PT96710A - Processo para a preparacao de novos compostos de imidazol, de composicoes farmaceuticas que os contem e de compostos intermedios usados na sua preparacao - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HÔECHST AKTIM-GESMiLSCHAET, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Erankfurt am Main 80, República federal Alemã, (inventores: Dr. Rolf 6-raeve, Dr. Ismahan Okya-yuz-Baklouti e Dr. Dirk Seiffge, residentes na República federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HOYOS COMPOSTOS BE IMIDAZOB. DB COMPOSIÇÕES PAR-MACEUfICAS QUE OS CQNTfiM E DE COMPOSTOS INfERMÉDIQS ÚSADOS EA SUA PREPARAÇÃO".

DESCRIÇÃO

As doenças do sistema circulatório com mais de 50%, estiveram, nos últimos anos, no primeiro lugar de todos os ca sos de morte. Aqui dominaram de novo principalmente as eompli cações tromboembóliças. Apesar dos intensos esforços mundiais para progredir no esclarecimento das causas das doenças, caracterização e reconhecimento de factores de risco relevantes e para desenvolver métodos de tratamento seguros, falta até ho je uma terapia medicamentosa satisfatória (L. Harker, in: Semi nars in Thrombosis and lemostasis, Yqlume 12, número 2, 134 -- 133» 1936; de Gaetano et al«, in: Current issues in tbrombo sis prevention witb antiplatelet drugs, 31, 317-549, 1986)· A * finalidade principal de uma terapia antitrombotica, antiisqué - 1 - mica, e a correcção das funções orgânicas afeetadas (por exem pio, no trabalho muscular em Claudieatio intermittens) e, assim, uma melhoria da qualidade de vida pelo impedimento de u-ma invalides precoce e, por último, a profilaxia de resulta-dos letais·

Cerca de 5% de todas as pessoas acima de (50 anos sofrem de perturbações sanguíneas periféricas, das quais bem 10% correm o risco de desenvolver uma isquémia crítica das ar ticulações (CII « criticai limb ischemia). A incidência da CLI importa em aproximadamente 500 até 1000 casos para 1 milhão de pessoas por ano. Cerca de 60% destes pacientes obtém uma prótese de vasos, mas eerea de 20% sofrem a sorte de uma amputação primaria. Um ano mais tarde, somente eeroa de 55% dos pacientes ainda possuem ambas as extremidades inferiores, mas já cerea de 25% passaram por uma amputação e os pacientes restantes morreram, Esta curta exposição mostra de maneira im pressionante a necessidade de um tratamento precoce e medicamentoso efectivo das doenças oclusivas periféricas*

As imidazolsulfonamidas conhecidas até agora costumam possuir principalmente propriedades herbicidas ou Moei das (compare CA -A- 1,222.752 correspondendo à Especificação EP-A 96.005; Especificações ΕΡ-Α-95·925, EP-A-d.298.196 e EP-A--249.958), costumam prestar-se como agentes auxiliares têxteis ou plastificsntes para plásticos (US-A-5.932.444) ou também actuar como inibidores da earboanidrase (US-A-2.603.649)·

Verificou-se agora que uma série de novos compostos do imidazol (ácidos imidazolsulfónicos e imidazolsulfonami das) apresentam, surpreendentemente, propriedades farmacológicas muito valiosas, especialmente aquelas que possibilitam u* ma profilaxia e tratamento de perturbações do fluxo sanguíneo, especialmente de perturbações da microeirculação e das doenças resultantes da mesma, frata-se dos compostos da fórmula I a- - 2 - baixo; estes compostos e os seus sais fisiologicamente aceita veis sao, por conseguinte, ob^ectivo da presente invenção. A formula X és

na qual: R1 representa (C^-C^-alquilo, 2 3 - R , R sao iguais ôu diferentes e representam, em cada caso, hidrogénio, halogénio (F, Cl, Br, X) de preferencia 01, ou (O^O^)-alquilo, X representa OH,

ou um grupo amino da fórmula II

R

-N

R" na qual: R^ representa H ou (C^-C^)-alquilo, de preferencia (O-j-C^-alquilo, eventuaimente substituido por ΟΝ, ΪΠΓ ou COOH, 3 · R^ representa um radieal (C^-Gg)-alquilo, de pre* ferencia, um radical (6..-6,. )-alquilo, no qual - quando pos-sul mais do que um átomo de carbono - entre 2 átomos de carbo no também pode haver um radieal fenileno, e cujos átomos de carbono (alifáticos) estão substituídos por um ou vários dos grupos abaixos OH, (G^wQ j )-alcoxi, fenilo, eventualmente substituído por 1*3 grupos da serie OH, (C-j-C^)-alcoxi, (G^-G^)-alcoxi-C0QH e/ou (Ο^-Ο^)--aleoxi-CQQ(C^-G^)-alquilo, COO (O-j-G^ )-alquilo conh2, 0N, (Gg-Gg )-aleinilo, NHp, HHR® h(R6)2 k®(R6), em que R° representa radieais iguais ou diferentes do tipo (G^-G^)-alquilo, (Gg-Gg)-alcoxialquilo e fenilalquilo com 1-3 átomos de carbono na parte alquilo, HH-GO-(0^-Gg)-alquilo,

(significados de R1, 2 % R e R3 como acima) 4 radicais monocíclicos com 5 ate 7 membros, saturados ou insa-turados - de preferencia saturados * com 1 átomo de azoto, bem como eventualmente ainda com um átomo de Η, O ou S adiei© nal no anel, eventualmente substituído por: )“alÇ.uilQ, fenilo, fenilalquilo com 1-3 átomos de carbono na parte alquilo, OH e/ou oxo (=0), inclusive as formas cetal abertas e cíclicas com 2-6 átomos de carbono na parte cetal e em que o átomo de S do anel - caso esteja presente - também pode estar oxidado na forma sulfoxido (SO) ou na forma sulfona (SOg), ou em que R^ e em conjunto com o átomo de azoto de amida ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico - de preferência saturado - com 5 até 7 membros, que além do azoto de amida ainda pode conter um outro Hetero átomo do grupo N, Θ e S no anel, estando, todavia, exeluido o anel morfolino insubs ti t ui do

\J e o anel heterocíelieo pode estar substituído, adicionalmente, pelos seguintes grupos: (Oj-O ^ )-alcoxi, fenilalquilo com 1-4 átomos de carbono na parte alquilo, fenilo, eventualmente substituído por 1 ou vários - mas de preferência somente por 1 - doe grupos: (Gj-C^-alquilo, GH, (Gi-G^)-aleoxi, (°l-®3 )-&1°οχ1-000Η, 5 - ( CJj-Cj )-aleoxi-OGO ( 0^-G^ )-alquilo,

O

II 0-0-(01-G4)-alquilo 0-S02-°êVH3' E1'

1» 1 em que 1 possui o mesmo significado de R e adi cionalmente ainda pode representar hidrogénio e 2 3 # R e R possuem o significado citado acima e o a* tomo de S de anel - easo esteja presente *» também pode estar oxidado na forma de sulfóxido (SO) ou na forma de sulfona (sq2).

Os compostos preferidos da formula I são aqueles nos quais se apresenta pelo menos uma das seguintes caracte-rísticas: a) R1 b) R2 representa GI^ ou GgH5* » , são iguais ou diferentes e em cada caso representam H, 01 ou GH^ e o) o radical -S02X encontrasse na posição 2 ou 4 do anel imidazol. • 6 ·

Além disso, entre os compostos da formula X prefe rem-se as sulfonamidas, isto !f portanto, os compostos com 4 X- / r\ (II) r 4 5 em que os radicais R e R possuem preferentemente e seguinte significado:

A R7 representa 1 e rP representa um radical (Gg-Ogí-alquilo no qual se encontra erentualmente entre 2 átomos de carbono um radical fenileno e cujos átomos de carbono (alifáticos) estão substituídos ao todo por 1 ou 2 - de preferencia, somente por um - dos grupos abaixo:

hidoxifenilo G^H^OH

GN (Gg-Oj )-alcinilo 6 NI, i em que R = radicais iguais ou diferentes do tipo (G^-C^)-alquilo (Gg-O^)-aleoxialquilo e benzilo, radical monooíclieo coe 5 ou 6 membros, saturado, heterocíclico, do grupo: NHR' ÍT(R6).

eventualmente substituído por GH^ ou oxo (»0), podendo o grupo oxo - caso não se encontre diretamente adjacente ao átomo de azoto do anel - apresentar-se também na forma cetal cíclica com etilenoglicol

W M

/“λ W ΛΛ ν m eventualmente substituido - de preferência no segundo átomo de N -por OH^ ou benzilo A C / ou R e R , em conjunto com o atomo de azoto de a mida ao qual estão ligados, formam um anel beterocíclico satun do ooa 6 membros do tipo ΛΛ w

-N Hl W eventualmente substituido, de pre ferência substituido no segundo á tomo de azoto ~ por um dos seguin tes radicais: 8

Entre as sulfonamidas são um pouco mais preferidas, novamente, aquelas com radicais R^ e R^ separados, em comparação com aquelas em que, em conjunto com o azoto da ami 4. ζ - “* da, R + R^ estão fechadas formando um anel.

Os compostos da formula I particularmente preferi dos são a amida do ácido N-(2-morfolinoetil)-l-metil-2-imidazolsulfóni co m composto da fórmula 1, na qual R1 representa OH-, R* - B? m H, o grupo SOgX está na posição 2 e

H X representa

\ / \ xCH2-CH2-N^_j hem como a amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l-metil-4-imidazolsul- - 9 - 4 fonico = composto da formula I, na qual 1 R representa OH-, 2 ^ 2 R* R3 H, o grupo SOgX está na posição 4 e /

H

X representa -N \ , /~λ ο )*—N 0 23 ^_y

Gomo sais fisiologicamente aceitáveis podem ser tomados em consideração, por exemplos - quando nos compostos da formula 1 estão presentes grupos ácidos (especialmente quando X « QH): sais de Na, X, NH^ e outros; - quando nos compostos da fórmula I estão presentes grupos básicos: cloridratos, sais com ácidos orgânicos fisiologi camente aceitáveis (ácido acético, ácido maleico, ácido fuma» rico e outros) e outros.

Alguns dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, a título de ememplo - tanto os não particularmente preferidos, como também os preferidos - são: ácido l-metil-4-imidazolsulfónico, ácido l-etil-4-imidazolsulfónico, áeido l-metil-2-imidazolsulfónico, ácido 5-cloro-l-metil-4-imidazolsulfónieo, ácido 2-flúor-l-metil-4-imidazoIsulf ónieo, ácido 4-eloro-l»metil»5-imidazolsulfónieo, ácido l-metil-5-imidazolsulfónic©, ácido l,2-dimetil-5-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-1-metil-4--imidazoIsulfónico, amida do ácido N-(2-morfolinoetil)-l-metil-4-i-midazoIsulfónico, - 1© * amida do ácido H- (4~morfolinofeutil )-l-metil-4-i®i dazolsulfónieo, amida do ácido N- (5-morfolinopentil )-l-metil-4-i-midazolsulfónico, amida d© ácido N- (3-mor fo lino-2-me til- 1-propil )--l-aetil-4-imidazolsulfónieo, amida do ácido N-(3-tiomorfolinopropil)-l-metil--4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-Putil-N-(3-morfolino-1-propil)--1-metil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(2-piperidinoe til)-1-me til-4-imi. dazolsulfónico, amida do ácido N-/""3-(2-metilpiperidino )-propilJ7--l-metil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(5-piperidinopentil)-l-metil-4--iiai dazo lsulfónico, amida d© ácido N-/”8-aza-l,4-dioxa-espiro(4,5 )de-c i Ij- 1-me ti 1-4- imidazo lsulfónie o, amida do ácido H-(2-pirrolidinoetil)-l-metil-4--imidazolsulfónico, amida d© áeido N-/”2-(1-me til-2-pirrolidin.il )-e-til_7-l-aetil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-"bis- (2-me toxie til )-araino_7“ 'S 0, -propil | -4-imidazolBulfonico, amida do ácido N-/“4- (4-Mdroxif enil )-piperazino7--1-metil-4-imidazolsulfónico» amida do ácido N-/”3- (4-benzil-l-piperazinil )-pro pil_7-l-metil-4-imidazolsulfónico, amida do áeido N-/”3-(4-metilpiperazino )-propil_7·* -l-aetil-4-imidazo lsulfónico, amida do ácido N-/-3-(N-Penzil-N-metilamino)-l--propil_7"*l,”metil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(3-morf olinopropil)-1-metil-2--imidazolsulfónico, amida do ácido N-(2-morfolinoetil)-1-metil-2-imi * dazo lsulfónico, - 11 - amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-4-eloro-l-me til-5-imidazoleulfónieo, amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-5-elorQ-1-me til-4-imidazoleulfónieo, amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l,2-dimetil--4-imidazolsulf ónieo, amida do ácido H-(5-morfolino-l-pentil)-5-cloro--l-metil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l-propil-4--iaidazoleulfónieo, amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l-propil-5--imidazoleulfónieo, amida do ácido F-( 3-morfo linopropil )-l-n-butil-4--imidazolsulfónico, amida do áoido N-(3-morfolinopropil)-l-n-butil-5--imidazoleulfónieo, amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l-etil-4-imi dazoleulfónieo, amida do ácido N-(1,3-dimorfelino-2-propil)-l-me-til-4-imidazoleulfónieo, amida do ácido N-/”4*»(4-liidroxifenil)-piperazino7- -5-clor©-1-meti1-4-imidazoleulfónieo, 1-(l-metil-5-eloro-4-imidazolsulfonil)-4-/~4-(l--metil-5-cloro-4-imidazol8ulfoniloxi)-fenil_7-piporazina, 4-(l-metil-4-imidazolsulfonil)-tetrahidro-4H-l,4- -tiazina, 1-/”3-(l-metil-5-imidazolsulfonil)-aminopropil_7- -2-pirrolidinona, amida do ácido N- (3-metoxipropil )-l-metil-4**imida zoleulfónieo, amida do ácido N-(4-hidroxifenetil)-1-metil*4*iai dazoleulfónieo, amida do ácido N-(4-hidroxifenetil)-5-eloro-l-me-til-4-imidazoleulfónieo, 1,6-bis-(5-cloro-1-meti1-4-imidazolsulfonamido)- -fcexano, - 12 - amida do ácido N-(2-eianoetil)-1-metil-4-imidazo1 eulfónieo, amida do ácido U-(5-oianopentil)-l-metil-4-imidazo lsulf ónico , amida do ácido N- (3-propargil )-1-me til-4-imidazol eulfónieo, ácido 4-/”2- (1-me ti 1-4-imidazo lsul£onil)-aminoe-til_7-fenoxi-acétieo, ácido 4-/”2-(5-cloro-l-metil-4-imidazolaulíonil)--aminoetil_7-fenoxi-aeétieo, amida do áeido N-(3-mQr£olino-l-propil)-l-metil--5-imidazelsulf ónicof 1,6-Ms(1-meti1-4-imidazolsulfonamido)-hexano, amida do ácido N-/~3-(1-piperazinil)-propilJ7-l--aetil«4-imidazolaulfónie©, iodeto de 4-me til-4-/”3- (1-metil-4-imidazolsulfa-moil)- 1-pr o pi l__7-*mor f o línio, 1,1-dióxido de 4** (1-me til-4-imidazo lsulfonil)-te-trahidro-4H-1,4-tiazina, éster etílico do ácido 4-/""4-(5-cloro-l-iietil-4--imidazolsulfonilj-piperazina-l-il^-íonoxiaeético, amida do áeido U-(5^aminohexil)-1-metil-4-imidazo leulfónico , amida do ácido N-(3-aminopropil)-1-metil-4-imidazo lsulf ónico, S-óxido de amida do ácido N-(3-tiomorfolinopro-pil)-l-metil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(3-metilamino-l-propil)-1-metil--4-imidazolaulfonico, amida do ácido I-£"4»(morfolinometil)-l9enzil_7-l- -metil-4-imidazolsulfónico, amida do ácido N-(3-dibenzilaminopropil)-l-me til--4-imidazolsulfónico, amida do áeido N-(3-dimetilaminopropil)- 1-aetil-•4*imidazo laulfonico, amida do ácido N-(3-N-etil-N-isopropilaminopro- 13 pil )·»1-ΐΒβ til-4-imidazo lsulfónioo, amida do ácido (2»cianoetiltil-4- -imidazolsulfonico, amida do ácido N-/~2-(2-piridil)-etil_7-l-E®til--4-imidazolsulíonie©, amida do ácido N- (5-carboxipentil )-l-metil-4-imi-dazoleulfónico, e amida do ácido N-(5-acetilpentil)-l-metil-4-imida zolsulfónioo.

Os compostos da formula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são preparados de acordo com a invenção por vias de processo que consistem nomeadamente em: a) transformar-se um derivado do imidazol da formula geral

III R1

12 5 * na qual R , R e R tem o significado mencionado na formula I e uma das posições 4 ou 5 está insubstituida, me diante sulfonação por meio de ácido sulfúrico ou "óleura”, de preferencia a temperaturas de aproximadamente 15©-180°0, nos compostos da formula Ia de acordo com a invenção

14 - 12 * na qual R , R e R possuem igualmente o significado mencionado na fórmula I, ou

b) transformar-se um derivado do iaidazol da fórmula geral IV

Hal (IV) 1 2 * na qual R e R tem o significado mencionado na fórmula I, uma das posições 4 ou 5 transporta um átomo de ha-logénio (Cl, Br, I) e a outra está insubstituida, mediante sulfonaçio e subsequente deshalogenação hidrogenolítica por meio de catalisadores de metal nobre, de preferência a pressões de hidrogénio de aproximadamente 1-5 bar, em solventes polares, tais como álcool e/ou água e a uma temperatura compreendida temperatura ambiente até aproximadamente 60°C, em um composto da fórmula Ib

1 Λ ^ (significado de R e r eomo na fórmula I) - a proteção passageira da posição 4 ou 5 impede, portanto, aqui a sulfonação nesta posição e conduz, assim, a produtos uniformes - ou 15 -

c) hidrolisar um derivado do imidazol da formula geral Y

12 3 Λ na qual R. , R e R tem o significado mencionado na fórmula I e Y representa halo génio, de preferencia cloro, aos ácidos sulfónieos da fórmula Ia de acordo com a invenção, 12 3 com os significados para R , R e R ali mencionados - de pre ferência, por meio de água à temperatura ambiente *, ou d) oxidar um derivado do imidazol da fórmula geral VI ou 71'

SH

E R 2 ] £

R 1 Ê 3 λ c nas quais R , R e tem o significado menciona* do na fórmula 1, ao ácido imidazolsulfónico correspondente (fórmula Ia), de preferencia oxidando-se segundo o processo de acordo com a Especificação EP-A-95.925 com cloro, obtendo--se um cloreto do ácido imidazolsulfónico intermediário, e hi drolisando-se directamente a seguir em meio aquoso, ou e) fazer reagir um halogeneto do ácido imidazolsulfónico 16

da fórmula geral Y (ver variante e) com uma amina da formula E-II

R

(H-II) A R Λ na qual R e R^ tem o mesmo signifieado que na fórmula II, nas sulfonamidas da formula Ic de acordo com a in venção

(Ie)

1 r R na qual I ate R possuem os significados meneio* nados nas fórmulas I e II.

Esta reacçao pode ser efeetuada, por um lado, na ausência de aceitantes de ácidos adicionais, formando-se na conversão de di- e poli-aminas os eloridratos correspondentes, que ou podem ser isolados como tais, ou podem ser transforma** dos nas bases livres, as quais novamente podem ser isoladas co mo tais ou podem ser transformadas em outros sais, por exemplo, os áo ácido fumárieo.

Por outro lado, a reacçao também pode ser efectua | da na presença de agentes de ligação de ácidos, por exemplo, num excesso da amina a ser reagida H-N(R^)R^ (fórmula 1-11), - 17 - em uma amina terciaria inferior, tal como trietilamina, ou em bases inorgânicas, tal como carbonato de potássio. A formação áa sulfonamida pode ser efeetuada em um dissolvente anidro, Inerte em comparação com os participan tes da reacção, de preferencia acetonitrilo ou dielorometano, num modo operatório adequado, e também em dissolventes pró ti·» cos, por exemplo, em água ou fenol, em cada caso a temperaturas compreendidas entre aproximadamente -3©°0 e a temperatura de ebulição do dissolvente empregue, de preferencia, no entan to, entre aproximadamente 0°G e 30°C.

As aminas da fórmula H-1I, utilizadas como substâncias de partida nestas variantes do processe, são conhecidas na sua maior parte ou podem ser preparadas por métodos eo nheeidos na literatura, prineipalmente pela hidrogenação ou redução de nitrilos substituídos correspondentemente· Nos casos nos quais a hidrogenação não é aplicável, pode-se recorrer por exemplo, ao método da ftalimida. Assim, citasse como exem pio, que a N-(3-bromopropil)-ftalimida reage com tiomorfolina para a formação da N-(3-1iomorfolinopropil)-ftalimida, a qual pode ser transformada, pela hidrazina e subsequente aeção do á eido clorídrico, no cloridrato da N-(3-aminopropil)-tiomorfolina.

Além disso, os compostos da fórmula 1 e seus sais fisiologicamente aceitáveis são preparados de acordo com a in venção, por um processo que consiste em

f) fazer reagir derivados do imidazol da fórmula geral VII

18

* R 2

(VII) 1 2 na qual R e R possuem o significado indicado na fórmula I e I representa átomos de halogénio iguais ou diferentes (Cl, Br, I) com aminas da fórmula H-II, e em seguida submeter a deshalogenação hidrogenolítiea, de preferencia a* irares de catalisadores de metal nobre, tal como paládio sobre carrão, para se obterem as sulfonamidas da fórmula Id in-substituidas na posição 4 ou 5

(signifieados de R^, R^, R^ e R^ tal eomo nas for mulas I e II), ou

g) fazer reagir um halogeneto de imidazolsulfonilo da fórmula geral V (rer rariante c) com uma trialquilsililamina da fórmula VIII <Cr03 (C^-Cj)-alquilo r4 )-alquilo-Si - H 1 \ . (°l’G3 R* (VIII) - 19 — na qual R^ e R^ tem o significado mencionado na formula II e o radical (0^-C^ )-alquilo preferido é o radical me tilo, para se obterem as sulfonamidas da fórmula Ie de acor do com a invenção (ver variante e).

As aminas sililadas podem ser aplicadas ou como compostos puros, ou como produtos brutos recentemente prepara dos - por exemplo, por meio de MSTFA (N^metil-N^trimetilsilil trifluoraeetamida). A reaeção com o respectivo halogeneto de imidazolsulfonilo 7 e efectuada, usualmente, em dissolventes inertes, tais como diclorometano ou acetonitrilo, a temperatu ras compreendidas entre aproximadamente -30 até aproximadamen te 120°0, de preferencia, entre aproximadamente «*30°C e o pon to de ebulição do dissolvente. Este processo fornece directa» mente a base livre e, além disso, é indicado para compostos menos reaotivos e sensíveis· h) Além disso, os compostos de harmonia com a formula I de acordo com a invenção (com X »N(R^)R^, em que R^ é portador de pelo menos um grupo NHg e/ou R^ é portador de pelo menos um grupo amino primário ou secundário) e os seus sais fisiolo gieamente aceitáveis podem ser preparados fazendo reagir ami* nas da formula H-N(R^)R^, que nos seus radicais R^ e/ou R^ são portadores de pelo menos um correspondente grupo amino p: o tegido no átomo N <· de preferencia, R^bemzilado » com os halo genetos de imidazolsulfonilo da fórmula V (ver variante c), como é descrito em e) e libertando as sulfonamidas originadas, ea seguida, do ou dos grupos protectores, no caso do grupo pro tector N-benzilo, de preferência pela hidrogenólise a baixas pressões de hidrogénio (aproximadamente 1 · 5 bar), a tempera turas menos elevadas (temperatura ambiente até aproximadamen·» te 60°C) e em solução de amoníaco etanólica-aquosa através de catalisadores de metal nobre, tal como paládio sobre earvão.

Do número dos grupos de bloqueio que se prestam para a protecção do segundo grupo amino do ataque de um halo- - 20 4 geneto de imidazolsulfonilo e que em seguida podem ser nora» mente removidos, destacam-se ainda - além do grupo benzilo 3á preferentemente mencionado - os seguintes:

Trifenilmetilo, trifluoracetilo, benziloxicarboni lo, t-butlloxicarbonilo, ftalilo, formilo e acetilo. i) Além disso, podem ser preparados aqueles derivados do i-

J E midazol da fórmula 1 com X * -N(R)R, em que pelo menos um dos radicais R^ e R^ é portador de um ou vários grupos amino primários, fazendo-se reagir halogenetos de imidazolsulfonilo da fórmula V (ver variante c) com aminonitrilos correspondentes, analogamente ao modo de trabalho de acordo com a variante e) e reduzindo os imidazolsulfonilaminonitrilos assim obti dos aos compostos de amino correspondentes, de preferencia por hidrogenação catalítica mediante a aplicação de catalisadores de metais nobres, tal como paládio sobre carvão em solu·» ção alcoólica-amoniacal, a uma pressão de hidrogénio elevada (aproximadamente 2-5 bar) à temperatura ambiente até uma temperatura levemente elevada (até aproximadamente 6õ°G)f j) Além disso, podem ser preparados derivados do imidazol da fórmula I com X * -N(R^)R**, em que R^ é portador de um gru po amino quaternário -N(R)^, no qual os radicais R podem ser iguais ou diferentes, como se segue:

Os compostos da fórmula I com grupos amino terciá /r c ^ "" rios -N(R )2 como substituinte de R3 sao quaternizados por meio de um agente de alquilação, tal como um halogeneto de al quilo, de preferencia iodometano, de um éster do ácido sulfuri co, de preferência sulfato de dimetilo, ou de um éster do áci do arilsulfónieo, de preferência, éster metílico do ácido p--toluenossulfónieo, em dissolventes, tais como nitrometano, a cetonitrilo, álcoois ou soluções aquosas alcoólicas, de prefe rência num intervalo de temperaturas compreendido entre a tem peratura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente. k) Podem ser preparadas outras substancias de acordo com a - 21 - invenção, oxidando-se derivados do imidazol da fórmula geral I eom X « -N(R^)R^, em que R·*, ou R^ + R*7 em conjunto são por tadores de pelo menos um grupo sulfureto, de preferencia na Me ma de um anel tiomorfolino, aos sulfóxidos ou sulfonas corres pondentes· Os agentes de oxidação adequados para este fim são iodato de sódio em solução aquosa-metanoliea ou peróxidos, tais como ácido m-cloroperoxibenzóieo, ácido peracático ou peróxido de hidrogénio em dissilventes, tais como clorofórmio ou ácido acético, ou respectivamente, água· 1) Entre os compostos da fórmula 1 podem ser sintetizados alguns por um processo que consiste em se alquilarem deriva-dos do imidazol da formula geral I eom X -N(R )R , em que e j c R·7 ou + Br transportam em conjunto pelo menos um radical aá lo que está substituido por um ou vários grupos feidroxilo fe-nólioos, com reagentes de alquilação, de preferência, eom deri vados de ácidos gordos U/-halogenados, obtendo-se os áteres fe nólicos correspondentes na presença de compostos básicos, tal como hidróxido de sódio, num dissolvente polar, tal como eta-nol, no intervalo de temperaturas de aproximadamente Ou até ao ponto de ebulição do dissolvente·

Se os produtos são derivados de W-ésteres de áei dos gordos, estes podem ainda ser submetidos, além disso, à hi drólise ácida ou alcalina sob condições padrão, ou à aminoíise com soluções de amoníaco ou soluções de aminas primárias ou se cundárias inferiores, áe preferência metilamina, para produzir os ácidos carboxílicos ou as amidas do ácido carboxílico cor* respondentes« m) Estes derivados do imidazol fenólicos mencionados em 1) também podem ser submetidos a reaeção eom reagentes de aeila-ção, tal como cloretos de ácidos alquilcarboxílicos, de preferência os dos ácido acético, ácido propiónieo ou ácido butíri j co, com cloretos de ácidos arilsulfónicos de preferência cloretos dos ácidos benzeno- ou toluenossulfonico e com halogene . tos do ácido imidazolsulfónico da fórmula geral V (ver varian - 22 - te c), na qual pode representar ainda, adicionalmente, hidrogénio, para a formação dos ésteres fenólieos correspondentes , Neste caso, são convenientes condições anidras básicas.

Os compostos da fórmula 1 e seus sais fisiológica mente aceitáveis em virtude de suas valiosas propriedades far macológicas, prestam-se muito bem para a aplicação como medi* camentos. São também objectivo da invenção portanto, medicamentos contendo pelo menos, um composto da fórmula 1 e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Os medica mentos prestam-se preferentemente para a profilaxia e/ou a te rapia de perturbações do fluxo sanguíneo, especialmente de perturbações da microcirculação, bem como das doenças resultantes da mesma.

As doenças resultantes das perturbações do fluxo sanguíneo, especialmente de perturbações da mierocirculação, são principalmente doenças do esqueleto e/ou do másculo caráía co isquémicas, especialmente do Claudicatio interraittens, Ul-cus cruris, bem como doenças musculares degenerativas e/ou in flamatórias <fe diferentes géneses, com ou sem atrofia dos másculos, vasculitites com acontecimentos trombóticos, embolias arteriais e venosas (por exemplo, tromboses, choques).

Devido ao efeito promotor do fluxo sanguíneo dos compostos e medicamentos de acordo com a invenção, especialmente em escala microscópica, os compostos e medicamentos tam bém são eficazes na arterioesclerose, no tratamento pós-opera tório para evitar tromboses pós-operatórios, para o pós-trata mento do cancro com a finalidade de impedir, ou reduzir a for mação de metástases, no tratamento de paeientes que estão ligados à máquina auxiliar de coração-pulmão ou à diálise renal, e finalmente, também de pacientes após ataques de apoplexia * ou infartos do coração, bem como para a cura após traumatismos > e problemas exógenos. - 23 -

Os medicamentos de acordo com a invenção são administrados, em geral, por via oral ou parenteral, mas em princípio também é possível uma aplicação rectal. São formas de eomposições galénicas sólidas ou líquidas adequadas por e xemplo, granulados, pós, comprimidos, drageias, cápsulas ou microcápsulas, supositórios, xaropes, emulsões, suspensões, aerossóis, gotas ou soluções injectáveis apresentadas em ampola, bem como preparados com libertação retardada da substância activa, em cuja preparação são aplicados usualmente veículos e aditivos e/ou agentes auxiliares, tais como agentes desintegrantes aglutinantes, agentes de revestimento, a-gentes de intumescimento, agentes lubrifieantes, substâncias aromáticas, agentes adoçantes ou auxiliares da dissolução. Gomo veículos ou substancias auxiliares frequentemente aplicados são mencionados, por exemplo, carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, albumina dó leite, gelatinas, amidos, vitaminas, celulose e os seus derivados, óleos animais e vegetais, polietile-noglicóis e dissolventes, tais como água esterilizada, álcoois, glicerina e álcoois polivalentes.

De preferencia, os preparados farmacêuticos são preparados e administrados em unidades de dosagem, eontendo cada unidade como componente aotivo uma determinada dose de, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou de pelo menos de um correspondente sal fisiologicamente aceitável. Em unidades de dosagem sólidas, tais como comprimidos, eápsulas e suposi tórios, esta dose pode ascender até aproximadamente 300 mg, de preferencia, no entanto, a aproximadamente 50 até 300 mg, e em soluções injeetáveis na forma de ampolas, até aproximadamente 150 mg, de preferêneia, a aproximadamente 10 até 100 mg. Entre as doses dos compostos da fórmula I e dos seus . sais, há assim, só pequenas diferenças.

Para 0 tratamento de um paoiente adulto são indi cadas - dependendo da eficácia dos compostos de acordo com a 24 fórmula I no homem - doses diárias de aproximadamente 2Q até 500 mg de substância aetiva, de preferencia, cerca de 50 até 300 mg, na administração oral, e aproximadamente 5 até 300 mg, de preferencia, eerca de 10 até 100 mg na aplicação endovenosa. Sm certas circunstâncias, no entanto, também podem ser adequa das doses diárias mais altas ou mais baixas. A administração da dose diária pode ser efectuada tanto pela aplicação única na forma de uma unidade de dosagem individual, ou então várias unidades de dosagem menores, como também por administração múltipla de doses subdivididas em intervalos determinados.

Os medicamentos de acordo com a invenção, são pre parados incorporando-se pelo menos um eomposto da fórmula I e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em combinação com veículos usuais, bem como eventualmente com substâncias aditivas e/ou substâncias auxiliares, na forma de administração adequada.

Os medicamentos de acordo eom a invenção, na preparação das formas de composição galénicas mencionadas acima, podem ser formulados também em conjunto com outras substâncias activas adequadas, por exemplo, com antitromboticos, an-ti-hiperlipidémicos, analgésicos, sedativos, antidepressivos, agentes antiangínieos, eardiotónicos, antiarrítmicos, diuréti coe, antihipertensivos, inclusive bloqueadores de beta*recep-tores e bloqueadores do cálcio, expansores do plasma e outros agentes vasoterapêuticos.

Finalmente, alguns precursores ou produtos inter* aediários para a preparação dos compostos da fórmula I também são novos e, por isso, são igualmente objeeto da invenção; trata-se dos compostos cloretos dos ácidos 1-metil-, 1,2-dimetil- e l-etil-4-imidazolsulfónieo. 25 —

Estes compostos são preparados vantajosamente do seguinte modo: a) fazendo-se reagir 1-metil- ou 1,2-dimetil- ou 1-etil-imi dazol com acido clorossulfónieo CISO^H, eventualmente com adi ção posterior de SOClg ou b) clorar, oxidando com cloro elementar, l-metil- ou 1,2» -dimetil- ou l-etil-4»mereapto-imidazol.

Elucidação mais pormenorizada das duas variantes do processo: a) A reacçao com ácido clorossulfónico e efeetuada, conve-nientemente, a temperatura elevada, de preferencia entre apro ximadamente 130°0 e 16Q°C, fazendo o possível para não elimi-nar por aspiração o cloreto de hidrogénio originado. A eventual adição posterior de cloreto de tionilo é efeetuada para o melhor controle da reacção a temperaturas levemente elevadas, de preferencia entre aproximadamente 60 e 80°0, tornando-se a mistura réaetiva bem agitável e asseguran do-se uma rápida reacção do cloreto de tionilo. Vertendo-se a mistura reactiva sobre uma mistura de gelo-água, consegue-se para estes derivados do imidazol, que se separem cloretos de ácido l-alquil-4-imidazolssulfónieos quase puros, enquanto que formando-se os cloretos de ácido 5*imidazolsulfónicos, ejs tes permanecem principalmente em solução e hidrolisam-se aos ácidos sulfónicos. Para evitar perdas pela hidrólise também dos cloretos do ácido 4-imidazolsulfónicos, recomenda-se uma rá]Jda secagem, de preferencia, em dissolventes tais como di-clorometano, com agentes de secagem, tal como o sulfato de só dio. b) os 2-mercaptoimidazóis podem ser oxidados por métodos co nhecidos na literatura com oloro, se possível em proporção es tequiométrica, aos cloretos de 2-imidazolsulfonilo /” R. G. Jones et al., J, Am. Ghem. Soe. 71» 40Θ0 (1949)J· As condições para a oxidação por cloro dos 1-alquil- bem como 1,2-di- 26 alquil-4-mercaptoimidazóis são semelhantes (a aproximadamente -10 até +10°C, em ácido clorídrico diluído).

Os exemplos (de preparação) abaixo, devem servir para a elucidação maia pormenorizada da invenção.

As estruturas de todos os compostos descritos a seguir, foram asseguradas pela análise elementar e espectros infravermelhos, hem como espectros de ressonância magnética nuclear-^ϊ. A seguir, compreendesse por vácuo o da trompa de jacto de água. Para a cromatografia em camada fina, foram a- em es- plicadas placas de gel de sílica (gel de sílica «»254 pecial 0,25 mm, Riedel-de Haen A&, 3)^3016 Seelze).

Os rendimentos indicados não são optimizados.

Após os exemplos de preparação, segue-se ainda da pois uma parte farmacológica, da qual se destaca a eficácia dos compostos de acordo com a invenção; a parte farmacológica também contém valores comparativos em comparação com o produto terapíutieo padrão Pentoslfyllia f. 1- (5-»oxohexil )-3,7-dime-til-xantina 7·

Exemplos (de preparação ) A) Compostos da fórmula I com I « QH Exemplo 1 ácido 5-eloro-l-metil-4»imidazolsulfónico 33 g (0,28 mol) de 5-cloro-l-metilimidazol são a-queeidos em 200 ml de ácido sulfúrieo fumante durante 4 horas a 160 - 180°G. Após o arrefecimento, a mistura reactiva é colocada cuidadosamente sobre gelo. Da solução aquosa fria (a-proximadamente 1,5 litros), o produto cristaliza. Após duas reeristalizações em água, obtém-se o composto do título na . forma de cristais amarelados grados com o ponto de fusão de - 27 - 309 - 310°0.

Rendimentoϊ 34· g (46,9% da teoria),

Exemplo 2 ícido l-etil-4-imidazolsulfónico 3,6 g (29 mmoles) de cloreto do ácido l-etil-4--imidazolsulfonieo do exemplo G-2 são postos em suspensão à temperatura ambiente em 70 ml de água, ate que se origine úma solução límpida. Apás a evaporação em vácuo, o resíduo á re-eristalizado em etanol/água, obtendo-se o composto do título com o ponto de fusão de 278°C.

Rendimento: 5 g (99% da teoria).

Exemplo 3 ácido 1-metil-4-imidazolsulfonico

Re maneira análoga à descrita no exemplo 2, obtém -se a partir do cloreto de ácido 1-metil-4-imidazolsulfonico do exemplo C-l, com um rendimento aproximado de 70%, o compos to do título com o ponto de fusão de 288 - 289°0, após a re-eristalizaçã© em etanol/metanol.

Exemplo 4 ácido 1-me til-2-imidazolsulfonico

Re maneira análoga à descrita no exemplo 2, obtém -se a partir do cloreto de ácido 1-metil-2-imidazolsulfonico /“R. 0. Roblin, Jr. e J. W. Glapp J. Am. Chem. Soe. 22» 489© (1950)_7 com um rendimento aproximado de 72%, o composto do título com o ponto de fusão de 234 - 236°0, após reeristaliza ção em etanol/metanol.

Exemplo 5 ácido 4-cloro»l-metil-5-imidazolsulfonico - 28 -

Be maneira análoga à descrita no exemplo 2, ohtém •se a partir do cloreto de ácido 4~eloro- 1-metil-5·*imidazo 1-sulfonie® £Ί&. H. Piseher, W. H. NichoIson e R. S. Stuart,

Can. J. Chem. 39, 1336 (1961)_7 oom um rendimento aproximado de 39%t o composto do título com o ponto de fusão de 260-261°C.

Exemplo 6 ácido l-metil-5-imidazolsulfonico

Uma solução de 3»1 g (17 mmoles) de ácido l»raetil -4-eloro-5-imidazolsulfonÍQ© do exemplo 5 em 1Ú0 ml de água, á hidrogenada na presença de 0,3 g de catalisador de Pd/C por agitação a uma pressão inicial de 3»43 har de hidrogénio a 25°C, até a constância da pressão. 0 resíduo cristalino remanescente após a filtração do catalisador e evaporação da água em vácuo é recristalizado em etanol, fornecendo o composto do título eom o ponto de fusão de 286 * 287°C.

Rendimentos 1,3 g (58,5$ da teoria). R4 /

B) Compostos da formula I com X » -N

R;

Exemplo 7

Amida do ácido N-(3-morfolinopropi1)-1-me til·*4-imidazolsulfó-nico (cloridrato). A uma solução de 24 ml (0,17 mol) de 3-morfolino-propilamina-1 em 30 ml de aoetonitrilo (ou diclorometano) adi ciona-se gota a gota uma solução de 30 g (0,Í7 mol) de cloreto de l-metllimidazol-4-sulfonilo do exemplo C-l em 130 ml de a» cetonitrilo. Por arrefecimento externo com água gelada, man-» téa-se a temperatura da mistura reactiva à temperatura amhien te ou inferior. Agita-se durante 6 horas a temperatura amhien 29 * 4 » te. 0 precipitado separado é filtrado sob vácuo e é reeristali zado em acetonitrilo, obtendo-se 46 g (85% da teoria) do com-posto do título (cloridrato) do ponto de fusão de 207 - 2Õ8°G.

Para a formação da base livre, o cloridrato é po£ to em suspensão em diclorometano e I agitado com a quantidade equivalente de uma solução de KgCO^ 1 I. 0 resíduo remaneseen te após a separação da fase aquosa, secagem e remoção do dis-solvente em vácuo, é recristalizado em acetonitrilo. A base livre mostra, depois, um ponto de fusão de 138 - 139°C.

Exemplo 3

Amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l-metil-4~imidazolsulfó-nico 16,7 g (46,5 mmoles) de cloridrato de 5-cloro-N--(3-morfolino-l-propil)-l-metil-4-imidazolsulfonamida do exem pio 32 são hidrogenados na presença de 3 g de catalisador de Pd/C em 250 ml de água a 25°C e 3»45 bar* 0 resíduo remaneseen te após a filtração e evaporação em váeuo é transformado com solução saturada de carbonato de potássio na base livre, esta á extraída em diclorometano e á reeristalizada em dioxano/é-ter diisopropílico, obtendo-se o composto do título cristalino, idêntico àquele de acordo com o exemplo 7*

Rendimentoí 6,3 g (43% do valor teórico).

De maneira análoga à do exemplo 7, obtém-se a par tir do cloreto do ácido l-metil-4-imidazolsulfónieo e da ami-na das linhas b, o respectivo composto do título das linhas as

(2) (2) Exemplo (D 9 a: b: 10 a: b: 11 a: bí 12 aí bi 13 ai

Ponto de fusão °C (dissolvente para a reeris-talização) (3)

Denominação amida do áeido N-(2-morfo 142 linoetil)-l-metil»4*imida zolsulfónico 2- morfolino e tilamina cloridrato de amida do á- 175 eido N-(4-morfolinobutil)--l-metil-4-imidazolsulfó-nico 4- morf olinobutilamina cloridrato de amida do á- 195 eido N-(5-morfolinopentil2 -l-metil-4-imidazolsulfónieo 5- morfolinopentilamina cloridrato de amida do á- 164 eido N-(3-morfolino-2-me-ti1-1-propi1)-1-meti1*4--imidazolsulfónico 3- morfolino«2*m#til#l*pro pilamina cloridrato de amida do á-cido N-(3-tiomorfolinopro pil)-l-metil-4-imidazol-sulfonieo 224 3-tiomorf olinopropilamina= » N-(3-aminopropil)-tiomor folina - 143 (EtOH) -176 (0H30N) 196 (EtOH) - 165 (EtOH) (EtOH/MeOH) - 31 - (2)

Exemplo Denominação (1)

Ponto de fUsão °C (dissolvente para a recris-talização) (3)

Preparação desse produto de partidas 18 g (67 mmoles) de K-(3-bromopropil-ftalimida, 6,9 g (67 mmoles) de tiomorfolina e 6,8 g (68 mmoles) de trietilamina são dissolvidos em 130 ml de clorofórmio absoluto e são aquecidos durante 3 ho-ras sob atmosfera de axgon, ao refluxo. Após a eon-centração em vácuo, retoma-se com isopropanol. 0 precipitado separado por arrefecimento em banho de gelo e separado por filtração. Q filtrado é adicionado de água e ajustado a pH 4-3 com ácido clorídri co 4 N. Após extracção desta solução com diclorome-tano, a fase aquosa I neutralizada com bicarbonato de sódio e é concentrada em vácuo. Q resíduo unifor me por cromatografia em camada fina remanescente, N -(3-tiomorfolinopropil)-ftalimida bruta, é directa» mente submetido à hidrazinólise. Para isso, 14 g (48 mmoles) deste' produto bruto são dissolvidos em 70 ml de etanol absoluto e adicionados gota a gota, a 70°G, de 3 g (48 mmoles) de hidrato de hidrazina a 80%, depois do que se separa logo um precipitado (ftalazina). Depois de 3 horas de refluxo, aerescen tam-se, para eomplementamento da reacção, mais 0,3 g (8 mmoles) de hidrato de hidrazina e mantém-se por mais 2 horas ao refluxo. Em seguida, a mistura reactiva é ajustada a aproximadamente pH 1 com 3 ml de água e 10 ml de ácido clorídrico concentrado. D^ pois de uma hora de aquecimento ao refluxo, 0 preci pitado separado ó filtrado e á lavado com água. 0 filtrado á neutralizado e evaporado no vácuo ate à secura. Os sais precipitados após a adição de etanol são filtrados sob vácuo· 0 filtrado e evaporado 32 -

Exemplo

Denominação (1) (2)

Ponto de fusão °0 (dissolvente para a recristalização) (3) no vácuo e o resíduo (9 g) e submetido à destilação com refrigerante de bolas. O composto do título, com uma temperatura de banho de ar de 180°G, a 0,1 Torr, forma-se eomo um óleo incolor.

Rendimento: 2 g (20% do valor teórico) 14 a: eloridrato de amida do á- 272 - 273 (EtOI/MeOI) eido E-/“4-(morfolinometil) -benzil__7-l-metil-4-imidazo lsulfonie© b: 4-(morfolinometil)-benzil- amina 15 a: eloridrato de amida d© á- 176 (GHgGE) eido N-butil-N-(3-morfoli no-l-propÍl)-l-metil-4-imi dazoleulfónico b: N-butil-N-(3-morfolino-1- -propil)-amina 16 a: eloridrato de amida do á- 188 - 189 (CH^GH) eido N-(2-piperidin©etil)--1-meti1-4-imidazolsulf o-nico b: 2-piperidino etilamina 17 a: eloridrato de amida do á- 186 - 187 (OH^CN) eido N-/~3-(2-metilpiperi dino )-ρΓορϋ_7«!·1-®βΐϋ-4^ -imidazolsulfónico 33 - (2) (2) Exemplo (D b» 13 a: b: 19 as b: 20 a: b: 21 a: bí

Ponto de fusão °G (dissolvente para a recris-talização) (3)

Denominação 3-(2-metilpiperidino)--propilamina cloridrato de amida d© á- 180 eido N«e ( 5-piperidinopen-til)-l-metil-4-imidazol-sulfonico 5-piperidinopentilamina cloridrato de amida do á- 164 eido N-/"~8-aza-l,4-dioxa--espiro- (4,5 J-deeil^J-l--metil-4-imidazolsulfonieo 8-aza-l, 4«*dioxaespiro- (4,5.2 -decilamina cloridrato de amida do á- 149 eido N- (2-pirro lidinoetiljl - 1-meti l-4^imidazo lsulfoni co 2-pirrolidino etilamina cloridrato de amida do á- 163 eido N-/~2-(l-metil-2-pir rolidinil )**e tilJ7-l-metil -4-imidazo lsulfónico 2- (1-me til-2-pirro lidinil) -1-etilamina cloridrato de amida do á- 190 eido N-(3-dimetilaminopro 181 (i-PrOH) 165 (i-PrÔH/ /EtOH) 150 (EtOH) 164 (EtOH/i-PrOH) 22 a: 191 (EtOH/ i^PrOH) 34 - |

Exemplo (D Denominação Ponto de fasão °C (dissolvente para a reeris-(2) talização) (3) pil )-l-metil--4-iniidazol-sulfonieo b: 3-dimetilaminopropilamina 23 a: amida do ácido N-|3-/"” bis- -(2-metoxietil)-amino_7~P£© pi2^-4-imidazoIsulfonieo oleo bí 3-/”bis- ( 2-metoxietil)-ami-no_7-propilamina 24 a: amida do ácido N-(3-diben-zilaminopropil)-l-metil-4--imidazolsulfónico 123 - 124 (EtOH/ i-PrOH) b s dibenzilaminopropilamina 25 a: amida do ácido tf-/”4— (iii— droxifeni1)-piperazino_7- —1-meti1-4-imidazolsulfó-nico 259 - 260 (Et0H/H20) b: 4- (4-*hidroxifenil )-piperazi na 26 a: cloridrato de N-/”3-(4-ben-zil-l-piperazinil )-propilJ7“ -l-metil-4-imidazolsulfbna-mida 179 - 180 (EtOH) bs 3-(4-benzil-l-piperazinil)--propilamina - 35 -

Exemplo 27

Dihidrogenofumarato de amida do ácido N-/"3-(4-metilpiperazi-no )-propilJ7-l-metil-4-imidazôlsulf©nico

De maneira análoga à descrita no exemplo 7, obtém -se, a partir do cloreto de ácido 1-metil-4-imidazolsulf ónico e 3-(4-metilpiperazino)-propilamina, a base livre do composto do título, ô dihidrogenofumarato, que cristaliza após a adição de uma quantidade duplamente molar etanálica de ácido fumárico com rendimento de aproximadamente 42$, funde a 209 - 210°C.

Exemplo 23

Hidrogenofumarato de amida do ácido N-/~3-(N-benzil-N-metila-mino)-l-propil_7-1-me til*4-imidazolsulf ónico

De maneira análoga à descrita no exemplo 7» obtém -se a partir do cloreto de ácido 1-me til-4-imidazo lsulf ónico e 3-(N-benzil-N-metilamino)-1-propilamina, a base livre do composto do título. 0 hidrogenofumarato, que cristaliza após a adição de uma quantidade equimolar etanólica de ácido fumá-rieo, funde a 184 - 185°0.

Rendimento; 53»4% do valor teórico.

De maneira análoga à deserita no exemplo 7» obtém -se 29) cloridrato de amida do ácido N-(3-morfolino-propil)-l-metil-2-imidazolsulfónieo, ponto de fusão 177 - 178° G (de etanol) a partir do cloreto do ácido 1-metil-2-imidazol sulfónico e 3-morfolinopropilamina. 30) cloridrato de amida do ácido N-(2-morfolino-etil)-l-metil-2-imidazolsulfónice, ponto de fusão 197 - 198°0 (em etanol) a partir do cloreto de ácido l-metil-2-imidazol-sulfónico e 2-morfolinoetilamina. 31) amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-4-cloro- - 36 - -l-metil-5-imidazo lsulfánico, ponto de fusão 113 - 114°0 (em etanol) a partir do cloreto do ácido 4~cloro~l-metil-5-imida-zolsulfánico e 3-morf olinopropilamina· 32) cloridrato da amida do ácido N-(3-morfolino-propil)-5-oloro-l-metil-4-imidazolsulfonico, ponto de fusão 179 - 180°G (em metanol/isopropanol) a partir do cloreto do á eido 5"Cloro-l-metil-4-imidazolsulfánioo e 3-morfolinopropila mina. 33) cloridrato da amida do ácido K-(3-morfolino-propil)-l,2-dimetil-4-imidazolsulfánico, ponto de fusão 181 -- 182°G (em etanol) a partir do cloreto do ácido 1,2-dimetil--4-imidazolsulfánico e 3-morfolinopropilamina. 34) cloridrato da amida do ácido N-(5-morfolino--1-pentil)-5-eloro-1-meti1-4-imidazolsulfánico, ponto de fusão 218 - 219° G (em etanol) a partir do cloreto de ácido 5-clo ro-l-raetil-4-imidazoIsulfánico e 5-morfolinopentilamina. 35) amida do ácido N-(3-morfolinopropil)-l-propil -4-imidazolsulfánico e amida do ácido N-(3-morfolinopropil)--l-propil-5-imidazolsulf6nico, como mistura dos isomeros na posição 4 »5, a ser obtida da mistura de isomeros dos cloretos dos ácidos l-propil-4- e 1-propi1-5-imidazolsulfánico do exemplo G-4 e N-(3-aminopropil)-morfolina, na relação de 20,4s79f>% Esta mistura á eluída separada por HP1C sobre gel de sílica modificado (RP 18, Merck) por meio de uma mistura de água;áci do acéticosaeetonitrilo (7,5:1,5sl)· 36) amida do ácido E-(3-morfolinopropil)-l-n-bu-til-4·imidazolsulfánico e amida do ácido I-(3-morfolinopro-pil)-l-n-butil-5-imidazolsulfánico como mistura de isomeros na posição 4»5> a ser obtida da mistura deisámeros dos cloretos dos ácidos l-butil-4- e l-butil-5-imidazo lsulfánico do exemplo • 0-5 e de lí-(3-aminopropil)-morf©lina, na relação de 68,1% s 37 - s 17,5%. Esta mistura é eluída e separada por HPIG sobre gel de sílica modificado (RP 18, Merck) por meio de uma mistura de água:ácido acético:acetonitrilo (7,5:1,5:1)·

Exemplo 37

Hidrogenofumarato de amida do ácido E-(3-morfolinopropil)-l--etil-4-imidazolsulfónico

Analogamente ao exemplo 7, fazem-se reagir 10 g (51 mmoles) de cloreto do ácido l-etil-4-imidazolsulíonico do exemplo 0-2 com 7,5 ml (51 mmoles) de 3-morfolinopropilamina em 200 ml de acetonitrilo e isola-se o produto correspondente mente. 0 cloridrato assim obtido á dissolvido em metanol e por meio da quantidade equivalente de solução metanoliea de metilato de sódio é transformado na base livre. 0 óleo remanes cente, após a evaporação em vácuo, cristaliza após a adição de uma quantidade equimolar etanóliea de ácido fumárico como hidrogenofumarato, com o ponto de fusão de 148 - 149°C.

Exemplo 38 N- (1,3-dimorfolino-2-propil)- 1-me ti 1- 4- imidazo ls ulfo namida 4 g (17,5 mmoles) de l,3-dimorfolino-2-propilami-na e 3,5 g (17,5 mmoles) de MSTEA JTlí-metil-N-(trimetilsilil2 trifluoracetamida_7 são reunidos sob atmosfera de argon e agi tados durante 17 horas à temperatura ambiente. Depois a solução límpida é concentrada em vácuo, a 40°C/G,1 3}orr. 0 óleo obtido é adicionado de uma solução de 3,16 g (17,5 mmoles) de cloreto do ácido l-metil-4-imidazolsulfónico em 20 ml de di-elorometano absoluto a 20°C, sob agitação. Depois de ulterior agitação durante 6 horas a 20°0, o dissolvente é destilado a 20°C/18 Torr em vácuo. 0 óleo remanescente cristaliza em iso-propanol. Após a descoloração com carvão activo, a reeristali zação em metanol/isopropanol fornece o composto do título com o ponto de fusão de 191 - 192°G.

Rendimento: 3,9 g (6Q?é do valor teórico). - 38 -

Exemplo 39

Amida do ácido N-(3-N-etil-N-isopropilaminopropil)-l-metil-4~ -imidazo lsulf ónico A uma solução de 13 g (0,06 mol) de 1-trimetilsi-lilamino-N-etil-N-isopropil-3-propilamina em 100 ml de aeeto-nitrilo, adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, a solução de 10,8 g (0,06 mol) áe cloreto do ácido l-metil-4-i-midazolsulfónico do exemplo 0-1 e continua-se a agitar durante 6 horas. 0 resíduo remanescente, após a evaporação em vácuo, e recristalizado em isopropanol, para fornecer o composto do título com o ponto de fusão de 145 - 146°C.

Rendimento: 5>7 g (29,2% do valor teórico)*

Exemplo 40

Amida do áeido N-/~4-(4-hidroxifenil)-piperazino_7-5-cloro-l--me ti1-4-imidazolsulfónico

Adtoiona-se a 16 g (90 mmoles) de 4-(4-hidroxife-nil)-piperazina em 250 ml de clorofórmio, gota a gota à tempe ratura ambiente, uma solução de 20 g (93 mmoles) de cloreto do ácido 5-cloro-1-metil-4-imidazolsulf ónico em 250 ml de cio rofórmio. Depois, adicionam-se gota a gota, lentamente 41 ml (0,3 mol) de trietilamina* Se após 6 horas de agitação à temperatura ambiente, não se detecta mais cloreto de ácido por cromatografia em camada fina, o precipitado formado é filtrado, lavado várias vezes com água, seeo e recristalizado em a-cetonitrilo. 0 composto do título funde a 249 - 250°C. Rendimento: 22 g (66,3% do valor teórico).

Exemplo 41 l-(l-metil-5-cloro-4-imidazolsul£onil)-4-/” 4-(l-metil-5-eloro -4-imidazolsulfoniloxi)-fenil_7-piperazina

As águas-mães do exemplo 40 são evaporadas em vácuo. 0 resíduo é lavado com água e recristalizado em água/eta - 39 - nol. 0 composto do título assim obtido funde a 196 - 197° C. Rendimentoi 3>5 g (21,1% do valor teórico).

Exemplo 42 4-(1-metil·* 4-imidazolsulfonil)-1e trahidro-4H-1,4-1iazina A uma solução de 1,51 ml (15 mmoles) de tiomorfo-lina em 50 ml de acetonitrilo, adicionam-se gota a gota 2 g (11 mmoles) de cloreto de ácido 1-metil-4-imidazolsulfónico do exemplo 0-1, dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo, sob agi tação à temperatura ambiente. A mistura reaetiva e agitada re petidamente durante 6 horas, e filtrada e evaporada em vácuo. 0 resíduo remanescente é recrietalizado em isopropanol, para fornecer o composto do título eom pento de fusão de 154 -- 155°0.

Rendimento: 1,37 g (50% do valor teórico).

De maneira análoga à descrita no exemplo 42, obtêm -se:

Exemplo Denominação (1) (2)

Ponto de fusão °C (dissolvente para a recris-talização) (3) 43 l-/“3-( 1-me til-5-imida- 125 - 126 (i-PrOH) zolsulfonil )-aminopro-pil_J7-2-pirrolidinona a partir de K-(3-aminopro pil)-2-pirrolidinona e elo reto do ácido l-metil-4--imidazolsulfónic© 44 amida do ácido I-(3-meto- 95 - 96 (i-BrOH) xipropil)-l-metil-4-imida zolsulf ónico, a partir de

Exemplo Denominação (1) (2)

Ponto de fusão °G (dis solvente para a recris talização) (3) 3-metoxipropilamina (2 moles por mol de cloreto de ácido) e cloreto do á eido l-metil-4-imidazo1-sulfónico 45 46 47 amida do ácido E-(4-Mdro- 207 - 208 (Hgô) xif enetil)-l-etil-4-imida- zolsulfonico a partir de tiramina e cloreto do áei do 1-me ti1-4-imidazolsul- fónico em diclorometano em vez de aeetonitrilo amida do ácido N-(4-hidro- 170 (HgO) xifenetil)-5-eloró-l-raetil -4-imidazoIsulfonieo a par tir de tiramina e cloreto do ácido 5-eloro-l-metil- -4-imidazoIsulfonieo em di clorometano, em vez de ace tonitrilo l,6-'bis-(5-cloro-l-metil- 209 - 210 (HgO/ -4-imidazolsulf onamido)- MeOH) -hexano a partir de hexa-metilenodiamina e cloreto do ácido 5-eloro-l-metil--4-imidazoIsulfonico amida do ácido N-(2-cia- 122 - 124 (EtOH) no e ti1)-1-metil-4~imidazo Isulfonico a partir de - 41 - 48

Exemplo

Denominação (1) (2)

Ponto de fusão °C (dissolvente para a reerista lização) (3) 3-aminopropionitrilo e cloreto do ácido 1-me til-4-imidazolsulfónico 49 amida do ácido S-(5-ciano 92 - 94 (H20) pentil)-l-metil-4-imidazol sulfónico a partir de 6--aminocapronitrilo e cloreto do ácido l-metil-4--imidazolsulfónico

Exemplo 50

Amida do ácido N-(3-propargil)-A-metil-4-imidazolsulfónieo A uma solução, introduzida previamente, arrefecida a -20°C, de 1,14 ml (16,6 mmoles) de propargilamina em 30 ml de diclorometano, adieiona-se gota a gota com ulterior arrefecimento e 80D agitação, uma solução de 3 g (16,6 moles) de cloreto do ácido l-metil-4-imidazolsulfonico do exemplo C—1 em 40 ml de diclorometano. Depois, afueee-se a solução re activa lentamente à temperatura ambiente. 0 precipitado assim separado á filtrado* por vácuo e e recristalizado em isopropa-nol para formar © composto de título de ponto de fusão 145°0. Rendimentos 1,5 g (45,396 do valor teórico).

Exemplo 51 ácido 4-/”2-(l-metil-4-imidazolsulfonil)-aminoetil_7-fenoxi--acético 6,3 g (32 mmoles) de ácido 4-(2-aminoetil)-fenoxl -acético são incorporados numa solução de 9,7 g (79 mmoles de carbonato de potássio em 50 ml de água e agitados durante 5 - 42 minutos. A esta suspensão acrescenta-se lentamente uma suspen são de 5»8 g (32 mmoles) de cloreto do ácido l-metil-4-imida-zolsulfónico do exemplo 0-1 em 20 ml de água. Aquece-se a 80° C e a esta temperatura agita-se durante 2 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a solução reaetiva é acidificada até pH 4 com ácido clorídrico 2H. 0 precipitado formado é separado, lavado várias vezes com água e reeristalizado em ácido acético diluído, para fornecer o composto do título com o ponto de fusão de 203 - 204°C.

Rendimento: 6 g (55#2$ do valor teórico).

Exemplo 52 Ácido 4-/”2-(5-eloro- 1-metil-4-imidazolsulfonil)-aminoetil_7· -fenoxi-acético

De maneira análoga à descrita no exemplo 51, obtém-se com um rendimento de 29% ó composto do título a partir de cloreto do ácido 5-eloro-l-metil-4-imidazolsulfónico e de ácido 4-(2-aminoetil)-fenoxi-aeético. 0 composto recristaliza-do em água funde a 174 “ 175°0.

Exemplo 53

Cloridrato de N-(3-morfolino-l-propil)-l-metil-5-imidazolsul-fonamida 1 g (2,8 mmoles) de E-(3-morfolinopropil)-4-cloro -l-metil-5-imidazolsulfonamida do exemplo 31 é dissolvido em 130 ml de etanol aquoso a 25%, é adicionado de 0,3 g do catali sador Pd/0 e é hidrogenado com agitação a uma pressão inicial de 3,45 bar, até ao termo da absorção de hidrogénio. 0 catali sador é filtrado. 0 filtrado é concentrado no vácuo e o resíduo é reeristalizado em etanol. 0 composto do título é obtido com um ponto de fusão de 205 - 2G6°0, com um rendimento de 0,8 g (88% do valor teórico).

Exemplo 54 1,6-bis- (1-me til-4**imidazo lsulfonamido )-hexano 13 g (27 amoles) de l,6-bis-(5-cloro-l-metil-4-i-midazolsulfonamido )-hexano do exemplo 47 são Mdrogenados em 250 ml de soda cáustica 1 N sobre 3 g de catalisador de Pd/0 a 10$, sob agitação mecânica, a uma pressão inicial de 3,45 bar ate ao termo da absorção de hidrogénio. Após a separação do catalisador, o filtrado e evaporado em vácuo. O resíduo e recristalizado em água/metanol, obtendo-se o composto do títu lo como cristais incolores com o ponto de fusão 153 - 154°0. Rendimento: 6,1 g (55$ do valor teórico).

Exemplo 55

Cloridrato de N-£~3-(l-piperazinil )-propil_7-l-metil-4-imida-zolsulfonamida 3 g (7,2 mmoles) de cloridrato de 3-(4-benzil -l-piperazinil)-l-propil_7-l-metil-4-imidazolsulfonamida do exemplo 26 são Mdrogenados numa solução de 80 ml de etanol, em 150 ml de solução de hidróxido de amónio a 25$, sob agitação, a 3,45 bar de pressão inicial e â temperatura ambiente, ate ao termo da absorção de hidrogénio, na presença de 1 g de catalisador de Pd/C. Após a concentração a baixa pressão, o resíduo é recristalizado em etanol, para fornecer 0 composto desejado com o ponto de fusão 174 - 175°C.

Rendimento: 1,4 g (59$ do valor teórico).

Exemplo 56

Iodeto de 4-metil-4-/”3-(l*>*metil-4-iraidazolsulfamoil)-l-pro-•pilJJ-m&Tfo línio 2 g (6,9 mmoles) de R-(3-morfolinopropil)-l-metil -4-imidazolsulfonamida do exemplo 7 são agitados à temperatura ambiente numa solução de 0,48 ml (7,6 mmoles) de iodometa-no em 50 ml de acetonitrilo, durante 8 horas. 0 precipitado (· 44 “ formado é separado, é bem lavado com acetoni trilo e seco, para fornecer o composto de título eom o ponto de fusão 204 -- 205°0.

Rendimentos 2,5 g (84% do valor teórico).

Exemplo 57 1,1-dióxido de 4-(1-meti1-4-imi dazolsulfoni1)-1etrahidro-4H--1,4-tiazina 1 g (4 mmoles) de 4-(l-metil»4-imidazolsulfonil)--tetrahidro-4H-l,4-tiazina do exemplo 42 é absorvido em 10 ml de clorofórmio e adicionado gota a gota a 0 - 5°C, de uma solução de 1,39 g (8 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzóico. A-pós o aquecimento à temperatura ambiente, agita-se repetida-mente durante 2 horas, precipitando assim o produto da reac-ção, o qual é filtrado por vácuo e á recristalizado em água. 0 composto do título assim obtido funde a 179 - 18G°C. Rendimentos 0,3 g (26,6% do valor teórico).

Exemplo 58 Éster etílico do ácido 4-/”4-(5-cloro-l-metil-4-imidazolsulfo ni1)-piperazini 1_7-fenoxi-acético 2 g (5,6 mmoles) de amida do áeido N-/~4-(4-hidro-xifenil)-piperazino_7-5-cloro-l-metil-4-imidazolsulfónioo do exemplo 40 são absorvidos em 70 ml de etanol, adicionados de 0,22 g (5,3 mmoles) de hidróxido de sódio, agitados durante 30 minutos e adicionados gota a gota de 0,36 g (6 mmoles) de éster etílico do ácido bromoacetieo· Se depois de se agitar durante 6 horas à temperatura ambiente a reacção ainda está incompleta, de acordo eom a croma to grafia em camada fina, a-crescentam-se novamente 0,42 g (2,5 mmoles) de éster etílieo do ácido bromoacetieo e 0,12 g (3 mmoles) de hidróxido de só» dio, aquece-se até 50°C e agita-se repetidamente durante apro ximadamente 10 horas. Após a evaporação em vácuo, o resíduo é ] absorvido em diclorometano e é lavado com NaOH 2N. A fase or» 45 gâniea é evaporada, após a secagem sobre sulfato de sódio em vacuo. 0 resíduo cristalino pode ser recristalizado em isopro^ panol. 0 composto do título assim obtido funde a 148 - 149°0. Rendimentos 0,8 g (32% do valor teórico).

Exemplo 59

Dicloridrato de amida do ácido N-(6-aminohexil)-l-metil-4-imi dazolsulfonico 2,6 g (10 mmoles) de amida do ácido N-(5-cianopen tilamino)-1-metil-4-imidazolsulfónico do exemplo 49 são dissolvidos em 50 ml de solução de amoníaco etanólica a aproxima damente 5 N, são adicionados de 1 g de níquel de Raney e, sob agitação e a 3,45 bar, são hidrogenados ate as termo da absorção do hidrogénio. 0 catalisador é separado por filtração. 0 filtrado é concentrado em vácuo. 0 óleo remanescente I áissol vido em etanol absoluto. Com adição de ácido clorídrico etanó lieo o composto do título precipita como sal cristalino que, após separação e secagem, tem um ponto de fusão 215 - 223°C. Rendimento: 2,3 g (69% do valor teórico).

Exemplo 60

Cloridrato da amida do ácido E-(3-aminopropil)-1-me til-4-imidazo lsulf ónico

Se maneira análoga à descrita no exemplo 59» ob-tém-se o composto do título a partir da amida do ácido N-(3--cianoetilamino)-l*metil*4«imidazolsulfónicQ do exemplo 48, com o ponto de fusão de 168 - 169°C e com um rendimento aproximado de 55%«

Exemplo 61

Cloridrato do S-óxido de amida do ácido I-(3-tiomorfolinopro-pil)-l-metil-4-imidazolsulfónico

Uma solução de 3,5 g (1C mmoles) de cloridrato de - 46 - amida do ácido N-(3-tiomorfolinoprQpil)-l-metil-4-imidazolsul fónico do exemplo 13 em 30 ml de metanol aquoso a 50%, é adicionada gota a gota, a -5°C, a uma solução de 1,9 g (9 mmoles) de iodato de sódio em 25 ml de água. Um precipitado, formado intermediariamente, entra em solução novamente depois de pas<* sados outros 20 minutos· Âpós repousar durante a noite» a solução reactiva é adicionada de bicarbonato de sÓdio em excesso, é evaporada em vácuo até à secura e é purificada por cro-matografia de coluna em gel dé sílica com diclorometano:meta-nol 9*1 até 0:10. 0 óleo eluído é transformado, com ácido cio rídrico etanólico,no cloridrato e o eomposto do título assim obtido é reeristalizado até apresentar o ponto de fusão de 186°0 em etanol/metanol.

Rendimentos 1,2 g (32% do valor teórico).

Exemplo 62

Cloridrato de N-(3-metilamino-l-propil)-l-metil-4-imidazolsul fonamida 15 g (41,7 mmoles) de cloridrato de N-/”3-(N-ben-zil-I-metilamino )-l-propil_7-l-metil-4-imidazolsulfonamida do exemplo 23 são hidrogenados numa solução de 100 ml de solução de amoníaco a 23% e 100 ml de etanol, na presença de 2 g de catalisador de 3?d/C a 10%. Após o termo da absorção do hidrogénio e filtração do catalisador, o filtrado é evaporado em vácuo. 0 resíduo é reeristalizado em etanol, obtendo-se o com posto do título com © ponto de fusão 169 - 170°C.

Rendimentos 2,3 g (20,5% do valor teórico). C) Produtos Intermediários (Cloretos àe Ácidos Imiáazolsulfó-nicos)

Exemplo 1

Cloreto do ácido l-metil-4-imidazôlsulfónioo 1-metilimidazol (250 g» 3,05 moles) é adicionado - 47 - gota a gota em ácido clorossulfurico (600 ml, 9,03 moles), de tal maneira que não seja ultrapassada urna temperatura interna de 30°C, sem aspirar o cloreto de hidrogénio formado. Após o termo da adição, a mistura reaetiva é agitada durante 6 horas a 130°0. A 60°G, adiciona-se eloreto de tionil© (34© ml, 4,66 moles) e em seguida, aquece-se durante 6 horas a 100°G de tem peratura do banho. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaetiva espessa I vertida sobre gelo suficiente para que no final fiquem cerca de 7»5 1 de mistura de água gelo. 0 precipitado separado é filtrado sob váeuo e é aspirado rapidamente por ar seco. Depois seca-se ou em camada fina, em estufa de secagem a vácuo a 5G°G e 15 Torr, ou de preferen cia absorve-se com diclorometano, seea-se sobre sulfato de só dio e liberta-se do solvente em vácuo. Rendimento: são obtidos 176 g (32% do valor teórico) de cristais incolores (ponto de fusão: 89 - 90°C). Para remover o áeido 5-imidazolsulfóni-co isómero, formado como subproduto, das águas-mães, estas são amplamente concentradas em evaporador rotativo a 15 Torr em vácuo. Ao adicionar etanol, cristaliza uma mistura do áeido imidazolsulfónico, que pode ser recristalizada em etanol.

Exemplo 2

Cloreto do ácido l-etil-4-imidazolsulfónico

De maneira análoga à descrita no Exemplo C-l, ob-tém-se o composto do título com "um rendimento aproximado de 24,7%, com o ponto de fusão de 34 - 35°G a partir de 1-etil--imidazol, por meio de ácido clorossulfónico e cloreto de tio nilo.

Exemplo 3

Cloreto do ácido l,2-dimetil-4-*imidazo lsulf©nico

De maneira análoga à descrita no exemplo C-l, obtém-se o composto do título com "um rendimento de 30% a partir de 1,2-dimetilimidazol por meio do ácido clorossulfónico e 48 - eloreto de tionilo. Ele pode ser reeristalizado em tolueno/ci clohexano e depois tem um ponto de fusão ae go - 9i°e.

Exemplo 4

Oloreto do ácido l-propil-4-imidazolsulfonico e cloreto do á-eido l-propil-5-imidazolsulfonico

De maneira análoga à descrita no exemplo 0-1, obtém-se com um rendimento aproximado de 57% uma mistura dos compostos do título a partir de 1-propilimidazo1, por meio de ácido elorossulfonico e cloreto de tionilo, que é separado con yenientemente na forma de seus derivados.

Exemplo 5

Cloreto do ácido l-butil-4-imidazolsulfonico e cloreto do áei do l-butil-5-imidazolsulfonico

De maneira análoga à descrita no exemplo 0-1, obtém-se com um rendimento de aproximadamente 17% uma mistura dos compostos do título a partir de 1-butilimidazol por meio do acido elorossulfonico e de eloreto de tionilo, que é cquvo nientemente separado na forma dos seus derivados.

Os compostos da fórmula I de acordo com os exemplos dos parágrafos A e B, são reunidos na Tabela 1 abaixo; se nos exemplos foram preparados os sais, isto também é consi derado na tabela. Na tabela são também indicadas, além disso, as variantes do processo, pelas quais foram preparados os com postos nos respectivos exemplos.

- 49 -

Tabela 1

R 2

(D

Ex. Yarian 1 2 ir r E3 Posição X te do do grupo proces so2x- so A)l a CH„ Cl H 3 (posição 5) 4 OH 2 c c2h5 h II II II 3 c CH, " II II II 4 efd H tl N 2 II 5 c M Cl II 5 n (posição 4) 6 b M h n II II B)7 e η n tl 4 N ______ \ch2)3-/Jo , HC1 8 f η n 0 II II 9 e It II It II κΗ N \oh2)2-iQ) 50

Tabela 1 (continuação)

Varian R1 MM R2 R^ Posição te do do grupo proees so2x- ao 10 e ιι n ti

H /

H \ (oh2)4·

-O . HC1 11 e

II II II

N /

.H N(oh2)5-iQ> . H01 12 e

II II II U /

H \

0H2-GH-CHrt-CEL

r~\ 2-\J . HG1

H 13 e η η n

N

V(°h2>3-O

. BOI 14 e ii n n Γ\

H GH, /“λ CH0-N 0 2 \_/

. SOI «s* 51 —

Tabela 1 (continuação)

Varian 2 ÍT „3 . ~ R Posição te do do grupo proces so2x- so 15 OH,

H

H »

✓°A v2)3-o . H01

H 16 / I X(CH2j2-H^_) . HG1 17 e

H

18 e H / r «(«VrYV . H01 19 e

H

. HOl - 52 - X Tabela 1 (continuação)

Varian R1 9 R R5 Posição te do do grupe protes S02x- so e ch3 H H 4 .H N(ch2)2-sQ . HG1 21 e " n ii /

H

N \oh2)2 -<Q N' I GH„ , HC1

H 22 e n n n ii (0Η2)3-Ν(0Η3)2 . HG1

H 23 e

II II II

H \ (CH2)3-1í(GH2CH2OCH3)2 . HG1

H 24 e n n ii it

H \ (0H2)3-]J(GH2G6H5)2 - 53 - 'í

Tabela 1 (continuação)

. HG1

Tarian R"*" R2 TZ " R^ Posição te do do grupo proees S02X- so 27

N N(°H2>3-NWS-OH3

. 2 HOGC-CH

II

HG-GGOH 28 e

(I II

H / . HOOO-GH GH_ O gh2

II HC-CGOH (ch2)3-0 . HG1 54 - 29

Tabela 1 (continuação)

Ex. Yarian B1 R2 te do proces so R-

Rosição do grupo SÔgX-

X

30 e CHj Η H

2 H /

H N(°h2)2-0 . 1G1

H 31 e " 01 " (posição 4)

5 N V2 ),-100 32 e " Cl " (posição 5) 4 ff /

H \. „ t \ (GH«),-N O *3 \_/ . HC1 33 e H OH- " 3 (posição 2) 34 e » 01 » (posição 5)

N /

H ν2)5-θ . HGl

H 35 e C3H? H " ff X(°h2)3-0 n « - 55 -

X

Tabela 1 (continuação)

Varian R^ 2 R* 3 ~ R Posição te do do grupo proces so2x- so 36 e O.ÍL. Η H 4 9

N /

H 37 e

HOQG-CHII HC-GOOH

H 38 g CH3" /

39 g V x / 2 5 (gh2)3-n XG3H7(í) 40 e ” " " 41 m " Cl » (posição 5)

- 56

Tateia 1 (continuação) Sx. Varian R1 R2 &3 Posição X te do do grupo proces S02x- so 42 e OH, 3 H H 4 N S V_/ 43 e II n II 5 n(oh2)3-i/ V Q' 44 e H II n 4 /H \ (oh2)3-och5

I 45 e n hm Έ \

(CH2J2-<Q>-0H 46 e 01 " (posição 5)

H

47 β η η n « U \ CR, (0H2)6-

57 -

Tateia 1 (continuação)

Varian te do proces 80 R1 R2 k3 Posição do grupo so2x- e OH, H H 4 e II n w II e n n n II e N It II II e II 01 II It (posição 5) f II H II 5 / Γ \ H / H \ (CH2)2-CN H (eH2)5-OH N \ H ΟΗ^ΟΗΞΟΗ jí H \ / H N

xVOGHg-GOOH N/ * / \(°H 2>3-V_/° . H01 54 f

Η II N \

Η H (0H2)/ nn-so2 ^·Η' t} N I GH, - 58 -

Tabela 1 (continuação)

55 h GEL Η H D /r \

H /

H

56 J

H

OE \

(GH2)5-N O γΘ 57 k n

Varian B2 3 ~ R Posição X te do do grupo procejs SOgX- 80

.och2cqoc2h5 N (ch2)6-nh2 \ 58 1 M Cl " (posição 5)

59 i " H H

H

II II 60 i (ch2)3-hh2

H 61 k u v , ΓΛ (ch2)3-^_J3© 59 -

Tabela 1 (continuação)

Yarian R^ R2 R3 Posição te do do grupo procesi SÔ2X- 80

62 h CH3 Η H 4 N n(ch2)3-nhgh3 . H01

Testes Farmacológicos e Resultados 1) Efeito sobre a contratilidade do músculo do esqueleto após isquemia crónica

Nos últimos anos foi executada uma mudança notável nas apresentações sobre a fisiologia patológica da doença oclusiva arterial periférica crónica, quando se deslocou o in teresse científico progressivamente da macrocirculação para a microcirculação. As perturbações na microcirculaçã© manifestam -se, em consequeneia disso, por um subforneeimento de substra tos, com isquemia dos tecidos resultantes do mesmo, que conduz, novamente, a um prejuízo da função da respectiva extremi dade. A consequência lógica disto é que o órgão visado, o mús culo do esqueleto, move-se sempre mais para o primeiro plano. Isto significa, que o alvo terapêutico de qualquer terapia me dicamentosa tem que ser o aperfeiçoamento ou - no oaso ideal-o reestabelecimento da capacidade de rendimento normal. A efi cácia clínica também é determinada logicamente, no homem, com auxílio de trechos de caminhada indolor na banda contínua. 0 teste dos compostos de acordo com a invenção, , relativamente ao seu efeito aperfeiçoador da função, é efec-

tuado, por conseguinte» com base em medições da força de contração do músculo isquemico do esqueleto com a disposição do ensaio descrita abaixo» sendo, o produto terapêutico padrão Pentoxifillin incluído nos exames como preparado de comparação (veja também Qkyayuz-Baklouti, 1,» em; Muscle Zschaemia» Punetional and Metabolic Aspeots, eds. I* Qkyayuz-Baklouti e 0, Hudlicka, Br. C. Wolf und Sohn» Munique, p. 103-126, 1988, Okyayuz-Baklouti, I·, European J, of Pharmacology 166?75-86, 1989).

Gomo animais de ensaio servem ratos Wistar machos com um peso corporal de 380 até 410 g* Com anestesia por Hexo barbital (^^Evipan - sódio, 200 mg/kg de peso corporal i. p.) foi feita nos animais uma ligadura unilateral da artéria femu ral direita na virilha. Após pulverizar Penicilina Sulfonami-da em pó para o cuidado antibiótico da ferida, a pequena feri da da operação foi fechada e os animais foram constantemente observados até acordarem totalmente· Uma semana mais tarde i-nicia-se a aplicação da substância por administração oral com uma sonda naso-faríngea (6 mg/kg de peso corporal, suspensão de carboxiraetilcelulose-sódio) e prossegue-se durante 7 dias (dose única por dia, aproximadamente 7 h 30 min até 8 h 30 min). A força de contração foi medida 24 horas após a última administração da substância, para excluir efeitos agudos e, na verdade, pelo seguinte protocolo do ensaios

Os animais foram anestesiados com ' 'Rembutal (Pen tobarbital - sódio, 35 mg/kg de peso corporal i.p.), os múscu los da respectiva extremidade foram libertados (grupo G-astroc nenius - Plantaria - Soleum) e o tendão foi amarrado em um le-vantador de peso (Rhema Z6, firma Rhema, Hofheim) com uma ear ga prévia de 50 g. Uma superfusão com solução fisiológiea de cloreto de sódio (37°C) serve para impedir o ressecamento e o arrefecimento. A pressão sanguínea arterial média foi regista da via Statham («aparelho para medir a pressão sanguínea) a-• través de uma artéria da carótida eanulada, continuamente, pa - 61 - ra controlar o estado fisiológico dos animais durante o ensaio Todos os animais respiravam espontaneamente através de um tubo traqueal introduzido.

Após estes preparativos, o músculo foi levado à contraoção através de estimulação eléotrica directa (2.5 mÁ, 2 He) (Stimulator I, Firma Hugo Sachs, República Federal Alemã* Como parâmetros de medição para o efeito da composição serve a força de contraoção absoluta em gramas, em diferentes tempos da estimulação. A contratilidaáe inicial áo músculo do esqueleto isquémieo crónico não se diferencia insignificativamente (amplitude de dispersão dos ensaios) da do músculo normal.

Mas já que o músculo subnutrido se cansa mais depressa, a for ça de contraoção durante o intervalo de estimulação aqui esco IMdo de 5 minutos, cai significativamente mais depressa e com mais intensidade dc que no músculo não isquémieo normal. Quan do se divide, agora, a força de eontraeção máxima no início da estimulação pela força restante remanescente depois de uma es timulação cansativa de 5 minutos, pode ealeular-se um "índice de cansaço BI" para o respectivo músculo; assim, a capacidade de cansaço é tanto maior, quanto maior for, numéricamente BI: Assim, o valor BI para o músculo normal tratado somente com o veículo oseila, dependendo do ensaio, entre 1,78 e 5*29 (ver tabela 2). A capacidade de cansaço do músculo isquémieo é mais alta em 40 até 60%.

Na tabela 2 compara-se o valor EI do músculo normal com o valor BI do músculo tratado isquémieo, pois este re flecte do modo mais nítido um eventual melhoramento da função no sentido da normalização. Isto significa que, quanto menor é o valor numérico áa alteração porcentual, tanto mais efetivo é a respeetiva eompesição, isto é, uma alteração porcentual, por exemplo, com previsão negativo significa mesmo uma capaci dade de cansaço mais baixa em comparação com o músculo não tratado não isquémieo. Para cada composição do ensaio foram e • fectuados 4 até 6 ensaios individuais. — 62 — 2) Actividade Antitrombótica

Um factor importante na origem e no decurso de do enças oclusivas arteriais periféricas, e de outras indicações tomadas em consideração para este grupo de substancias, são resultados tromboticos. Assim, os compostos de acordo com a invenção são testados quanto a inibição de trombose induzida por laser (ver para este fim: Seiffge, D. e Kremer, Έ·,

Thromb. Res. 42, 331-341» 1986):

Estes exames foram efeetuados em ratos Sprague-Dawley fémea com um peso corporal de aproximadamente 200 g.

Os animais foram previamente medicados com 0,1 mg de sulfato de atropina s.c. e anestesiados com 100 mg de cloridrato de cetamina e 4 mg de xilasina por kg de peso corporal i.p., Iara o exame servem arteríolas e pequenas veias do mesentério, revestido de óleo de parafina desgaseifiçado, com um diâmetro de aproximadamente 13 mícrons. 0 feixe de laser de argon de 4 W (Firma Spectra-Physics, Darmstadt) é aplicado por meio de um dispositivo de ajuste e adaptação de radiação, coaxialmente, no trajeeto luminoso invertido de um microscópio (ICM 405»

IiD ^^Epiplan 40/o · 60, Zeiss, Oberkochen). O comprimento de ondas utilizado é de 514.5 ma com uma potência acima da objeti va de 30 mW. 0 tempo de exposição para cada canhão individual dura 1/15 segundos. Todas as medições são tomadas por câmara de vídeo (^^Trinicon - Roehre, Sony, Koeln) e memorizadas em um gravador (^Sony U-maetic 3/4")· As substâncias em ensaio são administradas aos animais do teste em diferentes doses, por via oral durante uma hora, por via endovenosa 10 minutos antes do início do ensaio $ os animais do controle obtiveram a mesma quantidade do placebo. A aplicação das substâncias ê e-feotuada como dose única uma só vez no dia, ou respectivamen-te, uma vez por dia durante vários dias. Para a avaliação con ta-se o número de disparos de laser que são necessários para produzir uma trombose localizada nas paredes de um tamanho mí nimo da metade do diâmetro do vaso. Isto significa que quanto w * maior é o número doe disparos de laser, tanto mais eficaz são as composições neste teste· Na tabela 3 é dada a inibição por centnal da trombose. 3) Toxicidade Aguda A determinação das gamas de valores £D50 é efec-tuada de forma normalizada pela mortalidade verificada dentro de 7 dias em ratos NMRI, após aplicação endovenosa única (i. v.) ou intraperitonial (i.p.) (NMRI NIH Medicai Research Institute). Os valores são igualmente reunidos na tabela 3. 4) Ensaios Especiais Adicionais A nítida superioridade dos compostos de acordo com a invenção, especialmente em comparação com a composição aplicada terapeutioamente com maior frequência para a terapia das perturbações do fluxo sanguíneo periféricas, a Pentoxifi-lina, também pode ser testada impressionantemente em outros ensaios especiais·

Uma importante vantagem das substancias de aeordo com a invenção, por exemplo, do composto do exemplo 7 é que eles inibem a trombose em ratos hiperlipidémieos, espontaneamente hipertensos e que tendem, com isso, a ataques apopléticos, e em coelhos arterioscleróticos. Assim, a substancia do exemplo 7 inibe a trombose induzida por laser apos a’administração diária de 10, ou respeetivamonte, 30 mg/kg durante 7 dias, em ratos oom pressão alta hiperlipidémieos, de 18 ou 32% e em coelhos arterioscleróticos apos administração diária de 30 mg/kg durante 14 dias em 36%.

Além disso, as substâncias de acordo oom a invenção não inibem somente a formação de trombose induzida por la ser, mas inibem também, além disso, particularmente a substân cia do exemplo 7, a trombose induzida fotoquimicamente. Neste - 64 - a t ensaio os ratos foram anestesiados como é descrito acima em 2). Os exames são efectuados em arteríolas mesentéricas com um diâmetro de 11 até 50 mícrons. A indução de uma trombose é efectuada por modificação correspondentemente ao método conhe eido na literatura (Herrmann, £. H., Microvasc. Res. 26, 238--249» 1983) e baseia-se na liberação fotoquímica de oxigénio simples, o qual conduz looalmente à lesão endotelial. Os animais a serem examinados receberam uma injecçã© endovenosa de 0,3 ml de uma solução a 10% de isotiocianato de fluoresceína - dextrano 70 (FISG - Dextrano 70 s, Firma Sigma Munique). As arteríolas são procuradas ao microscópio e centralizadas no campo de observação. Depois, o PITO - Dextrano foi excitado no vaso sanguíneo com uma lâmpada especial - e dispositivo de filtro (excitação 490 nm, emissão 510 nm). Para a avaliação da formação de trombos, toma-se o tempo que deoorre do momento da excitação até a formação de um primeiro trombo localiza do nas paredes. Em cada animal examinaram-se, desta maneira, 5 vasos. Verificou-se que a trombose foi inibida pelo composto do exemplo 7 em função da dose e estatisticamente (1, 3» 10 mg/kg de p.o·: 69» 75» 130%). Em comparação com isso, a Pento xifilina só oausa uma inibição de 29, 18, 68% em 1, 3 e 10 mg/ /kg de p.o·· Após administração endovenosa do composto do exem pio 7 de 3» respectivamente, 10 mg/kg a trombose é inibida em 36% ou 56%; em administração endovenosa de Pentoxifilina de 3» ou respectivamente, 10 mg/kg, foi de 3% ou 38%.

Com auxílio da fluxometria de Laser - Doppler (LDF), pode ser medido de maneira não invasora e contínua o fluxo dos eritrócitos (número das células que fluem sob o raio laser x sua velocidade) no leito capilar do músculo do esqueleto dos ratos (Laser - Doppler - Flowmeter Perimed PF2, Firma Perimed, Suécia). Esta técnica, todavia, não fornece nenhum valor absoluto da hemorragia, mas sim alterações qualita tivas em Volt, mas o sinal obtido correlaciona-se linearmente com o fluxo. D aparelho é ligado eomo segue: 12 kHz, ganho 10, constante de tempo 1,5 segundos, 37°C. Nos ratos Wistar ma- - 65 - chos com um peso corporal de 380 - 4-50 g descobre-se a artéria femural direita e sobre uma pefuena área muscular (tibia-lis anterior) remove-se a pele e o tecido conjuntivo. Aproxi-madamente 1 ima acima desta área coloca-se a sonda. Logo que a curva se estabiliza, oclui-se a artéria femural com auxílio de um grampo, pelo que a curva 22) no músculo irrigado por este vaso cai rapidamente, depois, em consequência da abertura espontânea de vasos colaterais, sobe outra vez insignificante mente e, finalmente, oscila a um nível intensamente reduzido em comparação com o valor de partida (hemorragia residual no músculo isquémico agudo aproximadamente 25%)· Neste momento, as substâncias ensaiadas são infundidas por via endovenosa em solução aquosa (0,03 e 0,6 mg/kg/min). Como parâmetro de medi ção para o efeito da substância serve o aumento percentual má ximo. do fluxo dos eritroeitos apos a adiçao da substância durante, a oclusão (veja também Okyayuz-Baklouti, I., Buropean J. of Pharmaeology, 166: 75 - 86, 1989). Com isso, verifica--se que a hemorragia na mierocirculação sobe, por exemplo, a-pos a infusão do composto do exemplo 7 intensamente e dependendo da dosagem (+ 53,3% na baixa dosagem e +80,6# na dosagem mais elevada). Em comparação oom isto, a Pentoxifilina causa um aumento de 24,6# na baixa dosagem e de 33,1# na dosa gem mais alta. Para cada composição e dosagem utilizam-se 3 -- 7 animais. A contractilidade no músculo isquémico agudo foi medida num dispositivo do ensaio semelhante ao descrito em 1). 0 músculo, inieialmente irrigado normalmente com sangue, foi levado à contracçao isométrica por estimulação eléctrica di-recta (1.2 Hz, 2.5 mA), Depois, a artéria femural direita é o cluída por meio de um grampo durante 5 minutos. A força da con traeção cai significativamente, com isso, em virtude da irrigação insuficiente do substrato (infusão do veículo). 0 vaso é aberto, depois, outra vez e aleançou-se a contractilidade de partida antes ãa primeira oclusão. Durante a segunda oclusão que se segue, agora, aplicam-se as composições a serem en - 66 - saiadas por via endovenosa em solução aquosa através da vela jugular. Para cada composição e dose ensaiaram-se 4 - 8 animais. A queda da força de oontracção durante a oclusão, com e sem adição de substância, é comparada e aplica-se a alteração da porcentagem para a avaliação do efeito da substância. Também neste teste as substâncias de acordo com a invenção sobres saem por acentuados efeitos, por exemplo, o composto do exemplo 7· Assim, a força de oontracção após uma dose de 0,03 mg/ /kg/min melhorou de +17»2% e após uma dose de 0,3 mg/kg/min, de +25,2%, enquanto a Pentoxifilina, também neste teste de função, só mostra um efeito marginal.

Assim, os compostos de acordo com a invenção mostram acentuados efeitos sobre a capacidade de rendimento do músculo isquémico, tanto durante o fluxo sanguíneo deficiente crónico, como também durante o agudo, bem como efeitos favora veis sobre a irrigação capilar, juntado com uma excelente ini biçao da formação de trombos intravascular.

Tabela 2j índice de Fadiga (BI) Músculo do esqueleto da ratazana

Composto do Exemplo EI do músculo normal não tratado EI do músculo isquémico tra tado Alteração Percentual 1 2.23 2.26 +1.3 3 2.11 2.26 +7.1 7/8 2.78 2.79 +0.3 9 2.24 2.47 +10.3 10 2.27 2.19 -3.6 11 2.05 2.52 +22.9 13 3.29 2.95 —10.1 14 2.27 2.57 +13.4 15 1.77 1.96 +10.9 - 67 -

Tabela 2 (continuação)

Composto do BI do músculo Exemplo normal não tratado BI do músculo Alteração isquémieo tra Percentual tado 17 2.38 2.04 -14.3 19 1.98 2.20 +11.1 20 2.08 2.56 +23.1 21 1.96 2.34 +19.4 23 1.77 2.18 +23.1 25 1.98 2.11 +6.6 26 1.98 2.49 +25.7 27 1.96 2.6 +32.6 28 1.98 2.27 +14.6 29 1.98 2.74 +38.4 30 3.29 2.82 -14.2 32 2.36 2.51 +6.4 33 2.05 2.30 +12 · 2 34 1.98 1.98 +0.0 37 2.27 2.09 -7.9 38 1.98 2.18 +10.1 40 2.36 3.18 +34.7 41 1.84 2.18 +18.5 42 2.28 2.84 +24.6 43 1.77 2.29 +29.4 45 1.84 2.14 +16.3 46 2.19 2.05 -6.4 47 2.32 2.46 +6.0 51 2.36 2.92 +23.7 52 1.84 2.16 +17.4 53 3.29 3.18 -3.3 54 1.85 2.55 +37.8 58 2.11 2.07 -1.9 68

Tabela 2 (continuação)

Composto do Exemplo EI do múseulo normal não tratado EI do músculo isquémieo tra tado Alteração Percentual 62 1.96 2.5 +27.8 Pentoxi- 2.23 3.20 +43.5 -filina Para todas as composições 6 mg/kg P.o. durante 7 dias, n

ι:

Tabela 3: Inibição da trombose induzida por Laser em arterío-las do mesentério de ratazanas e toxicidade

Toxicidade (inter valo de Dl™ 50 mg/kg)

Composto

Dose (mg/kg) Inibição per-eentual em re lação ao controle 1 10 13 > 200 i.v. 3 20 23 7/8 10 36 > 100 i.v. 10 10 38 > 100 i.v. 12 20 24 > 100 i.v. 13 20 14 14 20 13 > 100 i.v. 21 20 24 25 10 22 > 300 i.p. 26 10 24 27 20 23 > 100 i.v. 29 10 21 > 100 i.v. 30 10 45 > 100 i.v. 32 10 21 > 200 i.v. 33 10 18 34 10 15 > 100 i.v. 38 10 21 40 10 17 >1200 i.p. 43 20 15 46 10 29 >1200 i.p. 46 30 29 53 10 18 > 100 i.v. 54 10 17 >1200 • Pl * •H 56 10 24 > 100 i.v. 57 10 19 - 70 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - 1* » Processo para a preparação de compostos de imida-201 da fórmula I R1

   so2x (I) na qual: RA -R2, R (C-j-C^-alquilo, ^ = iguais ou diferentes e em cada caso representam H, halogénio (3?, Cl, Br, I), de preferência, Cl ou (0^* -0^ )-alquilo, X » OH ou um grupo amino da fórmula II

   (II) na qual: R^ representa H ou (C^-C^)-alquilo, de preferência, (C^-C^)--alquilo, eventuãlmente substituído por GN, NH2 ou G0QH, representa um radieal (CCg)-alquilo, de preferência, (C^~ -0^.)-alquilo, no qual - quando ele possui mais dó que 1 ã- - 71 - tomo de carbono - entre 2 átomos de carbono também pode en contrar-se um radical fenileno e cujos átomos de carbono (alifáticos) estão substituídos por 1 ou vários dos grupos abaixo: OH, (Οχ-Ο^ )»alcoxi, fenilo, eventualmente substituído por 1-3 grupos OH, (O^-C^)-alquilo, (O^-Cj)-alcoxi-GOOH e/ou (C-j-C^)-aleoxi-(Cl-C^)-alquilo, COOH, GOO(C1-G3)-alquilo, GONHg, OH, (Gg-Gç )-alcinilo, NH9, g NHR em que R representa radicais iguais 6 H(R )g ou diferentes do tipo )-alquilo, H ®(R6)3 (C2”C6)-alcoxialquilo e fenilalquilo com 1-3 átomos de carbono na fracção alquilo, HH-CO- ( G-j-Cg )-alquilo, R1

   (significado de R^, 2 ^ R e RJ ver acima) radicais beterocíclicos monoeíclieos, com 5 atl 7 membros, saturados ou insaturados - de preferencia saturados - com 1 atomo de azoto, bem como eventualmente ainda um atomo de - 72 - Η, 0 ou S adicional no anel, eventualmente substituído por (Cl”G3 » fenilo, fenilalquilo com 1-3 átomos de carbono na frac-ção alquilo, OH e/ou oxo (*Q) inclusive as formas cetal abertas ou cíclicas com 2-6 átomos de carbono na fracção cetal e em que o átomo de 8 do anel - caso esteja presente - também pode estar oxidado na forma sul foxido (SO) ou na forma sulfona (SO^), ou em ques C ^ e R , juntos com o atomo de azoto de amida, ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico preferivelmente satu rado com 5 até 7 membros, que além do H de amida, ainda po de conter um outro heteroátomo de grupo N, 0 e S no anel, sendo que, todavia, está excluído o anel morfolino insubsti tuido / \ -N 0 W e o anel heterocíclico pode estar substituído, ademais, pe los seguintes grupos: (Oi-Gj)-aleoxi, fenilalquilo com 1-4 átomos de carbono na fracção alquilo, fenilo, eventualmente substituído por 1 ou vários-de preferencia, por somente 1 - dos grupos: (0ι~0^)-alquilo, OH, (G^-G^)-alcoxi, (C-^-Oj )-alcoxi-COQH, (C1-C3)-alcoxi-CGG(01-C4)alquilo, - 73 ο 0-0-(0^-0^ )-alquilo °-3°2-0Λ o-so2-g6h4gh3, R

   1* 1 em que R possui o mesmo significado de R e adi cionalmente ainda pode ser H e 2 3 * R e R possuem o significado citado acima e o átomo de enxofre do anel - caso esteja presente, também pode estar oxidado para a forma sulfóxido (SO) qu para a forma sulfona (SOg), bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis, ca-raeterizado pelo facto de se: a) transformar por sulfonaçao um derivado de imidazol da fórmula geral III: R1 2

   R' (III) 74 - 1 O X # 2 na qual R , R e R·7 tem o significado mencionado na formula I e uma das posições 4 e 5 está insulas ti tuí da, nos compostos da formula Ia,

   12 3 na qual R , R* e R*' possuem igualmente o significado meneio nado na fórmula I, ou 1)) transformar um derivado de imidazol da fórmula geral IV R1

   Hal (IV) na qual R1 e R2 -têm o significado mencionado na fórmula I, uma das posições | e 5 transporta um substituinte balogé-nio Hal (01, Br, I) e a outra está insubstituída, por sul·* fonação e subsequente desalogenação hidrogenolítica, num composto da fórmula Ib

   (Ib) 75 ¥ (Significados de R1 e R2 como na fórmula I) ou c) hidrolisar um derivado de imidazol da fórmula geral V R1

   la I β Ϊ representa halogénio, de preferencia cloro, aos a eidos imidazolsulfónicos da fórmula Ia com os significados 12 3 ali mencionados para R , R e R , ou d) oxidar um derivado do imidazol da fórmula geral VI ou VI* R

   R R

   R Ή ^ «2 ^ # nas quais R , Re têm o significado mencionado na fórmula I, ao ácido imidazólsulfónieo correspondente (fórmula Ia) ou e) fazer reagir um halo gene to do ácido imidazólsulfónieo da fórmula geral V (ver variante e) com uma amina da fórmula H-II 76 R1 2 3 4 (Η*II)

   na qual R4 e R^ tem o mesmo significado tal como na fórmu» la II, às sulfonamidas da fórmula Ic

   Ί c na qual R até R3 possuem os significados mencionados nas fórmulas I e II, ou f) fazer reagir derivados do imidazol da fórmula geral VII

   77 1 2 ^ * na qual R e R tem o significado mencionado na fórmula I 2 e I representa átomos de halogénio iguais ou diferentes (Cl, Br, I) com aminas da fórmula H-II e em seguida submeter à desalogenação hidrogenolítica, para obter as sulfona 3 midas* da fórmula Id insubstituídas na posição 4 ou 5 com 1 2 4 os significados indicados acima para R e R

   (significado de r\ R^, R^ e R^ tal eomo nas fórmulas I e II), ou g) fazer reagir um halogeneto de imidazolsulfonilo da fórmula geral V (ver variante e) com uma tralquilsililamina de fór mula VIII (C-,-G,.)«*alquilo «^-C^-alquilo-Si (Cr03)-alquilo

   (VIII) na qual e R^ têm o significado mencionado na formula II e o radical (CC3)~alquilo preferido é o radical metil·, para obter as sulfonamidas da fórmula Ic (ver variante c), ou li) Para a preparação de compostos da fórmula I na qual X representa -N(R^)R^ (fórmula II) e R^- transporta pelo menos 1 grupo IHg e/ou R“* transporta pelo menos um grupo amino primário ou secundário, fazer reagir aminas da fórmula H-N(R4)R5 que nos seus radicais R^ e/ou transportam pelo menos um correspondente grupo amino protegido no ]J - de preferência* N-benzilado - com halogenetos de imidazolsulfonilo de fórmula V (ver variante e) e libertar as sulfonamidas origina - 78 - das, em seguida, do grupo de protecção ou i) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X » -N(R^)R·* (fórmula II) e pelo menos um dos radicais R^ 5 * e R transporta pelo menos um grupo amino primário, se fazerem reagir halogenetos de imidazolsulfonilo da fórmula Ύ (ver variante o) eom aminonitrilos correspondentes e se re duzir os sulfonilaminonitrilos assim obtidos aos compostos de amino, ou j) para a preparação de compostos do imidazol da fórmula ge- A C E ral I, na qual X » -N(R^)R:? e Έτ transporta pelo menos um grupo amino quaternário «N W(R )^, na qual os radicais R podem ser iguais ou diferentes, se alquilar um eomposto de imidazol de fórmula I, na qual X = -N(R^)R^ e R^ transporta pelo menos um grupo amino terciário -U(R^)g com um agen te de alquilação, ou k) para a preparação de compostos de imidazol de fórmula geral I na qual X = -N(R^)R^ e R^, ou R^ e R^ em conjunto, contem um ou vários grupos sulfóxido au sulfona, se oxidarem compostos de imidazol de fórmula geral I na qual X « ® -N(R^)R^ e R^ ou R^ + R^ juntos contem um ou vários grupos sulfureto, aos sulfóxidos ou sulfonas correspondentes, ou l) para a preparação de compostos de imidazol de fórmula I, na A c e a c Λ qual X « -N(R^)R3 e R , ou Γ e R3 em eonjunto, contem um grupo de éter fenólico, se alquilarem compostos de imidazol da fórmula geral I, na qual X = -I(R^)R^ e R^ ou R^ + R^ juntos transportam pelo menos um radical arilo, substituído por um ou vários grupos hidroxilo fenólicos, com reagen tes de alquilação, de preferencia, com derivados de ácidos gordos w-halogenados, aos éteres fenólicos correspondentes, que no caso de esteres do ácido ómega-gordos ainda podem ser submetidos, além disso, à hidrólise ou aminólise aos ácidos carboxílicos correspondentes, ou respectivamente, às amidas do ácido carboxílico, ou 79 - Λ- Λ- alquilcarboxílico, cloretos do ácido benzeno» e to m) para a preparação de compostos de imidazol de fórmula I, na qual X = -R(R^)R^ e R^ ou R^ + R^ juntos contem um grupo de éster fenólico, se fazerem reagir os mesmos compostos de imidazol de partida, tais como para variante 1, com agem tes de acilação - de preferéneia, com cloretos do ácido ( luenossulfónico, bem como halogenetos do ácido imidazolsul fónico da fórmula geral V (ver variante e), na qual r\ 3 * 1 e R poasuem o mesmo significado que na formula I e R ain da pode representar adieionalmente hidrogénio - com obtenção dos ésteres fenólicos correspondentes, e eventualmente se transformarem os compostos da fórmula I, formados em to das as variantes do processo, nos seus sais fisiologieamen te aceitáveis, desde que aqueles não sejam já obtidos na forma de sais fisiologicamente aceitáveis. - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I, no qual se verifica, pelo menos, uma das seguintes característi-cas: a) R1 * CH3 ou C2H5, p 3 b) R , R = iguais ou diferentes e representam em cada caso H, Cl ou CH^, e c) o radical -SOgX se encontra na posição 2 ou 4 do anel imidazol. - 3¾ - Processo de acordo eom as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I, no qual o radieal — 80 X Ν

   R4 (II)

   R 5 Λ eom R * Η β R^ * radical (C2-C^)-altuilo, no qual eventualmente entre % á tomos de carbono há um radical fenileno e cujos átomos de oar bono (alifáticos) estão substituídos com um total de 1 ou 2 -de preferência, somente por 1 - dos seguintes gruposs hidroxifenilo O^H^OH CEf ( Og-O^ )«*aleinilo NHg HHR6 s(k6)2 6 em que R representa radicais iguais ou diferentes do tipo (C-j-O^ )-alquilo t (o2-o4). alooxialquilo e benzilo; radical heterocíclieo monocíclico eom 5 até 6 membros, satura do, do grupo:

   eventualmente substituídos por GH^ ou oxo (=G) em que o grupo oxo - caso não se encontre directamente adjacente ao íí do anel-também pode apresentar-se na forma cetal cíclica com etilenoglicol NH - 81 - ί \ Γ\ -Ν Ο ν_/ / V -Ν

   -Η JJH \_/ eventualmente substituido - de preferencia no segundo átomo de azoto - por GEj ou benzilo; j π ou ϊΓ e R3 formam juntos com o átomo de R de amida ao qual es tão ligados, formam um anel beterocíclico saturado com 6 membros do tipo / \ -H a\_7 eventualmente substituído cia no segundo átomo de N radicais abaixo: de preferen-por um dos / \ -ν m

   OH - 82 - COOH alquilo ou

   bem como seus sais fisiologicamente aeeitaveis. a» 4ft — Processo de acordo com a reivindicação 1, earacte rizado pelo facto de se obterem os compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, na qual: R1 » CHj R2 = R5 « H, o grupo SOgX está na posição 2 e / H X * -N \_/ bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis, - 83 - 5* - Processo de acordo eom a reivindicação 1, caractei zado pelo facto de se obter o composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, na qualí R1 - OH,, R2 « R5 « H, o grupo SOgX está na posição 4 e X \ I (°h2>3 / \ -S Ov_y bem como seus sais fisiologicamente toleráveis. — (58 *· Processo para a preparação dos medicamentos, ea-racterizado pelo facto de se incorporar numa forma apropriada para administração, por cada unidade de dosagem na forma seli da até 500 mg, de preferencia 50 a 300 mg, e por unidade de dosagem injeetável até 150 mg, de preferencia 10 a 100 mg, pe lo menos um composto da fórmula I, quando obtido por um proces* so de acordo com uma ou várias das reivindicações 1-5 e/ou pelo menos um de seus sais fisiologicamente aeeitáveis, em combinação com substâncias veiculares correntes, bem como e-ventualmente, aditivos e substâncias auxiliares. - 7* - Processo para a preparação de cloretos dos ácidos 1-metil-, 1,2-dimetil- e l-etil-4-imidazolsulfónico, caracte-rizado pelo facto de se fazer reagirs a) 1-metil- ou 1,2-dimetil- ou 1-etil-imidazol eom ácido clo- 84 - > rossulfónico, CISO^H, eventualmente com adição posterior de SOClg, ou de se b) clorar por via oxidante 1-metil- ou 1,2-metil- ou 1-etil--4-mercapto-dmidazol com Clg. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 10 de Fevereiro de 1990, sob o ns P 40 04 061.5. Iiisboa, 8 de Fevereiro de 1991*

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