mM EDTA 용액 12.5㎕로 처리하고 마찬가지로 37℃에서 2시간 동안 항온처리한다.
항온처리한 후, 430nm에서 방출되는 형광강도가 여기파장 365nm를 사용함으로써 모든 샘플에서 측정된다[Perkin-Elmer type Ls-3 Spectrofluorimeter] .
기술된 시험 조건하에서 형광증가를 50% 억제하는(대조용=100) IC50값, 즉 물 농도를 산화방지 작용의 강도를 비교하기 위하여 측정한다. 이러한 목적으로, 형광도 측정을 각각의 경우에 5내지 6가지의 상이한 농도의 시험 물질을 사용하여 2회 측정함으로써 수행한다. 반-로그 모눈종이 위에 % 억제값을 플로트하고 그래프 내삽법으로 상응하는 IC50을 수득한다(표 I). 비타민 E를 대조용 화합물로서 사용한다.
Figure kpo00016
2. HEP-G2 세포의 세포 배양에서 콜레스테롤 생합성의 억제
지방 단백질이 없는 영양 배지 중의 단일층의 HEP-G2 세포를 상응하는 농도의 시험물질과 함께 특정시간 동안(예를 들어, 1시간) 항온처리하고 표지된 전구체, 예를 들어 C-나트륨 아세테이트를 가한 후에, 계속해서 배양한다(예를 들어 3시간). 내부 표준물( H-콜레스테롤)을 가한 후, 일부 세포를 알칼리 비누화한다. 비누화된 세포의 지질을 클로로포름/메탄올로 추출한다. 담체 콜레스테롤을 가한 후에, 이 지질 혼합물을 예비박층 크로마토그라피로 분리하고, 콜레스테롤 밴드를 요오드 증기를 사용하여 보일 수 있게 한 후에 분리한 다음 C-전구체로부터 형성된 C-콜레스테롤의 양을 섬광 조양술로 측정한다. 세포의 분취액 중의 세포 단백질을 측정하여, 형성된 14C-콜레스테롤 양/단위시간/세포단백질(mg)을 계산할 수 있다.
이 값을, 시험물질을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 동일한 방법으로 처리된 배지로부터 형성된 C-콜레스테롤/세포 단백질 mg 및/단위시간과 비교함으로써 HEP-G2 세포 배지의 콜레스테롤 생합성에 대한 특정 시험제제의 억제 효과를 수득한다.
Figure kpo00017
위에서 기술된 방법을 사용하여, 예를 들면,(HEP-G2 세포 속에서의) 콜레스테롤 생합성에 대한 다음 억제 값을 본 발명에 따르는 화합물에 대하여 측정한다(IC50값mole/ℓ)은 콜레스테롤 생합성을 50% 억제하는 화합물의 농도이다)(표 II).
Figure kpo00018
일반식(I)의 화합물은 LDL 산화 및 콜레스테롤 생합성을 상당히 억제 시킴을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 LDL 산화를 억제하는 매우 활성적인 산화방지제이다. 이들은, 특이성으로 인해, 예를 들면, 비타민 E보다 강한 내인성 산화방지제로서 작용한다. 따라서, 본 화합물은, 초기에 기술한 바와같이, 관상동맥성 심장병과 같은 동맥경화증의 예방 및 치료에 적합이다. 이들은 또한 유리 라디칼이 실질적으로 포함된 기타 질환, 예를 들면, 염증 류마티즘, 뇌 경색, 간경변, 자기면역질환 및 백내장의 치료에도 또한 유용하다.
이외에, 일반식(I)의 화합물은 콜레스테롤 생합성 억제제이며, 이러한 특성으로 동맥 경화의 위험을 저하시키는데 기여한다.
높은 콜레스테롤 수준은 관상동맥성 심장질환 또는 동맥경화와 같은 많은 질병과 관련된다. 따라서, 이러한 질병을 예방하고 치료하기 위해서 높아진 콜레스테롤 수준을 낮추는 것이 또한 치료학적 목적이다.
따라서, 일반식(I)의 화합물은 동맥경화의 치료 및 예방을 위한 산화방지제 및 저지방혈증성 제제이다.
따라서, 본 발명은 이들 화합물을 기본으로 하는 약제학적 제제에 관한 것이고 약제, 특히 동맥경화증의 예방을 위한 산화방지제 및 저지방혈증성 제제로서 이의 용도에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은, 예를 들면 1일 3내지 2,500㎎의 경구 용량으로, 바람직하게는 10내지 500㎎의 투여량 범위의 항동맥경화제로서 사용된다. 이들 1일 용량은 필요에 따라, 2회 내지 4회로 나눌 수 있으며, 서방성 형태로 투여될 수도 있다.
부가적인 콜레스테롤 저하 효과는, 예를 들면, 음이온 교환 수지와 같이 담즙산과 결합하는 물질과 함께 본 발명에 따르는 화합물을 동시에 투여함으로써 얻을 수 있다. 담즙산의 배설은 새로운 합성을 강화시키며, 따라서 콜레스테롤의 분해가 증가된다[참조 : M. S. Brown, P. T. Koranen and J. C. Goldstein, Science 212, 628(1981), M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der wissenschaft 1985, 1, 96].
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기용매[예 : 1가 또는 다가 알콜(예 : 에탄올 에틸렌 글리콜 또는 글리콜)]. 트리아세틴, 알콜/아세트알데히드 디아세탈 혼합물 또는 오일(예 : 해바라기 꽃 기름 또는 대구-간 기름). 에테르(예 : 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 폴리에테르(예 : 폴리에틸렌 글리콜)중의 액제 또는 현탁제로서 사용되거나 다른 약리학적으로 허용되는 중합체 부형체(예 : 폴리비닐 피롤리돈)의 존재하에 또는 고체 제형 중의 액제 또는 현탁제로서 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 경우, 경구 투여할 수 있으며 통상적인 보조제를 함유할 수 있는 고체 제형이 바람직하다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다.
경구용으로 적합한 제형은, 특히 정제, 제피정 또는 캡슐제이다. 하나의 투여 단위는 바람직하게는 10내지 500㎎의 활성 물질을 함유한다.
일반식(VIII), (IX) 및 (XI)의 화합물은 신규하며 일반식(I)의 화합물제조용으로 유용한 중간체이다. 따라서, 본 발명은 이들 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
예비 주의사항 : 달리 언급되지 않는 한, NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서 TMS를 사용하여 CDCl중에서 측정한다. 다음 약어는 NMR신호를 분류하는데 사용한다 :
s=단일선, d=이중선, p=오중선, t=삼중선, q=사중선. 융점은 보정되지 않은 것이다.
[일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법]
[실시예 1a(m=0, n=2)]
[2-하이드록시-4, 6-디메톡시프로피오페논 (IIIa)]
무수 염화수소를 새로 증류된 프로피오니트릴 154ml 중의 염화아연 22.7g과 일반식(IIa)의 3,5-디메톡시페놀(표 5 참고) 155g(1.0mol)과의 혼합물로 통과시킨다. 온도를 80℃로 상승시킨다. 약 1시간 후에 증류된 프로 피오니트릴 50ml를 추가로 가하고 염화수소를 교반하면서 추가로 4시간 동안 통과시킨다, 이 배치를 실온에서 밤새 결정화한다. 형성된 염화이미드를 물 250ml와 에탄올 250ml와의 혼합물로 처리한 후, 염화이미드가 박층 크로마토그램에 더 이상 존재하지 않을 때까지 혼합물을 80℃에서 액 30분 동안 가열한다. 방욕 중에서 냉각시키면, 일반식(IIIa)의 화합물이 결정화된다. 결정들을 흡인여과하고, 모액을 진공중에서 1/3로 농축시킨 다음 다시 냉각시킨다. 결정 분획들을 합한 다음 MeOH로부터 재결정화한다.
수율 : 담색 결정 142g(이론치의 67%), 융점 113 내지 116℃(IIIa), Rf 값=0.51(사이클로헥산/엑틸 아세테이트=4:1)
[실시예 1b 내지 1e]
화합물(IIIb) 내지 (IIIe)는 실시예에 1a에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다(표 4 참고).
Figure kpo00019
1) 문헌[참조 : M. V. Sargent et al., J. Chem. Soc. 1974, P. 1353, R. O. Duthaler et al., H. Chim. Acta 67, 1411(1984)]의 방법과 유사한 베이어 빌리저 산화(Bayer Villiger oxidation)에 의해 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤즈알데하이드로부터 제조됨 [참조 : J. R. Merchant et al., J. Indian Chem. Soc. 40, 472(1963)].
2) R. O. Duthaler et al., Helv. Chim. Acta 67, 1411(1984).
Figure kpo00020
[실시예 2a(m=0, n=2)]
[R 및 R =H, R =F
2-(4-플루오로페닐)-옥시카보닐-4,6-디메톡시프로피오페논(Va)
수산화나트륨(오일 중의 80% 현탄액, 제조원 : Fluka AG) 4.5g (0.15mol)을 아르곤하에 4구 플라스크 속의 무수 테크라하이드로푸란 150ml에 현탁시킨다.
무수 THF 350ml 중의 일반식(IIIa)의 2-하이드록시-4, 6-디메톡시프로피오페논 31.5g(0.15mol) 용액을 실온에서 서서히 적가한다. 온도를 40℃로 상승시키면 청색 용액이 형성된다. 용액을 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 무수 THF 100ml 중의 일반식(IVa)의 p-플루오로벤조일 클로라이드(R =H, R =F, R =H) 23.8g(0.15mol ; 17.7ml )을 적가한다.
배치는 열을 약간 방출하면서 탈색된다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 추출한다.
합한 유기 추출물울 MgSO로 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시킨다. 수율은 60g이며, 이를 4:1의 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시켜 백색 결정의 일반식(Va)의 혼합물을 49g수득한다(이론치의 95%).
융점 : 74℃, Rf 값=0/34.
[실시예 2b 내지 2f]
화합물(vb) 내지 화합물(vf)는 실시예 2a에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다(표 5참조).
Figure kpo00021
실시예 3a(m=0, n=2, R 및 R =H, R =F)
2-(4'-플루오로페닐)-3-메틸-5, 7-디메톡시-4H-1-벤조피란-4-온(VIa)
수소화나트륨(오일 중의 80% 현탄액) 0.7g(17.4mol)을 4구 플라스크 속에서 실온에서 무수 디메틸설폭사이드 20ml 중에 현탁시킨 후 현탄액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 무수 DMSO 10ml 중에 용해시킨 2-(4-플루오로페닐)-옥시카보닐-4-6-디메톡시프로오페논(Va) 1.92g(5mmol)을 아르곤 하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1내지 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 진한 옥살산 수용액 50ml로 처리한 후, 30분 동안 추가로 교반한다. 배치를 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO로 건조시킨 다음, 여과하고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물 빙초산 50ml와 진한 염산 2ml와 함께 환류하에 1내지 2시간 동안 가열한 다음 진공중에서 농축시킨다.
잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해 시키고 용액을 차가운 중탄산나트륨 포화용액으로 세척한 후 CHCl상을 MgSO로 건조시키고 진공중에서 농축시킨다.
수율 : 화합물(VIa)의 백색 결정 0.19g(이론치의 58%)
융점 : 252 내지 256℃
Rf 값 : 0.36(사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
[실시예 3b 내지 3f]
화합물(VIa) 내지 화합물(VIf)는 실시예 3a에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다(표 6참조).
Figure kpo00022
[실시예 4a(m=0, n=2, R 및 R =H, R =F)]
[[2-(4'-플루오로페닐-3-메틸-5-7-디메톡시-4H-1-벤조피란-4-온(VIa)]]
0.9g(2.9mmol)을 아르곤하에 요오드화수소산(57%) 3.5ml 중에서 1시간 동안 110℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 HO 50ml와 에틸 아세테이트 50ml와의 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트 상을 분리시킨 다음 산이 존재하지 않을 때까지 물로 1회 세척하고 중탄산나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 후, MgSO로 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 농축시킨다. 생성물을 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그라피한다.
수율 : 화합물(VIIa)의 담황색 결정 0.63g(이론치의 82%)
융점 : 276 내지 279℃
Rf 값 : 0.74(사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
[실시예 내지 4g]
화합물(VIIb) 내지 화합물(VIIg)는 실시예 4a에 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다(표 7참조)
Figure kpo00023
[실시예 5a(m=0, n=2, R 및 R =H, R =F)]
[2-(4'-플루오로페닐-3-메틸-5-7-비스아세톡시-4H-1-벤조피란-4-온(VIIIa)]
2-(4'-플루오로페닐)-3-메틸-5-7-디하이드록시-4H-1-벤조피란-4-온(VIIa) 0.63g(2.2mmol)을 수분 배제하에서 아세트산 무수물 8ml 중에 용해시킨다. 무수 피리딘 1.5ml를 가한 후, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 1:1 에틸 아세티이트/빙수 혼합물 50ml로 처리하고 추출한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgSO로 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 농축시킨다. 생성물을 용출제로서 4:1의 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 60㎛ 실리카 겔(제조원 : Merck AG, Darmstadt)로 크로마토그라피한다.
수율 : 담색 결정의 화합물(VIIIa) 0.81g(이론치의 98%)
융점 : 147 내지 149℃
Rf 값 = 0.35(사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
[실시예 5b 내지 5g]
화합물(VIIIb) 내지 화합물(VIIIg)는 실시예 5a에 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다(표 8참조).
Figure kpo00024
[실시예 6a(m=0, n=2, R 및 R =H, R =F, Hal=브롬, Ac=아세틸)]
2-(4'-플루오로페닐)-3-브로모메틸-5,7-비스아세톡시-4H-1-벤조피란-4-온(IXa)
2-(4'-플루오로페닐)-3-메틸-5,7-비스아세톡시-4H-1-벤조피란-4-온(VIIIa) 2.8g(7.4mmol)을 무수 사염화탄소 50ml 중에 용해시킨다. N-브로모석신이미드 0.88g(4.8mmol) 및 N,N-아조-비스-(이소부티로니트릴) 0.1g을 가한 후, 혼합물을 수분 배재하에 3내지 4시간 동안 환류 가열한다. N-브로모석신이미드 0.44g(2.4mmol)을 가한 후, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시킨다. 냉각시킨 후, 침첨된 석신이미드를 여과한다. 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
수율 : 화합물(IXa)의 백색 결정 2.5g(이론치의 76%)
융점 : 167 내지 170℃
Rf 값 : 0.64(톨루엔/에틸 아세테이트=4:1)
[실시예 6b 내지 6g]
화합물(IXb) 내지 화합물(IXg)을 실시예 6a에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다(표 9참조).
Figure kpo00025
[실시예 7a(R =피틸, X=S)]
[3,7R, 11R, 15-테트라메틸-2E-헥사데세닐 머캅탄(Xa)]
A) 3,7R, 11R, 15-테트라메틸-2E-헥사데센-1-올(피톨, Aldrich 13, 991-2) 9.5g(33mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 30ml 중에 용해시킨다. 삼브롬화인 2.1ml를 0℃에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 배치를 빙수 50ml에 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 NaHCO희석액으로 산이 유리되도록 세척하고, MgSO로건조시킨 후, 여과하고 진공중에서 농축시킨다. 생성된 브롬화피틸(R -Br)(11.0g ; 이론치의 92.8% )을 다음 단계에서 직접 반응시킨다.
B) 티오우레아 2.5g(33mmol)을 무수 에탄올 25ml 중에 용해시킨다. 무수 에탄올 25ml 중에 용해시킨 배치(A)로부터의 피틸 브로마이드(R -Br) 11.0g( 30.5 mmol)을 용액에 가한다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 냉각시키면, 형성된 이소티우로늄을 염이 침전된다. 염은 흡인여과하거나 다음 공정에 직접 사용한다. 이러한 목적으로, 5N 수산화나트륨 용액 10ml를 배치에 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 2N 염산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 머캅틴을 디에틸 에테르(매회 50ml)로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 MgSO로 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 농축시킨다. 10:1의 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 머크사(Merck)의 60㎛ 실리카 겔로 크로마토그라피하여 화합물(Xa)을 수득한다.
수율 : 담색 오일(Xa) 5.9g(이론치의 58%)
Rf 값 = 0.73(사이클로헥산/에틸 아세테이트=4:1)
[실시예 7b 내지 7f, 7h, 7i]
화합물(Xa) 내지 화합물(Xf), 화합물(Xh) 및 화합물(Xi)는 실시예 7a에 기술된 바와 유사한 방법으로 시판되는 알콜로 제조한다(표 10참조).
[실시예 7g]
화합물(Xa) 화합물(Xe)에 에탄올을 가하여 수득한다.
Figure kpo00026
[실시예 8a(m=0, n=2, R 및 R =H, R =F, X=S)]
[2-(4'-플루오로페닐)-3-(2-티아-옥타데실)-5-7-비스아세톡시-4H-1-벤조피란-4-온(XIa)]
무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 2-(4'-플루오로페닐)-3-브롬메틸-5,7-비스아세톡시-4h-1-벤조피란-4-온(IXa) 0.9g(2.5mmol)을 실온에서 나트륨 세틸 머캅탄의 현탄액[세틸 머캅탄(Aldrich H 763-7) 0.62g(2.5mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 수소화나트륨(오일 중의 55% 현탄액) 0.11g(2.5mmol)으로부터 제조됨]에 가한다. 혼합물을 아르곤하에 약 3시간동안 교반한다. 이어서, 반응 배치를 에틸 아세테이트 50ml 및 물 50ml로 처리하고 추출한다. 유기 추출물을 MgSO로 건조시키고, 여과한 후 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 8:2의 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 머크사의 60㎛ 실리카 겔로 크로마토그라피한다.
수율 : 황색 결정의 화합물(XIa) 1.05g(이론치의 83%)
MS: 분자량 실측치 626
Rf 값 = 0.95(사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:1)
[실시예 8b 내지 8y]
화합물(XIb) 내지 화합물(XIy)은 실시예 8a에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다. X가 산소인 모든 실시예에서, 머캅탄(R -SH) 대신에 상응하는 시판품 알콜(R -SH)이 사용될 수 있지만, 다른 양태로서 이 반응은 실시예 8a에 기술된 바와 같이 수행한다(표 11참조).
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
실시예 9a(m=0, n=2, R 및 R =H, R =F, X=S
2-(4'-플루오로페닐)-3-(2-티아-옥타데실)-5-7-디하이드록시-4H-1-벤조피란-4-온(Ia) 2-(4'-플루오로페닐)-3-(2-티아옥타데실)-5,7-비스아세톡시-4H-1-벤조피란-4-온(XIa)
0.8g(1.3mmol)을 메탄올 10ml 중에 용해시킨다. 분말상 탄산칼륨 0.37g(27mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 배치를 에틸 아세테이트 30ml 및 40ml로 처리하고 추출한다. 유기 추출물을 MgSO로 건조시키고, 여과한 후 진공하에 농축시킨다.
수율 : 담색 결정의 화합물(Ia) 0.6g(이론치의 86%)
MS: 분자량 실측치 542
Rf 값 = 0.61(사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:1)
융점 : 110 내지 112℃
[실시예 9b 내지 9y]
화합물(Ib) 내지 화합물(Iy)은 실시예 9a에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다. (표 12참조).
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 치환된 3 - 티아 - 또는 3 - 옥사 - 알킬플라본.
    Figure kpo00042
    상기 식에서, X는 황 또는 산소이고, R은 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1 또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R1은 (C1-C25)-알킬 또는 (C3-C25) 알케닐(여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 치환되지 않는다)이거나, 1개 내지 3개의 메틸 그룹을 함유하는 사이클로헥세닐에 의해 치환된 (C3-C25)-알케닐이고, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
  2. a)일반식(II)의 페놀을 아실화시켜 일반식(III)의 화합물로 전환시키고, b)일반식(III) 화합물의 유리 페놀성 하이드록실 그룹을 일반식(IV)의 산 할라이드를 사용하여 아실화시켜 일반식(V)의 화합물을 생성시키고, c)일반식(V)의 화합물을 폐환시켜 일반식(VI)의 화합물을 생성시키고, d)일반식(VI)의 화합물로부터 메톡시 그룹들을 제거하여 일반식(VII)의 화합물을 생성시키고, e)일반식(VII)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 생성시키고, f)일반식(VIII)의 화합물을 선택적으로 할로겐화하여 일반식(IX)의 화합물을 생성시키고, g)일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 생성시킨 다음, h)일반식(XI)의 화합물로부터 아실 보호 구룹을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
    상기식에서, X, m, n, R, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R2', R3', 및 R4'는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 아실옥시이며, Hal은, 일반식(IV)에서는 염소 또는 브롬이고, 일반식(IX)에서는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  3. 일반식 화합물(VIII)의 화합물.
    Figure kpo00046
    상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1 또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R은 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, R2', R3', 및 R4'는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 아실옥시이다.
  4. 일반식(IX)의 화합물.
    Figure kpo00047
    상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R은 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, R2', R3', 및 R4'는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 아실옥시이다.
  5. 일반식(XI)의 화합물.
    Figure kpo00048
    상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1이거나, m이 0, 1 또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, X는 황 또는 산소이고, R은 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, R1'은 (C3-C25)-알킬 또는 (C1-C25)-알케닐(여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 1개 내지 3개의 메틸 그룹을 함유하는 사이클로헥세닐에 의해 치환된 (C3-C25)-알케닐이고, R2', R3', 및 R4'는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 아실옥시이다.
  6. 제 1항에 있어서, X가 황 또는 산소이고, R이 불소, 염소, (C1-C3)-알킬 또는 트리플루오로메틸이며, m이 0, 1, 2 또는 3이고, n이 1이거나 m이 0, 1 또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R1이(C4-C22)-알킬 또는 (C4-C22)-알케닐 (여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, R2, R3, 및 R4가 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 불소, 염소, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 트리플루오로메틸인 일반식(I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, X가 황이고, R이 불소, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, m이 0, 1, 2 또는 3이고, n이 1이거나, m이 0, 1 또는 2인 경우, 2일 수도 있으며, R1이(C4-C22)-알킬 또는 (C4-C22)-알케닐 (여기서, 하나의 CH2그룹은 산소에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, R2, R3, 및 R4가 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 불소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 일반식(I)의 화합물.
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