JP3094497B2 - 置換3−チア−および3−オキサ−アルキルフラボン類 - Google Patents
置換3−チア−および3−オキサ−アルキルフラボン類Info
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Description
キサ−アルキルフラボン類、その製造方法、その使用、
該化合物に基づく医薬および中間体に関する。
生態学研究では血中コレステロールの上昇濃度と心臓性
梗塞症との間の依存関係が指摘されている(例えばFram
inghamStudy, Ann. Intern. Med.74(1971)1〜
12参照)。特に、血漿中の上昇した低密度リポタンパ
ク質(LDL)レベルがこれの原因であるとみなされて
いる。最近の研究(W. Polinski et al., Proc. Natl.
Acad.Sci. USA 86,1372(1989)、ibid. 8
4,2995(1987)およびKita et al.,ibid. 8
4,5928(1987)参照)では遊離ラジカル例え
ば ・OH、O2 -によるまたは一重項状態の酸素による
LDL粒子の酸化的修飾がそれらのアテローム発生作用
の原因であることが分かっている。LDLの酸化はLD
L粒子中のポリ不飽和脂肪酸の酸化によって開始され
る。脂質過酸化の減成生成物は反応性アルデヒド例えば
ノネナールまたはマロン酸ジアルデヒドであり、それら
はLDL結合タンパク質Apo Bのリジン残基と反応
する(Esterbauer et al., J.Lipid. Res. 28, 49
5(1987)参照)。次に化学的に修飾されたLDL
粒子は抑制されない方法で、いわゆるスカベンジャーレ
セプターを介してマクロファージにより吸収され、それ
を泡細胞に変換して、それら自体をアテローム性動脈硬
化性病変として現わす。
る化合物はLDL粒子の酸化を防止するLDL−特異的
抗酸化剤である。該化合物の特効性は抗酸化作用のある
フラボン類を分枝状または非分枝状親油性残基と結合さ
せることによって達成され、LDL粒子中に好適に混入
される(M. Krieger, M. J. MC Phaul, J. L. Goldstei
n, M.S. Brown, J.Biol. Chem. 254, 3845(1
979)参照)。
ボン類に関する。
(C1〜C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルであ
り、mは0、1、2または3であり、nは1であるかま
たはmが0、1または2の場合には2でもあり、R1は
(C1〜C25)−アルキルまたは(C3〜C25)−アルケ
ニル(ここで1個のCH2基は場合により酸素で置換さ
れていることもある)であるか、またはシクロヘキセニ
ルで置換されており、このシクロヘキセニルはさらにメ
チル基1〜3個を含有するものである(C3〜C25)−
アルケニルであり、R2、R3およびR4は同一または相
異なることができて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
(C1〜C4)−アルキル、(Cl〜C4)−アルコキシま
たはトリフルオロメチルである〕。
あるかまたは相異なっている。
およびアルコキシは常に直鎖状または分枝鎖状の基であ
りそしてハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
では、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセ
ミ化合物が包含される。R1=(C3〜C25)−アルケニ
ルの場合には、可能なEおよびZ異性体も意図される。
アルキレン基はモノ〜ヘキサ−不飽和であるのが好まし
い。
塩素、(C1〜C3)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、mが0、1、2または3であり、nが1であ
るか、またはmが0、1または2の場合には2でもあ
り、R1が(C4〜C22)−アルキルまたは(C4〜
C22)−アルケニル(ここで1個のCH2基は場合によ
り酸素で置換され得る)でありそしてR2、R3およびR
4が同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)
−アルコキシまたはトリフルオロメチルである。
る。
ルまたはトリフルオロメチルであり、mが0、1、2ま
たは3であり、nが1であるか、またはmが0、1また
は2である場合には2でもあり、R1が(C4〜C22)−
アルキルまたは(C4〜C22)−アルケニル(ここで1
個のCH2基は場合により酸素で置換され得る)であり
そしてR2、R3およびR4が同一または相異なってい
て、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、メチル、メト
キシまたはトリフルオロメチルである。
製造方法に関する。その方法は、 a) 式II
フェノールをアシル化により式III
化合物に変換し、 b) 式IV
してHalは臭素または塩素である)の酸ハライドを用
いて式IIIの化合物をその遊離フェノール性ヒドロキシ
ル基のところでアシル化して式V
した意味を有する)の化合物を得、 c) 式Vの化合物を環化して式VI
した意味を有する)の化合物を得、 d) 式VIの化合物からメトキシ基を開裂させて式VII
で示した意味を有する)の化合物を得、 e) 式VIIの化合物をアシル化剤と反応させて式VIII
2であり(ただしmが3でnが2である場合、またはm
が0でnが2である場合を除く)、Rは請求項1に記載
の式Iで示した意味を有し、そしてR2′、R3′および
R4′は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ
ロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C1C4)−アルコ
キシ、トリフルオロメチルまたはアシルオキシである、
ただしmが0、nが1であり、R2′が水素、R3′がメ
チル及びR4′が水素である場合を除く〕の化合物を
得、f)式VIIIの化合物を選択的にハロゲン化して式IX
R2′、R3′およびR4′は式VIIIで示した意味を有し
そしてHalは塩素、臭素またはヨウ素である)の化合
物を得、 g) 式IXの化合物を式X H−X−R1 X (式中XおよびR1は式Iで示した意味を有する)の化
合物と反応させて式XI
有しそしてR2′、R3′およびR4′は式VIIIで示した
意味を有する)の化合物を得、ついで h) 式XIの化合物からアシル保護基を開裂させて式I
の化合物を得ることからなる。
IIのフェノールは商業的に入手しうるか(例えばFluka,
Aldrichより)または文献(例えばR.O. Duthaler, Hel
v. Chim. Acta 67,1411(1984)またはM.V.
Sargent etal., J. Chem.Soc. 1974,p.1353
参照)に開示された方法によって製造されうる。
式IIのフェノールをフリーデル−クラフツ反応によっ
て、例えばAlCl3またはBF3エーテラートの存在下
でプロピオニルクロライドを用いてアシル化する。しか
し、好ましい態様はCanter, F.W. et al., J. Chem. Sc
o. 1(1931)1245に記載された方法と類似の
方法で反応を実施することからなる。該プロピオフェノ
ンIIIのその後のアシル化は、適切には溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、アセトン、DMFまたはジメチルスル
ホキシド中で適当な塩基例えばトリエチルアミン、K2
CO3、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチレ
ート、ナトリウムエチレートまたはブチルリチウムの存
在下において式IVの酸ハライドを用いて−20℃〜+5
0℃で1〜6時間かけて実施される。
かまたは文献(Organikum, VerlagVEB, p.387〜8
8,4th edition 1964,Berlin)に開示された方
法によって製造されうる。
ンは、例えば溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で水素化ナトリウムまたはNa−
エチレートの存在下において−25℃〜+80℃で1〜
8時間環化される。
からエーテル開裂によって除去される。これは例えばメ
チレンクロライドまたはクロロホルム中で三臭化ホウ素
の存在下において−10℃〜+30℃で1〜4時間かけ
て処理することにより実施されうる。メトキシ基は、ま
たヨウ化水素酸(48%)または濃臭化水素酸(48
%)とともに加温することによっても開裂されうる。一
般に、ベンゾピロン基中に存在するメトキシ基だけは−
10℃〜+25℃で開裂されるが、一方フェニル基の2
−位にあるメトキシ基(例えばR2、R3またはR4)を
開裂させるには+40℃〜+110℃の温度が必要であ
る。
アシル化によって保護される。適当なアシル化剤は脂肪
族または芳香族の酸ハライドまたは酸無水物である。ア
シル化は溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホルム
またはトルエン中で塩基例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン等の存在下において0℃〜+40℃で実施するのが
好ましい。しかし、好ましい態様はピリジン中で無水酢
酸を用いて+30℃〜+90℃で1/2〜2時間アシル化
することからなる。
3基で選択的に水素化される。使用できるハロゲン化剤
は、遊離ラジカルを形成する化合物例えばアゾイソブチ
ロニトリルまたはベンゾイルペルオキシドの存在下また
はUV光線による照射下でのN−Hal−スクシンイミ
ド(Hal=Cl、BrまたはI)である。この臭素化
は化合物VIIIを四塩化炭素中でN−ブロモスクシンイミ
ドの存在下でかつ同時にUV光線を照射しながら0℃〜
+50℃において加温することによって特に簡単に実施
される。
と式Xのアルコールまたはメルカプタンとの反応は例え
ば、溶媒例えばテトラヒドロフラン、DME、ジエチル
エーテル、DMFまたはジメチルスルホキシド中で1当
量の塩基例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ト
リエチルアミンまたはナトリウムエチレートの存在下に
おいて−30℃〜+60℃で実施される。式X(R1−
OH)の直鎖状アルコールは商業的に入手しうるかまた
は一般的に知られた方法(例えばOrganikum,Verlag VEB
Berlin 1964,Methodenregister p4,Alkohol
e)に従って製造されうる。分枝鎖状アルコール例えば
ゲラニオール、ネロール、ファルネソールおよびフィト
ールもまた商業的に入手しうる(Aldrich Chemie, Stein
heimから)かまたはJ.W.K. Burrell, J. Chem. Soc.
(C)1966,p.2144〜2154に記載の方法
によって製造される。式X(R1−S−H)のメルカプ
タンは対応するアルコールから、三臭化りんを用いて臭
化物に変換し(例えばO. Isler et al., Helv. Chime.
Acta 108, p.903(1956)参照)ついで例え
ばOrganikum, Verlag VEB, Berlin 1964,p.17
6に記載の方法と類似の方法で該臭化物をチオ尿素と反
応させ、その後S−アルキルチウロニウム塩をアルカリ
加水分解することによって製造される。メルカプタンは
また、R.P. Valante;“Tetrahedron Letters”22,
3119(1981)による記載のようにして、対応す
るアルコールから直接製造されうる。
保護基を式XIの化合物から開裂させる。このためには化
合物XIを好ましくは溶媒例えばアルコール類、DME/
H2Oまたは双極性非プロトン性溶媒例えばDMF、ア
セトニトリルおよびDMSO中に溶解し、数当量のK2
CO3またはNaOHで処理しついで0℃〜+40℃で
1〜2時間けん化する。好ましい態様はメタノールまた
はエタノール中に溶解し、ついで室温において2時間2
〜4当量の炭酸カリウムで処理することからなる。
うに十分純粋な形態で前記生成物がもはや得られない場
合には、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーによ
る精製が有利である。
で製造できる化合物は下記のとおりである。
ル)−3−(2−チア−オクタデク−1−イル)−5,
7−ジヒドロキシ−4−H−ベンゾピラン−4−オン2
−(4′,5′−ジヒドロキシフェニル)−3−(2−
チア−5,9R,13R,17−テトラメチル−4E−オ
クタデセン−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4−
H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′,5′−ジヒド
ロキシフェニル)−3−(2−チア−5,9,13−トリ
メチル−4E,8E,12E−テトラデカトリエン−1−
イル)−5,7−ジヒドロキシ−4−H−ベンゾピラン
−4−オン2−(4′,5′−ジヒドロキシフェニル)
−3−(2−チア−10−オキサ−5,9,9−トリメチ
ル−4Z−ドデセン−1−イル)−5,7−ジヒドロキ
シ−4−H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′,5′
−ジヒドロキシフェニル)−3−(2−チア−5,9−
ジメチル−4E,8E−デセン−1−イル)−5,7−ジ
ヒドロキシ−4−H−ベンゾピラン−4−オン2−
(4′,5′−ジヒドロキシフェニル)−3−(2−チ
ア−5,9−ジメチル−11−(2,6,6−トリメチル
−1−シクロヘキセニル)−4E,6E,8E,10E−
ウンデセン−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4−
H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′,5′−ジヒド
ロキシフェニル)−3−(2−チア−エイコサン−1−
イル)−6,8−ジヒドロキシ−4−H−ベンゾピラン
−4−オン2−(4′,5′−ジヒドロキシフェニル)
−3−(2−チア−エイコサン−1−イル)−6−ヒド
ロキシ−4−H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′−
クロロフェニル)−3−(2−チア−オクタデク−1−
イル)−6−ヒドロキシ−4−H−ベンゾピラン−4−
オン2−(4′−フルオロフェニル)−3−(2−チア
−5,9R,13R,17−テトラメチル−4E−オクタ
デセン−1−イル)−6,8−ジヒドロキシ−4−H−
1−ベンゾピラン−4−オン2−(4′−フルオロフェ
ニル)−3−(2−チア−5,9R,13R,17−テト
ラメチル−4E−オクタデセン−1−イル)−6−ヒド
ロキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン2−
(4′,5′−ジヒドロキシフェニル)−3−(2−チ
ア−5,9R,13R,17−テトラメチル−4E−オク
タデセン−1−イル)−6,8−ジヒドロキシ−4H−
ベンゾピラン−4−オン2−(4′−フルオロフェニ
ル)−3−(2−チア−5,9R,13R,17−テトラ
メチル−4E−オクタデセン−1−イル)−7,8−ジ
ヒドロキシ−4H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′
−メトキシフェニル)−3−(2−チア−5,9R,13
R,17−テトラメチル−4E−オクタデセン−1−イ
ル)−6,8−ジヒドロキシ−4H−ベンゾピラン−4
−オン2−(4′−ヒドロキシフェニル)−3−(2−
チア−5,9−ジメチル−11−(2,6,6−トリメチ
ル−1−シクロヘキセニル)−4E,6E,8E,10E
−ウンデセン−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4
H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′−メトキシフェ
ニル)−3−(2−チア−5,9,13−トリメチル−4
E,8E,12E−テトラデカトリエン−1−イル)−
5,7−ジヒドロキシ−4H−ベンゾピラン−4−オン
2−(4′−メトキシフェニル)−3−(2−チア−オ
クタデク−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4−ベ
ンゾピラン−4−オン2−(4′−クロロフェニル)−
3−(2−チア−5,9R,13R,17−テトラメチル
−4E−オクタデセン−1−イル)−6,8−ジヒドロ
キシ−4H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′,5′
−ジヒドロキシフェニル)−3−(2−チア−5,9R,
13R,17−テトラメチル−4E−オクタデセン−1
−イル)−7,8−ジヒドロキシ−4H−ベンゾピラン
−4−オン2−(4′−フルオロフェニル)−3−(2
−オキサ−5,9R,13R,17−テトラメチル−4E
−オクタデセン−1−イル)−5,6−ジヒドロキシ−
4H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′−フルオロフ
ェニル)−3−(2−オキサ−5,9−ジメチル−11
−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−
4E,6E,8E,10E−ウンデセン−1−イル)−5,
7−ジヒドロキシ−4H−ベンゾピラン−4−オン2−
(4′−フルオロフェニル)−3−(2−オキサ−オク
タデク−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4H−ベ
ンゾピラン−4−オン2−(4′−フルオロフェニル)
−3−(2−チア−5,9,13,17−テトラメチル−
オクタデカン−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4
H−ベンゾピラン−4−オン2−(4′−フルオロフェ
ニル)−3−(2−オキサ−5,9,13,17−テトラ
メチル−オクタデカン−1−イル)−5,7−ジヒドロ
キシ−4H−ベンゾピラン−4−オントラメチル−オク
タデカン−1−イル)−5,7−ジヒドロキシ−4H−ベ
ンゾピラン−4−オン
止 物質の抗酸化作用の試験法は、活性化合物によるLDL
のCu2+で触媒作用された酸化の阻止に基づいており、
430nmでの蛍光の増加がLDL酸化の基準として用い
られる(U.P. Steinbrecher, J. Biol. Chem. 262,
3603(1987)参照 )。
EDTA(1mg/ml)およびNaN3(0.1mg/ml)の
存在下で集められ次に細胞質成分を除去するために2,
000×gおよび4℃で20分間遠心分離にかけた該血
液をLDLの単離に使用した。d=1.019およびd
=1.063の各密度を有するNaCl/NaBr溶液
中で血漿を段階的に超遠心分離にかけてLDLフラクシ
ョンを得た(R.J. Havel,H.A. Eder and J.H. Bragdon,
J. Clin. Investig. 34,1345(1955)参
照)。該手法において各試料は50.2Tiの固定角度ロ
ーター(BeckmanInstruments)中でそれぞれ300,0
00×gおよび17℃で18時間遠心分離にかけられ
た。EDTA濃度を下げるために、こうして得られたL
DLフラクションはpH7.4のりん酸塩緩衝塩溶液(1
6mM NaCl、10mM NaH2PO4)の100倍容量
中で2回の透析に48時間付されなければならなかった
(U.P. Steinbrecher, J.L. Witztum, S. Parthasarath
y and D. Steinberg, Arteriosclerosis 7,135
(1987)参照)。アガロースゲル電気泳動によるL
DLフラクションにおけるその後の純度チェック(U.P.
Steinbrecher,J.L. Witztum, S. Parthasarathy and
D. Steinberg, Arteriosclerosis 7,135(198
7)参照)は単一バンドを示した。
DLフラクションを前記組成の透析緩衝液を用いて1ml
当たり0.1mgのタンパク質に希釈した。このLDL溶
液2.5mlを種々の濃度の供試物質を有するエタノール
溶液25μlで処理し、まずLDL粒子中に物質を適当
に混入させるために各試料を密閉容器中で窒素下におい
て37℃で1時間培養した(L.R. Mclean and K.A. Hag
aman, Biochemistry 28,321(1989)参
照)。試験中、供試化合物の最大濃度は10μMであっ
た。
液12.5μl、すなわち5μM Cu2+を加え、空気に
さらされた細胞培養皿中において37℃で2時間培養す
ることにより実施された。対照は純粋なエタノール25
μlを含有した。ブランクを測定するために、同様に調
製したLDL試料を1mM CuSO4および40mMEDT
Aの溶液12.5μlで処理し、37℃で2時間同様に培
養した。
強度を励起波長365nmを用いて全試料について測定し
た(Perkin-Elmer型LS−3 分光蛍光計)。
光増加を50%(対照=100)阻止するモル濃度は、
抗酸化剤の作用強度の比較のために測定された。このた
めには蛍光測定を、各場合において5〜6種の相異なる
濃度の供試物質を用いての二重測定として実施した。半
対数紙およびグラフでの補間法による阻止%の値をプロ
ットすることによって対応するIC50が得られた(表
1)。ビタミンEは比較化合物として用いられた。
けるコレステロール生合成の抑制または阻止 リポタンパク質を含まない栄養培地中のHEP−G2細
胞の単層を対応する濃度の供試化合物とともに一定時間
(例えば1時間)前培養し、標識プレカーサー例えば14
C−ナトリウムアセテートの添加後に培養を続けた(例
えば3時間)。内標準(3H−コレステロール)の添加
後に、細胞の一部分をアルカリけん化に付した。けん化
した細胞中の脂質をクロロホルム/メタノールで抽出し
た。担体コレステロールの添加後にこの脂質混合物を調
製用薄層クロマトグラフィーにより分離し、コレステロ
ールバンドを、ヨウ素蒸気を用いて可視化した後に単離
しそして14C−プレカーサーから生成される14C−コレ
ステロールの量をシンチグラフィーにより測定した。細
胞タンパク質1mg当たり単位時間について生成される14
C−コレステロールの量が計算されうるように、細胞タ
ンパク質を該細胞の適量部分中で測定した。この値を、
供試物質を含まない以外は同一の方法で処理された培養
から、細胞タンパク質1mg当たりおよび単位時間当たり
に生成された14C−コレステロールの量と比較すること
によって、HEP−G2細胞培養のコレステロール生合
成に及ぼす個々の供試調製物の阻止効果が得られた。
ル生合成(HEP−G2細胞中)の下記阻止値が本発明
化合物について測定された(モル/リットルでのIC50
はコレステロール生合成の50%阻止をもたらす化合物
の濃度である)(表3)。
ロール生合成の実質的阻止により特徴づけられる。
る極めて活性な抗酸化剤である。それらの特異性のため
に、それらは例えばビタミンEよりも内生抗酸化剤とし
て強い作用を有する。従って該化合物は最初に述べたよ
うに動脈硬化症病変例えば冠動脈性心臓病の予防および
治療に適している。それらはまたフリーラジカルが実質
的に関連するその他の疾患例えば炎症、リウマチ、脳梗
塞、肝硬変、自己免疫疾患および白内障形成の治療に適
している。
阻止剤であり、この性質のためにアテローム性動脈硬化
症の危険をさらに低下させるのに役立つ。
ば冠動脈性心臓病またはアテローム性動脈硬化症と関係
がある。すなわち、このような疾患の予防および治療の
ために、上昇したコレステロールを下げることも治療目
的である。
硬化症病変の治療または予防のための抗酸化剤および低
脂血症剤として適している。
基づく製剤並びに特に抗酸化剤および低脂血症剤として
の医薬並びにアテローム性動脈硬化症の予防用医薬とし
てのそれらの使用に関する。
として、例えば1日当たり3〜2,500mgの経口投与
量で、好ましくは10〜500mgの投与量範囲で使用さ
れる。これらの1日当たりの用量はまた必要により、2
〜4個の個別用量に分割されうるかまたは遅延放出形態
で投与されうる。用量スキームは患者の病型、年令、体
重、性および身体状態によることができる。
明化合物を、胆汁酸を結合させる物質例えば陰イオン交
換樹脂と同時投与することにより得られる。胆汁酸の排
泄は新合成を増強しそしてコレステロールの減成を増大
させる(M.S. Brown, P.T. Koranen and J.C. Goldstei
n, Science 212,628(1981);M.S. Brown,
J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 198
5,1,96 参照)。
る有機溶媒例えば一価または多価アルコール例えばエタ
ノール、エチレングリコールまたはグリセロール、トリ
アセチンまたはアルコール/アセトアルデヒドジアセタ
ール混合物または油状物例えばヒマワリ油または肝油、
エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
またはポリエーテル例えばポリエチレングリコール中
で、またはその他の薬理学的に許容しうるポリマー賦形
剤例えばポリビニルピロリドンの存在下での溶液または
懸濁液としてまたは固形製剤として使用されうる。
ができそして慣用補助剤を含有しうる固形製剤が好まし
い。それらは慣用的手法によって調製される。
ング錠剤またはカプセル剤である。1投与量単位は活性
物質10〜500mgを含有するのが好ましい。
て、式Iの化合物の製造に有用な中間体である。従っ
て、本発明はまたこれらの化合物およびその製造方法に
も関する。
準としてTMSを用いてCDCl3中で測定された。N
MRシグナルの分類として以下の略記を用いた:s=単
線、d=二重線、p=五重線、t=三重線、q=四重
線。融点は未補正である。
IIa) 新しく蒸留したプロピオニトリル154ml中の塩化亜鉛
22.7gおよび3,5−ジメトキシフェノール(IIa)
(表4参照)155g(1.0モル)の混合物中に乾燥
塩化水素を通過させた。温度は80℃に上昇した。約1
時間後に蒸留したプロピオニトリルをさらに50ml加
え、塩化水素を撹拌下でさらに4時間通過させた。バッ
チは室温で一夜のうちに結晶性になった。得られたイミ
ドクロライドを水250mlおよびエタノール250mlの
混合物で処理し、その混合物を、薄層クロマトグラム中
にもはやイミドクロライドが全く存在しなくなるまで8
0℃で約30分間加熱した。氷浴中で冷却するとIIIa
が晶出した。結晶を吸引濾去し、母液を真空下で1/3に
濃縮しついで再び冷却した。結晶フラクションを合一
し、MeOHから再結晶した。
%)。m.p.(融点)113−116℃(IIIa)、Rf値
=0.51(シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1)。
で製造された(表5参照)。
R4=H、R3=F)2−(4−フルオロフェニル)−オ
キシカルボニル−4,6−ジメトキシプロピオフェノン
(Va) アルゴン下、水素化ナトリウム(油中80%懸濁液、Fl
uka AG)4.5g(0.15モル)を四つ口フラスコ中で
無水テトラヒドロフラン150ml中に懸濁した。無水T
HF 350ml中に溶解した2−ヒドロキシ−4,6−ジ
メトキシプロピオフェノン(IIIa)31.5g(0.1
5モル)の溶液を室温で徐々に滴加した。温度は40℃
に上昇し、青色溶液が生成した。この溶液をさらに1時
間撹拌した。次に無水THF 100ml中におけるp−
フルオロベンゾイルクロライド(IVa)(R2=H、R3
=F、R4=H)23.8g(0.15モル;17.7ml)
を滴加した。このバッチを若干の熱発生とともに脱色し
た。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/水で抽出し
た。合一した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し
ついで真空下で濃縮した。
ル=4:1を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりVaの白色結晶49g(理論値の95%)を得
た。m.p. 74℃、Rf値=0.34。
製造された(表6参照)。
R4=H、R6=F)2−(4′−フルオロフェニル)−
3−メチル−5,7−ジメトキシ−4H−1−ベンゾピ
ラン−4−オン(VIa) 四つ口フラスコ中で水素化ナトリウム(油中の80%懸
濁液)0.7g(17.4ミリモル)を無水ジメチルスル
ホキシド20ml中に室温で懸濁し、懸濁液を室温で30
分間撹拌した。次に無水DMSO 10ml中に溶解した
2−(4−フルオロフェニル)−オキシカルボニル−
4,6−ジメチルプロピオフェノン(Va)1.92g
(5ミリモル)をアルゴン下で滴加した。混合物を室温
でさらに1〜2時間撹拌した。ついで反応混合物を0℃
において濃シュウ酸水溶液50mlで処理し、さらに30
分間撹拌した。このバッチを酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過しついで真空
下で濃縮した。残留物を氷酢酸50mlおよび濃塩酸2ml
とともに還流下で1〜2時間加熱しついで真空下で濃縮
した。残留物をメチレンクロライド中に溶解し、溶液を
冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、CH2Cl2相
をMgSO4で乾燥しついで真空下で濃縮した。
の58%)。m.p. 252−256℃、Rf値=0.36
(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)。
製造された(表7参照)。
R4=H、R3=F)2−(4′−フルオロフェニル)−
3−メチル−5,7−ジヒドロキシ−4H−1−ベンゾ
ピラン−4−オン(VIIa) アルゴン下、2−(4′−フルオロフェニル)−3−メ
チル−5,7−ジメトキシ−4H−1−ベンゾピラン−
4−オン(VIa)0.9g(2.9ミリモル)をヨウ化水
素酸(57%)3.5ml中で1時間110℃に加熱し
た。次に反応混合物をH2O 50mlおよび酢酸エチル5
0mlの混合物に加えた。酢酸エチル相を分離し、酸がな
くなるまで水で1回そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過しついで真空
下で濃縮した。生成物を溶離剤としてシクロヘキサン/
酢酸エチル=4:1を用いて、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理した。
値の82%)。m.p. 276−279℃、Rf値=0.7
4(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)。
で製造された(表8参照)。
びR4′=H、R3′=F)2−(4′−フルオロフェニ
ル)−3−メチル−5,7−ビスアセトキシ−4H−1
−ベンゾピラン−4−オン(VIIIa)2−(4′−フル
オロフェニル)−3−メチル−5,7−ジヒドロキシ−
4H−1−ベンゾピラン−4−オン VIIa 0.63g
(2.2ミリモル)を水分除去下で無水酢酸8ml中に溶
解した。無水ピリジン1.5mlを加えた後に、混合物を
100℃で2時間加熱した。次に反応混合物を処理し、
酢酸エチル/氷水の1:1混合物50mlで抽出した。水
性相を酢酸エチルで2回以上抽出した。合一した有機抽
出物をMgSO4で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮
した。生成物を60μmシリカゲル(Merck AG, Darmst
adt)上で溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル=
4:1を用いてクロマトグラフィー処理した。
論値の98%)。m.p.=147−149℃、Rf値=0.
35(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)。
法で製造された(表9参照)。
びR4′=H、R3′=F、Hal=臭素、Ac=アセチ
ル)2−(4′−フルオロフェニル)−3−ブロモメチ
ル−5,7−ビスアセトキシ−4H−1−ベンゾピラン
−4−オン(IXa)2−(4′−フルオロフェニル)−
3−メチル−5,7−ビスアセトキシ−4H−1−ベン
ゾピラン−4−オン(VIIIa)2.8g(7.4ミリモ
ル)を無水四塩化炭素50ml中に溶解した。N−ブロモ
スクシンイミド0.88g(4.8ミリモル)およびN,
N−アゾビス(イソブチロニトリル)0.1gを加えた
後に、混合物を水分除去下3〜4時間還流加熱した。N
−ブロモスクシンイミドをさらに0.44g(2.4ミリ
モル)加えた後に混合物を還流下で4時間煮沸した。冷
却後、沈殿したスクシンイミドを濾去した。濾液を濃縮
し、残留物を酢酸エチルから再結晶した。
76%)。m.p.=167−170℃、Rf値=0.64
(トルエン/酢酸エチル=4:1)。
製造された(表10参照)。
7R,11R,15−テトラメチル−2E−ヘキサデセニ
ルメルカプタン(Xa) A) 3,7R,11R,15−テトラメチル−2E−ヘ
キサデセン−1−オール(フィトール、Aldrich 13,
991−2)9.5g(33ミリモル)を無水メチレン
クロライド30ml中に溶解した。三臭化りん2.1mlを
0℃で滴加した。次に混合物を0℃でさらに3時間撹拌
した。反応バッチを氷−水50mlに加えついでメチレン
クロライドで抽出した。メチレンクロライド抽出物を酸
がなくなるまで希NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮した。得られたフ
ィチルブロマイド(R1−Br)(11.0g;理論値の
92.8%)をさらに直接反応させた。
を無水エタノール25ml中に溶解した。無水エタノール
25ml中に溶解したバッチA)からのフィチルブロマイ
ド(R1−Br)11.0g(30.5ミリモル)を溶液
に加えた。混合物を還流下で6時間加熱した。冷却後、
生成したイソチウロニウム塩が沈殿した。この塩は吸引
濾去することができるかまたは直接さらに操作され得
た。このためには5N水酸化ナトリウム溶液10mlをバ
ッチに加え、混合物を還流下で2時間加熱した。冷却
後、2N塩酸でpHを4に調整し、メルカプタンをジエチ
ルエーテルで3回(毎回50mlずつ)抽出した。エーテ
ル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過しついで真空下で
濃縮した。Merck 60μmシリカゲル上でシクロヘキサ
ン/酢酸エチル10:1を用いてクロマトグラフィー処
理してXaを得た。
の58%)。Rf値=0.73(シクロヘキサン/酢酸エ
チル=4:1)。
のと類似の方法で商業的に入手しうるアルコールから製
造された(表11参照)。
た。
びR4′=H、R3′=F、X=S)2−(4′−フルオ
ロフェニル)−3−(2−チア−オクタデシル)−5,
7−ビスアセトキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オ
ン(XIa)無水テトラヒドロフラン20ml中の2−
(4′−フルオロフェニル)−3−ブロモメチル−5,
7−ビスアセトキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オ
ン(IXa)0.9g(2ミリモル)を、ナトリウムセチ
ルメルカプタンの懸濁液〔無水テトラヒドロフラン20
ml中においてセチルメルカプタン(Aldrich H 763-7)
0.62g(2.5ミリモル)および水素化ナトリウム
(油中の55%懸濁液)0.11g(2.5ミリモル)か
ら製造された〕に室温で加えた。混合物をアルゴン下で
約3時間撹拌した。次に反応バッチを処理しついで酢酸
エチル50mlおよび水50mlで抽出した。有機抽出物を
MgSO4で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。
残留物をMerck 60μmシリカゲル上でシクロヘキサン
/酢酸エチル=8:2を用いてクロマトグラフィー処理
した。
の83%)。MS:分子量実測値 626。Rf値:0.
95(シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1)。
製造された。X=酸素であるすべての実施例では、対応
する商業的に入手しうるアルコール R1−OHをメルカ
プタン R1−SHの代りに用いたが、その他の点では反
応は実施例8aに記載のとおりであった(表12〜17
参照)。
R4=H、R3=F、X=S)2−(4′−フルオロフェ
ニル)−3−(2−チア−オクタデシル)−5,7−ジ
ヒドロキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(I
a)2−(4′−フルオロフェニル)−3−(2−チア
−オクタデシル)−5,7−ビスアセトキシ−4H−1
−ベンゾピラン−4−オン(XIa)0.8g(1.3ミリ
モル)をメタノール10ml中に溶解した。粉末状炭酸カ
リウム0.37g(27ミリモル)を加えた後に混合物
を室温で2時間撹拌した。反応バッチを処理しついで酢
酸エチル30mlおよび水40mlで抽出した。有機抽出物
をMgSO4で乾燥し、濾去しついで真空下で濃縮し
た。
の86%)。MS:分子量実測値 542。Rf値:0.
61(シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1)。m.p.
:110−112℃。
製造された。(表18〜27参照)。
Claims (8)
- 【請求項1】 式I 【化1】 〔式中、 Xは硫黄または酸素であり、 Rはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルまたはトリフ
ルオロメチルであり、 mは0、1、2または3であり、 nは1であるかまたはmが0、1または2の場合には2
でもあり、 R1は(C1〜C25)−アルキルまたは(C3〜C
25)−アルケニル(ここで1個のCH2基は場合によ
り酸素で置換されていることもある)であるか、または
シクロヘキセニルで置換されており、このシクロヘキセ
ニルはさらにメチル基1〜3個を含有するものである
(C3〜C25)−アルケニルであり、 R2、R3およびR4は同一または相異なることができ
て、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C1〜C4)−
アルキル、(C1〜C4)−アルコキシまたはトリフル
オロメチルである〕で表される置換3−チア−または3
−オキサ−アルキルフラボン。 - 【請求項2】 a) 式II 【化2】 (式中m、nおよびRは請求項1に記載の式Iで示した
意味を有する)のフェノールをアシル化により式III 【化3】 (式中m、nおよびRは前記式Iで示した意味を有す
る)の化合物に変換し、 b) 式IV 【化4】 (式中R2、R3およびR4は前記式Iで示した意味を
有しそしてHalは臭素または塩素である)の酸ハライ
ドを用いて式IIIの化合物をその遊離フェノール性ヒ
ドロキシル基のところでアシル化して式V 【化5】 (式中m、n、R並びにR2、R3およびR4は前記式
Iで示した意味を有する)の化合物を得、 c) 式Vの化合物を環化して式VI 【化6】 (式中m、n、R並びにR2、R3およびR4は前記式
Iで示した意味を有する)の化合物を得、 d) 式VIの化合物からメトキシ基を開裂させて式V
II 【化7】 (式中m、nおよびR並びにR2、R3およびR4は前
記式Iで示した意味を有する)の化合物を得、 e) 式VIIの化合物をアシル化剤と反応させて式V
III 【化8】 (式中m、nおよびRは前記式Iで示した意味を有しそ
してR2′、R3′およびR4′は同一であるかまたは
相異なっていて、水素、ハロゲン、(C1〜C4)−ア
ルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはアシルオキシである)の化合物を得、 f) 式VIIIの化合物を選択的にハロゲン化して式
IX 【化9】 (式中m、nおよびRは前記式Iで示した意味を有し、
R2′、R3′およびR4′は前記式VIIIで示した
意味を有しそしてHalは塩素、臭素またはヨウ素であ
る)の化合物を得、 g) 式IXの化合物を式X H−X−R1 X (式中XおよびR1は前記式Iで示した意味を有する)
の化合物と反応させて式XI 【化10】 (式中m、n、X、RおよびR1は前記式Iで示した意
味を有しそしてR2′、R3′およびR4′は前記式V
IIIで示した意味を有する)の化合物を得、ついで
h) 式XIの化合物からアシル保護基を開裂させて式
Iの化合物を得ることからなる式Iの化合物の製造方
法。 - 【請求項3】 請求項1記載の化合物を含有するアテロ
ーム性動脈硬化症および高コレステロール血症の予防ま
たは治療剤。 - 【請求項4】 式VIII 【化11】 〔式中、mは0、1、2または3であり、nは1または
2であり(ただしmが3でnが2である場合、またはm
が0でnが2である場合を除く)、Rは請求項1に記載
の式Iで示した意味を有し、そしてR2′、R3′および
R4′は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ
ロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C1C4)−アルコ
キシ、トリフルオロメチルまたはアシルオキシである、
ただしmが0、nが1であり、R2′が水素、R3′がメ
チル及びR4′が水素である場合を除く〕の化合物。 - 【請求項5】 式IX 【化12】 (式中m、nおよびRは請求項1の式Iで示した意味を
有しそしてR2′、R3′およびR4′は請求項5の式
VIIIで示した意味を有する)の化合物。 - 【請求項6】 式XI 【化13】 (式中m、n、X、RおよびR1は請求項1の式Iで示
した意味を有しそしてR2′、R3′およびR4′は請
求項4の式VIIIで示した意味を有する)の化合物。 - 【請求項7】 式Iにおいて Xが硫黄または酸素であり、 Rがフッ素、塩素、(C1〜C3)−アルキルまたはト
リフルオロメチルであり、 mが0、1、2または3であり、 nが1であるか、またはmが0、1または2の場合には
2でもあり、 R1が(C4〜C22)−アルキルまたは(C4〜C
22)−アルケニル(ここで1個のCH2基は場合によ
り酸素で置換され得る)でありそしてR2、R3および
R4は同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシ
ル、フッ素、塩素、(C1〜C3)−アルキル、(C1
〜C3)−アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
る、 請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】 式IにおいてXが硫黄であり、 Rがフッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルで
あり、 mが0、1、2または3であり、 nが1であるか、またはmが0、1または2である場合
には2でもあり、 R1が(C4〜C22)−アルキルまたは(C4〜C
22)−アルケニル(ここで1個のCH2基は場合によ
り酸素で置換され得る)でありそしてR2、R3および
R4が同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシ
ル、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはトリフルオ
ロメチルである請求項1記載の化合物。
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