JP3094497B2 - 置換３−チア−および３−オキサ−アルキルフラボン類 - Google Patents
置換３−チア−および３−オキサ−アルキルフラボン類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−チア−および３−オ
キサ−アルキルフラボン類、その製造方法、その使用、
該化合物に基づく医薬および中間体に関する。
キサ−アルキルフラボン類、その製造方法、その使用、
該化合物に基づく医薬および中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】過去３０年間における多くの国々での医
生態学研究では血中コレステロールの上昇濃度と心臓性
梗塞症との間の依存関係が指摘されている（例えばFram
inghamStudy, Ann. Intern. Med.７４（１９７１）１〜
１２参照）。特に、血漿中の上昇した低密度リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）レベルがこれの原因であるとみなされて
いる。最近の研究（W. Polinski et al., Proc. Natl.
Acad.Sci. USA ８６,１３７２（１９８９）、ibid. ８
４，２９９５（１９８７）およびKita et al.,ibid. ８
４，５９２８（１９８７）参照）では遊離ラジカル例え
ば ・ＯＨ、Ｏ2 -によるまたは一重項状態の酸素による
ＬＤＬ粒子の酸化的修飾がそれらのアテローム発生作用
の原因であることが分かっている。ＬＤＬの酸化はＬＤ
Ｌ粒子中のポリ不飽和脂肪酸の酸化によって開始され
る。脂質過酸化の減成生成物は反応性アルデヒド例えば
ノネナールまたはマロン酸ジアルデヒドであり、それら
はＬＤＬ結合タンパク質Ａｐｏ Ｂのリジン残基と反応
する（Esterbauer et al., J.Lipid. Res. ２８, ４９
５（１９８７）参照）。次に化学的に修飾されたＬＤＬ
粒子は抑制されない方法で、いわゆるスカベンジャーレ
セプターを介してマクロファージにより吸収され、それ
を泡細胞に変換して、それら自体をアテローム性動脈硬
化性病変として現わす。
生態学研究では血中コレステロールの上昇濃度と心臓性
梗塞症との間の依存関係が指摘されている（例えばFram
inghamStudy, Ann. Intern. Med.７４（１９７１）１〜
１２参照）。特に、血漿中の上昇した低密度リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）レベルがこれの原因であるとみなされて
いる。最近の研究（W. Polinski et al., Proc. Natl.
Acad.Sci. USA ８６,１３７２（１９８９）、ibid. ８
４，２９９５（１９８７）およびKita et al.,ibid. ８
４，５９２８（１９８７）参照）では遊離ラジカル例え
ば ・ＯＨ、Ｏ2 -によるまたは一重項状態の酸素による
ＬＤＬ粒子の酸化的修飾がそれらのアテローム発生作用
の原因であることが分かっている。ＬＤＬの酸化はＬＤ
Ｌ粒子中のポリ不飽和脂肪酸の酸化によって開始され
る。脂質過酸化の減成生成物は反応性アルデヒド例えば
ノネナールまたはマロン酸ジアルデヒドであり、それら
はＬＤＬ結合タンパク質Ａｐｏ Ｂのリジン残基と反応
する（Esterbauer et al., J.Lipid. Res. ２８, ４９
５（１９８７）参照）。次に化学的に修飾されたＬＤＬ
粒子は抑制されない方法で、いわゆるスカベンジャーレ
セプターを介してマクロファージにより吸収され、それ
を泡細胞に変換して、それら自体をアテローム性動脈硬
化性病変として現わす。
【０００３】
【発明の解決しようとする課題】本出願により構成され
る化合物はＬＤＬ粒子の酸化を防止するＬＤＬ−特異的
抗酸化剤である。該化合物の特効性は抗酸化作用のある
フラボン類を分枝状または非分枝状親油性残基と結合さ
せることによって達成され、ＬＤＬ粒子中に好適に混入
される(M. Krieger, M. J. MC Phaul, J. L. Goldstei
n, M.S. Brown, J.Biol. Chem. ２５４, ３８４５（１
９７９）参照）。
る化合物はＬＤＬ粒子の酸化を防止するＬＤＬ−特異的
抗酸化剤である。該化合物の特効性は抗酸化作用のある
フラボン類を分枝状または非分枝状親油性残基と結合さ
せることによって達成され、ＬＤＬ粒子中に好適に混入
される(M. Krieger, M. J. MC Phaul, J. L. Goldstei
n, M.S. Brown, J.Biol. Chem. ２５４, ３８４５（１
９７９）参照）。
【０００４】
【発明を解決するための手段】本発明は下記式Ｉのフラ
ボン類に関する。
ボン類に関する。
【０００５】
【化１４】 〔式中、Ｘは硫黄または酸素であり、Ｒはハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはトリフルオロメチルであ
り、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１であるかま
たはｍが０、１または２の場合には２でもあり、Ｒ1は
（Ｃ1〜Ｃ25）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ25）−アルケ
ニル（ここで１個のＣＨ2基は場合により酸素で置換さ
れていることもある）であるか、またはシクロヘキセニ
ルで置換されており、このシクロヘキセニルはさらにメ
チル基１〜３個を含有するものである（Ｃ3〜Ｃ25）−
アルケニルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または相
異なることができて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、（Ｃl〜Ｃ4）−アルコキシま
たはトリフルオロメチルである〕。
(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはトリフルオロメチルであ
り、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１であるかま
たはｍが０、１または２の場合には２でもあり、Ｒ1は
（Ｃ1〜Ｃ25）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ25）−アルケ
ニル（ここで１個のＣＨ2基は場合により酸素で置換さ
れていることもある）であるか、またはシクロヘキセニ
ルで置換されており、このシクロヘキセニルはさらにメ
チル基１〜３個を含有するものである（Ｃ3〜Ｃ25）−
アルケニルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または相
異なることができて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、（Ｃl〜Ｃ4）−アルコキシま
たはトリフルオロメチルである〕。
【０００６】ｍが２または３である場合、基Ｒは同一で
あるかまたは相異なっている。
あるかまたは相異なっている。
【０００７】本明細書中に記載のアルキル、アルケニル
およびアルコキシは常に直鎖状または分枝鎖状の基であ
りそしてハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
およびアルコキシは常に直鎖状または分枝鎖状の基であ
りそしてハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
【０００８】基Ｒ1が１個以上の不斉中心を有する範囲
では、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセ
ミ化合物が包含される。Ｒ1＝（Ｃ3〜Ｃ25）−アルケニ
ルの場合には、可能なＥおよびＺ異性体も意図される。
アルキレン基はモノ〜ヘキサ−不飽和であるのが好まし
い。
では、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセ
ミ化合物が包含される。Ｒ1＝（Ｃ3〜Ｃ25）−アルケニ
ルの場合には、可能なＥおよびＺ異性体も意図される。
アルキレン基はモノ〜ヘキサ−不飽和であるのが好まし
い。
【０００９】好ましい置換基は下記のとおりである。
【００１０】Ｘが硫黄または酸素であり、Ｒがフッ素、
塩素、（Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、ｍが０、１、２または３であり、ｎが１であ
るか、またはｍが０、１または２の場合には２でもあ
り、Ｒ1が（Ｃ4〜Ｃ22）−アルキルまたは（Ｃ4〜
Ｃ22）−アルケニル（ここで１個のＣＨ2基は場合によ
り酸素で置換され得る）でありそしてＲ2、Ｒ3およびＲ
4が同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルコキシまたはトリフルオロメチルである。
塩素、（Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、ｍが０、１、２または３であり、ｎが１であ
るか、またはｍが０、１または２の場合には２でもあ
り、Ｒ1が（Ｃ4〜Ｃ22）−アルキルまたは（Ｃ4〜
Ｃ22）−アルケニル（ここで１個のＣＨ2基は場合によ
り酸素で置換され得る）でありそしてＲ2、Ｒ3およびＲ
4が同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルコキシまたはトリフルオロメチルである。
【００１１】特に好ましい置換基は下記のとおりであ
る。
る。
【００１２】Ｘが硫黄であり、Ｒがフッ素、塩素、メチ
ルまたはトリフルオロメチルであり、ｍが０、１、２ま
たは３であり、ｎが１であるか、またはｍが０、１また
は２である場合には２でもあり、Ｒ1が（Ｃ4〜Ｃ22）−
アルキルまたは（Ｃ4〜Ｃ22）−アルケニル（ここで１
個のＣＨ2基は場合により酸素で置換され得る）であり
そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4が同一または相異なってい
て、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、メチル、メト
キシまたはトリフルオロメチルである。
ルまたはトリフルオロメチルであり、ｍが０、１、２ま
たは３であり、ｎが１であるか、またはｍが０、１また
は２である場合には２でもあり、Ｒ1が（Ｃ4〜Ｃ22）−
アルキルまたは（Ｃ4〜Ｃ22）−アルケニル（ここで１
個のＣＨ2基は場合により酸素で置換され得る）であり
そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4が同一または相異なってい
て、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、メチル、メト
キシまたはトリフルオロメチルである。
【００１３】〔製造方法〕本発明はまた式Ｉの化合物の
製造方法に関する。その方法は、 ａ） 式II
製造方法に関する。その方法は、 ａ） 式II
【００１４】
【化１５】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有する）の
フェノールをアシル化により式III
フェノールをアシル化により式III
【００１５】
【化１６】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有する）の
化合物に変換し、 ｂ） 式IV
化合物に変換し、 ｂ） 式IV
【００１６】
【化１７】 （式中Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで示した意味を有しそ
してＨａｌは臭素または塩素である）の酸ハライドを用
いて式IIIの化合物をその遊離フェノール性ヒドロキシ
ル基のところでアシル化して式Ｖ
してＨａｌは臭素または塩素である）の酸ハライドを用
いて式IIIの化合物をその遊離フェノール性ヒドロキシ
ル基のところでアシル化して式Ｖ
【００１７】
【化１８】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで示
した意味を有する）の化合物を得、 ｃ） 式Ｖの化合物を環化して式VI
した意味を有する）の化合物を得、 ｃ） 式Ｖの化合物を環化して式VI
【００１８】
【化１９】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで示
した意味を有する）の化合物を得、 ｄ） 式VIの化合物からメトキシ基を開裂させて式VII
した意味を有する）の化合物を得、 ｄ） 式VIの化合物からメトキシ基を開裂させて式VII
【００１９】
【化２０】 （式中ｍ、ｎおよびＲ並びにＲ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉ
で示した意味を有する）の化合物を得、 ｅ） 式VIIの化合物をアシル化剤と反応させて式VIII
で示した意味を有する）の化合物を得、 ｅ） 式VIIの化合物をアシル化剤と反応させて式VIII
【００２０】
【化２１】 〔式中、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１または
２であり（ただしｍが３でｎが２である場合、またはｍ
が０でｎが２である場合を除く）、Ｒは請求項１に記載
の式Ｉで示した意味を有し、そしてＲ2′、Ｒ3′および
Ｒ4′は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ
ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1Ｃ4）−アルコ
キシ、トリフルオロメチルまたはアシルオキシである、
ただしｍが０、ｎが１であり、Ｒ2′が水素、Ｒ3′がメ
チル及びＲ4′が水素である場合を除く〕の化合物を
得、ｆ）式VIIIの化合物を選択的にハロゲン化して式IX
２であり（ただしｍが３でｎが２である場合、またはｍ
が０でｎが２である場合を除く）、Ｒは請求項１に記載
の式Ｉで示した意味を有し、そしてＲ2′、Ｒ3′および
Ｒ4′は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ
ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1Ｃ4）−アルコ
キシ、トリフルオロメチルまたはアシルオキシである、
ただしｍが０、ｎが１であり、Ｒ2′が水素、Ｒ3′がメ
チル及びＲ4′が水素である場合を除く〕の化合物を
得、ｆ）式VIIIの化合物を選択的にハロゲン化して式IX
【００２１】
【化２２】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有し、
Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′は式VIIIで示した意味を有し
そしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合
物を得、 ｇ） 式IXの化合物を式Ｘ Ｈ−Ｘ−Ｒ1 Ｘ （式中ＸおよびＲ1は式Ｉで示した意味を有する）の化
合物と反応させて式XI
Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′は式VIIIで示した意味を有し
そしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合
物を得、 ｇ） 式IXの化合物を式Ｘ Ｈ−Ｘ−Ｒ1 Ｘ （式中ＸおよびＲ1は式Ｉで示した意味を有する）の化
合物と反応させて式XI
【００２２】
【化２３】 （式中ｍ、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ1は式Ｉで示した意味を
有しそしてＲ2′、Ｒ3′およびＲ4′は式VIIIで示した
意味を有する）の化合物を得、ついで ｈ） 式XIの化合物からアシル保護基を開裂させて式Ｉ
の化合物を得ることからなる。
有しそしてＲ2′、Ｒ3′およびＲ4′は式VIIIで示した
意味を有する）の化合物を得、ついで ｈ） 式XIの化合物からアシル保護基を開裂させて式Ｉ
の化合物を得ることからなる。
【００２３】本発明方法で出発物質として用いられる式
IIのフェノールは商業的に入手しうるか（例えばFluka,
Aldrichより）または文献（例えばR.O. Duthaler, Hel
v. Chim. Acta ６７，１４１１（１９８４）またはM.V.
Sargent etal., J. Chem.Soc. １９７４，ｐ.１３５３
参照）に開示された方法によって製造されうる。
IIのフェノールは商業的に入手しうるか（例えばFluka,
Aldrichより）または文献（例えばR.O. Duthaler, Hel
v. Chim. Acta ６７，１４１１（１９８４）またはM.V.
Sargent etal., J. Chem.Soc. １９７４，ｐ.１３５３
参照）に開示された方法によって製造されうる。
【００２４】置換プロピオフェノンIIIを製造するには
式IIのフェノールをフリーデル−クラフツ反応によっ
て、例えばＡｌＣｌ3またはＢＦ3エーテラートの存在下
でプロピオニルクロライドを用いてアシル化する。しか
し、好ましい態様はCanter, F.W. et al., J. Chem. Sc
o. １（１９３１）１２４５に記載された方法と類似の
方法で反応を実施することからなる。該プロピオフェノ
ンIIIのその後のアシル化は、適切には溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＦまたはジメチルスル
ホキシド中で適当な塩基例えばトリエチルアミン、Ｋ2
ＣＯ3、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート、ナトリウムエチレートまたはブチルリチウムの存
在下において式IVの酸ハライドを用いて−２０℃〜＋５
０℃で１〜６時間かけて実施される。
式IIのフェノールをフリーデル−クラフツ反応によっ
て、例えばＡｌＣｌ3またはＢＦ3エーテラートの存在下
でプロピオニルクロライドを用いてアシル化する。しか
し、好ましい態様はCanter, F.W. et al., J. Chem. Sc
o. １（１９３１）１２４５に記載された方法と類似の
方法で反応を実施することからなる。該プロピオフェノ
ンIIIのその後のアシル化は、適切には溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＦまたはジメチルスル
ホキシド中で適当な塩基例えばトリエチルアミン、Ｋ2
ＣＯ3、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート、ナトリウムエチレートまたはブチルリチウムの存
在下において式IVの酸ハライドを用いて−２０℃〜＋５
０℃で１〜６時間かけて実施される。
【００２５】前記酸クロライドIVは商業的に入手しうる
かまたは文献（Organikum, VerlagVEB, ｐ.３８７〜８
８，４th edition １９６４，Berlin）に開示された方
法によって製造されうる。
かまたは文献（Organikum, VerlagVEB, ｐ.３８７〜８
８，４th edition １９６４，Berlin）に開示された方
法によって製造されうる。
【００２６】式ＶのＯ−アシル化されたプロピオフェノ
ンは、例えば溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で水素化ナトリウムまたはＮａ−
エチレートの存在下において−２５℃〜＋８０℃で１〜
８時間環化される。
ンは、例えば溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で水素化ナトリウムまたはＮａ−
エチレートの存在下において−２５℃〜＋８０℃で１〜
８時間環化される。
【００２７】メトキシ保護基は式VIの環化された化合物
からエーテル開裂によって除去される。これは例えばメ
チレンクロライドまたはクロロホルム中で三臭化ホウ素
の存在下において−１０℃〜＋３０℃で１〜４時間かけ
て処理することにより実施されうる。メトキシ基は、ま
たヨウ化水素酸（４８％）または濃臭化水素酸（４８
％）とともに加温することによっても開裂されうる。一
般に、ベンゾピロン基中に存在するメトキシ基だけは−
１０℃〜＋２５℃で開裂されるが、一方フェニル基の２
−位にあるメトキシ基（例えばＲ2、Ｒ3またはＲ4）を
開裂させるには＋４０℃〜＋１１０℃の温度が必要であ
る。
からエーテル開裂によって除去される。これは例えばメ
チレンクロライドまたはクロロホルム中で三臭化ホウ素
の存在下において−１０℃〜＋３０℃で１〜４時間かけ
て処理することにより実施されうる。メトキシ基は、ま
たヨウ化水素酸（４８％）または濃臭化水素酸（４８
％）とともに加温することによっても開裂されうる。一
般に、ベンゾピロン基中に存在するメトキシ基だけは−
１０℃〜＋２５℃で開裂されるが、一方フェニル基の２
−位にあるメトキシ基（例えばＲ2、Ｒ3またはＲ4）を
開裂させるには＋４０℃〜＋１１０℃の温度が必要であ
る。
【００２８】式VIIの化合物中の遊離ヒドロキシル基は
アシル化によって保護される。適当なアシル化剤は脂肪
族または芳香族の酸ハライドまたは酸無水物である。ア
シル化は溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホルム
またはトルエン中で塩基例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン等の存在下において０℃〜＋４０℃で実施するのが
好ましい。しかし、好ましい態様はピリジン中で無水酢
酸を用いて＋３０℃〜＋９０℃で1/2〜２時間アシル化
することからなる。
アシル化によって保護される。適当なアシル化剤は脂肪
族または芳香族の酸ハライドまたは酸無水物である。ア
シル化は溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホルム
またはトルエン中で塩基例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン等の存在下において０℃〜＋４０℃で実施するのが
好ましい。しかし、好ましい態様はピリジン中で無水酢
酸を用いて＋３０℃〜＋９０℃で1/2〜２時間アシル化
することからなる。
【００２９】式VIIIのアシル化された化合物は３−ＣＨ
3基で選択的に水素化される。使用できるハロゲン化剤
は、遊離ラジカルを形成する化合物例えばアゾイソブチ
ロニトリルまたはベンゾイルペルオキシドの存在下また
はＵＶ光線による照射下でのＮ−Ｈａｌ−スクシンイミ
ド（Ｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。この臭素化
は化合物VIIIを四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミ
ドの存在下でかつ同時にＵＶ光線を照射しながら０℃〜
＋５０℃において加温することによって特に簡単に実施
される。
3基で選択的に水素化される。使用できるハロゲン化剤
は、遊離ラジカルを形成する化合物例えばアゾイソブチ
ロニトリルまたはベンゾイルペルオキシドの存在下また
はＵＶ光線による照射下でのＮ−Ｈａｌ−スクシンイミ
ド（Ｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。この臭素化
は化合物VIIIを四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミ
ドの存在下でかつ同時にＵＶ光線を照射しながら０℃〜
＋５０℃において加温することによって特に簡単に実施
される。
【００３０】式XIの化合物を得るための式IXのハライド
と式Ｘのアルコールまたはメルカプタンとの反応は例え
ば、溶媒例えばテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジエチル
エーテル、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド中で１当
量の塩基例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ト
リエチルアミンまたはナトリウムエチレートの存在下に
おいて−３０℃〜＋６０℃で実施される。式Ｘ（Ｒ1−
ＯＨ）の直鎖状アルコールは商業的に入手しうるかまた
は一般的に知られた方法（例えばOrganikum,Verlag VEB
Berlin １９６４，Methodenregister ｐ４，Alkohol
e）に従って製造されうる。分枝鎖状アルコール例えば
ゲラニオール、ネロール、ファルネソールおよびフィト
ールもまた商業的に入手しうる(Aldrich Chemie, Stein
heimから）かまたはJ.W.K. Burrell, J. Chem. Soc.
（Ｃ）１９６６，ｐ.２１４４〜２１５４に記載の方法
によって製造される。式Ｘ（Ｒ1−Ｓ−Ｈ）のメルカプ
タンは対応するアルコールから、三臭化りんを用いて臭
化物に変換し（例えばO. Isler et al., Helv. Chime.
Acta １０８, ｐ.９０３（１９５６）参照）ついで例え
ばOrganikum, Verlag VEB, Berlin １９６４，ｐ.１７
６に記載の方法と類似の方法で該臭化物をチオ尿素と反
応させ、その後Ｓ−アルキルチウロニウム塩をアルカリ
加水分解することによって製造される。メルカプタンは
また、R.P. Valante；“Tetrahedron Letters”２２，
３１１９（１９８１）による記載のようにして、対応す
るアルコールから直接製造されうる。
と式Ｘのアルコールまたはメルカプタンとの反応は例え
ば、溶媒例えばテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジエチル
エーテル、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド中で１当
量の塩基例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ト
リエチルアミンまたはナトリウムエチレートの存在下に
おいて−３０℃〜＋６０℃で実施される。式Ｘ（Ｒ1−
ＯＨ）の直鎖状アルコールは商業的に入手しうるかまた
は一般的に知られた方法（例えばOrganikum,Verlag VEB
Berlin １９６４，Methodenregister ｐ４，Alkohol
e）に従って製造されうる。分枝鎖状アルコール例えば
ゲラニオール、ネロール、ファルネソールおよびフィト
ールもまた商業的に入手しうる(Aldrich Chemie, Stein
heimから）かまたはJ.W.K. Burrell, J. Chem. Soc.
（Ｃ）１９６６，ｐ.２１４４〜２１５４に記載の方法
によって製造される。式Ｘ（Ｒ1−Ｓ−Ｈ）のメルカプ
タンは対応するアルコールから、三臭化りんを用いて臭
化物に変換し（例えばO. Isler et al., Helv. Chime.
Acta １０８, ｐ.９０３（１９５６）参照）ついで例え
ばOrganikum, Verlag VEB, Berlin １９６４，ｐ.１７
６に記載の方法と類似の方法で該臭化物をチオ尿素と反
応させ、その後Ｓ−アルキルチウロニウム塩をアルカリ
加水分解することによって製造される。メルカプタンは
また、R.P. Valante；“Tetrahedron Letters”２２，
３１１９（１９８１）による記載のようにして、対応す
るアルコールから直接製造されうる。
【００３１】式Ｉの本発明化合物を製造するにはアシル
保護基を式XIの化合物から開裂させる。このためには化
合物XIを好ましくは溶媒例えばアルコール類、ＤＭＥ／
Ｈ2Ｏまたは双極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ、ア
セトニトリルおよびＤＭＳＯ中に溶解し、数当量のＫ2
ＣＯ3またはＮａＯＨで処理しついで０℃〜＋４０℃で
１〜２時間けん化する。好ましい態様はメタノールまた
はエタノール中に溶解し、ついで室温において２時間２
〜４当量の炭酸カリウムで処理することからなる。
保護基を式XIの化合物から開裂させる。このためには化
合物XIを好ましくは溶媒例えばアルコール類、ＤＭＥ／
Ｈ2Ｏまたは双極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ、ア
セトニトリルおよびＤＭＳＯ中に溶解し、数当量のＫ2
ＣＯ3またはＮａＯＨで処理しついで０℃〜＋４０℃で
１〜２時間けん化する。好ましい態様はメタノールまた
はエタノール中に溶解し、ついで室温において２時間２
〜４当量の炭酸カリウムで処理することからなる。
【００３２】その後の反応工程で用いることができるよ
うに十分純粋な形態で前記生成物がもはや得られない場
合には、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーによ
る精製が有利である。
うに十分純粋な形態で前記生成物がもはや得られない場
合には、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーによ
る精製が有利である。
【００３３】実施例に記載の化合物の外に、本発明方法
で製造できる化合物は下記のとおりである。
で製造できる化合物は下記のとおりである。
【００３４】２−（４′,５′−ジヒドロキシフェニ
ル）−３−（２−チア−オクタデク−１−イル）−５,
７−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２
−（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−
チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オ
クタデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′−ジヒド
ロキシフェニル）−３−（２−チア−５,９,１３−トリ
メチル−４Ｅ,８Ｅ,１２Ｅ−テトラデカトリエン−１−
イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン２−（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）
−３−（２−チア−１０−オキサ−５,９,９−トリメチ
ル−４Ｚ−ドデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキ
シ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′
−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チア−５,９−
ジメチル−４Ｅ,８Ｅ−デセン−１−イル）−５,７−ジ
ヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チ
ア−５,９−ジメチル−１１−（２,６,６−トリメチル
−１−シクロヘキセニル）−４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ,１０Ｅ−
ウンデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′−ジヒド
ロキシフェニル）−３−（２−チア−エイコサン−１−
イル）−６,８−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン２−（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）
−３−（２−チア−エイコサン−１−イル）−６−ヒド
ロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−
クロロフェニル）−３−（２−チア−オクタデク−１−
イル）−６−ヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−チア
−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタ
デセン−１−イル）−６,８−ジヒドロキシ−４−Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テト
ラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−６−ヒド
ロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チ
ア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オク
タデセン−１−イル）−６,８−ジヒドロキシ−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラ
メチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−７,８−ジ
ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′
−メトキシフェニル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,１３
Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イ
ル）−６,８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４
−オン２−（４′−ヒドロキシフェニル）−３−（２−
チア−５,９−ジメチル−１１−（２,６,６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセニル）−４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ,１０Ｅ
−ウンデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−メトキシフェ
ニル）−３−（２−チア−５,９,１３−トリメチル−４
Ｅ,８Ｅ,１２Ｅ−テトラデカトリエン−１−イル）−
５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
２−（４′−メトキシフェニル）−３−（２−チア−オ
クタデク−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−ベ
ンゾピラン−４−オン２−（４′−クロロフェニル）−
３−（２−チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル
−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−６,８−ジヒドロ
キシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′
−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,
１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１
−イル）−７,８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２
−オキサ−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ
−オクタデセン−１−イル）−５,６−ジヒドロキシ−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフ
ェニル）−３−（２−オキサ−５,９−ジメチル−１１
−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−
４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ,１０Ｅ−ウンデセン−１−イル）−５,
７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′−フルオロフェニル）−３−（２−オキサ−オク
タデク−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェニル）
−３−（２−チア−５,９,１３,１７−テトラメチル−
オクタデカン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−（２−オキサ−５,９,１３,１７−テトラ
メチル−オクタデカン−１−イル）−５,７−ジヒドロ
キシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オントラメチル−オク
タデカン−１−イル)−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン
ル）−３−（２−チア−オクタデク−１−イル）−５,
７−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２
−（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−
チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オ
クタデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′−ジヒド
ロキシフェニル）−３−（２−チア−５,９,１３−トリ
メチル−４Ｅ,８Ｅ,１２Ｅ−テトラデカトリエン−１−
イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン２−（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）
−３−（２−チア−１０−オキサ−５,９,９−トリメチ
ル−４Ｚ−ドデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキ
シ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′
−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チア−５,９−
ジメチル−４Ｅ,８Ｅ−デセン−１−イル）−５,７−ジ
ヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チ
ア−５,９−ジメチル−１１−（２,６,６−トリメチル
−１−シクロヘキセニル）−４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ,１０Ｅ−
ウンデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′−ジヒド
ロキシフェニル）−３−（２−チア−エイコサン−１−
イル）−６,８−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン２−（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）
−３−（２−チア−エイコサン−１−イル）−６−ヒド
ロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−
クロロフェニル）−３−（２−チア−オクタデク−１−
イル）−６−ヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−チア
−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタ
デセン−１−イル）−６,８−ジヒドロキシ−４−Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テト
ラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−６−ヒド
ロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′,５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チ
ア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オク
タデセン−１−イル）−６,８−ジヒドロキシ−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラ
メチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−７,８−ジ
ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′
−メトキシフェニル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,１３
Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イ
ル）−６,８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４
−オン２−（４′−ヒドロキシフェニル）−３−（２−
チア−５,９−ジメチル−１１−（２,６,６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセニル）−４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ,１０Ｅ
−ウンデセン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−メトキシフェ
ニル）−３−（２−チア−５,９,１３−トリメチル−４
Ｅ,８Ｅ,１２Ｅ−テトラデカトリエン−１−イル）−
５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
２−（４′−メトキシフェニル）−３−（２−チア−オ
クタデク−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４−ベ
ンゾピラン−４−オン２−（４′−クロロフェニル）−
３−（２−チア−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル
−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−６,８−ジヒドロ
キシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′,５′
−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チア−５,９Ｒ,
１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１
−イル）−７,８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２
−オキサ−５,９Ｒ,１３Ｒ,１７−テトラメチル−４Ｅ
−オクタデセン−１−イル）−５,６−ジヒドロキシ−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフ
ェニル）−３−（２−オキサ−５,９−ジメチル−１１
−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−
４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ,１０Ｅ−ウンデセン−１−イル）−５,
７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′−フルオロフェニル）−３−（２−オキサ−オク
タデク−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェニル）
−３−（２−チア−５,９,１３,１７−テトラメチル−
オクタデカン−１−イル）−５,７−ジヒドロキシ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−（２−オキサ−５,９,１３,１７−テトラ
メチル−オクタデカン−１−イル）−５,７−ジヒドロ
キシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オントラメチル−オク
タデカン−１−イル)−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン
【００３５】〔生物学的試験系〕１． ＬＤＬ酸化の阻
止 物質の抗酸化作用の試験法は、活性化合物によるＬＤＬ
のＣｕ2+で触媒作用された酸化の阻止に基づいており、
４３０nmでの蛍光の増加がＬＤＬ酸化の基準として用い
られる（U.P. Steinbrecher, J. Biol. Chem. ２６２，
３６０３（１９８７）参照 ）。
止 物質の抗酸化作用の試験法は、活性化合物によるＬＤＬ
のＣｕ2+で触媒作用された酸化の阻止に基づいており、
４３０nmでの蛍光の増加がＬＤＬ酸化の基準として用い
られる（U.P. Steinbrecher, J. Biol. Chem. ２６２，
３６０３（１９８７）参照 ）。
【００３６】新たに屠殺したブタからの血液であって、
ＥＤＴＡ(１mg／ml）およびＮａＮ3（０.１mg／ml）の
存在下で集められ次に細胞質成分を除去するために２,
０００×ｇおよび４℃で２０分間遠心分離にかけた該血
液をＬＤＬの単離に使用した。ｄ＝１.０１９およびｄ
＝１.０６３の各密度を有するＮａＣｌ／ＮａＢｒ溶液
中で血漿を段階的に超遠心分離にかけてＬＤＬフラクシ
ョンを得た（R.J. Havel,H.A. Eder and J.H. Bragdon,
J. Clin. Investig. ３４，１３４５（１９５５）参
照）。該手法において各試料は５０.２Tiの固定角度ロ
ーター（BeckmanInstruments）中でそれぞれ３００,０
００×ｇおよび１７℃で１８時間遠心分離にかけられ
た。ＥＤＴＡ濃度を下げるために、こうして得られたＬ
ＤＬフラクションはpH７.４のりん酸塩緩衝塩溶液（１
６mM ＮａＣｌ、１０mM ＮａＨ2ＰＯ4）の１００倍容量
中で２回の透析に４８時間付されなければならなかった
（U.P. Steinbrecher, J.L. Witztum, S. Parthasarath
y and D. Steinberg, Arteriosclerosis ７，１３５
（１９８７）参照）。アガロースゲル電気泳動によるＬ
ＤＬフラクションにおけるその後の純度チェック(U.P.
Steinbrecher，J.L. Witztum, S. Parthasarathy and
D. Steinberg, Arteriosclerosis ７，１３５（１９８
７）参照）は単一バンドを示した。
ＥＤＴＡ(１mg／ml）およびＮａＮ3（０.１mg／ml）の
存在下で集められ次に細胞質成分を除去するために２,
０００×ｇおよび４℃で２０分間遠心分離にかけた該血
液をＬＤＬの単離に使用した。ｄ＝１.０１９およびｄ
＝１.０６３の各密度を有するＮａＣｌ／ＮａＢｒ溶液
中で血漿を段階的に超遠心分離にかけてＬＤＬフラクシ
ョンを得た（R.J. Havel,H.A. Eder and J.H. Bragdon,
J. Clin. Investig. ３４，１３４５（１９５５）参
照）。該手法において各試料は５０.２Tiの固定角度ロ
ーター（BeckmanInstruments）中でそれぞれ３００,０
００×ｇおよび１７℃で１８時間遠心分離にかけられ
た。ＥＤＴＡ濃度を下げるために、こうして得られたＬ
ＤＬフラクションはpH７.４のりん酸塩緩衝塩溶液（１
６mM ＮａＣｌ、１０mM ＮａＨ2ＰＯ4）の１００倍容量
中で２回の透析に４８時間付されなければならなかった
（U.P. Steinbrecher, J.L. Witztum, S. Parthasarath
y and D. Steinberg, Arteriosclerosis ７，１３５
（１９８７）参照）。アガロースゲル電気泳動によるＬ
ＤＬフラクションにおけるその後の純度チェック(U.P.
Steinbrecher，J.L. Witztum, S. Parthasarathy and
D. Steinberg, Arteriosclerosis ７，１３５（１９８
７）参照）は単一バンドを示した。
【００３７】酸化試験のためには、４℃で貯蔵されたＬ
ＤＬフラクションを前記組成の透析緩衝液を用いて１ml
当たり０.１mgのタンパク質に希釈した。このＬＤＬ溶
液２.５mlを種々の濃度の供試物質を有するエタノール
溶液２５μｌで処理し、まずＬＤＬ粒子中に物質を適当
に混入させるために各試料を密閉容器中で窒素下におい
て３７℃で１時間培養した（L.R. Mclean and K.A. Hag
aman, Biochemistry ２８，３２１（１９８９）参
照）。試験中、供試化合物の最大濃度は１０μＭであっ
た。
ＤＬフラクションを前記組成の透析緩衝液を用いて１ml
当たり０.１mgのタンパク質に希釈した。このＬＤＬ溶
液２.５mlを種々の濃度の供試物質を有するエタノール
溶液２５μｌで処理し、まずＬＤＬ粒子中に物質を適当
に混入させるために各試料を密閉容器中で窒素下におい
て３７℃で１時間培養した（L.R. Mclean and K.A. Hag
aman, Biochemistry ２８，３２１（１９８９）参
照）。試験中、供試化合物の最大濃度は１０μＭであっ
た。
【００３８】ＬＤＬの酸化は試験中、１mM ＣｕＳＯ4溶
液１２.５μl、すなわち５μＭ Ｃｕ2+を加え、空気に
さらされた細胞培養皿中において３７℃で２時間培養す
ることにより実施された。対照は純粋なエタノール２５
μlを含有した。ブランクを測定するために、同様に調
製したＬＤＬ試料を１mM ＣｕＳＯ4および４０mMＥＤＴ
Ａの溶液１２.５μlで処理し、３７℃で２時間同様に培
養した。
液１２.５μl、すなわち５μＭ Ｃｕ2+を加え、空気に
さらされた細胞培養皿中において３７℃で２時間培養す
ることにより実施された。対照は純粋なエタノール２５
μlを含有した。ブランクを測定するために、同様に調
製したＬＤＬ試料を１mM ＣｕＳＯ4および４０mMＥＤＴ
Ａの溶液１２.５μlで処理し、３７℃で２時間同様に培
養した。
【００３９】培養の終了後に、４３０nmで放射した蛍光
強度を励起波長３６５nmを用いて全試料について測定し
た（Perkin-Elmer型ＬＳ−３ 分光蛍光計）。
強度を励起波長３６５nmを用いて全試料について測定し
た（Perkin-Elmer型ＬＳ−３ 分光蛍光計）。
【００４０】ＩＣ50値、すなわち記載の試験条件下で蛍
光増加を５０％（対照＝１００）阻止するモル濃度は、
抗酸化剤の作用強度の比較のために測定された。このた
めには蛍光測定を、各場合において５〜６種の相異なる
濃度の供試物質を用いての二重測定として実施した。半
対数紙およびグラフでの補間法による阻止％の値をプロ
ットすることによって対応するＩＣ50が得られた（表
１）。ビタミンＥは比較化合物として用いられた。
光増加を５０％（対照＝１００）阻止するモル濃度は、
抗酸化剤の作用強度の比較のために測定された。このた
めには蛍光測定を、各場合において５〜６種の相異なる
濃度の供試物質を用いての二重測定として実施した。半
対数紙およびグラフでの補間法による阻止％の値をプロ
ットすることによって対応するＩＣ50が得られた（表
１）。ビタミンＥは比較化合物として用いられた。
【００４１】
【表１】
【００４２】２． ＨＥＰ−Ｇ２細胞の細胞培養中にお
けるコレステロール生合成の抑制または阻止 リポタンパク質を含まない栄養培地中のＨＥＰ−Ｇ２細
胞の単層を対応する濃度の供試化合物とともに一定時間
（例えば１時間）前培養し、標識プレカーサー例えば14
Ｃ−ナトリウムアセテートの添加後に培養を続けた（例
えば３時間）。内標準（3Ｈ−コレステロール）の添加
後に、細胞の一部分をアルカリけん化に付した。けん化
した細胞中の脂質をクロロホルム／メタノールで抽出し
た。担体コレステロールの添加後にこの脂質混合物を調
製用薄層クロマトグラフィーにより分離し、コレステロ
ールバンドを、ヨウ素蒸気を用いて可視化した後に単離
しそして14Ｃ−プレカーサーから生成される14Ｃ−コレ
ステロールの量をシンチグラフィーにより測定した。細
胞タンパク質１mg当たり単位時間について生成される14
Ｃ−コレステロールの量が計算されうるように、細胞タ
ンパク質を該細胞の適量部分中で測定した。この値を、
供試物質を含まない以外は同一の方法で処理された培養
から、細胞タンパク質１mg当たりおよび単位時間当たり
に生成された14Ｃ−コレステロールの量と比較すること
によって、ＨＥＰ−Ｇ２細胞培養のコレステロール生合
成に及ぼす個々の供試調製物の阻止効果が得られた。
けるコレステロール生合成の抑制または阻止 リポタンパク質を含まない栄養培地中のＨＥＰ−Ｇ２細
胞の単層を対応する濃度の供試化合物とともに一定時間
（例えば１時間）前培養し、標識プレカーサー例えば14
Ｃ−ナトリウムアセテートの添加後に培養を続けた（例
えば３時間）。内標準（3Ｈ−コレステロール）の添加
後に、細胞の一部分をアルカリけん化に付した。けん化
した細胞中の脂質をクロロホルム／メタノールで抽出し
た。担体コレステロールの添加後にこの脂質混合物を調
製用薄層クロマトグラフィーにより分離し、コレステロ
ールバンドを、ヨウ素蒸気を用いて可視化した後に単離
しそして14Ｃ−プレカーサーから生成される14Ｃ−コレ
ステロールの量をシンチグラフィーにより測定した。細
胞タンパク質１mg当たり単位時間について生成される14
Ｃ−コレステロールの量が計算されうるように、細胞タ
ンパク質を該細胞の適量部分中で測定した。この値を、
供試物質を含まない以外は同一の方法で処理された培養
から、細胞タンパク質１mg当たりおよび単位時間当たり
に生成された14Ｃ−コレステロールの量と比較すること
によって、ＨＥＰ−Ｇ２細胞培養のコレステロール生合
成に及ぼす個々の供試調製物の阻止効果が得られた。
【００４３】
【表２】
【００４４】前記手法を用いて、例えば、コレステロー
ル生合成（ＨＥＰ−Ｇ２細胞中）の下記阻止値が本発明
化合物について測定された（モル／リットルでのＩＣ50
はコレステロール生合成の５０％阻止をもたらす化合物
の濃度である）（表３）。
ル生合成（ＨＥＰ−Ｇ２細胞中）の下記阻止値が本発明
化合物について測定された（モル／リットルでのＩＣ50
はコレステロール生合成の５０％阻止をもたらす化合物
の濃度である）（表３）。
【００４５】
【表３】
【００４６】式Ｉの化合物はＬＤＬ酸化およびコレステ
ロール生合成の実質的阻止により特徴づけられる。
ロール生合成の実質的阻止により特徴づけられる。
【００４７】式Ｉの本発明化合物はＬＤＬ酸化を防止す
る極めて活性な抗酸化剤である。それらの特異性のため
に、それらは例えばビタミンＥよりも内生抗酸化剤とし
て強い作用を有する。従って該化合物は最初に述べたよ
うに動脈硬化症病変例えば冠動脈性心臓病の予防および
治療に適している。それらはまたフリーラジカルが実質
的に関連するその他の疾患例えば炎症、リウマチ、脳梗
塞、肝硬変、自己免疫疾患および白内障形成の治療に適
している。
る極めて活性な抗酸化剤である。それらの特異性のため
に、それらは例えばビタミンＥよりも内生抗酸化剤とし
て強い作用を有する。従って該化合物は最初に述べたよ
うに動脈硬化症病変例えば冠動脈性心臓病の予防および
治療に適している。それらはまたフリーラジカルが実質
的に関連するその他の疾患例えば炎症、リウマチ、脳梗
塞、肝硬変、自己免疫疾患および白内障形成の治療に適
している。
【００４８】式Ｉの化合物はまたコレステロール生合成
阻止剤であり、この性質のためにアテローム性動脈硬化
症の危険をさらに低下させるのに役立つ。
阻止剤であり、この性質のためにアテローム性動脈硬化
症の危険をさらに低下させるのに役立つ。
【００４９】高コレステロールレベルは多数の疾患例え
ば冠動脈性心臓病またはアテローム性動脈硬化症と関係
がある。すなわち、このような疾患の予防および治療の
ために、上昇したコレステロールを下げることも治療目
的である。
ば冠動脈性心臓病またはアテローム性動脈硬化症と関係
がある。すなわち、このような疾患の予防および治療の
ために、上昇したコレステロールを下げることも治療目
的である。
【００５０】従って、式Ｉの化合物はアテローム性動脈
硬化症病変の治療または予防のための抗酸化剤および低
脂血症剤として適している。
硬化症病変の治療または予防のための抗酸化剤および低
脂血症剤として適している。
【００５１】すなわち、本発明はまたこれらの化合物に
基づく製剤並びに特に抗酸化剤および低脂血症剤として
の医薬並びにアテローム性動脈硬化症の予防用医薬とし
てのそれらの使用に関する。
基づく製剤並びに特に抗酸化剤および低脂血症剤として
の医薬並びにアテローム性動脈硬化症の予防用医薬とし
てのそれらの使用に関する。
【００５２】式Ｉの化合物は抗アテローム性動脈硬化剤
として、例えば１日当たり３〜２,５００mgの経口投与
量で、好ましくは１０〜５００mgの投与量範囲で使用さ
れる。これらの１日当たりの用量はまた必要により、２
〜４個の個別用量に分割されうるかまたは遅延放出形態
で投与されうる。用量スキームは患者の病型、年令、体
重、性および身体状態によることができる。
として、例えば１日当たり３〜２,５００mgの経口投与
量で、好ましくは１０〜５００mgの投与量範囲で使用さ
れる。これらの１日当たりの用量はまた必要により、２
〜４個の個別用量に分割されうるかまたは遅延放出形態
で投与されうる。用量スキームは患者の病型、年令、体
重、性および身体状態によることができる。
【００５３】さらに別のコレステロール低下作用は本発
明化合物を、胆汁酸を結合させる物質例えば陰イオン交
換樹脂と同時投与することにより得られる。胆汁酸の排
泄は新合成を増強しそしてコレステロールの減成を増大
させる（M.S. Brown, P.T. Koranen and J.C. Goldstei
n, Science ２１２，６２８（１９８１）；M.S. Brown,
J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft １９８
５，１，９６ 参照）。
明化合物を、胆汁酸を結合させる物質例えば陰イオン交
換樹脂と同時投与することにより得られる。胆汁酸の排
泄は新合成を増強しそしてコレステロールの減成を増大
させる（M.S. Brown, P.T. Koranen and J.C. Goldstei
n, Science ２１２，６２８（１９８１）；M.S. Brown,
J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft １９８
５，１，９６ 参照）。
【００５４】式Ｉの本発明化合物は薬理学的に許容しう
る有機溶媒例えば一価または多価アルコール例えばエタ
ノール、エチレングリコールまたはグリセロール、トリ
アセチンまたはアルコール／アセトアルデヒドジアセタ
ール混合物または油状物例えばヒマワリ油または肝油、
エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
またはポリエーテル例えばポリエチレングリコール中
で、またはその他の薬理学的に許容しうるポリマー賦形
剤例えばポリビニルピロリドンの存在下での溶液または
懸濁液としてまたは固形製剤として使用されうる。
る有機溶媒例えば一価または多価アルコール例えばエタ
ノール、エチレングリコールまたはグリセロール、トリ
アセチンまたはアルコール／アセトアルデヒドジアセタ
ール混合物または油状物例えばヒマワリ油または肝油、
エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
またはポリエーテル例えばポリエチレングリコール中
で、またはその他の薬理学的に許容しうるポリマー賦形
剤例えばポリビニルピロリドンの存在下での溶液または
懸濁液としてまたは固形製剤として使用されうる。
【００５５】式Ｉの化合物では、経口的に投与すること
ができそして慣用補助剤を含有しうる固形製剤が好まし
い。それらは慣用的手法によって調製される。
ができそして慣用補助剤を含有しうる固形製剤が好まし
い。それらは慣用的手法によって調製される。
【００５６】経口用に適した製剤は特に錠剤、コーティ
ング錠剤またはカプセル剤である。１投与量単位は活性
物質１０〜５００mgを含有するのが好ましい。
ング錠剤またはカプセル剤である。１投与量単位は活性
物質１０〜５００mgを含有するのが好ましい。
【００５７】式VIII、IXおよびXIの化合物は新規であっ
て、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である。従っ
て、本発明はまたこれらの化合物およびその製造方法に
も関する。
て、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である。従っ
て、本発明はまたこれらの化合物およびその製造方法に
も関する。
【００５８】特記しない限り、ＮＭＲスペクトルは内標
準としてＴＭＳを用いてＣＤＣｌ3中で測定された。Ｎ
ＭＲシグナルの分類として以下の略記を用いた：ｓ＝単
線、ｄ＝二重線、ｐ＝五重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線。融点は未補正である。
準としてＴＭＳを用いてＣＤＣｌ3中で測定された。Ｎ
ＭＲシグナルの分類として以下の略記を用いた：ｓ＝単
線、ｄ＝二重線、ｐ＝五重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線。融点は未補正である。
【００５９】
【実施例】式Ｉの化合物の一般的製法 実施例１ａ（ｍ＝０、ｎ＝２） ２−ヒドロキシ−４,６−ジメトキシプロピオフェン（I
IIａ） 新しく蒸留したプロピオニトリル１５４ml中の塩化亜鉛
２２.７ｇおよび３,５−ジメトキシフェノール（IIａ）
（表４参照）１５５ｇ（１.０モル）の混合物中に乾燥
塩化水素を通過させた。温度は８０℃に上昇した。約１
時間後に蒸留したプロピオニトリルをさらに５０ml加
え、塩化水素を撹拌下でさらに４時間通過させた。バッ
チは室温で一夜のうちに結晶性になった。得られたイミ
ドクロライドを水２５０mlおよびエタノール２５０mlの
混合物で処理し、その混合物を、薄層クロマトグラム中
にもはやイミドクロライドが全く存在しなくなるまで８
０℃で約３０分間加熱した。氷浴中で冷却するとIIIａ
が晶出した。結晶を吸引濾去し、母液を真空下で1／3に
濃縮しついで再び冷却した。結晶フラクションを合一
し、ＭｅＯＨから再結晶した。
IIａ） 新しく蒸留したプロピオニトリル１５４ml中の塩化亜鉛
２２.７ｇおよび３,５−ジメトキシフェノール（IIａ）
（表４参照）１５５ｇ（１.０モル）の混合物中に乾燥
塩化水素を通過させた。温度は８０℃に上昇した。約１
時間後に蒸留したプロピオニトリルをさらに５０ml加
え、塩化水素を撹拌下でさらに４時間通過させた。バッ
チは室温で一夜のうちに結晶性になった。得られたイミ
ドクロライドを水２５０mlおよびエタノール２５０mlの
混合物で処理し、その混合物を、薄層クロマトグラム中
にもはやイミドクロライドが全く存在しなくなるまで８
０℃で約３０分間加熱した。氷浴中で冷却するとIIIａ
が晶出した。結晶を吸引濾去し、母液を真空下で1／3に
濃縮しついで再び冷却した。結晶フラクションを合一
し、ＭｅＯＨから再結晶した。
【００６０】収量：青白い結晶１４２ｇ（理論値の６７
％）。m.p.（融点）１１３−１１６℃（IIIａ）、Ｒf値
＝０.５１（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）。
％）。m.p.（融点）１１３−１１６℃（IIIａ）、Ｒf値
＝０.５１（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）。
【００６１】実施例１ｂ−１ｅ 化合物IIIｂ−IIIｅは実施例１ａに記載のと類似の方法
で製造された（表５参照）。
で製造された（表５参照）。
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】実施例２ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2および
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｆ）２−（４−フルオロフェニル）−オ
キシカルボニル−４,６−ジメトキシプロピオフェノン
（Ｖａ） アルゴン下、水素化ナトリウム（油中８０％懸濁液、Fl
uka AG）４.５ｇ（０.１５モル）を四つ口フラスコ中で
無水テトラヒドロフラン１５０ml中に懸濁した。無水Ｔ
ＨＦ ３５０ml中に溶解した２−ヒドロキシ−４,６−ジ
メトキシプロピオフェノン（IIIａ）３１.５ｇ（０.１
５モル）の溶液を室温で徐々に滴加した。温度は４０℃
に上昇し、青色溶液が生成した。この溶液をさらに１時
間撹拌した。次に無水ＴＨＦ １００ml中におけるｐ−
フルオロベンゾイルクロライド（IVａ）（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3
＝Ｆ、Ｒ4＝Ｈ）２３.８ｇ（０.１５モル；１７.７ml）
を滴加した。このバッチを若干の熱発生とともに脱色し
た。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／水で抽出し
た。合一した有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
ついで真空下で濃縮した。
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｆ）２−（４−フルオロフェニル）−オ
キシカルボニル−４,６−ジメトキシプロピオフェノン
（Ｖａ） アルゴン下、水素化ナトリウム（油中８０％懸濁液、Fl
uka AG）４.５ｇ（０.１５モル）を四つ口フラスコ中で
無水テトラヒドロフラン１５０ml中に懸濁した。無水Ｔ
ＨＦ ３５０ml中に溶解した２−ヒドロキシ−４,６−ジ
メトキシプロピオフェノン（IIIａ）３１.５ｇ（０.１
５モル）の溶液を室温で徐々に滴加した。温度は４０℃
に上昇し、青色溶液が生成した。この溶液をさらに１時
間撹拌した。次に無水ＴＨＦ １００ml中におけるｐ−
フルオロベンゾイルクロライド（IVａ）（Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3
＝Ｆ、Ｒ4＝Ｈ）２３.８ｇ（０.１５モル；１７.７ml）
を滴加した。このバッチを若干の熱発生とともに脱色し
た。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／水で抽出し
た。合一した有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
ついで真空下で濃縮した。
【００６５】収量：６０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝４：１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりＶａの白色結晶４９ｇ（理論値の９５％）を得
た。m.p. ７４℃、Ｒf値＝０.３４。
ル＝４：１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりＶａの白色結晶４９ｇ（理論値の９５％）を得
た。m.p. ７４℃、Ｒf値＝０.３４。
【００６６】実施例２ｂ−２ｆ 化合物Ｖｂ−Ｖｆが実施例２ａに記載のと類似の方法で
製造された（表６参照）。
製造された（表６参照）。
【００６７】
【表６】
【００６８】実施例３ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2および
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニル）−
３−メチル−５,７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン（VIａ） 四つ口フラスコ中で水素化ナトリウム（油中の８０％懸
濁液）０.７ｇ（１７.４ミリモル）を無水ジメチルスル
ホキシド２０ml中に室温で懸濁し、懸濁液を室温で３０
分間撹拌した。次に無水ＤＭＳＯ １０ml中に溶解した
２−（４−フルオロフェニル）−オキシカルボニル−
４,６−ジメチルプロピオフェノン（Ｖａ）１.９２ｇ
（５ミリモル）をアルゴン下で滴加した。混合物を室温
でさらに１〜２時間撹拌した。ついで反応混合物を０℃
において濃シュウ酸水溶液５０mlで処理し、さらに３０
分間撹拌した。このバッチを酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空
下で濃縮した。残留物を氷酢酸５０mlおよび濃塩酸２ml
とともに還流下で１〜２時間加熱しついで真空下で濃縮
した。残留物をメチレンクロライド中に溶解し、溶液を
冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2相
をＭｇＳＯ4で乾燥しついで真空下で濃縮した。
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニル）−
３−メチル−５,７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン（VIａ） 四つ口フラスコ中で水素化ナトリウム（油中の８０％懸
濁液）０.７ｇ（１７.４ミリモル）を無水ジメチルスル
ホキシド２０ml中に室温で懸濁し、懸濁液を室温で３０
分間撹拌した。次に無水ＤＭＳＯ １０ml中に溶解した
２−（４−フルオロフェニル）−オキシカルボニル−
４,６−ジメチルプロピオフェノン（Ｖａ）１.９２ｇ
（５ミリモル）をアルゴン下で滴加した。混合物を室温
でさらに１〜２時間撹拌した。ついで反応混合物を０℃
において濃シュウ酸水溶液５０mlで処理し、さらに３０
分間撹拌した。このバッチを酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空
下で濃縮した。残留物を氷酢酸５０mlおよび濃塩酸２ml
とともに還流下で１〜２時間加熱しついで真空下で濃縮
した。残留物をメチレンクロライド中に溶解し、溶液を
冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2相
をＭｇＳＯ4で乾燥しついで真空下で濃縮した。
【００６９】収量：VIａの白色結晶０.９１ｇ（理論値
の５８％）。m.p. ２５２−２５６℃、Ｒf値＝０.３６
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
の５８％）。m.p. ２５２−２５６℃、Ｒf値＝０.３６
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
【００７０】実施例３ｂ−３ｆ 化合物VIａ−VIｆは実施例３ａに記載のと類似の方法で
製造された（表７参照）。
製造された（表７参照）。
【００７１】
【表７】
【００７２】実施例４ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2および
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニル）−
３−メチル−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン（VIIａ） アルゴン下、２−（４′−フルオロフェニル）−３−メ
チル−５,７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン（VIａ）０.９ｇ（２.９ミリモル）をヨウ化水
素酸（５７％）３.５ml中で１時間１１０℃に加熱し
た。次に反応混合物をＨ2Ｏ ５０mlおよび酢酸エチル５
０mlの混合物に加えた。酢酸エチル相を分離し、酸がな
くなるまで水で１回そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空
下で濃縮した。生成物を溶離剤としてシクロヘキサン／
酢酸エチル＝４：１を用いて、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理した。
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニル）−
３−メチル−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン（VIIａ） アルゴン下、２−（４′−フルオロフェニル）−３−メ
チル−５,７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン（VIａ）０.９ｇ（２.９ミリモル）をヨウ化水
素酸（５７％）３.５ml中で１時間１１０℃に加熱し
た。次に反応混合物をＨ2Ｏ ５０mlおよび酢酸エチル５
０mlの混合物に加えた。酢酸エチル相を分離し、酸がな
くなるまで水で１回そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空
下で濃縮した。生成物を溶離剤としてシクロヘキサン／
酢酸エチル＝４：１を用いて、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理した。
【００７３】収量：VIIａの淡黄色結晶０.６３ｇ（理論
値の８２％）。m.p. ２７６−２７９℃、Ｒf値＝０.７
４（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
値の８２％）。m.p. ２７６−２７９℃、Ｒf値＝０.７
４（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
【００７４】実施例４ｂ−４ｇ 化合物VIIｂ−VIIｇは実施例４ａに記載のと類似の方法
で製造された（表８参照）。
で製造された（表８参照）。
【００７５】
【表８】
【００７６】実施例５ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2′およ
びＲ4′＝Ｈ、Ｒ3′＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−メチル−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（VIIIａ）２−（４′−フル
オロフェニル）−３−メチル−５,７−ジヒドロキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン VIIａ ０.６３ｇ
（２.２ミリモル）を水分除去下で無水酢酸８ml中に溶
解した。無水ピリジン１.５mlを加えた後に、混合物を
１００℃で２時間加熱した。次に反応混合物を処理し、
酢酸エチル／氷水の１：１混合物５０mlで抽出した。水
性相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合一した有機抽
出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮
した。生成物を６０μｍシリカゲル（Merck AG, Darmst
adt）上で溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル＝
４：１を用いてクロマトグラフィー処理した。
びＲ4′＝Ｈ、Ｒ3′＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−メチル−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（VIIIａ）２−（４′−フル
オロフェニル）−３−メチル−５,７−ジヒドロキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン VIIａ ０.６３ｇ
（２.２ミリモル）を水分除去下で無水酢酸８ml中に溶
解した。無水ピリジン１.５mlを加えた後に、混合物を
１００℃で２時間加熱した。次に反応混合物を処理し、
酢酸エチル／氷水の１：１混合物５０mlで抽出した。水
性相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合一した有機抽
出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮
した。生成物を６０μｍシリカゲル（Merck AG, Darmst
adt）上で溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル＝
４：１を用いてクロマトグラフィー処理した。
【００７７】収量：VIIIａの淡黄色結晶０.８１ｇ（理
論値の９８％）。m.p.＝１４７−１４９℃、Ｒf値＝０.
３５（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
論値の９８％）。m.p.＝１４７−１４９℃、Ｒf値＝０.
３５（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
【００７８】実施例５ｂ−５ｇ 化合物VIIIａ−VIIIｇは実施例５ａに記載のと類似の方
法で製造された（表９参照）。
法で製造された（表９参照）。
【００７９】
【表９】
【００８０】実施例６ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2′およ
びＲ4′＝Ｈ、Ｒ3′＝Ｆ、Ｈａｌ＝臭素、Ａｃ＝アセチ
ル）２−（４′−フルオロフェニル）−３−ブロモメチ
ル−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン（IXａ）２−（４′−フルオロフェニル）−
３−メチル−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン（VIIIａ）２.８ｇ（７.４ミリモ
ル）を無水四塩化炭素５０ml中に溶解した。Ｎ−ブロモ
スクシンイミド０.８８ｇ（４.８ミリモル）およびＮ,
Ｎ−アゾビス（イソブチロニトリル）０.１ｇを加えた
後に、混合物を水分除去下３〜４時間還流加熱した。Ｎ
−ブロモスクシンイミドをさらに０.４４ｇ（２.４ミリ
モル）加えた後に混合物を還流下で４時間煮沸した。冷
却後、沈殿したスクシンイミドを濾去した。濾液を濃縮
し、残留物を酢酸エチルから再結晶した。
びＲ4′＝Ｈ、Ｒ3′＝Ｆ、Ｈａｌ＝臭素、Ａｃ＝アセチ
ル）２−（４′−フルオロフェニル）−３−ブロモメチ
ル−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン（IXａ）２−（４′−フルオロフェニル）−
３−メチル−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン（VIIIａ）２.８ｇ（７.４ミリモ
ル）を無水四塩化炭素５０ml中に溶解した。Ｎ−ブロモ
スクシンイミド０.８８ｇ（４.８ミリモル）およびＮ,
Ｎ−アゾビス（イソブチロニトリル）０.１ｇを加えた
後に、混合物を水分除去下３〜４時間還流加熱した。Ｎ
−ブロモスクシンイミドをさらに０.４４ｇ（２.４ミリ
モル）加えた後に混合物を還流下で４時間煮沸した。冷
却後、沈殿したスクシンイミドを濾去した。濾液を濃縮
し、残留物を酢酸エチルから再結晶した。
【００８１】収量：IXａの白色結晶２.５ｇ（理論値の
７６％）。m.p.＝１６７−１７０℃、Ｒf値＝０.６４
（トルエン／酢酸エチル＝４：１）。
７６％）。m.p.＝１６７−１７０℃、Ｒf値＝０.６４
（トルエン／酢酸エチル＝４：１）。
【００８２】実施例６ｂ−６ｇ 化合物IXｂ−IXｇは実施例６ａに記載のと類似の方法で
製造された（表１０参照）。
製造された（表１０参照）。
【００８３】
【表１０】
【００８４】実施例７ａ（Ｒ1＝フィチル、Ｘ＝Ｓ）３,
７Ｒ,１１Ｒ,１５−テトラメチル−２Ｅ−ヘキサデセニ
ルメルカプタン（Ｘａ） Ａ） ３,７Ｒ,１１Ｒ,１５−テトラメチル−２Ｅ−ヘ
キサデセン−１−オール（フィトール、Aldrich １３，
９９１−２）９.５ｇ（３３ミリモル）を無水メチレン
クロライド３０ml中に溶解した。三臭化りん２.１mlを
０℃で滴加した。次に混合物を０℃でさらに３時間撹拌
した。反応バッチを氷−水５０mlに加えついでメチレン
クロライドで抽出した。メチレンクロライド抽出物を酸
がなくなるまで希ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮した。得られたフ
ィチルブロマイド（Ｒ1−Ｂｒ）（１１.０ｇ；理論値の
９２.８％）をさらに直接反応させた。
７Ｒ,１１Ｒ,１５−テトラメチル−２Ｅ−ヘキサデセニ
ルメルカプタン（Ｘａ） Ａ） ３,７Ｒ,１１Ｒ,１５−テトラメチル−２Ｅ−ヘ
キサデセン−１−オール（フィトール、Aldrich １３，
９９１−２）９.５ｇ（３３ミリモル）を無水メチレン
クロライド３０ml中に溶解した。三臭化りん２.１mlを
０℃で滴加した。次に混合物を０℃でさらに３時間撹拌
した。反応バッチを氷−水５０mlに加えついでメチレン
クロライドで抽出した。メチレンクロライド抽出物を酸
がなくなるまで希ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮した。得られたフ
ィチルブロマイド（Ｒ1−Ｂｒ）（１１.０ｇ；理論値の
９２.８％）をさらに直接反応させた。
【００８５】Ｂ） チオ尿素２.５ｇ（３３ミリモル）
を無水エタノール２５ml中に溶解した。無水エタノール
２５ml中に溶解したバッチＡ）からのフィチルブロマイ
ド（Ｒ1−Ｂｒ）１１.０ｇ（３０.５ミリモル）を溶液
に加えた。混合物を還流下で６時間加熱した。冷却後、
生成したイソチウロニウム塩が沈殿した。この塩は吸引
濾去することができるかまたは直接さらに操作され得
た。このためには５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlをバ
ッチに加え、混合物を還流下で２時間加熱した。冷却
後、２Ｎ塩酸でpHを４に調整し、メルカプタンをジエチ
ルエーテルで３回（毎回５０mlずつ）抽出した。エーテ
ル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空下で
濃縮した。Merck ６０μｍシリカゲル上でシクロヘキサ
ン／酢酸エチル１０：１を用いてクロマトグラフィー処
理してＸａを得た。
を無水エタノール２５ml中に溶解した。無水エタノール
２５ml中に溶解したバッチＡ）からのフィチルブロマイ
ド（Ｒ1−Ｂｒ）１１.０ｇ（３０.５ミリモル）を溶液
に加えた。混合物を還流下で６時間加熱した。冷却後、
生成したイソチウロニウム塩が沈殿した。この塩は吸引
濾去することができるかまたは直接さらに操作され得
た。このためには５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlをバ
ッチに加え、混合物を還流下で２時間加熱した。冷却
後、２Ｎ塩酸でpHを４に調整し、メルカプタンをジエチ
ルエーテルで３回（毎回５０mlずつ）抽出した。エーテ
ル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空下で
濃縮した。Merck ６０μｍシリカゲル上でシクロヘキサ
ン／酢酸エチル１０：１を用いてクロマトグラフィー処
理してＸａを得た。
【００８６】収量：青白い油状物Ｘａ ５.９ｇ（理論値
の５８％）。Ｒf値＝０.７３（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝４：１）。
の５８％）。Ｒf値＝０.７３（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝４：１）。
【００８７】実施例７ｂ−７ｆ、７ｈ、７ｉ 化合物Ｘｂ−Ｘｆ、ＸｈおよびＸｉは実施例７ａに記載
のと類似の方法で商業的に入手しうるアルコールから製
造された（表１１参照）。
のと類似の方法で商業的に入手しうるアルコールから製
造された（表１１参照）。
【００８８】実施例７ｇ ＸｇはＸｅにエタノールを加えることによって得られ
た。
た。
【００８９】
【表１１】
【００９０】実施例８ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2′およ
びＲ4′＝Ｈ、Ｒ3′＝Ｆ、Ｘ＝Ｓ）２−（４′−フルオ
ロフェニル）−３−（２−チア−オクタデシル）−５,
７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン（XIａ）無水テトラヒドロフラン２０ml中の２−
（４′−フルオロフェニル）−３−ブロモメチル−５,
７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン（IXａ）０.９ｇ（２ミリモル）を、ナトリウムセチ
ルメルカプタンの懸濁液〔無水テトラヒドロフラン２０
ml中においてセチルメルカプタン（Aldrich H 763-7）
０.６２ｇ（２.５ミリモル）および水素化ナトリウム
（油中の５５％懸濁液）０.１１ｇ（２.５ミリモル）か
ら製造された〕に室温で加えた。混合物をアルゴン下で
約３時間撹拌した。次に反応バッチを処理しついで酢酸
エチル５０mlおよび水５０mlで抽出した。有機抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。
残留物をMerck ６０μｍシリカゲル上でシクロヘキサン
／酢酸エチル＝８：２を用いてクロマトグラフィー処理
した。
びＲ4′＝Ｈ、Ｒ3′＝Ｆ、Ｘ＝Ｓ）２−（４′−フルオ
ロフェニル）−３−（２−チア−オクタデシル）−５,
７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン（XIａ）無水テトラヒドロフラン２０ml中の２−
（４′−フルオロフェニル）−３−ブロモメチル−５,
７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン（IXａ）０.９ｇ（２ミリモル）を、ナトリウムセチ
ルメルカプタンの懸濁液〔無水テトラヒドロフラン２０
ml中においてセチルメルカプタン（Aldrich H 763-7）
０.６２ｇ（２.５ミリモル）および水素化ナトリウム
（油中の５５％懸濁液）０.１１ｇ（２.５ミリモル）か
ら製造された〕に室温で加えた。混合物をアルゴン下で
約３時間撹拌した。次に反応バッチを処理しついで酢酸
エチル５０mlおよび水５０mlで抽出した。有機抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。
残留物をMerck ６０μｍシリカゲル上でシクロヘキサン
／酢酸エチル＝８：２を用いてクロマトグラフィー処理
した。
【００９１】収量：XIａの黄色結晶１.０５ｇ（理論値
の８３％）。ＭＳ：分子量実測値 ６２６。Ｒf値：０.
９５（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。
の８３％）。ＭＳ：分子量実測値 ６２６。Ｒf値：０.
９５（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。
【００９２】実施例８ｂ−８ｙ 化合物XIｂ−XIｙは実施例８ａに記載のと類似の方法で
製造された。Ｘ＝酸素であるすべての実施例では、対応
する商業的に入手しうるアルコール Ｒ1−ＯＨをメルカ
プタン Ｒ1−ＳＨの代りに用いたが、その他の点では反
応は実施例８ａに記載のとおりであった（表１２〜１７
参照）。
製造された。Ｘ＝酸素であるすべての実施例では、対応
する商業的に入手しうるアルコール Ｒ1−ＯＨをメルカ
プタン Ｒ1−ＳＨの代りに用いたが、その他の点では反
応は実施例８ａに記載のとおりであった（表１２〜１７
参照）。
【００９３】
【表１２】
【００９４】
【表１３】
【００９５】
【表１４】
【００９６】
【表１５】
【００９７】
【表１６】
【００９８】
【表１７】
【００９９】実施例９ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ2および
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｆ、Ｘ＝Ｓ）２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−（２−チア−オクタデシル）−５,７−ジ
ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｉ
ａ）２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−チア
−オクタデシル）−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（XIａ）０.８ｇ（１.３ミリ
モル）をメタノール１０ml中に溶解した。粉末状炭酸カ
リウム０.３７ｇ（２７ミリモル）を加えた後に混合物
を室温で２時間撹拌した。反応バッチを処理しついで酢
酸エチル３０mlおよび水４０mlで抽出した。有機抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾去しついで真空下で濃縮し
た。
Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｆ、Ｘ＝Ｓ）２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−（２−チア−オクタデシル）−５,７−ジ
ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｉ
ａ）２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−チア
−オクタデシル）−５,７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（XIａ）０.８ｇ（１.３ミリ
モル）をメタノール１０ml中に溶解した。粉末状炭酸カ
リウム０.３７ｇ（２７ミリモル）を加えた後に混合物
を室温で２時間撹拌した。反応バッチを処理しついで酢
酸エチル３０mlおよび水４０mlで抽出した。有機抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾去しついで真空下で濃縮し
た。
【０１００】収量：Ｉａの青白い結晶０.６ｇ（理論値
の８６％）。ＭＳ：分子量実測値 ５４２。Ｒf値：０.
６１（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。m.p.
：１１０−１１２℃。
の８６％）。ＭＳ：分子量実測値 ５４２。Ｒf値：０.
６１（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。m.p.
：１１０−１１２℃。
【０１０１】実施例９ｂ−９ｙ 化合物Ｉｂ−Ｉｙが実施例９ａに記載のと類似の方法で
製造された。（表１８〜２７参照）。
製造された。（表１８〜２７参照）。
【０１０２】
【表１８】
【０１０３】
【表１９】
【０１０４】
【表２０】
【０１０５】
【表２１】
【０１０６】
【表２２】
【０１０７】
【表２３】
【０１０８】
【表２４】
【０１０９】
【表２５】
【０１１０】
【表２６】
【０１１１】
【表２７】
フロントページの続き (72)発明者 クルト・ケセラー ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾー デン・アム・タウヌス．グルツクシユト ラーセ 20アー (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイ ム／タウヌス．フアルケンシユタイナー シユトラーセ24 (56)参考文献 Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，22 （１），243−５（1983) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，95，60794 （1981) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，95，42835 （1981) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｘは硫黄または酸素であり、 Ｒはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはトリフ
ルオロメチルであり、 ｍは０、１、２または３であり、 ｎは１であるかまたはｍが０、１または２の場合には２
でもあり、 Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ２５）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
２５）−アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合によ
り酸素で置換されていることもある）であるか、または
シクロヘキセニルで置換されており、このシクロヘキセ
ニルはさらにメチル基１〜３個を含有するものである
（Ｃ３〜Ｃ２５）−アルケニルであり、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なることができ
て、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシまたはトリフル
オロメチルである〕で表される置換３−チア−または３
−オキサ−アルキルフラボン。 - 【請求項２】 ａ） 式ＩＩ 【化２】 （式中ｍ、ｎおよびＲは請求項１に記載の式Ｉで示した
意味を有する）のフェノールをアシル化により式ＩＩＩ 【化３】 （式中ｍ、ｎおよびＲは前記式Ｉで示した意味を有す
る）の化合物に変換し、 ｂ） 式ＩＶ 【化４】 （式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記式Ｉで示した意味を
有しそしてＨａｌは臭素または塩素である）の酸ハライ
ドを用いて式ＩＩＩの化合物をその遊離フェノール性ヒ
ドロキシル基のところでアシル化して式Ｖ 【化５】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は前記式
Ｉで示した意味を有する）の化合物を得、 ｃ） 式Ｖの化合物を環化して式ＶＩ 【化６】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は前記式
Ｉで示した意味を有する）の化合物を得、 ｄ） 式ＶＩの化合物からメトキシ基を開裂させて式Ｖ
ＩＩ 【化７】 （式中ｍ、ｎおよびＲ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は前
記式Ｉで示した意味を有する）の化合物を得、 ｅ） 式ＶＩＩの化合物をアシル化剤と反応させて式Ｖ
ＩＩＩ 【化８】 （式中ｍ、ｎおよびＲは前記式Ｉで示した意味を有しそ
してＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は同一であるかまたは
相異なっていて、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはアシルオキシである）の化合物を得、 ｆ） 式ＶＩＩＩの化合物を選択的にハロゲン化して式
ＩＸ 【化９】 （式中ｍ、ｎおよびＲは前記式Ｉで示した意味を有し、
Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′は前記式ＶＩＩＩで示した
意味を有しそしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素であ
る）の化合物を得、 ｇ） 式ＩＸの化合物を式Ｘ Ｈ−Ｘ−Ｒ１ Ｘ （式中ＸおよびＲ１は前記式Ｉで示した意味を有する）
の化合物と反応させて式ＸＩ 【化１０】 （式中ｍ、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ１は前記式Ｉで示した意
味を有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は前記式Ｖ
ＩＩＩで示した意味を有する）の化合物を得、ついで
ｈ） 式ＸＩの化合物からアシル保護基を開裂させて式
Ｉの化合物を得ることからなる式Ｉの化合物の製造方
法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有するアテロ
ーム性動脈硬化症および高コレステロール血症の予防ま
たは治療剤。 - 【請求項４】 式VIII 【化１１】 〔式中、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１または
２であり（ただしｍが３でｎが２である場合、またはｍ
が０でｎが２である場合を除く）、Ｒは請求項１に記載
の式Ｉで示した意味を有し、そしてＲ2′、Ｒ3′および
Ｒ4′は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ
ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1Ｃ4）−アルコ
キシ、トリフルオロメチルまたはアシルオキシである、
ただしｍが０、ｎが１であり、Ｒ2′が水素、Ｒ3′がメ
チル及びＲ4′が水素である場合を除く〕の化合物。 - 【請求項５】 式ＩＸ 【化１２】 （式中ｍ、ｎおよびＲは請求項１の式Ｉで示した意味を
有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は請求項５の式
ＶＩＩＩで示した意味を有する）の化合物。 - 【請求項６】 式ＸＩ 【化１３】 （式中ｍ、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ１は請求項１の式Ｉで示
した意味を有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は請
求項４の式ＶＩＩＩで示した意味を有する）の化合物。 - 【請求項７】 式Ｉにおいて Ｘが硫黄または酸素であり、 Ｒがフッ素、塩素、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまたはト
リフルオロメチルであり、 ｍが０、１、２または３であり、 ｎが１であるか、またはｍが０、１または２の場合には
２でもあり、 Ｒ１が（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ
２２）−アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合によ
り酸素で置換され得る）でありそしてＲ２、Ｒ３および
Ｒ４は同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシ
ル、フッ素、塩素、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ３）−アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
る、 請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 式ＩにおいてＸが硫黄であり、 Ｒがフッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルで
あり、 ｍが０、１、２または３であり、 ｎが１であるか、またはｍが０、１または２である場合
には２でもあり、 Ｒ１が（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ
２２）−アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合によ
り酸素で置換され得る）でありそしてＲ２、Ｒ３および
Ｒ４が同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシ
ル、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはトリフルオ
ロメチルである請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011187.3 | 1990-04-06 | ||
| DE4011187A DE4011187A1 (de) | 1990-04-06 | 1990-04-06 | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234870A JPH04234870A (ja) | 1992-08-24 |
| JP3094497B2 true JP3094497B2 (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=6403920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03099708A Expired - Lifetime JP3094497B2 (ja) | 1990-04-06 | 1991-04-05 | 置換３−チア−および３−オキサ−アルキルフラボン類 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5173498A (ja) |
| EP (1) | EP0450588B1 (ja) |
| JP (1) | JP3094497B2 (ja) |
| KR (1) | KR100191361B1 (ja) |
| AT (1) | ATE134617T1 (ja) |
| AU (1) | AU636211B2 (ja) |
| CA (1) | CA2039909C (ja) |
| DE (2) | DE4011187A1 (ja) |
| DK (1) | DK0450588T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085922T3 (ja) |
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| IL (2) | IL97780A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU5871894A (en) * | 1992-12-21 | 1994-07-19 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Polyhydric phenol compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1161216B (it) * | 1983-03-10 | 1987-03-18 | Inverni Della Beffa Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti composti a scheletro flavanonico, procedimento per la preparazione di detti composti e nuovi composti ottenuti |
| FR2543550B1 (fr) * | 1983-04-01 | 1985-08-09 | Cortial | Nouveaux derives de la tetrahydroxy-3', 4',5,7 flavone, leur methode de preparation et leur emploi therapeutique |
| DE3505611A1 (de) * | 1984-11-26 | 1986-05-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Halogen-hydroxy-flavone |
| EP0307342B1 (de) * | 1987-07-10 | 1996-01-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte |
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1996
- 1996-04-05 GR GR960400950T patent/GR3019565T3/el unknown
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|---|
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| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，９５，６０７９４（１９８１） |
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