HU207997B - Process for producing new imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány új imidazolszármazékok és az ezeket az imidazolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó, vérkeringési rendellenességek megelőzésére és megszüntetésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A keringési rendszer betegségei az utóbbi években a halálozási statisztika élére kerültek, több mint 50%os az összes halálesetre vonatkoztatott részarányuk. Legtöbb ember a tromboembóliás rendellenességeknek lesz az áldozata.

Annak ellenére, hogy világszerte intenzív kutatás folyik annak érdekében, hogy haladást érjenek el a betegség okainak a kiderítésében, a betegséggel kapcsolatos rizikófaktorok megállapításában és felismerésében és a megbízható kezelési módszerek kidolgozásában, a mai napig nem létezik kielégítő gyógyszeres terápia [L. Harker: Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 12. 2. 134-155 (1986); de Gaetano és munkatársai: Current issues in thrombosis prevention with antiplatelet drugs, 31.517-549 (1986)].

Mindenekelőtt az a célja az antiisémiás terápiának, hogy korrigálja a megzavart szervműködéseket (például időszakos sántításnál az izomteljesítmény helyreállítása), és ilyen módon javítsa az életminőséget a korai nyomorékká válás megakadályozásával és végül a halál elhárításával.

Az 50 évet betöltött embereknek mintegy 5%-a perifériás keringési zavarokban szenved. Ezeknek a beteg embereknek jó 10%-a ki van téve annak a veszélynek, hogy fellépjen náluk a végtagok kritikus helyi vértelensége (CLI = critical limb ischémia). A CLI 1 millió ember közül évente mintegy 500-1000-nél fejlődik ki. Ezek közül a betegek közül mintegy 60% érpótlást kap, körülbelül 20%-uknak azonban primer amputálást kell elszenvedniük. Egy évvel később már csak a betegeknek mintegy 55%-a rendelkezik mind a két alsó végtagjával, körülbelül 25%-uk már egy amputálás után van és a fennmaradó 20% elhalálozott. Ez a rövid felsorolás mutatja, hogy milyen sürgető módon szükséges a perifériás érelzáródásban szenvedő betegeknél a korai és hatásos gyógyszeres kezelés.

Az eddig ismertté vált imidazol-szulfonamid-származékok a szakirodalom szerint főleg herbicid- vagy biocid-tulajdonságokkal rendelkeznek (CA-A1222752 sz. leírás, amely megfelel az EP-A-96003 sz. leírásnak; EP-A-95 925 sz., EP-A-0 298 196 sz. és EP-A-249938 sz. leírások), textilipari segédanyagokként vagy műanyagipari lágyítókként használatosak (US-A-3 932 444 sz. leírás), valamint a karboanhidráz enzim működését gátló vegyietekként is alkalmazásra kerültek (US-A-2603 649).

Tapasztalataink szerint egy sor új irnidazolszármazéknak - imidazolszulfon-savaknak és imidazol-szulfonamidoknak - meglepően értékesek a farmakológiai tulajdonságai; elsősorban azok a tulajdonságok, amelyek lehetővé teszik, hogy ezeket a vegyületeket hatóanyagokként alkalmazzuk a vérkeringési zavarok megelőzése és kezelése céljából, speciálisan a mikro keringési zavarok és az ezek miatt kialakuló betegségek esetében.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek (1) általános képletében - azzal a megjegyzéssel, hogy találmányunk az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sóira is vonatkozik az általános kémiai szimbólumok jelentése a következő: R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidroxilcsoport vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, és ebben

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben ciano- vagy aminocsoporttal egyszeresen helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyben ha legalább két szénatomot tartalmaz - két szénatom között lehet egy feniléncsoport, és az alifás szénatomok egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek az alábbi szubsztituensekkel:

- 1-3 szénatomos alkoxicsoport,

- adott esetben hidroxilcsoporttal vagy karboxil(1-3 szénatomos alkoxi)-csoporttal egyszeresen helyettesített feniícsoport,

- eianocsoport,

- 2-4 szénatomos alkinilcsoport,

- aminocsoport,

- NHR⁶, -N(R⁶)2 vagy -N⁺(R⁶)3 csoport, ahol R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-csoport vagy fenil-( 1—3 szénatomos alkil)-csoport,

- [a] általános képletű csoport, ahol R^! és R² jelentése egyezik a fent megadottal,

- morfolinil-, tiomorfolinil-, piperídinil-, piperazinil-, pirrolidinil- vagy 8-aza-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben egyszeresen helyettesítve lehetnek

1-3 szénatomos alkil-, fenil-(l—3 szénatomos alkil)-hidroxi-fenil- vagy oxo-csoporttal;

ha a telített heterociklusos csoport nitrogénatomjával kapcsolódik az alkilcsoporthoz, úgy egy R⁶ csoporttal kvatemer kationt is képezhet;

a tiomorfolinil-csoport kénatomja adott esetben egy vagy két oxigénatomot is hordozhat, vagy

R⁴ és R⁵ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy pírrólidinio-, piperidino-, piperazino- vagy tiomorfolino-csoportot képez, ahol

- a tiomorfolino-csoport kénatomja egy vagy két oxigénatomot is hordozhat,

- a piperazinocsoport szabad nitrogénatomja helyettesítve lehet egy olyan fenilcsoporttal, amely hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy [b] általános képletű csoporttal (ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal) van egyszeresen helyettesítve.

Előnyösen lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében:

a) R¹ jelentése metilcsoport, vagy etilcsoport;

b) R² jelentése hidrogénatom, klórátom vagy metilcsoport; és/vagy

HU 207 997 Β

c) az -SO₂X csoport a 2-es vagy a 4-es helyzetben van az imidazolgyűrűn.

Jó eredménnyel lehet továbbá alkalmazni az (I) általános képletű vegyületek közül a szulfonamidokat; vagyis azokat a vegyületeket is, amelyeknek képletében X jelentése

I

-N-R⁵ csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom;

R⁵ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben adott esetben két szénatom között egy feniléncsoport lehet, és az alifás szénatomok egyszeresen vagy kétszeresen - előnyösen egyszeresen - helyettesítve lehetnek az alábbi szubsztituensekkel:

- hidroxi-fenil-csoport,

- cianocsoprt,

- 2-3 szénatomos alkinilcsoport,

- aminocsoport,

--NHR⁶ vagy -N(R⁶)₂ csoport, ahol

R⁶ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,

- morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, piperazino- vagy pirrolidinil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben metil- vagy oxo-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy pedig

R⁴ és R⁵ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy tiomorfolino- vagy piperazino-csoportot képez, és az utóbbi szabad nitrogénatomján egy 4-hidroxi-fenil- vagy 1-2 szénatomos alkoxikarbonil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoporttal lehet helyettesítve.

Az (I) általános képletű szulfonamidok sorában általában valamivel erősebb hatást mutatnak azok a vegyületek, amelyeknek a képletében R⁴-nek és R⁵-nek külön jelentése van, mint azok, amelyeknek a képletében R⁴ és R⁵ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt képez.

Különösen jó eredménnyel alkalmazhatók a következő (I) általános képletű vegyületek:

- N-(2-morfolino-etil)-l-metil-2-imidazolszulfonsavamid [Κ’=0Η₃, R² = H, az -SO₂X csoport 2-es helyzetben van és X jelentése (c) képletű csoport]; valamint

- N-(3-morfolino-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid [R* = CH₃, R²=H, az -SO₂X csoport 4-es helyzetben van és X jelentése (d) képletű csoport], j

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában is alkalmazhatók: amennyiben savas karakterű csoportok találhatók bennük - főként X = OH esetben - nátriumsók, káliumsók, ammóniumsók stb. alakjában; amennyiben lúgos karakterű csoportok találhatók bennük, például hidrokloridsók és gyógyászati szempontból alkalmas szerves savakkal - ecetsavval, maleinsavval, fumársavval stb. - képzett sók alakjában.

A következőkben felsorolunk példaként néhány (I) általános képletű vegyületet, amelyek között a nagyon jó hatású vegyületek mellett vannak nem különösen kiemelkedő hatású vegyületek is:

- l-metil-4-imidazolszulfonsav;

- 1-etil-imidazolszulfonsav;

- l-metil-2-imidazolszulfonsav;

- 5-klór-l -metil-4-imidazolszulfonsav;

-2-fluor-l-metil-4-imidazolszulfonsav;

-4-klór-l-metil-5-imidazolszulfonsav;

- l-metil-5-imidazolszulfonsav;

- l,2-dimetil-5-imidazolszulfonsav;

- N-(3-morfolino-propil)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(2-morfolino-etil)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(4-morfolino-butil)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(5-morfoIino-pentil)- l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(3-morfolino-2-metil-l-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(3-tiomorfolino-propil)-l-metil-4-imidazolszulfon· savamid;

-N-butil-N-(3-morfolino-l-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(2-piperidino-etil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(3-/2-metil-piperidino/-propil)-l-metil-imidazolszulfonsavamid;

- N-/5-piperidino-pentil/- l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(8-aza-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-l-metil-4imidazolszulfonsavamid;

-N-/2-pirrolidino-etil/-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(2-/l-metil-2-pirrolidinil/-etil)-l-metil-4-imidazol szulfonsavamid;

-N-{3-(bisz-/2-metoxi-etil/-amino)-propil}-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(4-/4-hidroxi-fenil/-piperezino)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(3-/4-benzil-l-piperazinil/-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(3-/4-metil-piperazino/-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-(3-/N-benzil-N-meti-amino/-l-propil)-l-metil-4imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-morfolino-propil/-1-metil-2-imidazolszulfonsavamid;

-N-/2-morfolino-etil/-l-metil-2-imidazolszulfonsavamid;

-N-/3-morfolino-propil/-4-klór-l-metil-5-imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-morfolino-propil/-5-klór-1-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-morfolino-propil/-1,2-dimetil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/5-morfolino-1 -pen til/-5-klór-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-morfolino-propil/- l-propil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-morfolino-propil/- l-propil-5-imidazolszulfonsavamid;

HU 207 997 Β

- N-/3-morfolino-propil/-l -/n-butil/-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-morfolino-propil/-l -/n-butil/-5-imidazolszulfonsavamid;

-N-/3-morfolino-propil/-l-etil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/l,3-dimorfolino-2-propiI/-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(4-/4-hidroxi-fenil/-piperazino)-5-klór-l-metil-4imidazolszulfonsavamid;

- l-/l-metíl-5-klór-4-imidazolszulfonsavamid/-4-(4/l-metil-5-klór-4-imidazolszulfonil-oxi/-fenil)-piperazin;

- 4-/1 -metiI-4-imidazolszulfoni]/-tetrahidro-4H-l ,4-tiazin,

- 1-(371 -metil-5-imidazolszulfonil/-amino-propil)-2pirrolidinon;

- N-/3-metoxi-propil/-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/4-hidroxi-fenetil/-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-/4-hidroxi-fenetil/-5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- l,6-bjsz/5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsavamido/hexán;

- N(3 71 -piperazini l/-propi 1)-1 -metil-4-im idazol szu l fon savamid;

- 4-metil-4-(3-/l-metiI-4-imidazolszuIfonsavamido/-lpropil)-morfolinium-jodid;

- 471-metil-4-imidazolszulfonil/-tetrahidro-4H-l,4-tiazin-1,1-dioxid;

- 4-(475-klór-l-metil-4-imidazolszulfonil/-piperazinl-il)-fenoxi-ecetsav-etil-észter;

- N-/6-amino-hexil/-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

-N-/3-tiomorfolino-propi1/-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid-S-oxid;

- N-(3-(metil-amino)-propil/-1 -metil-4-im idazolszulfonsavamid;

- N-(4-/morfolino-metil/-benzil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(3-/dibenzil-amino/-propil)-l -metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(3-/djmetil-amino/-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-/3-(N-etil-N-izopropil-amino)-propil/-l-metil-4imidazolszulfonsavamid;

- N-(bisz72-ciano-etil/)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid;

- N-(2-/2-pÍperidil/-etil)-l-metil-4-imidazolsziilfonsavamid.

A találmányunk szerinti eljárással a (I) általános képletű vegyületeket, valamint a fiziológiai szempontból elfogadható sóikat a következő eljárásokkal lehet előállítani:

a) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületeket - az (la) általános képletben R¹ és R² jelentése az (1) általános képletnél megadott - elő lehet állítani (III) általános képletű imidazolszármazékokból - a (III) általános képletben R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott - kénsavval vagy óleummal - előnyösen mintegy 150-180 °C-on végzett szulfonálással.

b) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületek - az (la) általános képletben R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott - elő lehet állítani (IV) általános képletű vegyületekből - a (IV) általános képletben R¹ és R² jelentése a (I) általános képletnél megadott, a 4-es és az 5-ös helyzetek egyikében nincs szubsztituens, a másik helyzetben halogénatom - klór, bróm vagy jódatom van - szulfonálással, majd hidrogenolitikus halogénmentesítéssel, előnyösen nemesfém katalizátor jelenlétében, célszerűen mintegy 1-5 baros hidrogénnyomáson, valamilyen poláris oldószerben, például alkoholban és/vagy vízben, a környezet hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleten; a 4-es vagy az 5-ös helyzetben védőcsoport átmeneti alkalmazásával meg lehet akadályozni a szulfonálást, és így egységes termékhez lehet jutni.

c) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületeket - az általános kémiai szimbólumok jelentése az a) pontban megadott - elő lehet állítani (V) általános képletű imidazolszármazékokból is - az (V) általános képletben R¹ és R² az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése halogénatom, célszerűen klóratom - hidrolizálással, amelyet célszerűen vízzel hajtunk végre, a környezet hőmérsékletén, miközben a szulfonsav-halogenidből a megfelelő szulfonsav keletkezik.

d) A (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű imidazolszulfonsav-származékokat - az (la) képletben az általános kémiai szimbólumok jelentése az a) pontban megadott - elő lehet állítani (VI) vagy (VI’) általános képletű imidazolszármazékokból is - ezekben az általános képletekben R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott - oxidálással, előnyösen az EP A 95 925 sz. leírásban ismertetett eljárással végrehajtott klóros oxidálással, majd - közvetlenül ezt követően - vizes közegben végzett hidrolizálással.

e) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ic) általános képletű szulfonamidokat - az (Ic) általános képletben R'-R⁵ szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadott - elő lehet állítani (V) általános képletű imidazolszulfonsav-halogenidekből - az (V) általános képlet értelmezése a c) pontban megadott - (II) általános képletű aminokkal; a (II) általános képletben R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott.

Ezt a reakciót le lehet játszatni anélkül is, hogy külön alkalmaznánk savmegkötőszereket. Ebben az esetben a megfelelő hidrohalogenid sók keletkeznek, amelyeket vagy ilyen formában izolálunk, vagy szabad bázissá alakítunk, amelyet azután ugyancsak vagy ebben a formában izolálunk vagy más savval - például fumársavval - készítünk sót belőle.

Le lehet játszani ezt a reakciót savmegkötőszer jelenlétében is. Savmegkötőszerként bizonyos feleslegben lehet alkalmazni a reakcióban részt vevő, (Π) általános képletű aminokat, kisebb lánchosszúságú ter1

HU 207 997 Β cier aminokat - például a trietil-amint - vagy szervetlen bázisokat, például kalcium-karbonátot.

A szulfonamidképzést általában vízmentes, a reakciópartnerekkel szemben iners oldószerekben, előnyösen acetonitrilben vagy diklór-metánban, de megfelelő körülmények között akár protikus oldószerben is például vízben vagy fenolban -, mintegy -30 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten - célszerűen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az ennél az eljárásnál kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű aminok nagyrésze ismert vagy a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal - többnyire a megfelelő, szubsztituált nitrilek hidrogénezésével vagy redukálásával - előállítható. Azokban az esetekben, amelyekben a hidrogénezés nem alkalmazható, például a ftálimides módszerhez lehet folyamodni. Ezzel kapcsolatban példaként megemlítjük, hogy az N-/3-bróm-propil/-ftálirnidet tiomorfilinnal N-/3-tiomorfolino-propil/-ftálimiddé lehet alakítani, amely hidrazin, majd sósav hatására átalakul N-/3amino-propil/-tiomorfolin-hidrokloriddá.

A felsoroltakon kívül még a következő eljárásokkal állíthatók elő találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek:

f) Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét alkotó (Id) általános képletű vegyületek - amelyeknek képletében R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott - elő lehet állítani (VII) általános képletű imidazolszánnazékokból - a (VII) általános képletben R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott, az Y szubsztituensek azonos vagy különböző halogénatomok - előnyösen klór, bróm, jód - lehetnek- (II) általános képletű aminokkal - a (II) általános képletben R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott - való reagáltatással, majd a keletkezett vegyület hidrogenolitikus halogénmentesítésével, amelyet célszerűen nemesfém katalizátor - például szénhordozós palládium - jelenlétében hajtunk végre.

g) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ic) általános képletű szulfon-amidokat - az (Ic) általános képletet a c) pontban már értelmeztük elő lehet állítani (V) általános képletű imidazolszulfonsav-halogenidekből - az (V) általános képletű trialkil-szilil-aminokkal - a (VIII) általános képletben R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott, az alkilcsoport pedig 1-3 szénatomos célszerűen metilcsoport - lehet. A szililezett aminokat vagy tiszta vegyületekként vagy frissen - például Nmetil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamiddal - készített nyerstermékként alkalmazzuk. Az alkalmazott, (V) általános képletű imidazolszulfonil-halogeniddel a reakciót rendszerint iners oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrilben - mintegy -30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten - játszatjuk le. Ezzel az eljárással közvetlenül a szabad bázist kapjuk meg, ezenkívül a vegyületek kevésbé reakcióképesek, kevésbé érzékenyek.

h) Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése I

R⁴-N-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁴-en egy aminocsoport és/vagy R⁵-ön-legalább egy primer vagy szekunder aminocsoport van, elő lehet állítani - adott esetben fiziológiai elviselhető sóik alakjában - olyan módon, hogy (V) általános képletű imidazolszulfonilhalogenideket - az (V) általános képletet a c) pontban értelmeztük - reagáltatunk olyan,

I

R⁴-NH-R⁵ általános képletű aminokkal, amelyek az R⁴ és/vagy R⁵ csoportjukon legalább egy, a célvegyületeknek megfelelő, a nitrogénatomon védőcsoporttal célszerűen benzilcsoporttal - védett aminocsoportot hordoznak, majd ezt követően a keletkezett szulfonamidokat mentesítjük a védőcsoport(ok)tól. Abban az esetben, ha védőcsoportként N-benzil-csoport van a molekulában, a hidrogenolízist célszerű alacsony hidrogénnyomáson - mintegy 1-5 bar, azaz körülbelül l-5xl0⁵ Pa nyomáson - nem túl magas hőmérsékleten - legfeljebb mintegy 60 °C-on -, etanolos/vizes ammónium-hidroxid-oldatban, nemesfém katalizátor, például szén hordozóra felvitt palládium jelenlétében végrehajtani. A második aminocsoportnak az alkalmazott imidazolszulfonil-halogenidtől való megvédésére alkalmas védőcsoportok között megemlítjük - a már megjelölt, előnyösen alkalmazható benzilcsoportokon kívül még a következőket: trifenil-metil-csoport, trifluoracetil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, tercier-butil-oxi-karbonil-csoport, ftalilcsoport, formilcsoport és acetilcsoport, amelyeket a reakció lejátszódását követően el lehet távolítani.

i) Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése

I

R⁴-N-R⁵ általános képletű csoport, ahol az R⁴ és az R⁵ csoportok legalább az egyik egy primer aminocsoportot hordoz, úgy lehet előállítani, hogy a c) eljárásnál megadott (V) általános képletű imidazolszulfonil-halogenideket az e) eljárásnál meghatározott módon a megfelelő amino-alkil-nitrilekkel reagáltatjuk, majd a keletkező imidazolszulfonil-aminoalkil-nitrileket a megfelelő aminokká redukáljuk, célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, olyan nemesfém katalizátorok jelenlétében, mint a szén hordozóra felvitt palládium, alkoholos/ammóniás oldatban, mintegy 2-5X10⁵ Pa hidrogénnyomáson, a környezet hőmérséklete és annál valamivel magasabb, legfeljebb mintegy 60 °C közötti hőmérsékleten.

j) Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése

I

R⁴-N-R⁵ csoport, ahol R⁵ legalább egy R⁶ csoporttal kvatemerezett fenti heterociklusos csoportot vagy olyan, kvatemer aminocsoportot hordoz, amelynek -N+(R⁶)₃ általános képletében az R⁶ csoportok azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek - a (I) képletnél megadott értelmezés szerint - úgy állítjuk elő, hogy alkilezünk olyan imidazolszármazékokat, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése

HU 207 997 Β

R⁴-N-R⁵ általános képletű, ahol R⁵ legalább egy -N(R⁶)₂ tercier aminocsoportot vagy a tárgyi kör szerinti, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó heterociklusos csoportot hordoz. Az alkilezést olyan alkilezőszerekkel hajtjuk végre, mint például alkil-halogenidekkel - célszerűen a jód-metánnal-, kénsav-észterekkel előnyösen a dimetil-szulfáttal vagy valamelyik arilszulfonsav-észterrel, célszerűen a p-toluolszulfonsavmetil-észterrel - , olyan oldószereket alkalmazunk mint a nitro-metán, az acetonitril, az alkoholok hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

k) Azokat az imidazolszármazékokat, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése

I

Ré-N-R·' általános képletű csoport, ahol R⁵ vagy R⁴ és R··* együtt egy szulfidcsoportot tartalmaz, a megfelelő szulfoxidokká vagy szulfonokká oxidáljuk. Oxidálószerként felhasználható például vizes/metanolos közegben a nátrium-jódat, kloroformos vagy ecetsavas közegben és hasonló oldószerekben peroxidok, például m-klór-peroxi-benzoesav, perecetsav vagy hidrogénperoxid. Ezzel az eljárással olyan vegyületek állíthatók elő, amelyeknek (1) általános képletében X jelentése

I

R⁴-N-R⁵ általános képletű csoport, ahol R·'¹ vagy R⁴ és R⁵ együttesen egy szulfocsoportot vagy szulfoncsoportot tartalmaz.

l) Az X helyén olyan -N(R⁴j-R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁵ önmagában vagy R⁴és R·¹ együtt karboxil-, illetve 1-4 szénatomos alkox i-karbon il-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmaz, R¹ és R² jelentése pedig egyezik a fent megadottal, a megfelelő, de az X helyén álló -N(R⁴)-R⁵ csoport R⁵ szubsztituensében vagy az R⁴ és R⁵ által együtt képezett szubsztituensben legalább egy, fenolos hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű imidazolszármazékot előnyösen valamely bázisos vegyület, például nátrium-hidroxid jelenlétében, poláris oldószerben, például etanolban, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valamilyen megfelelő alkilezőszerrel, O-alkilezzük.

m) Az X helyén olyan -N(R⁴)-R^;’ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletek előállítására, amelyekben R⁴ és R⁵ a szomszédos nitrogénatommal együtt egy a (4-helyzetben [b] általános képletű csoporttal helyettesített fenil)-piperazino-csoportot képez - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - egy megfelelő, de -N(R⁴)-R⁵ helyén 4-hidroxi-fenil-piperazino-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a fenolos hidroxi 1-csoporton a [b] csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel - előnyösen egy megfelelő szulfonil-halogeniddel - acilezünk. Ennek a reakciónak a lefolytatására célszerű bázikus, vízmentes feltételeket biztosítani.

Az Összes eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - amennyiben a keletkezett termék nem só vagy nem megfelelő só - fiziológiai szempontból megfelelő sókká alakíthatjuk, az ismert módszerekkel.

Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik, értékes farmakológiai tulajdonságaik révén nagyon jól felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására.

Ennélfogva a találmány tárgyát képezi azon gyógyszerkészítmények előállítása is, amely készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak legalább egy, fiziológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Ezeket a gyógyszerkészítményeket előnyösen vérkeringési zavarok, elsősorban mikrocirkulációs rendellenességek, valamint az ezekből származó megbetegedések megelőzésére és kezelésére lehet alkalmazni.

A keringési zavarokból, elsősorban a mikrocirkulációs rendellenességekből kifejlődő megbetegedések: elsősorban isémiás vázizom- és/vagy szívizom-megbetegedések, mindenekelőtt a Claudicatio intermittens, az Ulcus cruris, valamint az izomsorvadással kísért vagy anélkül jelentkező degeneratív vagy gyulladásos, különböző eredetű izom megbetegedések, érgyulladások trombotikus jelenségekkel, artériái is és vénás véralvadás (például trombózis, sokk).

Tekintettel ama, hogy a találmányunk szerint előállított vegyületek és gyógyszerkészítmények elősegítik a vérkeringést - elsősorban a perifériás részeken -, a találmányunk szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények hatásosan alkalmazhatók arterioszklerózis esetén, operációkat követő keletkezéseknél a postoperációs trombózis fellépésének meggátlása céljából, rákos betegek utókezelése során az áttételek meggátlására, illetve csökkentésére; olyan betegek kezelésére, akik szív/tüdő gépekre vannak kapcsolva vagy vesedialízist végeznek rajtuk, valamint agyvérzésen vagy szívinfarktuson átesett betegek kezelésére.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények általában orálisan vagy parenterálisan kerülnek alkalmazásra, de elvileg lehetséges a rektális alkalmazás is. Megfelelő szilárd vagy folyékony gyógyszer-kiszerelési formák lehetnek például a következők: granulátum, por, tabletta, drazsé, (mikro)kapszula, végbélkúp, szirup, emulzió, szuszpenzió, aeroszol, cseppek vagy injektálható oldatok ampullákban, valamint késleltetett hatóanyag-leadású készítmények. Ezeknek a készítményeknek az előállításához a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozóanyagokat, adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat alkalmazzuk: a készítmény szétesését elősegítő adalékokat, kötőanyagokat, bevonóanyagokat, duzzadást eredményező adalékokat, csúsztatóanyagokat vagy kenőanyagokat, ízanyagokat, édesítőszereket vagy oldódást elősegítő adalékokat.

Gyakran alkalmazzuk például a következő hordozóanyagokat és segédanyagokat: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit, valamint más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, vitaminok, cellulóz (a származékaival együtt), állati és növényi eredetű olajok, polietilénglikol és oldószerek, például sterilizált víz, alkoholok, glicerin és többértékű alkoholok.

A találmányunk szerint előállított gyógyszerkészítményeket olyan adagolási egységekben célszerű előállítani és alkalmazni, amelyek aktív hatóanyag6

HU 207 997 Β ként egy bizonyos dózisban tartalmaznak legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak legalább egy, fiziológiai szempontból megfelelő sóját. Ha szilárd kiszerelési formákról van szó, például tablettákról kapszulákról vagy kúpokról, a dózis akár 500 mg is lehet egységenként, célszerűen 50-300 mg. Az injektálható oldatok ampullánként általában 10100 mg hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége elérheti a 150 mg-ot is. Az (I) általános képletű hatóanyagok és sóik alkalmazott mennyiségei között csekély a különbség.

Abban az esetben, ha felnőtt betegek kezeléséről van szó, az (I) általános képletű hatóanyagokat - hatásosságuktól függően - 20-500 mg, célszerűen mintegy 50-300 mg napi dózisban alkalmazzuk szájon keresztül és mintegy 5-300 mg, célszerűen mintegy 10100 mg napi dózisban alkalmazzuk intravénásán, de a körülményektől függően nagyobb, illetve kisebb dózisok is alkalmazhatók. A napi dózist meg lehet egyszerre is kapni egyetlen kiszerelési egység beadásával vagy több kisebb kiszerelési egység beadásával, de meg lehet kapni osztott dózisok bizonyos időközönkénti alkalmazásával.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak legalább egy, fiziológiai szempontból elfogadható sóját szokásosan használt hordozóanyagokkal, valamint - adott esetben adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal a megfelelő vagy valamilyen megfelelő adagolási formává alakítjuk.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményeket az említett kiszerelési formák előállításakor más, megfelelő hatóanyagokkal is lehet kombinálni: például trombózisgátlókkal, antihiperlipidémikumokkal, analgetikumokkal, szedatívumokkal, antidepresszívumokkal, szívgörcs elleni hatóanyagokkal, kardiotonikumokkal, szívritmust szabályozó hatóanyagokkal, diuretikumokkal, anti hipertenzív uniókkal, beleértve a béta-receptorokat és a kalcium-blokkoló anyagokat, plazmaexpandereket és más érgyógyszereket.

Végül, előállítottunk néhány új intermediert a (I) általános képletű vegyületekhez. Ezek a vegyületek:

-1 -metil-4-imidazolszulfonsav-klorid;

-l,2-dimetil-4-imidazolszulfonsav-klorid;

-l-etil-4-imidazolszulfonsav-klorid.

Ezeket a vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy

a) 1-metil-imidazolt, illetve 1,2-dimetil-imidazolt, illetve 1-etil-imidazolt klórszulfonsavval reagáltatjuk, adott esetben pótlólagos tionil-klorid adagolása mellett; vagy

b) l-metil-4-merkapto-imidazolt, illetve 1,2-dimetil4-merkapto-imidazolt, illetve l-etil-4-merkaptoimidazolt oxidatív halogenezésnek vetünk alá.

Ezt a két eljárást a következőkben részletesebben ismertetjük:

a) A klórszulfonsavas konvertálást célszerűen magasabb hőmérsékleten - előnyösen 130 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten - hajtjuk végre, miközben a keletkező sósavat adott esetben elszívjuk.

Ha a reakciót annak jobb ellenőrizhetősége érdekében tionil-klorid hozzáadásával folytatjuk le, akkor ezt alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 60-80 ’C-on adjuk a kiindulási vegyületek elegyéhez, ezen a hőmérsékleten a reakcióelegy már jól keverhetővé válik és a tionil-klorid gyors reagálása biztosítható.

A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, amikor is ezeknek az imidazol-származékoknak az esetében csaknem tiszta állapotban válnak ki az l-alkil-4-imidazol-szulfonsavkloridok, míg a szintén keletkezett 5imidazol-szulfonsavkloridok túlnyomórészt oldatban maradnak és szulfonsavakká hidrolizálnak. A hidrolízis során fellépő veszteségek csökkentése érdekében ajánlatos a 4-imidazol-szulfonsav-klorid gyors szárítása, célszerűen olyan oldószerekben mint a diklór-metán, olyan szárítóanyagokkal mint a nátrium-szulfát.

b) A szakirodalomból ismeretes eljárással a 2-merkapto-imidazol-származékokat - lehetőleg sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazott - klórral 2-imidazol-szulfonsav-kloridokká oxidáljuk (R. G. Jones és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 71. 4000 [1949]). Az l-alkil-4-merkapto-imidazolt, valamint az 1,2-dialkil4-merkapto-imidazolt hasonló körülmények között vetjük alá oxidatív klórozásnak: hígított sósavval dolgozunk és -10 ’C, valamint 10 ’C közötti hőmérsékletet alkalmazunk hozzávetőlegesen.

A következő előállítási példákkal közelebbről mutatjuk be a találmányunkat.

A példákban szereplő összes vegyület szerkezetét elemanalízissel, infravörös elemzéssel, valamint ’HNMR-spektrumokkal igazoltuk. A példák szerinti eljárásoknál a vákuumot vízsugárszivattyúval hoztuk létre. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzésekhez szilikagéllemezeket (Kieselgel óOF^ special, 0,25 mm, Riedel-de Haen AG, D-3016 Seelze).

A megadott hozamadatokat nem optimalizáltuk.

Az előállítási példákat követően található még a leírásban egy farmakológiai rész is, amelyből ki lehet olvasni a találmányunk szerint előállított vegyületek hatásosságára vonatkozó adatokat. Ebben a részben találhatók összehasonlító adatok is, a referencia-anyagként alkalmazott pentoxifillinre [l-(5-oxo-hexil)-3,7dimetil-xantinra] vonatkoztatva.

Az előállítási példák a következők:

A) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyeknek az X szubsztituense hidroxilcsoport:

1. példa

5-klór-l -metil-4-imidazolszulfonsav előállítása g (0,28 mól) 5-klór-l-metil-imidazolt 200 ml füstölgő kénsavban 4 óra hosszat tartottuk 160-180 ’Con, majd lehűlés után a reakcióelegyet óvatosan jégre öntöttük. A mintegy 1,5 1 mennyiségű, hidegvizes oldatból kikristályosodott a termék. A cím szerinti terméket vizes oldatból kétszer átkristályosítottuk. A nagy, sárgás kristályok olvadáspontja 310 ’C volt. Hozam: 34 g, az elméletileg számított mennyiség 46,9%-a.

HU 207 997 Β

2. példa

-etll-4-imidazolszulfonsav előállítása A 64. példa szerint előállított, 5,6 g (29 mmól) mennyiségű l-etil-4-imidazolszulfonsav-kloridot 70 ml vízben szuszpendáltuk, amíg tiszta oldatot nem kaptunk, amelyet bepároltunk vákuumban, és a kapott maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítottuk. A cím szerinti terméket 5 g (99%-os hozam) mennyiségben kaptuk meg; az olvadáspont 278 °C.

3. példa

-metÍl-4-imldazolszulftmsav előállítása A 2. példában leírtakhoz hasonló módon kaptuk meg a 63. példa szerint előállított l-metil-4-imidazolszulfonsav-kloridból kiindulva mintegy 70%-os hozammal a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja - etanol és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után - 288-289 °C.

4. példa

-metil-2-imidazolszulfonsav előállítása l-Metil-2-merkapto-imidazolt sztöchiometrikusan egyenértékű mennyiségű klórral 10 t/tf%-os sósavoldatban, 2 °C-on oxidálunk, majd az így kapott 1-metil-2-imidazolszulfonsav-kloridot szobahőmérsékleten vízben szuszpendáljuk, míg tiszta oldat nem keletkezik. Ezt vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A 72%-os hozammal kapott cím szerinti vegyület 234-236 °C-on olvad.

5. példa

4-klór-1 -metil-5-imldazolszulfonsav előállítása A 2. példában leírt módon állítottunk elő 4-kIór-lmetil-5-imidazolszulfonsav-kloridból [Μ. H. Fisher, W. H. Nicholson és R. S. Sutart: Can. J. Chem., 39, 1336 (1961)] mintegy 39%-os hozammal 4-klór-l-metil-5-imidazolszulfonsavat, amelynek az olvadáspontja 260-261 “C.

6. példa

J-meti 1-5-imidazolszulfonsav előállítása

Az 5. példa szerint előállított 1 -metil-4-klór-5imidazolszulfonsavból 3,1 g-ot (17 mmólt) feloldottunk 100 ml vízben. A kapott oldatot 0,6 g mennyiségű, szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, rázás közben, 25 °C-on, 3,45xl0·⁵ Pa kezdeti hidrogénnyomás mellett a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztük. A hidrogénezést követően szűréssel eltávolítottuk a katalizátort, majd - vákuumlepárlással a vizet. A visszamaradt kristályos anyagot etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 1,5 g (58,5%) mennyiségben kaptuk meg. Az olvadáspont: 286-287 °C.

B) Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése

I

R⁴-N-R⁵ általános képletű csoport

7. példa

N-(3-morfoli no-propil)-]-metil-4-imidazolszulfonsavamid (hidroklorid) előállítása ml (0,17 mól) 3-morfolino-l-amino-propánból és 50 ml acetonitrilből (illetve diklór-metánból) oldatot készítettünk. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 150 ml acetonitrilben 30 g-ot (0,17 mmólt) tartalmazott a 63. példa szerint előállított l-metil-imidazol-4-szulfonsav-kloridból. Jeges vizes külső hűtéssel a reakcióelegy hőmérsékletét a környezet hőmérsékletén vagy azalatt tartottuk. A reakcióelegyet 6 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. A kivált csapadékot nuccsoltuk és átkristályosítottuk acetonitrilből. Ilyen módon hídrokloridsó alakjában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet 46 g (85%) mennyiségben. Az olvadáspont 207-208 °C.

A szabad bázist úgy állítottuk elő, hogy a hidrokloridsót diklór-metánban szuszpendáltuk és összeráztuk 1 normálos kálium-karbonát ekvivalens mennyiségű oldatával. Ezt követően elválasztottuk a vizes fázist, majd a szárítás és az oldószer vákuumlepárlása után visszamaradt maradékot átkristályosítottuk acetonitrilből. A szabad bázisnak az olvadáspontja 138-139 °C volt.

8. példa

N-(3-morfolino-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid előállítása

250 ml vízben, 25 °C-on, 3,45xl0⁵ Pa nyomáson, 3 g szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk 16,7 g (46,5 mmól) 5-klór-N-(3-morfolino-1 -propil)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidrokloridot, amelyet a 32. példa szerint állítottunk elő. A szűrés és vákuumbepárlás után visszamaradt anyagot telített kálium-karbonát-oldattal kezeltük.

Az így felszabadított szabad bázist extrabáltuk diklór-metánnal és dioxán/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítottuk. A 7. példa szerinti vegyülettel azonos, kristályos cím szerinti vegyületet 6,3 g mennyiségben (43%) kaptuk meg.

A 7. példában leírt módon állítottuk elő l-metil-4imidazolszulfonsav-kloridból és az I. táblázat b) soraiban megnevezett aminokból az ugyanennek a táblázatnak az a) soraiban megnevezett (I) általános képletű vegyületeket. A b) sorban és a táblázat utáni példákban a kiindulási vegyület után a zárójelbe tett betűk a vegyület beszerzési forrására, az 1. ... 13. számok pedig a vegyület előállítását ismertető irodalomra, illetőleg a vegyület előállításának alábbi ismertetésére utalnak.

Irodalmi utalások az alábbi táblázatokban és példákban:

1. Fr. C. Whitmore etc. J. Am. Chem. Soc. 66, 725 (1944)

2. M. Frankéi etc. J. Am. Chem. Soc. 72, 81 (1950)

3. W. Huber etc. Acta Anaesthesiol. Ital. 34 (6),893 (1983)

5. M. Zief és J. Ph. Mason J. Org. Chem. 8,1 (1943)

6. DOS 2809377

HU 207 997 Β

7. T. Ueda és K. Ishizaki Chem. Pharm. Bull. 15 (2), 228 (1967)

	(Chem. Abstr. 1153771) (1967)	66:
EP199963	(Chem. Abstr. 113536e)	106:
J. Corse, J. T. Bryant és H. A. Shonle	J. Am. Chem. Soc.	68,

1905 (1946)

10. Az l-(trimetil-szilil-amino)-N-etil-N-izopropil-3propil-amint N-etil-N-izopropil-trimetilén-diaminból (9.) állítjuk elő, N-metil-N-trimetil-szililtrifluor-acetamiddal (A) szobahőmérsékleten történő reagáltatás útján.

11. A 4-(8-aza-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-iI)-butil-amint 4-/(8-aza-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-l-il)/-butironitrilből állítjuk elő, Raney-nikkel jelenlétében 100— 150 °C történő hidrogénezéssel; golyóscsőben 4-5 Pa nyomáson desztilláljuk.

A kiindulási nitrilt 8-aza-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekánból (A) állítjuk elő 4-bróm-butironitrillel (A) toluolban, kálium-karbonát jelenlétében forralva.

12. Az N-butil-(3-morfoIino-l-propil)-amint 3-morfolino-propil-aminból (A) és n-butiraldehidből, nátrium-ciano-bór-hidriddel metanolban történő reduktív aminálással állítjuk elő.

13. Az N-(3-amino-propil)-tiomorfolin előállítási eljárását az I. táblázat után részletesen ismertetjük.

A vegyületek beszerzési forrásai (a) Aldrich, Steinheim, NSZK (J) Janssen Chimica, Briiggen, NSZK (E) EMKA-Chemie dr, Manfred Kleemann GmbH,

Markgröningen NSZK

/. táblázat

Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek (1) általános képletében X jelentése

R⁴-N-R⁵ általános képletű csoport

A példa sorszáma	A vegyületek megnevezése	Olvadáspont (°C) és az átkristályosításhoz használt oldószer
9.	a: N-(2-morfolino-ctil)-l- metil-4-imid- azolszulfonsavamid	142-143 (EtOH)
b: 2-morfolino-etil-amin	(A)
10.	a: N-(4-morfolino-butil)-lmetil-4-imid- azolszulfonsavamid-hidro- klorid	175-176 (CH3CN)
b: 4-morfolino-butil-amin	1.
11.	a: N-(5-morfolino-pentil)l-metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	195-196 (EtOH)
b: 5-morfolino-pentil-amin	2.

A példa sorszáma	A vegyületek megnevezése	Olvadáspont (°C) és az átkristályosításhoz használt oldószer
12.	a: N-(3-morfolino-2-metil1 -prop i 1)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	164-165 (EtOH)
b: 3-morfolino-2-metil-lpropil-amln	3.
13.	a: N-(3-tiomorfolino-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	224(EtOH/Me- OH)
b: 3-tiomorfolino-propilamin = N-(3-amino-propil)-tiomorfolino	13.
14.	a: N-(4-/morfolino-metiI/benzil)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	272-273 (EtOH/MeOH)
b: 4-(morfolino-metil)-benzilamin	4.
15.	a: N-butil-N-(3-morfolino1 -propil)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	176 (CH3CN)
b: N-butil-N-(3-morfolinol-propil)-amin	12.
16.	a: N-(2-piperidino-etil)-lmetil-4-imid- azolszulfonsavamid-hidro- klorid	188-189 (CH3CN)
b: 2-piperidino-etil-amin	(A)
17.	a: N-(3-/2-metiI-piperidino/-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	186-187 (CH3CN)
b: 3-(2-metil-piperidino)propil-amin	(J)
18.	a: N-(5-piperidino-pentil)1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	180-181 (i-PrOH)
b: 5-piperidino-pentil-amin	3.
19.	a: N-[4-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-i l)-bu til] -1 metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	164-165 (1-PrOH/EtOH)
b: 4-(8-aza-l,4-dioxaspiiO[4,5]dec-8-il)-butil-amin	11.

HU 207 997 Β

A példa sorszáma	A vegyületek megnevezése	Olvadáspont (°C) és az átkristályosításhoz használt oldószer
20.	a: N-(2-pirrolidino-etil)-l- metil-4-imid- azolszulfonsavamid-hidro- klorid	149-150 (EtOH)
b: 2-pirrolidino-etil-amin	(A)
21.	a: N-(2-/l-metil-2-pirrolidin il/-etil)-1 -metil-4-imid- azolszulfonsavamid-hidro- klorid	163-164 (EtOH/ i-PrOH)
b: 2-(l-metil-2-pirrolidinil)-l-etil-amin	(A)
22.	a: N-/3-(dimetil-amino)propil/-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid	190-191 (EtOH/ i-PrOH)
b: 3-(dimetil-amino)-propil-amin	(A)
23.	a: N-{3-(bisz/2-metoxietil/-amino)-propil )-4imidazolszulfonsavamid ‘H-NMR (DMSO):ö = 7,70, 7,78 (s, imidazol-protonok), 7,30 (t,-N/7-) 3,70 (s, >N-CH3, 3,35 (t, -CH2-C772-O-), 3,20 (s, CH3-O-), 2,80 (quad. -NH-CH2-CH2~), 2,55, 2,45 (t, >N-C/72CH2-), 1,50 (quint, -CH2-C//2~CH2-)	olajszerű anyag
b: 3-(bisz/2-metoxi-etil/amino-propil-amin	1.
24.	a: N-/3-(dibenzil-amino)propil/-l-metil-4-imid- azolszulfonsavamid	123-124 (EtOH/ i-PrOH)
b: 3-(dibenzil-amino)-pro- pil-amin	8.
25.	a: N-(4-/4-hidroxi-fenil/-pi- perazino)-1 -metil-4-imid- azolszulfonsavamid	259-260 (EtOH/H2O)
b; 4-(4~hidroxi-fenil)-piperazin	(E)
26.	a: N-(3-/4-benzil-l-piper- azinil/-propil)-1 -metil-4imidazolszulfonsavamid- hidroklorid	179-180 (EtOH)
b: 3-(4-benzil-l-piperazinil)-propil-amin	7.

Az I. táblázat 13/b vegyületét - az N-(3-amino-propil)-tiomorfolint - a következőképpen állítottuk elő:

150 ml abszolút kloroformban feloldottunk 18 g (sd67 mmól) N-(3-bróm-propil)-ftálimidet, 6,9 g (76 mmól) tiomorfolint és 6,8 g (68 mmól) trietil-amint. Az oldatot 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, argonatmoszférában. A vákuumbepárlást követően kapott maradékot felvettük izopropanollal. A jeges fürdőben hűtésre kiváló csapadékot leszűrtük. A szűrletet vízzel elegyítettük, majd 4 normálos sósavoldattal a pH-t beállítottuk 4 és 5 közé. Az így kapott oldatot kiráztuk diklór-metánnal, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradt, vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal egységesnek talált anyagot - a nyers N-(3-tiomorfolino-propil)-ftálimidet - közvetlen hidrazinolízisnek vetettük alá: a nyerstermékből 14 g-ot (48 mmólt) feloldottunk 70 ml abszolút etanolban. Az oldatot cseppenként adagoltuk 70 °C-on 3 g (48 mmól) 80 m%-os hidrazin-h idráttal. Ennek következtében hamarosan csapadék - ftálazin - vált ki. A reakcióelegyet 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd - a reakció teljessé tétele érdekében - további 0,5 g (8 mmól) hidrazin-hidrátot adtunk hozzá, és a refluxoltatást további két órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 5 ml vízzel és 10 ml koncentrált sósavoldattal körülbelül 1-re állítottuk. Az így kapott elegyet 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd a kivált csapadékot leszűrtük és mostuk vízzel. A szűrletet semlegesítettük és vákuumban szárazra pároltuk. Az etanol beadagolására kivált sót leszívattuk. A szűrletet bepároltuk vákuumban és a visszamaradt, 9 g mennyiségű anyagot desztilláltuk. A cím szerinti vegyületet színtelen, olajszerű anyag formájában kaptuk meg, miután légfürdőn, 180 °C-on 13,4 Pa nyomáson ledesztilláltuk. Ilyen módon 2 g anyagot kaptunk és ez a mennyiség az elméletinek 20%-a.

27. példa

N-3-(4-metil-piperazinol-propil)-I-meri 1-4Ímidazoszulfonsavamid-dlhidrogénfumarát előállítása

A 7. példában leírt módon szabad bázis formájában állítottuk elő a cím szerinti vegyületet l-metil-4-imidazolszulfonsav-kloridból és 3-(4-metil-piperazino)propil-aminból. A szabad bázisból molárisán kétszeres mennyiségű fumársav etanolos oldatával állítottuk elő mintegy 42%-os hozammal a kikristályosodó dihidrogénfumarátsót, amely 209-210 °C-on olvad.

28. példa

N-(3-/4-benziTN-metil-aminol-propil)-l -metil-4imidazolszulfonsavamid-hidrogénfumarát előállítása A 7. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő szabad bázis formájában a cím szerinti vegyületet 1metil-4-imidazolszulfonsav-kloridból és 3-(N-benzilN-metil-amino/-l-propil-aminból (A) kiindulva. A szabad bázisból ekvimoláris fumársav etanolos oldatával kristályos hidrogénfumarátot készítettünk, amelynek az olvadáspontja 184-185 “C. A hozam 53,4%-os volt.

HU 207 997 Β

A 7. példánál ismertetett módon állítottuk elő a következő példák szerinti vegyületeket is:

29. példa

N-(3-morfolino-propil )-l-metil-2-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid előállítása

Kiindulási anyagok: l-metil-2-imidazolszulfonsav-klorid és 3-morfolino-propil-amin (A)

Olvadáspont: 177-178 °C (etanolból végzett átkristályosítás után)

30. példa

N-(2-morfolino-etil)-l-metil-2-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid előállítása

Kiindulási anyagok: l-metil-2-imidazolszulfonsavamidklorid és 2-morfolino-etil-amin

Olvadáspont: 197-198 °C (etanolból végzett átkristályosítás után)

31. példa

N-(3-morfolino-propil)-4-klór-l-metil-5-imidazolszulfonsavamid előállítása

Kiindulási anyagok: 4-klór-l-metil-5-imidazolszulfonsav-klorid és 3-morfolino-propilamin

Olvadáspont: 113-114 °C (etanolból átkristályosítva)

32. példa

N-(3-morfolino-propil)-5-klór-l-metil-4-imidazol~ szulfonsavamid-hidroklorld előállítása

Kiindulási anyagok: 5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsav-klorid és 3-morfolino-propilamin

Olvadáspont: 179-180 °C (metanol és izopropanol elegyéből végzett átkristályosítás után)

33. példa

N-(3-morfolino-propil)-],2-dimetil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid előállítása

Kiindulási anyagok: l,2-dimetil-4-imidazolszulfonsavklorid és 3-morfolino-propil-amin

Olvadáspont: 181-182 °C (etanolból átkristályosítva)

34. példa

N-(5-morfolino-1 -pentil)-5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid előállítása

Kiindulási anyagok: 5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsav-klorid és 5-morfolino-pentilamin

Olvadáspont: 218-219 °C (etanolból végzett átkristályosítás után)

35. példa

N-(3-morfolino-propi.l)-l-propil-4-imidazolszulfonsavamid és N -(3-morfolino-propil)-l-propil-5imidazolszulfonsavamid előállítása a 4-es és 5-ös helyzeti izomerek elegyének formájában

Kiindulási anyagok: a 66. példa szerinti, l-propil-4imidazolszulfonsav-kloridból és l-propil-5-imidazolszulfonsav-kloridból álló izomerelegy, valamint N-(3-aminö-propil)-morfolin 20,4:79,5 tömegarányban

Ez az elegy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel, modifikált szilikagélen (RP 18, Merck), víz/ecetsav/acetonitril 7,5:1,5:1 térfogatarányú eluálóelegyével szétválasztható.

36. példa

N-(3-morfolino-propil )-1-(n-butil)-4-imidazolszulfonsavamid és N-(3-morfolino-propil)-l-(n-butil)-5-imidazolszulfonsavamid előállítása a 4-es és az 5-ös helyzeti izomerek elegyének formájában

Kiindulási anyagok: a 67. példa szerinti, l-butil-4imidazolszulfonsav-kloridból és l-butil-5-imidazolszulfónsav-kloridból álló izomerelegy, valamint N-(3-amino-propil)-morfolin 68,1:17,5 tömegarányban

Ez az elegy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel, modifikált szilikagélen (RP 18, Merck), víz/ecetsav/acetonitril 7,5:1,5:1 térfogatarányú elegyével szétválasztható.

37. példa

N-(3-morfolino-propil)-l-etil-4-imidazolszulfonsavamid-hldrogénfumarát előállítása A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állítottuk elő. A 64. példa szerint készített, 10 g mennyiségű (51 mmól) l-etil-4-imidazolszulfonsavkloridot 200 ml acetonitrilben 7,5 ml (51 mmól) 3morfolino-propil-aminnal reagáltattuk, és a keletkezett reakcióelegyet megfelelően feldolgoztuk. Az így kapott hidrokloridsót feloldottuk metanolban, és szabad bázist képeztünk ekvivalens mennyiségű nátrium-metilát metanolos oldatával. Vákuumbepárlás után olajszerű anyagot kaptunk, amelyet - miután hozzáadtunk hidrogénfumarát formájában ekvivalens mennyiségű fumársavat etanolos oldatban - kikristályosítottunk. A termék 148-149 °C-on olvadt.

38. példa

N-( 1,3-dimorfolino-2 -propil)-] -metil-4-imidazolszulfonsavamid előállítása 4 g (17,5 mmól) l,3-dimorfolino-2-propil-apiint (5) és 3,5 g (17,5 mmól) MSTFA-t [vagyis: N-metil-N(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot] argonatmoszférában egyesítettünk és az elegyet 17 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. Ezt követően a keletkezett tiszta oldatot 40 °C-on és 13,4 Pa nyomáson bepároltuk. A keletkezett olajszerű anyagot 20 ml abszolút diklór-metánban feloldott, 3,16 g (17,5 mmól) mennyiségű 1 -metil-4-imidazolszulfonsav-kloriddal reagáltattuk keverés közben, 20 ’C-on. A reakcióelegyet ezt követően 6 óra hosszat kevertettük 20 ’Con, majd az oldószert 2,4xl0³ Pa nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradt olajszerű anyagot kikristályosítottuk izopropanolból. Aktívszenes színtelenítést követően metanol és izopropanol elegyéből végeztük el az átkristályosítást. Ilyen módon a cím szerinti ve11

HU 207 997 Β gyületet 3,9 g (60%) mennyiségben kaptuk meg. A tennék olvadáspontja 191-192 ’C.

39. példa

N-(3-/N-metil-N-iz,opropil-amino/-propil)-1-rnetil4-imidazolszulfonsavamid előállítása

100 ml acetonitrilben feloldottunk 13 g (0,06 mól) 1(trimetil-szilil-amino)-N-etil-N-izopropil-3-propil-amint (10.) és az oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzácsepegtettük a 63. példa szerint előállított 10,8 g (0,06 mól) l-metil-4-imidazolszulfonsav-klorid oldatát, majd a keletkezett elegyet 6 óra hosszat kevertettük. Ezt követően az elegyet bepároltuk vákuumban és a visszamaradt anyagot izopropanolból átkristályosítottuk. A cím szerinti vegyületet 5,7 g (29,2%) mennyiségben kaptuk meg. A tennék olvadáspontja: 145-146 ’C.

40. példa

N-( 4-1 hidroxi-fenil/-piperazino )-5 -klór-1 -metil-4 imidazolszulfonsavamid előállítása

250 ml kloroformban feloldottunk 16 g (90 mmól)

-(4-hidroxi-fenil)-piperazint, és az így kapott oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 250 ml kloroformban 20 g (93 mmól) 5-klór-l-metil-4-imidazolszu1fonsav-kloridot tartalmazott. Az elegyhez ezt követően hozzácsepegtettünk 41 ml (0,3 mól) trietil-amint. Amikor 6 órai keverést követően - a keverést a környezet hőmérsékletén végeztük - vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel megállapítottuk, hogy már nem volt jelen savklorid, a keletkezett csapadékot leszűrtük, többször mostuk vízzel, szárítottuk és acetonitrilből átkristályosítottuk. A cím szerinti vegyületet 22 g mennyiségben, 66,3%-os hozammal kaptuk meg. Az olvadáspont 249-250 °C volt.

4J. példa l-II-metil-5-klór-4-imidazolszulfonil/-4-(4-ll-metil-5-klór-4-imidazolszulfonil-oxil-fenil)-piperazin előállítása

A 40. példában leírtak szerint keletkezett anyalúgot bepároltuk vákuumban. A visszamaradt anyagot mostuk vízzel, és átkristályosítottuk víz és etanol elegyéből. Ilyen módon 3,5 g mennyiségben, 21,1%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 196-197 ’C.

42. példa

4-'l -metil-4-imidazolszulfonil/-tetrahidro-4H-l ,4tiazin előállítása ml acetonitrilben feloldottunk 1,51 ml (15 mmól) tiomorfolint, és az így kapott oldathoz keverés közben, a környezet hőmérsékletén hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 2 g-ot (11 mmólt) tartalmazott a 63. példa szerint előállított l-metil-4-imidazolszulfonsav-kloridból valamint 20 ml-t acetonitrilből. A kapott reakcióelegyet 6 óra hosszat kevertettük, leszűrtük, majd bepároltuk vákuumban. A visszamaradt anyagot átkristályosítottuk, izopropanolból. így 1,37 g mennyiségben, 50%-os hozammal állítottuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja

154-155 ’C.

A 42. példában leírtak szerint állítottuk elő a II. táblázatban felsorolt vegyületeket is.

II. táblázat

A 42. példánál leírtak szerint előállított vegyületek

A példa sorszáma	Az előállított vegyületek és a kiindulási anyagok megnevezése [a) illetve b) sorok]	Olvadáspont (°C) és az átkristályosításhoz használt oldószer
43.	a: 1 -(3-/1-mctil-5imidazolszulfonilamino/-propil)-2-pírrolidinon	125-126 (i-PrOH)
b: N-/3-amino-propil/-2-pirrolidinon és l-metil-4-imidazolszulfonsav-klorid	(A)
44.	a: N-/3-metoxi-propil/-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid	95-96 (i-PrOH)
b: 3-metoxi-propilamin (2 mól 1 mól savkloridra) és 1-metil-4-imid- azolszulfonsav-klorid	(A)
45.	a: N-(4-hidroxi-fene- til)-1 -metil-4-imid- azolszulfonsav	207-208 (H2O)
b: tiramin és 1 -metil4-imid- azolszulfonsav-klo- rid diklór-metánban	(A)
46.	a: N-(4-hidroxi-fenc- til)-5-klór-1 -metil-4imidazolszulfonsavamid	170 (H2O)
b: tiramin és 5-klórl-metil-4-imid- azolszulfonsav-klorid diklór-metánban,
47.	a: 1,6-bisz(5-klór-1 - metiI-4-imid- azolszulfonamido)- hexán	209-210 (H2O/MeOH)
b: hcxametilén-di- amin és 5-klór-l-metil-4-imidazoiszuifonsav-klorid	(A)

HU 207 997 Β

A példa sorszáma	Az előállított vegyületek és a kiindulási anyagok megnevezése [a) illetve b) sorok]	Olvadáspont (°C) és az átkristályosításhoz használt oldószer
48.	a: N-(2-ciano-etil)-l - metil-4-imid- azolszulfonsavamid	122-124 (EtOH)
b: 3-amino-propionitril és l-metil-4imidazolszulfonsavklorid	(A)
49.	a: N-(5-ciano-pentil)- l-metil-4-imid- azolszulfonsavamid 1	92-94 (H2O)
b: 6-amino-kapronitril és 1-metil-4-imidazolszulfonsav-klorid	(A)

50, példa

N-(3-propargil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid előállítása ml diklór-metánban feloldottunk 1,14 ml (16,6 mmól) propargil-amint (A), majd a keletkezett oldatot lehűtöttük -20 °C-ra, és további hűtés mellett állandó keverés közben hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 40 ml diklór-metánban feloldva 3 g (16,6 mmól) mennyiségű, a 63. példa szerint előállított l-metil-4imidazolszulfonsav-kloridot tartalmazott. Ezt követően hagytuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. A közben kivált- csapadékot leszívattuk és átkristályosítottuk izopropanolból. A cím szerinti vegyületet ilyen módon 1,5 g mennyiségben, 45,3%-os hozammal állítottuk elő. Az olvadáspont 145’C volt.

57. példa

4-(2-/1 -metil-4-lmidazolszulfonil-amino/-etil)-fenoxi-ecetsav előállítása ml vízben feloldottunk 9,7 g (79 mmól) káliumkarbonátot, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 6,3 g (32 mmól) 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsavat (6.), és az elegyet 5 percen át kevertettiik. Az így kapott szuszpenzióhoz lassú ütemben hozzáadtunk egy másik szuszpenziót, amelyet úgy készítettünk, hogy 20 ml vízben szuszpendáltunk 5,8 g-ot (32 mmólt) a 63. példa szerint előállított l-metil-4-imidazolszulfonsav-kloridból. Az így keletkezett elegyet felmelegítettük 80 °C-ra és ezen a hőmérsékleten kevertettük 2 óra hosszat. Amint a reakcióelegy lehűlt a környezet hőmérsékletére, 2 normális sósavval 4-re állítottuk be a pH-t. A keletkezett csapadékot elválasztottuk, többször mostuk vízzel és hígított ecetsavból átkristályosítottuk. A cím szerinti vegyületet ilyen módon 6 g mennyiségben, 55,2%-os hozammal kaptuk meg. Az olvadáspont 203-204 °C volt.

52. példa

4-(2-/5-klór-l-metti-4-imldazolszulfonil-amino/etil)-fenoxi-ecetsav előállítása

Az 51. példában ismertetett módon jártunk el. A cím szerinti vegyületet 5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsav-kloridból és 4-(2-amino-etil)-fenoxiecetsavból állítottuk elő, 29%-os hozammal. A vízből átkristályosított termék olvadáspontja 174-175 ’C volt.

53. példa

N-(3-morfolino-l -propil)-! -metil-5-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid előállítása A 31. példa szerint előállított N-(3-morfolino-propil)-4-klór-l-metil-5-imidazolszulfonamidból 1 g-ot (2,8 mmólt) feloldottunk 130 ml 25 v%-os vizes etanolban. A kapott oldathoz hozzákevertünk szénhordozós palládium katalizátort 0,3 g mennyiségben és a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztük rázás közben, 3,45xl0⁵ Pa kezdeti hidrogénnyomás biztosításával. A katalizátort ezt követően leszűrtük, a szűrletet bepároltuk vákuumban és a visszamaradt anyagot etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 0,8 g mennyiségben, 88%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 205-206 ’C.

54. példa

1,6-bisz(l -metil-4-imidazolszulfonamido)-hexán előállítása

A 47. példa szerint előállított l,6-bisz(5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonamido)-hexánból 13 g-ot (27 mmólt) 250 ml 1 normálos nátrium-hidroxid-oldatban rázás közben hidrogéneztünk 3 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, 3,45xl0⁵ Pa kezdeti hidrogénnyomás biztosításával, a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A katalizátor kiszűrését követően a szűrletet vákuumban bepároltuk és a visszamaradt anyagot átkristályosítottuk víz és metanol elegyéből. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kaptuk meg, 153-154 ’C olvadásponttal, 6,1 g mennyiségben, 55%-os hozammal.

55. példa

N-(3-/]-piperazinil/-propil)-l-metil-4-iimdazolszulfonamid-hidroklorid előállítása A 26. példában leírt módon előállított N-(3-/4-benzil-1 -piperazinil/-1 -propil)-1 -metil-4-imidazolszulfonamid-hidrokloridból 3 g-ot (7,2 mmólt) feloldottunk egy olyan oldatban, amely 30 ml etanolt és 150 ml 25%-os ammónium-hidroxidoldatot tartalmazott, majd a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztünk 3,45x1ο⁵ Pa kezdeti hidrogénnyomás biztosításával, a környezet hőmérsékletén, 1 g szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. Ezt követően a katalizátortól elválasztott szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradt anyagot átkristályosítottuk etanolból. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 1,4 g mennyiségben, 59%-os hozammal kaptuk meg. Az olvadáspont 174-175 ’C volt.

HU 207 997 Β

56. példa

4-metil-4-(3-H -metil-4-imidazolszulfonsavamidol l-propil)-morfolinium-jodid előállítása A 7. példa szerint előállított N-(3-morfolino-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonamidból 2 g-ot (6,9 mmólt) 50 ml acetonitrilben feloldott, 0,48 ml (7,6 mmól) mennyiségű jód-metánnal elegyítettük, és a kapott oldatot 8 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. A keletkezett csapadékot elválasztottuk, acetonitrillel jól kimostuk és megszárítottuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 2,5 g mennyiségben, 84%-os hozammal állítottuk elő. Az olvadáspont 204205 °C volt.

57. példa

4-(]-inetil-4-imidazolszulfonil)-tetrahidro-4H-l ,4tiazin-1,1 -dioxid előállítása A 42. példa szerint előállított 4-(l-metil-4-imidazolszulfonil)-tetrahidro-4H-l,4-tiazinból 1 g-ot (4 mmólt) felvettük 10 ml kloroformmal és 0-5 °C-on cseppenként reagáltattuk 1,39 g (8 mmól) m-klór-peroxi-benzoesav oldatával. Amint az elegy felmelegedett a környezet hőmérsékletére, a kevertetést 2 óra hosszat tovább folytattuk. A keverés közben kivált csapadékot leszívattuk és átkristályosítottuk vízből. Az így előállított 0,3 g mennyiségű (26,6%) termék olvadáspontja 179-180 °C volt.

58. példa

4-(4-/5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonil/-piperaz,inilfifenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása A 40. példa szerint előállított N-(4-/4-hidroxi-fenil/-piperazino)-5-klór-l-metil-4-imidazolszulfonsavamidból 2 g-ot (5,6 mmólt) felvettünk 70 ml etanollal, hozzátettünk 0,22 g (5,5 mmól) nátrium-hidroxidot, majd a keletkezett elegyet 30 percen keresztül kevertettük, és hozzácsepegtettünk 0,86 g (6 mmól) brómecetsav-etil-észtert (A). Az elegyet 6 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd - tekintettel arra, hogy az átalakulás még nem fejeződött be - beadagoltunk még 0,42 g (2,5 mmól) bróm-ecetsav-etilésztert és 0,12 g (3 mmól) nátrium-hidroxidot, a keletkezett elegyet felmelegítettük 50 °C-ra és mintegy 10 órán keresztül tovább kevertettiink. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároltuk, a maradékot felvettük diklór-metánnal és mostuk 2 normálos nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk vákuumban, majd a kristályos maradékot átkristályosítottuk izopropanolból. Ilyen módon 0,8 g mennyiségben, 32%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 148-149 °C.

59. példa

N-(6-amino-hexil)-I -metil-4-imidazolszulfonsavamid-dihidroklorid előállítása A 49. példa szerint előállított N-(5-ciano-pentilamino)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamidból 2,6 g-ot (10 mmólt) feloldottunk 50 ml 5 normálos etanolos ammónium-hidroxid-oldatban a kapott oldathoz hozzákevertünk 1 g Raney-nikkel katalizátort és a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztünk rázás közben, 3,45xl0⁵ Pa kezdeti hidrogénnyomás biztosítása mellett. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort leszűrtük, és a szűrletet bepároltuk vákuumban. A visszamaradt olajszerű anyagot feloldottuk abszolút etanolban, majd etanolos sósav adagolásával kristályos só formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja - elválasztást és szárítást követően - 215-223 °C volt. A kapott mennyiség 2,3 g volt, a hozam 69%-os.

60. példa

N-(3-amino-propil)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidroklorid előállítása

Hasonló módon jártunk el mint az 59. példában. Ilyen módon - a 48. példában leírt módon előállított N-(3-ciano-etil-amino)-l-metil-4-imidazolszulfonsavamidbóI kiindulva - 55%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 168-169 °C.

61. példa

N-(3-tiomorfolino-propil)-l -metil-4-imidazolszulfonsavamid-S-oxid-hÍdroklorid előállítása A 13. példa szerint előállított N-(3-tiomorfolinoprop il)-1 -metil-4-imidazolszulfonsavamid-hidrokloridból 3,5 g-ot (10 mmólt) feloldottunk 30 ml 50 v%-os vizes oldatban, majd a keletkezett oldatot -5 °C-on hozzácsepegtettük 1,9 g (9 mmól) nátrium-jodát 25 ml vízzel készített oldatához. A közben keletkezett csapadék további 20 perc elteltével ismét oldatba ment. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagytuk, majd feleslegben alkalmazott nátrium-hidrogén-karbonátot kevertünk hozzá és bepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol (9: 1)-(0: 10) térfogatarányú elegyét használtuk. Az eluáláskor kapott olajszerű anyagot etanolos sósavoldattal hidrokloridsóvá alakítottuk és ezt a sót etanol és metanol elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,2 g anyagot kaptunk 32%-os hozammal. A termék olvadáspontja 186 °C volt.

62. példa

N-l3-(metil-amino)-J -propil/-l-metil-4-imidazolszulfonamid-hidroklorid előállítása

100 ml 25 m%-os ammónium-hidroxid-oldat és

100 ml etanol elegyében feloldottunk 15 g-ot (41,7 mmólt) a 28. példa szerint előállított N-[3-(N-benzilN-metil-amino)-1 -propil] -1 -metil-4-imidazolszulfonamid-hidrokloridból és 2 g 10 m%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradt anyagot etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 2,3 g mennyiségben, 20,5%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti terméket, amelynek az olvadáspontja 169-170 °C.

HU 207 997 Β

C) A közbenső termékek (imidazolszulfonsav-kloridok) előállítása

63. példa ] -metil-4-imldazolszulfonsav-klorid előállítása

250 g (3,05 mól) l-metil-imidazolt olyan módon adtuk cseppenként 600 ml (9,03 mól) klór-szulfonsavhoz, hogy közben az elegy hőmérséklete nem haladta meg a 30 °C-ot. A közben keletkezett sósavat nem szívattuk el. Az 1-metil-imidazol beadagolásának befejezése után a reakcióelegyet 6 órán keresztül 150 ’C-on kevertettük, majd 60 °C-on 340 ml (4,66 mól) tionil-kloriddal elegyítettük és ezt követőleg 100 °C-os fürdőn tartottuk 6 óra hosszat. A környezet hőmérsékletére való lehűlés után a sűrűn folyó reakcióelegyet annyi jégre öntöttük, hogy a végén mintegy 7,5 1 víz/jég elegy maradt. A keletkezett csapadékot nuccsoltuk és rövid ideig szárítottuk a nuccson olyan módon, hogy levegőt szívattunk rajta keresztül. A csapadékot ezt követően felvettük diklórmetánnal, nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban mentesítettük az oldószertől. (Úgy is el lehet járni - bár ez kevésbé előnyös -, hogy a nuccsos szárított csapadékot vékony rétegben 50 ’C-os szárítószekrénybe helyezzük és 2 kPa nyomáson szárítjuk.) Az ilyen módon elállított színtelen kristályok olvadáspontja 89-90 °C volt. A terméket 176 g mennyiségben, 32%-os hozammal állítottuk elő. A melléktermékként keletkezett izomer 5-imidazolszulfonsavnak az anyalúgból való eltávolítása érdekében az anyalúgot a továbbiakban 2000 Pa nyomáson bepárolhatjuk. Etanol beadagolása után kikristályosodik egy imidazolszulfonsav-elegy, amelyet etanolból át lehet kristályosítani.

64. példa

-etil-4-imldazolszulfonsav-klorid előállítása

A 63. példában leírt módon jártunk el és 24,7%-os hozammal kaptuk meg 1-etil-imidazolból kiindulva, klórszulfonsav és tionil-klorid felhasználásával a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 34-35 °C.

65. példa ] ,2-dimetil-4-imidazolszulfonsav-klorid előállítása

A 63. példában leírt módon jártunk el és 30%-os hozammal kaptuk meg 1,2 dimetil-imidazolból kiindulva klórszulfonsav és tionil-klorid felhasználásával a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 9091’C.

66. példa l-propil-4-imidazolszulfonsav-klorid és l-propil-5imidazolszulfonsav-klorld előállítása A 63. példában leírt módon jártunk el és 57%-os hozammal kaptuk meg 1-propil-imidazolból kiindulva klórszulfonsav és tionil-klorid felhasználásával a cím szerinti vegyületet elegy formájában. Az elegy komponenseit - a célnak megfelelően - származékok formájában lehet elválasztani.

67. példa l-butil-4-imidazolszuljonsavamid-klorid és 1-butil5-imidazolszulfonsav-klorid előállítása

A 63. példában leírt módon jártunk el és 17%-os hozammal kaptuk meg 1-butil-imidazolból kiindulva, klór-szulfonsav és tionil-klorid felhasználásával a cím szerinti vegyületeket elegy formájában, amelyet - a célnak megfelelően - szét lehet választani származékok képzése után.

Az A) és B) fejezet példái szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket szemléletesen szerepeltetjük a III. táblázatban. Amennyiben a példák szerint sókat állítottunk elő, ezt a tényt is közöljük a táblázatban. Feltüntetjük ezenkívül a táblázatban azokat az eljárásokat is, amelyek szerint az adott példák szerinti vegyületeket előállítottuk.

///. táblázat

A különböző eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek szubsztituensei

A példa sorszáma	Eljárás	R1	R2	Az SO2X csoport helyzete	X
A)l.	a	ch3-	5-C1	4-	-OH
2.	c	C2Hs-	H	4-	-OH
3.	c	ch3-	H	4-	-OH
4.	c	ch3-	H	2-	-OH
5.	c	ch3-	4-C1	5-	-OH
6.	b	ch3-	H	5-	-OH
B) 7.	e	ch3-	H	4-	(1) képletű csoport
8.	f	ch3-	H	4-	(1) képletű csoport
9.	e	ch3-	H	4-	(2) képletű csoport
10.	e	ch3-	H	4-	(3) képletű csoport
11.	e	-ch3	H	4-	(4) képletű csoport
12.	e	-ch3	H	4-	(5) képletű csoport
13.	e	-ch3	H	4-	(6) képletű csoport
14.	e	-ch3	H	4-	(7) képletű csoport
15.	e	-ch3	H	4-	(8) képletű csoport
16.	e	-ch3	H	4-	(9) képletű csoport
17.	e	-ch3	H	4-	(10) képletű csoport
18.	e	-ch3	H	4-	(11) képletű csoport
19.	e	-ch3	H	4-	(12) képletű csoport
20.	e	-ch3	H	4-	(13) képletű csoport

HU 207 997 Β

A példa sorszáma	Eljárás	R1	R2	Az SO2X csoport helyzete	X
B)21.	e	1 O to	H	4-	(14) képletű csoport
22,	e	-ch,	H	4-	(15) képletű csoport
23.	e	-CH,	H	4—	(16) képletű csoport
24.	e	-CH,	H	4-	(17) képletű csoport
25.	e	-ch.	H	4-	(18) képletű csoport
26.	e	-CH,	H	4—	(19) képletű csoport
27.	c	-ch3	H	4-	(20) képletű csoport
28.	e	-CH,	H	4-	(21) képletű csoport
29.	c	-CH,	H	2-	(22) képletű csoport
30.	e	-CH,	H	2_	(23) képletű csoport
31.	e	-CH,	4-C1	5-	(24) képletű csoport
32.	c	-CH,	5-CI	>1	(25) képletű csoport
33.	e	-CH,	2-CH,	4-	(25) képletű csoport
34.	e	-CH,	5—Cl	4-	(26) képletű csoport
35.	e	-c,h7	H	4—	(27) képletű csoport
		-c,h7	H	5-	(27) képletű csoport
36.	e	-c4h9	H	4-	(27) képletű csoport
		-c4h9	H	5-	(27) képletű csoport
37.	e	-c2h5	H	4-	(28) képletű csoport
38.	g	-CH,	H	4-	(29) képletű csoport
39.	g	-CH,	H	4-	(30) képletű csoport
40.	e	-CH,	H	4—	(31) képletű csoport
41.	m	-CH,	5-CI	d_	(32) képletű csoport
42.	e	-CH,	H	4—	(33) képletű csoport
43.	c	-CH,	H	5-	(34) képletű csoport
44.	e	-CH,	H	4—	(35) képletű csoport
45.	e	-CH,	H	4-	(36) képletű csoport

A példa sorszáma	Eljárás	R1	R2	Az SO2X csoport helyzete	X
B) 46.	e	-CH,	5-CI	4—	(36) képletű csoport
47.	e	-CH,	5—Cl	4-	(37) képletű csoport
48.	e	-CH,	H	4-	(38) képletű csoport
49.	e	-CH,	H	4—	(39) képletű csoport
50.	e	-CH,	H	4-	(40) képletű csoport
51.	e	-CH,	H	4-	(41) képletű csoport
52.	e	-CH,	5-CI	4-	(41) képletű csoport
53.	f	-CH,	H	5-	(42) képletű csoport
54.	f	-CH,	H	4-	(43) képletű csoport
55.	h	-CH,	H	4—	(44) képletű csoport
56.	j	-CH,	H	4—	(45) képletű csoport
57.	k	-CH,	H	4—	(46) képletű csoport
58.	1	-CH,	5-CI	4-	(47) képletű csoport
59.	i	-CH,	H	4—	(48) képletű csoport
60.	i	-CH,	H	4-	(49) képletű csoport
61.	k	-CH,	H	4—	(50) képletű csoport
62.	h	-CH,	H	4—	(51) képletű csoport

A következőkben ismertetjük a farmakológiai vizsgálatok végrehajtását és eredményeit.

/. példa

A vázizom összehúzó képességére gyakorolt hatás krónikus isémla után

Az elmúlt esztendőkben jelentős változásokon mentek keresztül a perifériális erek krónikus elzáródásában megnyilvánuló betegség patofiziológiájára vonatkozó feltételezések, amint a tudományos érdeklődés egyre inkább terelődött a makrocirkulációtól a mikrocírkuláció felé. A mikrocirkulációban jelentkező zavarok annak következtében nyilvánulnak meg, hogy a szövetekhez a szükségesnél kevesebb tápanyag jut, ennek következtében fellép a szövetisémia, amelynek eredményeként funkcionálisan gyengülnek az érintett végtagok. Ebből azt a logikus következtetést lehet levonni, hogy a célszerv vázizomzata egyre inkább az előtérbe kerül. Ez azt jelenti, hogy minden egyes gyógyszeres kezelésnél a terápia célja a teljesítőképes1

HU 207 997 Β ség javítása, illetve - ideális esetben - a normális teljesítőképesség helyreállítása kell hogy legyen. Embereknél a klinikai hatásosságot persze következetes dolog a futószalagon fájdalommentesen megtett útszakasszal is mérni.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeknek a funkciójavító hatására vonatkozó vizsgálatot ezért úgy végeztük, hogy az ismertetésre kerülő kísérleti körülmények között mértük az isémiás vázizomzatban az összehúzó erőt, miközben a kísérletekbe összehasonlító készítményként bevontuk a terápiás célra szokásosan alkalmazott pentoxifillint [lásd a következő szakirodalmi helyeket is: Okyayuz-Baklouti, I.: Muscle Ischaemia, Functional and Metabolic Aspects,

I. Okyayuz-Baklouti és 0. Hudlicka, dr. C. Wolf és fia, München, 103-126. oldalak, 1988; Okyayuz-Baklouti, I., European J. of Pharmacology, 166.75—86 (1989)].

Kísérleti állatokként hím Wistar-patkányokat alkalmaztunk 380-410 g tömeggel. Hexobarbital-narkózisban (^REvipan-nátrium, 200 mg/kg testtömeg, hasüregbe adott injekcióval) az állatoknak egyoldalasán elkötöttük az ágyékukban a jobb oldali combartériát. A sebet úgy kezeltük antibiotikummal, hogy penicillin/szulfonamid porral beszórtuk, majd az operációval ejtett kis sebet lezártuk és az állatokat a teljes kifejlődésükig állandó figyelemmel kísértük. Egy héttel később megkezdtük a hatóanyag orális adagolását (6 mg/kg testtömeg, karböxi-metil-cellulóz-nátriumszuszpenzió) egy torokszondával, és az adagolást napi egy alkalommal, 7.30 és 8.30 között 7 napon keresztül folytattuk. Az összehúzó erőt az utolsó hatóanyag-adag után 24 óra elteltével mértük meg, hogy kizárjuk az akut hatást. A mérést a következő kísérleti előírás szerint végeztük:

Az állatokat ^RNembutallal (Pentobarbital-nátrium, 35 mg/kg testtömeg, hasüregbe adott injekcióval) narkotizáltuk, az érintett végtag izmait szabaddá tettük (Gastrocnemius-Plantaris-Soleus csoport), és az int 50 kg-os előterheléssel hozzákötöttük egy erőmérő műszerhez (Rhema Z6, Rhema-cég, Hofheim). 37 °C-os fiziológiás konyhasóoldattal szuperfúziót alkalmaztunk a kiszáradás és a lehűlés megakadályozására. Az átlagos artériás vérnyomást Statham vérnyomásmérő műszerrel mértük folyamatosan egy kanülözött artérián, hogy ellenőrizzük az állat fiziológiás állapotát a kísérlet alatt. A vémyomásadatokat feljegyeztük. Az összes állat spontán lélegzett egy bevezetett levegőcsövön keresztül.

Ilyen előkészületek után az izmot közvetlen elektromos stimulálással (2,5 mA, 2 Hz) összehúzódásra késztettük (Stimulator I, Hugó Sachs cég, Német Szövetségi Köztársaság). A készítmény hatására jellemző mérési paraméterként a különböző stimulálási időkhöz tartozó, grammokban kifejezett abszolút összehúzó erő szolgált. Mindemellett a krónikusan isémiás vázizomzat kiindulási összehúzó képessége csak jelentéktelen mértékben különbözött a normális izomzatétól: az eltérés összemérhető volt a kísérleti adatok szórásával. Mivel azonban a rosszul ellátott izom gyorsabban fárad, az ennél a kísérletnél alkalmazott 5 perces stimulációs intervallumban az összehúzó erő gyorsabban és nagyobb mértékben csökkent a rossz vérellátottságú izomzatnál mint a normális, nemisémiás izomzat esetében. Ha mármost a stimuláció kezdetéhez tartozó, maximális összehúzó erőt elosztjuk az 5 perces fárasztó stimulálás után megmaradt erővel, megkapjuk az El kifáradási indexet az érintett izomra. A kifáraszthatóság annál nagyobb, minél nagyobb az El számszerű értéke. így az ΕΙ-érték normális - csak vivőanyaggal kezelt - izom esetében az egyes kísérletek szerint 1,78 és 3,29 között volt, amint ez a IV. táblázatból kitűnik. Az isémiás - vagyis a vérrel rosszul ellátott - izom kifáraszthatósága 40-60%-kal nagyobb.

AIV. táblázatban összehasonlítottuk a normális izmok és a rossz vérellátást előidéző kezelésnek alávetett izmok ΕΙ-értékeit. Az adatokból a legegyértelműbben lehet következtetni ama, hogy a funkció a normalizálódás irányába javulhat. Ez azt jelenti, hogy minél kisebb a százalékos változás számértéke, annál hatásosabb a mindenkori készítmény; vagyis például abban az esetben, ha a százalékos változás előjele negatív, a kifáraszthatóság még kisebb is mint a nemisémiás, kezeletlen izom esetében. Minden egyes vizsgált készítménynyel 4-6 egyedi kísérletet végeztünk.

II. példa

A trombózisgátló hatás vizsgálata

A perifériás artériák érelzáródásával kapcsolatos betegségek és más, ezzel a hatóanyagcsoporttal összefüggésben az igénypontokban feltüntetett rendellenességek keletkezésében és lefolyásában fontos tényező a trombózis-jelenség. így a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagokat bevizsgáltuk arra is, hogyan gátolják a lézerrel indukált trombózist [Seiffge, D. és Kremer, E.: Thromb. Rés., 42., 331-341 (1986)]:

Ezeket a kísérleteket mintegy 200 g-os, nőstény Sprague-Dawley patkányokon hajtottuk végre. Az állatokat előgyógykezeltük bőr alá befecskendezett, 0,1 g mennyiségű atropin-szulfáttal, majd elaltattuk őket a hasüregbe injektált 100 mg mennyiségű ketamin-hidrokloriddal és 4 mg mennyiségű xilazinnal. (A mennyiségeket 1 kg testtömegre vonatkoztatjuk.)

A kísérlethez a gázmentesített paraffinolajjal felülrétegzett bélfodor kicsi, mintegy 13 μπι átmérőjű artériáit és vénáit használtuk fel. Egy 4 W-os argonlézerből (Spectra-Physics cég, Darmstadt) származó sugarat egy sugáradaptálásra és beállításra alkalmas szerkezet segítségével bevezettünk egy mikroszkóp (ICM 405, LD ^REpiplan 40/0,60, Zeiss, Oberkochen) invertált sugármenetébe. A sugárzás hullámhosszúsága 514,5 nm volt és a teljesítmény értéke az objektív felett 30 mW. Az expozíciós idő „egyeslövésenként” 1/15öd másodperc volt. Az összes mérési folyamatot videokamerával (^RTrinicon - Röhre, Sony, Köln) felvettük és egy rekorderen (^RSony U-matics 3/4) tároltuk.

A vizsgált hatóanyagokat a kísérletbe bevont állatoknak különböző dózisokban juttattuk be a szervezetükbe: szájon keresztül 1 órával, intravénásán 10 perccel a kísérlet megkezdése előtt. A kontroli-állatok pla17

HU 207 997 Β cébóból kaptak ugyanolyan mennyiséget mint a többiek hatóanyagból. A hatóanyagokat több napon keresztül adagoltuk az állatoknak napi egy alkalommal, egy dózisban. A kiértékeléskor azt vettük figyelembe, hogy hány lézerlövésre volt szükség ahhoz, hogy az érfalon állandó jelleggel megjelenjék egy olyan vérrög, amelynek legalább akkora az átmérője mint az érátmérő fele. Ez azt jelenti, hogy minél nagyobb a lézerlövések száma, annál hatásosabb az ebbe a kísérletbe bevont készítmény. Az V. táblázatban közöljük a trombózisgátlás százalékos értékeit.

///. példa

Az akut toxicitás vizsgálata

Az. LD₅₀-értéktartományt a NIH Medical Research Institute-nál (NMRI) határozták meg szabványszerűen: intravénásán (iv.) vagy intraperitoniálisan (ip.) egy alkalommal hatóanyagot juttattak a szervezetükbe, majd megállapították a hét napon belül bekövetkező elhullások számát. A kapott értékeket ugyancsak az V. táblázatban adjuk meg.

IV. példa

Kiegészítésképpen alkalmazott, speciális vizsgálatok

További, speciális vizsgálatokkal is megegyező módon lehet bizonyítani, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket egyértelműen előnyösebb alkalmazni int a perifériás keringési zavarok elhárítására leggyakrabban terápiásán alkalmazott készítményt, a pentoxifillint.

A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagoknak - például a 7. példa szerint előállított vegyületnek - az az egyik nagy előnyük, hogy gátolják a trombózis kialakulását hiperlipidémiás, spontán magas vérnyomású és emiatt infarktusra hajlamos patkányokban és ateroszklerotikus nyulakban. így a 7. példa szerint előállított hatóanyag hiperlipidémiás, magas vérnyomásban szenvedő patkányok esetén 18%-kal, illetve 32%-kal gátolja a lézernél indukált trombózist, ha 7 napon keresztül testtömeg-kilogrammonként 10 mg, illetve 30 mg mennyiségben alkalmazzuk naponta. Ateroszklerotikus nyulak esetében a gátlás 36%-os, amennyiben ezt a hatóanyagot naponta testtömeg-kilogrammonként 30 mg mennyiségben alkalmazzuk 14 napon keresztül.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható hatóanyagok továbbá nemcsak a lézerrel indukált vérrögképződést gátolják, hanem - főleg a 7. példa szerint előállított hatóanyag - a fotokémiailag indukált trombózist is. Az ennek az igazolására végzett kísérletnél a patkányokat a II. példában leírt módon elaltattuk, majd a kísérleteket 11-50 μ átmérőjű kis bélfodor-artériákon végeztük. A trombózist egy irodalomból ismert módszer szerinti módosítással végeztük (Herrmann, K. H.: Microvasc. Rés., 26. 238-249 [1983]), amely szingulett-oxigén fotokémiai felszabadításán alapszik, amely lokálisan belhám-sérülést eredményez. A kísérletbe bevont állatoknak intravénás injektálással 0,3 ml mennyiségben juttattunk be a szervezetükbe 10 m%-os fluoreszcein-izotiocianát Dextrán 70 oldatot (FITC - Dextrán 70 s, Sigma-cég, München). A kis artériákat mikroszkóp alatt megkerestük és központosán helyeztük el őket a látómezőben. Ezt követően a véredényben levő FITC-dextránt speciális lámpával fényszűrő alkalmazása mellett gerjesztettük (gerjesztés: 490 nm, emisszió: 510 nm).

A vérrögképződés kiértékelésekor azt az időt vettük alapul, amely a gerjesztés időpontjából az első, az érfalon állandó jelleggel megjelenő vérrög kialakulásáig eltelt. Minden egyes állat esetében 5 eret vizsgáltunk meg ilyen módon. Világosan kitűnt, hogy a 7. példa szerint előállított hatóanyag dózisfüggően és statisztikai szempontból szignifikánsan gátolja a trombózis kialakulást: szájon keresztüli alkalmazás esetén 1, 3, illetve 10 mg/kg testtömeg-dózis 69, 75, illetve 130%kal. A pentoxifillin ugyanilyen feltételek mellett csak 29, 18, illetve 68%-os gátlóhatást fejtett ki. Abban az esetben, amikor testtömeg-kilogrammonként 3, illetve 10 mg mennyiségben alkalmaztuk intravénásán a 7. példa szerint előállított hatóanyagot, 36%-os, illetve 56%-os gátlóhatást értünk el. Ugyanilyen körülmények között a pentoxifillin csak 3%-os, illetve 38%-os gátlóhatást mutatott.

„Laser - Doppler - Flowmetrie” (LDF) módszerrel meg lehet mérni a patkányok vázizomzatéban levő kapilláriságyban az eritrozita-fluxust, mégpedig behatolás nélkül és folyamatosan (Laser - Doppler - Flowmeter Perimed PF2, Perimed-cég, Svédország). (Az eritrozita-fluxust úgy kapjuk meg, hogy a lézerbesugárzás alatt elfolyó cellák számát beszorozzuk a sebességükkel.) Ez a technika mindenesetre nem szolgáltat a vérkeringésre abszolút adatokat, hanem voltban adja meg a kvalitatív változásokat. A kapott jel azonban lineáris összefüggésben van a fluxussal. A készüléket a következő értékekre állítjuk be: 12 kHz, 10-szeres erősítés, 1,5 másodperces időállandó, 37 “C.

380-430 g testtömegű hím Wistar-patkányoknál szabaddá tettük a jobb comb artériáját, és egy kis izomfelületen (tibialis anterior) levettük a bőrt és a kötőszövetet, majd a felület fölé 1 mm magasságban szondát helyeztünk. Amíg a görbe nem stabilizálódott, a combartériát egy csipesszel elzártuk. Ennek következtében az ezzel az érrel kiszolgált izomban az LDgörbe gyorsan csökkent, majd - a kollaterális erek spontán kinyílása révén - csekély mértékben megint emelkedett és végül a kiindulási értékhez képest sokkal alacsonyabb szinten beállt. (Az akut ísémiás izomban a maradék vérkeringés mintegy 25%-os.) Ebben az időpontban juttattuk be intravénás infúzióval a vizsgált hatóanyagok vizes oldatait 0,03 és 0,6 mg/kg/perc dózissebességgel. A hatóanyag hatásának mérési paramétereként az eritrozita-fluxusnak a hatóanyag bejuttatása után az okklúzió közben mutatott maximális százalékos növekedése szolgált (lásd ezzel kapcsolatban a következő szakirodalmi helyet is: Okyayuz-Baklouti, I.: European J. of Pharmacology, 166. 75-86 [1989]). Emellett bebizonyosodott, hogy a vér átáramlása a mikrokeringésben például a 7. példa szerint előállított hatóanyag infúzióval való bejuttatását követően nagymértékben és dózistól függően emelkedett: +53,5%-kal

HU 207 997 Β az alacsonyabb és +80,6%-kal a nagyobb dózis esetében. Az összehasonlításként alkalmazott pentoxifillin esetében a növekedés 24,6%-os volt az alacsonyabb dózisnál és 33,1%-os a nagyobb dózisnál. Készítményenként és dózisonként 3-7 állatot vontunk be a kísérletbe.

Az akut isémiás izomnál is hasonló kísérleti körülmények között mértük az összehúzó képességet mint az I. példában. A kezdetben normális vérellátottságú izmot közvetlen elektromos stimulálással (1,2 Hz, 2,5 mA) késztettük izometrikus összehúzódásra. Ezt követően a jobb oldali combartériát egy csipesz segítségével 5 percre okkludáltuk. Az elégtelen tápanyag-ellátás következtében az összehúzó erő jelentős mértékben csökkent (vivőanyag-infúzió). Az eret ezután ismét megnyitottuk és azt tapasztaltuk, hogy az összehúzóképesség az első érelzárás előtti szintre emelkedett. A következő két érelzárás alatt a vizsgálandó készítményeket vizes oldat formájában juttattuk be intravénásán a nyaki vénába. Készítményenként és dózisonként 4-8 állatot vontunk be a kísérletbe.

Összehasonlítottuk az érelzárás alatt hatóanyagadagolás mellet, illetve hatóanyag-adagolás nélkül az összehúzó erő csökkenésére vonatkozóan mért értékeket és a százalékos változást a hatóanyag aktivitásának a megítélésére használtuk fel. Ennek a kísérletnek a során is kitűntek kiváló hatásukkal a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek, például a 7. példa szerint előállított vegyület, amelynél az összhúzó erő 0,03 mg/kgxperc dózissebesség alkalmazása esetén +17,2%-kal, 0,3 mg/kgxperc dózissebesség alkalmazása esetén pedig +25,2%-kal javult; ugyanakkor ha pentoxifillint alkalmaztunk ennél a funkciós vizsgálatnál összehasonlító anyagként, csak jelentéktelen mértékű hatást mértünk.

Az előzőekben ismertetett kísérletek bizonyítják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek kiemelkedően jó hatást gyakorolnak az isémiás izom teljesítőképességére a rossz vérellátásnak mind a krónikus, mind az akut eseteiben. Emellett megemlítjük, hogy a kapilláris átáramlásra gyakorolt kedvező hatás a találmányunk szerint előállítható hatóanyagok esetében az intravaszkuláris trombózissal szemben mutatott kiváló gátló hatással párosul.

IV. táblázat

Patkány-vázizom kifáradási indexe (El)

A vegyület példájának sorszáma	El (normál nem kezelt izom)	El (isémiás kezelt izom)	százalékos változás
1	2,23	2,26	+1,3
3	2,11	2,26	+7,1
7/8	2,78	2,79	+0,3
9	2,24	2,47	+ 10,3
10	2,27	2,19	-3,6
11	2,05	2,52	+22,9
13	3,29	2,95	-10,1
14	2,27	2,57	+13,4
15	1,77	1,96	+ 10,9

A vegyület példájának sorszáma	El (normál nem kezelt izom)	El (isémiás kezelt izom)	százalékos változás
17	2,38	2,04	-14,3
19	1,98	2,20	+11,1
20	2,08	2,56	+23,1
21	1,96	2,34	+19,4
23	1,77	2,18	+23,1
25	1,98	2,11	+6,6
26	1,98	2,49	+25,7
27	1,96	2,6	+32,6
28	1,98	2,27	+14,6
29	1,98	2,74	+38,4
30	3,29	2,82	-14,2
32	2,36	2,51	+6,4
33	2,05	2,30	+12,2
34	1,98	1,98	+0,0
37	2,27	2,09	-7,9
38	1,98	2,18	+10,1
40	2,36	3,18	+34,7
41	1,84	2,18	+18,5
42	2,28	2,84	+24,6
43	1,77	2,29	+29,4
45	1,84	2,14	+16,3
46	2,19	2,05	-6,4
47	2,32	2,46	+6,0
51	2,36	2,92	+23,7
52	1,84	2,16	+17,4
53	3,29	3,18	-3,3
54	1,85	2,55	+37,8
58	2,11	2,07	-1,9
62	1,96	2,5	+27,8
Pentoxifillin	2,23	3,20	+43,5

Minden preparátumra: 6 mg/kg po., 7 napon keresztül, n - 4-6

V. táblázat

Patkány bélfodor-arterioláiban lézerrel indukált trombózis gátlása és a toxicitás

A vegyület példájának száma	Dózis (mg/kg po.)	Százalékos gátlás a kontrolihoz képest	Toxicitás (LDso-tartomány) mg/kg
1	10	13	>200 iv.
3	20	23
7/8	10	36	>100 ív.
10	10	38	>100 iv.
12	20	24	>100 iv.
13	20	14,
14	20	13	>100 iv.
21	20	24
25	10	22	>300 ip.
26	10	24,
27	20	23	>100 ív.
29	10	21	>100 iv.
30	10	45	>100 iv.
32	10	21	>200 iv.

HU 207 997 Β

A vegyület példájának száma	Dózis (mg/kg po.)	Százalékos gátlás a kontrolihoz képest	Toxicitás (LDsn-tano- mány) mg/kg
33	10	18,
34	10	15	>100 iv.
38	10	21,
40	10	17	>1200 ip.
43	20	15,
46	10	29	>1200 ip.
46	30	29,
53	10	18	>100 iv.
54	10	17	>1200 ip.
56	10	24	>100 iv.
57	10	19,

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. i. Eljárás (I) általános képletű imidazolszármazékok és ezek fiziológiai szempontból elfogadható sói előállítására, az (I) általános képletben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

   X jelentése hidroxilcsoport vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, és ebben

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben ciano- vagy aminocsoporttal egyszeresen helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport:

   R⁵ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyben - ha legalább két szénatomot tartalmaz - két szénatom között lehet egy feniléncsoport, és az alifás szénatomok egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek az alábbi szubsztituensekkel:

   - 1-3 szénatomos alkoxiesoport,

   - adott esetben hidroxilcsoporttal vagy karboxil(1-3 szénatomos alkox i)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,

   - cianocsoport,

   - 2-4 szénatomos alkinilcsoport,

   - aminocsoport,

   - -NHR⁶, -N(R⁶)2 vagy -N⁺(R⁶)3 csoport, ahol R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-2 szénatomos alkoxi)-( 1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy feniI-( 1—3 szénatomos alkil)-csoport,

   - [a] általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal,

   - morfolinil-, tiomorfolinil-, piperidinil-, piperazinil-, pirrolodínil- vagy 8-aza-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben egyszeresen helyettesítve lehetnek:

   1-3 szénatomos alkil-, fenil-(l—3 szénatomos alkil)-, hidroxi-fenil- vagy ox o-csoporttal;

   ha a telített heterociklusos csoport nitrogénatomjával kapcsolódik az alkilcsoporthoz, úgy egy R⁶ csoporttal kvatemer kationt is képezhet;

   a tiomorfolinil-csoport kénatomja adott esetben egy vagy két oxigénatomot is hordozhat; vagy

   R⁴ és R⁵ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy tiomorfolino-csoportot képez, ahol

   - a tiomorfolino-csoport kénatomja egy vagy két oxigénatomotis hordozhat,

   - a piperazinocsoport szabad nitrogénatomja helyettesítve lehet egy olyan fenilcsoporttal, amely hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—3 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy [b] általános képletű csoporttal (ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal) van egyszeresen helyettesítve;

   azzal jellemezve, hogy

   a) a szűkebbkörű (la) általános képletnek - ahol R¹ és

   R² jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal megfelelő vegyületek előállítására egy (III) általános képletű vegyületet - ahol

   R¹ és R² jelentése megegyezik a fent megadottal és a 4- vagy 5-helyzet közül legalább az egyikben nincs szubsztituens - szulfonálunk vagy

   b) a szűkebbkörű (la) általános képletnek - ahol R¹ és

   R² jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő imidazolszármazékok előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal és a 4- és 5-helyzetek közül az egyikben klór-, bróm- vagy jódatom szubsztituens van, a másikban nincs szubsztituensszulfonálunk, és a kapott köztiterméket hidrogenolízissel dehalogénezzük, vagy

   c) a szűkebbkörű (la) általános képletnek - ahol R¹ és

   R² jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő imidazolszármazékok előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - hidrolizálunk; vagy

   d) az (la) általános képletnek - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő imidazolszármazékok előállítására egy (VI) vagy (VT) általános képletű imidazolszármazékot - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - oxidálunk; vagy

   e) a szűkebbkörű (Ic) általános képletnek - ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - megfelelő imidazolszulfonamidok előállítására egy (V) általános képletű vegyületet ahol R¹, R² és Y jelentése egyezik a fent megadottal

   - egy (II) általános képletű aminnal - ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; vagy

   f) a szűkebbkörű (ld) általános képletnek - ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal, és a szulfonamidcsoport az imidazolgyűrű 4- vagy 5helyzetében állhat - megfelelő imidazolszulfonamidok előállítására egy (VII) általános képletű imidazolszármazékot - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal, az Y szubsztituensek pedig egymástól függetlenül halögénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot képviselnek 1

   HU 207 997 Β egy (II) általános képletű aminnal - ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, és a kapott köztiterméket hidrogenolízissel dehalogénezzük; vagy

   g) az (Ic) általános képletnek - ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő imidazolszulfonamidok előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és Y jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VIII) általános képletű trialkil-szilil-aminnal - ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal, és az 1-3 szénatomos alkilcsoportok előnyösen metilcsoportok lehetnek - reagáltatunk; vagy

   h) az X helyén -N(R⁴)-R⁵ csoportot - ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal, azzal a megszorítással, hogy R⁴ egy -NH₂ csoportot és/vagy R⁵ legalább egy primer vagy szekunder aminocsoportot hordoz - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására egy (V) általános képletű imidazolszulfonil-halogenidet- ahol R¹, R² és Y jelentése egyezik a fent megadottal - egy olyan (II) általános képletű aminnal reagáltatunk, amely az R⁴ és/vagy R⁵ csoporton legalább egy védett - előnyösen N-benzilezett - aminocsoportot hordoz, majd az így kapott, N-védett szulfonamidról a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy

   i) az X helyén -N(R⁴)-R⁵ csoportot - ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal, azzal a megszorítással, hogy e két szubsztituens legalább egy primer aminocsoportot hordoz - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - előállítására egy (V) általános képletű imidazolszulfonil-halogenidet ahol R¹, R² és Y jelentése egyezik a fent megadottal - egy R⁴ és R⁵ legalább egyike helyén cianocsoporttal helyettesített 1-7, illetve 1-8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű amino-nitrillel reagáltatunk, és a köztitermékként kapott amino-nitril vegyületet a megfelelő aminovegyületté redukáljuk; vagy

   j) az X helyén -N(R⁴)-R⁵ csoportot és ebben R⁵ helyén egy, az R⁵ fenti meghatározásának megfelelő, de legalább egy -N⁺(R⁶)3 kvatemer aminocsoportot vagy egy R⁶ csoporttal kvatemerezett fenti heterociklusos csoportot - ahol az R⁶ szubsztituensek egyenlők vagy különbözők lehetnek és jelentésük megfelel R⁶ fenti meghatározásának - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - előállítására egy, az X helyén -N(R⁴)-R⁵ csoportot és ebben R⁵ helyén valamely legalább egy -N(R⁶)2 általános képletű tercier aminocsoportot - ahol R⁶ jelentése egyezik a fent megadottal - vagy a tárgyi kör szerinti, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó heterociklusos csoportot hordozó szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - valamely a kívánt harmadik R⁶ szubsztituens bevitelére alkalmas alkilezőszerrel alkilezünk; vagy

   k) az X helyén olyan -N(R⁴)-R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ és R⁵ együtt vagy R⁵ önmagában egy szulfoxid- vagy szulfoncsoportot tartalmaz, R¹ és R² jelentése pedig egyezik a fent megadottal, a megfelelő, de az -N(R⁴)-R⁵ csoportban a kívánt szulfoxid- vagy szulfoncsoportok helyén szulfidcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk; vagy

   l) az X helyén olyan -N(R⁴)-R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁵ önmagában vagy R⁴ és R⁵ együtt karboxil-, illetve 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkoxi-fenilcsoportot tartalmaz, R¹ és R² jelentése pedig egyezik a fent megadottal, a megfelelő, de az X helyén álló -N(R⁴)-R⁵ csoport R⁵ szubsztituensében vagy az R⁴ és R⁵ által együtt képezett szubsztituensben legalább egy, fenolos hidroxil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű imidazolszármazékot valamely megfelelő alkilezőszerrel O-alkilezzük; vagy

   m) az X helyén olyan -N(R⁴)-R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ és R⁵ és szomszédos nitrogénatommal együtt egy, a (4-helyzetben [b] általános képletű csoporttal helyettesített fenil)-piperazino-csoportot képez - ahol R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal - egy megfelelő, de -N(R⁴)-R⁵ helyén 4-hidroxi-fenil-piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a fenolos hidroxil-csoporton a [b] csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel - előnyösen egy megfelelő szulfonil-halogeniddel - acilezünk;

   és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott Ímidazolszulfonil-származékot- ha az nem fiziológiásán elfogadható só alakjában keletkezett az eljárás során - ismert módon fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén metilvagy etilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R⁴, R⁵ és X jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, és az -SO₂-X csoport az imidazol-gyűrű 2- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódik - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az X helyén olyan -N(R⁴)-R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyekben

   R⁴ jelentése hidrogénatom;

   R⁵ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben adott esetben két szénatom között egy feniléncsoport lehet, és az alifás szénatomok egyszeresen vagy kétszeresen - előnyösen egyszeresen - helyettesítve lehetnek az alábbi szubsztituensekkel:

   - hidroxi-fenil-csoport,

   - cianocsoport,

   - 2-3 szénatomos alkinilcsoport,

   HU 207 997 Β

   - aminocsoport,

   --NHR⁶ vagy -N(R⁶)₂ csoport, ahol

   R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,

   - morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, piperazino- vagy pirrolidinil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben egy metil-csoporttal, illetve a tiomorfolino-csoport kénatomja egy vagy két oxo-csoporttal lehet helyettesítve, vagy pedig

   R⁴ésR⁵a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy tiomorfolino- vagy piperazino-csoportot képez, és ez utóbbi szabad nitrogénatomján egy 4-hidroxi-fenil- vagy 1-2 szénatomos alkoxikarbonil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén az imidazolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó [c] képletű csoportot, R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű imidazolszulfonil-származék és fiziológiai szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén az imidazolgyűrű 4-helyzetében kapcsolódó [d] képletű csopor5 tót, R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű imidazolszulfonilszármazék és fiziológiai szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   10
6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű imidazolszulfonil-származékot - ahol R¹, R² és X jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerin15 tivel - vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját egy vagy több, a gyógyszerészeiben szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

   20 hogy hatóanyagként N-(2-morfolino-etil)-l-metil-2 imidazolszulfonsavamidot alkalmazunk.
8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(3-morfolino-propil)-l-metil-4imidazolszulfonsavamidot alkalmazunk.