CN1053919A

CN1053919A - 新的咪唑化合物，其制备方法和基于这些化合物的药剂以及某些中间产物

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Publication number: CN1053919A
Application number: CN91100969A
Authority: CN
Inventors: 罗尔夫·格雷沃; 伊斯默翰·阿克亚-巴克罗蒂; 德克·塞夫杰
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1990-02-10
Filing date: 1991-02-09
Publication date: 1991-08-21
Also published as: IL97195A0; HUT56549A; PT96710A; DK0442348T3; CA2035988A1; DE59107999D1; EP0442348A2; ES2090150T3; EP0442348A3; KR910015547A; GR3020570T3; FI910602A; FI910602A0; IE910427A1; AU7084891A; ATE140452T1; HU207997B; JP3026847B2; NO910496D0; MX24463A

Abstract

式I的咪唑化合物式中R¹＝烷基，R²，R³＝H，卤素或烷基，X＝OH或具有某些取代基的酰胺基，制备这些化合物的方法和基于这些化合物的药剂，尤其是用于预防和治疗血流障碍、特别是用于预防和治疗微循环障碍及由微循环障碍产生的疾患的药剂，以及制备式I所示化合物的一些新的中间产物：1-甲基-，1，2-二甲基-和1-乙基-4-咪唑磺酰氯。

Description

循环系统的疾病近年来在总死亡人数中占50%以上，居于首位。而其中又以血栓栓塞并发症为主。虽然经世界范围的积极努力，在解析病因、确证和判断重要的危害因素和发展可靠的治疗方法方面有了进展，但迄今仍然缺乏令人满意的药物疗法（L.Harker：于“血栓和止血讨论会”，Vol.12，No.2，134～155，1986;de Gaetano等，于“用抗血小板药预防血栓形成的现状”31：517～549，1986）。抗血栓和抗出血药治疗的更重要的目的是纠正紊乱了的器官功能（例如，间歇性跛行的肌肉功能），因而通过阻止起初的操作改善了器官的活动质量，並最终防止了致命的后果。

所有50岁以上的人大约5%患有外周血流障碍，其中的10%会发展成危险状态-四肢严重缺血（CLI）。CLI的发病率在每一百万人中每年大约有500到1000人，这些病人中大约有60%可获得血管修复，但大约有20%有遭受截肢的厄运。一年之后，只有大约55%的患者保留有两只下肢，但已有大约25%的患者后来会被截肢，其余的病人会死去。这一简短的叙述给人印象深刻地指出对于外周血流障碍的患者施以早期的有效的药物治疗是必要的。

迄今已知的咪唑磺酰胺主要具有除草和杀生物的特性（参见CA-A-1222752，相当于EP-A-96003;EP-A-95925，EP-A-0298196和EP-A-249938），或适用于纺织助剂或塑料的增塑剂（US-A-3 932 444）或者作为碳酸酐酶的抑制剂（US-A-2 603 649）。

现已发现，一系列新的咪唑化合物（咪唑磺酸和咪唑磺酰胺）出人意外地具有很有用的药理特性，尤其是具有使得有可能预防和治疗血流障碍，特别是预防和治疗微循环障碍及由此引起的疾病的这样一些药理特性。所涉及的是下式Ⅰ所示的化合物，因此本发明的对象是这些化合物及其在生理上可接受的盐。

式中

R¹＝（C₁～C₆）-烷基，

R²，R³＝相同的或不同的并各＝H，卤素（F，Cl，Br，I，最好是Cl），或（C₁～C₃）-烷基，

X＝OH或式Ⅱ所示的胺基

式Ⅱ中，

R⁴＝H，或（C₁～C₇）烷基，最好是必要时可用CN，NH₂或COOH取代的（C₁～C₄）-烷基。

R⁵＝（C₁～C₈）烷基，最好是（C₁～C₅）-烷基，烷基若有一个碳原子以上则在两个碳原子间也可有一个亚苯基，並且该（脂肪族的）烷基的碳原子可被一个或多个如下的基团取代：OH，（C₁～C₃）-烷氧基，苯基（必要时被1～3个OH-，（C₁～C₃）-烷氧基，（C₁～C₃）-烷氧-COOH，和/或被（C₁～C₃）-烷氧-COO（C₁～C₄）-烷基取代），COOH，COO（C₁～C₃）-烷基，CONH₂，CN，（C₂～C₅）-炔烃基，NH₂，NHR⁶，N（R⁶）₂，N

（R⁶）₃（其中R⁶是相同或不同的如下基团：（C₁～C₄）-烷基，（C₂～C₆）-烷氧烷基和烷基部分具有1-3个碳原子的苯烷基），NH-CO-（C₁～C₆）-烷基，

（R¹，R²和R³的意义如前所述）5到7元的饱和的或不饱和的（最好是饱和的）单环的杂环基，环中有一氮原子，必要时还可有一个N-，O-或S-原子，该杂环必要时可被如下基团取代：（C₁～C₃）-烷基，苯基，烷基部分有1～3个C-原子的苯烷基，OH，和/或氧代（＝O），该氧代包括有开链的和环状的缩酮，缩酮部分有2～6个碳原子。若杂环上含有硫原子，该硫原子也可氧化成亚砜（SO）-或砜（SO₂）-，或者式中R⁴与R⁵同酰胺的N-原子结合共同形成一个5～7元的、最好是饱和的杂环，在环中除了含有该酰胺的氮外，还可以另外含有N，O，和S中的一个杂原子，

其中未被取代的吗啉环当然除外

此外该杂环还可被如下的基团取代：（C₁～C₃）-烷氧基，在烷基部分有1～4个碳原子的苯烷基，苯基（必要时被如下的一个或多个基团取代，最好是只被下述的一个基团取代：（C₁～C₃）-烷基，OH，（C₁～C₃）-烷氧基，（C₁～C₃）-烷氧基-COOH，（C₁～C₃）-烷氧基-COO（C₁～C₄）-烷基，

O-SO₂-C₆H₅，O-SO₂-C₆H₄CH₃，

式中R^1′的意义与R¹相同，並且也可以是H，R²和R³的含意与前述相同），

若杂环中含硫原子时，也可以氧化成亚砜（SO）-或砜（SO₂）-。

式Ⅰ所示的优选化合物是至少其中有如下特征之一的一些化合物

a）R¹＝CH₃或C₂H₅

b）R²，R³＝相同的或不同的而且各＝H、Cl或CH₃

c）基团-SO₂X处于咪唑环的2-或4-位。

此外，式Ⅰ所示的化合物最好是磺胺，即具有

的化合物，式Ⅱ中的R⁴和R⁵最好具有如下的定义：

R⁴＝H

R⁵＝（C₂-C₅）-烷基，在烷基的二个碳原子之间必要时有一个亚苯基，並且烷基的（脂肪族的）碳原子上可被总共为1或2个、最好是只被一个如下的基团取代：羟基苯基C₆H₄OH，CN，（C₂-C₃）-炔烃基，NH₂，NHR⁶，N（R⁶）₂（其中R⁶为相同的或不同的（C₁～C₃）-烷基，（C₂-C₄）-烷氧烷基和苄基），单环的5-到6-元的以下饱和杂环基：

必要时环上可被甲基或氧代（＝O）取代，该氧代基若未直接处于与环中氮相邻位置，也可以与乙二醇形成环状缩酮（），

必要时哌嗪环可被CH₃或苄基取代，最好取代于第二个氮原子上。

或者R⁴与R⁵同酰胺的氮原子共同形成一个饱和的6元的如下杂环：

必要时哌嗪环可被如下的一个基团取代，取代最好于第二个氮原子上：

在磺酰胺中，具有分开的R⁴和R⁵的磺酰胺又比具有能与酰胺中的氮结合成环的R⁴+R⁵的磺酰胺优越些。

式Ⅰ所示的特别优越的化合物有：

N-（2-吗啉代乙基）-1-甲基-2-咪唑磺酰胺＝式Ⅰ所示的化合物，其中R¹＝CH₃，R²＝R³＝H，SO₂X在2-位，

N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺＝式Ⅰ所示的化合物，其中R¹＝CH₃，R²＝R³＝H，SO₂X基在4-位，

作为生理上可接受的盐，合适的例如有：假如式Ⅰ所示的化合物中存在酸性基团（尤其是当X＝OH）时，可为Na-，K-，NH₄-盐等;若在式Ⅰ所示的化合物中存在碱性基团时，为盐酸盐，或与生理上可接受的有机酸（乙酸，马来酸，富马酸等）形成的盐。

本发明的式Ⅰ所示的化合物的一些实例-不仅包括特别优选的，也包括优选的一有：

1-甲基-4-咪唑磺酸，1-乙基-4-咪唑磺酸，1-甲基-2-咪唑磺酸，5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酸，2-氟-1-甲基-4-咪唑磺酸，4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酸，1-甲基-5-咪唑磺酸，1，2-二甲基-5-咪唑磺酸，N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（2-吗啉代乙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（4-吗啉代丁基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（5-吗啉代戊基）-1-甲基-4-咪唑硫酰胺，N-（3-吗啉代-2-甲基-1-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-硫代吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-丁基-N-（3-吗啉代-1-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（2-哌啶代乙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-（2-甲基哌啶代）-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（5-哌啶代戊基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔8-氮杂-1，4-二氧杂-螺（4，5）癸基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（2-吡咯烷代乙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔2-（1-甲基-2-吡咯烷基）-乙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N｛3-〔双-（2-甲氧乙基）-氨基〕-丙基｝-4-咪唑磺酰胺，N-〔4-（4-羟基苯基）-哌嗪代〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-（4-苄基-1-哌嗪基）-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-（4-甲基哌嗪代）-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-（N-苄基-N-甲胺基）-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-2-咪唑磺酰胺，N-（2-吗啉代乙基）-1-甲基-2-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1，2-二甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（5-吗啉代-1-戊基）-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1-丙基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1-丙基-5-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1-正丁基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1-正丁基-5-咪唑磺酰胺，N-（3-吗啉代丙基）-1-乙基-4-咪唑磺酰胺，N-（1，3-二吗啉代-2-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔4-（4-羟基苯基）-哌嗪代〕-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，1-（1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰基）-4-〔4-（1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰氧）-苯基〕-哌嗪，4-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-四氢-4H-1，4-噻嗪，1-〔3-（1-甲基-5-咪唑磺酰基）-氨基丙基〕-2-吡咯烷酮，N-（3-甲氧丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（4-羟基苯乙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（4-羟基苯乙基）-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，1，6-双-（5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺基）-己烷，N-（2-氰乙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（5-氰戊基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-炔丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，4-〔2-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-氨基乙基〕-苯氧乙酸，4-〔2-（5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰基）-氨基乙基〕-苯氧乙酸，N-（3-吗啉代-1-丙基）-1-甲基-5-咪唑磺酰胺，1，6-双-（1-甲基-4-咪唑磺酰胺基）-己烷，N-〔3-（1-哌嗪基）-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，4-甲基-4-〔3-（1-甲基-4-咪唑磺酰氨基）-1-丙基〕-吗啉鎓碘化物，4-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-四氢-4H-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物，4-〔4-（5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰基）-1-哌嗪-1-基〕-苯氧乙酸乙酯，N-（6-氨基己基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-氨基丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-硫代吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺-S-氧化物，N-（3-甲胺基-1-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔4-（吗啉代甲基）-苄基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-二苄胺基丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-二甲胺基丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（3-N-乙基-N-异丙胺基丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔双-（2-氰乙基）〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔2-（2-吡啶基）-乙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-（5-羧戊基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺和N-（5-乙酰戊基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺。

式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接受盐可用如下方法制备：

a）将通式Ⅲ所示的咪唑衍生物（式中R¹，R²和R³的意义与式Ⅰ相同，4位或5位是未被取代的），最好在

温度大约为150～180℃用硫酸或发烟硫酸进行磺化，转化成式Ⅰa所示的本发明化合物

式Ⅰa中的R¹，R²和R³的意义与式Ⅰ的相同;或

b）使通式Ⅳ所示的咪唑衍生物（式中R¹与R²的意义与式Ⅰ的相同，在4或5位上有一个卤素（Cl，Br，I），其它位置未被取代）磺化后，接着用贵金属催

化剂进行氢解去卤素转化成式Ⅰb所示的化合物，反应最好在氢气压力大约为1～5巴，在极性溶剂如醇和/或水中、在温度为室温到大约60℃范围内进行。式Ⅰb中R¹和R²的意义与式Ⅰ相同。

-暂时保护4位或5位，阻止在这个位置上的磺化作用，因而得到单一的产物。或

c）使通式Ⅴ所示的咪唑衍生物（式中R¹，R²和R³与式Ⅰ的意义相同，Y为卤素，最好是氯）最好是在室温下用水水解成本发明的式Ⅰa所示的磺酸，

式中R¹，R²和R³的意义与前述相同。或

d）将通式Ⅵ或Ⅵ′所示的咪唑衍生物（式中R¹，R²和R³的

意义与前述的式Ⅰ的相同）氧化成相应的咪唑磺酸（式Ⅰa），最好的方法是按照EP-A-95925所述的方法，先用氯氧化成咪唑磺酰氯，然后使其在水介质中直接水解。或

e）使通式Ⅴ所示的咪唑磺酰氯（见C项）与式H-Ⅱ所示的胺（式中R⁴和R⁵的意义与式Ⅱ相同）反应生成式Ⅰc所示的本发明的磺酰胺，式中R¹到R⁵的意义与式Ⅰ和Ⅱ中所述的相同。

一方面，该反应可在无附加酸结合剂存在下进行，此时二胺及多胺在反应中生成相应的盐酸盐，该盐酸盐或是被离析，或是变成游离碱，该游离碱或是再被离析，或者可变成其它的盐，例如富马酸盐。

另一方面该反应也可在有酸结合剂存在下进行，例如加入过量参与反应的胺H-N（R⁴）R⁵（式H-Ⅱ），即低级叔胺如三乙胺，或无机碱如碳酸钾。

磺酰胺的生成可在无水的、对反应物呈惰性的溶剂中，最好是在乙腈或二氯甲烷中进行，但在适当的反应条件下还可用质子型溶剂，例如水或酚，在各个场合下反应温度在-30℃和所用溶剂的沸腾温度之间，最好是在大约0℃和30℃之间。

在这些方法中作为原料使用的式H-Ⅱ所示的胺类大部分是已知的，或可按文献已知的方法制备，主要是通过氢化或还原相应取代的腈来制备。在没有氢化方法可用时，例如可以用苯邻二甲酰亚胺法制备。作为例子可以提及的是N-（3-溴丙基）-苯邻二甲酰亚胺与硫代吗啉反应生成N-（3-硫代吗啉代丙基）-苯邻二甲酰亚胺，后者经肼解，並接着与盐酸作用可生成N-（3-氨基-丙基）-硫代吗啉的盐酸盐。

式Ⅰ所示的化合物及其生理上可接受的盐按本发明还可用下面方法制备：

f）使通式Ⅶ的咪唑衍生物（式中R¹和R²的意义与式Ⅰ的相同，Y为相同或不同的卤素原子（氯、溴、碘））与式H-Ⅱ所示的胺反应，然后经氢解去卤素反应，最好是用贵金属催化剂如钯碳，为的是要得到在4-位或5-位无取代的式Ⅰd所示的磺酰胺：

式中的R¹，R²，R⁴和R⁵的意义与式Ⅰ和Ⅱ的相同。或

g）使通式Ⅴ所示的咪唑磺酰卤（见C项）与式Ⅷ所示的三烷基硅胺反应，

（式中的R⁴和R⁵的意义与式Ⅱ相同。（C₁～C₃）烷基最好是甲基）为的是要得到本发明的式Ⅰc（见e项）所示的磺酰胺。

硅烷基胺或可用纯净的化合物，或可用例如用MSTFA（N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺）新制备的粗制品。与各个咪唑磺酰卤Ⅴ反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中进行，反应温度在-30℃到120℃之间，最好是在大约-30℃到溶剂的沸点之间。这个方法直接得到游离碱，並且适于制备较不活泼和不敏感的化合物。

h）此外，式Ⅰ所示的本发明化合物（X＝-N（R⁴）R⁵，其中R⁴至少带有一个氨基，和/或R⁵至少带有一个伯胺基或仲胺基）及其在生理上可接受的盐还可以用如下方法制备：使式H-N（R⁴）R⁵所示的胺（此胺在其基团R⁴及/或R⁵上至少有一个N-受保护的、最好是N-苄基化学的相应的胺基）与式Ⅴ所示的咪唑磺酰卤（见c项），按e项所述的进行反应，然后除去生成的磺酰胺上的保护基，若为N-苄基保护基时，最好用氢解法除去保护基。氢解的条件是：低氢气压力（约1～5巴）稍微提高温度（室温到大约60℃）;用贵金属催化剂如钯碳在氨的醇-水溶液中进行。

适合于保护第二个胺基免受咪唑磺酰卤侵蚀而且后来可以除去的一些保护基，除已提到的最好的苄基外，还有如下的保护基：三苯甲基，三氟乙酰基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，邻苯二甲酰基，甲酰基和乙酰基。

i）此外，式Ⅰ所示的X＝-N（R⁴）R⁵的这样一些咪唑衍生物（其中R⁴和R⁵至少一个基带有一个或多个伯胺基）可用如下方法制备：使式Ⅴ（见c项）所示的咪唑磺酰卤与相应的氨基腈按照类似于e项所述的方法反应，并使生成的咪唑磺酰胺基腈还原成相应的氨基化合物，最好用催化氢化法，使用钯碳贵金属催化剂在氨的醇溶液中和在较高氢气压力（大约2～5巴）及温度为室温到约60℃下进行还原。

j）此外，式Ⅰ所示的X＝-N（R⁴）R⁵的咪唑衍生物（其中R⁵为季铵基-N

（R⁶）₃，R⁶可以相同或相异）可按如下方法制备：将具有叔胺基-N（R⁶）₂作为R⁵的取代基的式Ⅰ所示的化合物在溶剂中于室温至溶剂沸腾温度范围内用烷化试剂进行季铵化。烷化试剂如卤代烷类，最好是碘甲烷，硫酸酯类，最好是硫酸二甲酯，或芳基磺酸酯类，最好是对一甲苯磺酸甲酯，反应溶剂如硝基甲烷，乙腈，醇类或水-醇溶液。

k）本发明的其它物质可通过将通式Ⅰ所示的X＝N（R⁴）R⁵的咪唑衍生物（其中R⁵或R⁴+R⁵一起至少是一个硫化物基，最好是硫代吗啉环）氧化成相应的亚砜或砜来制备。对此适宜的氧化剂有：在水一甲醇溶液中的碘酸钠或在溶剂中例如在氯仿或醋酸或水中的过氧化物如间氯过苯甲酸，过乙酸或过氧化氢，

l）在式Ⅰ所示的化合物中，某些化合物可用如下方法合成：使通式Ⅰ所示的X＝-N（R⁴）R⁵的咪唑衍生物（R⁵或R⁴+R⁵共同至少带有一个芳基，芳基上已被一个或多个酚羟基取代）与烷化试剂、最好是与ω-卤代脂肪酸衍生物发生烷化反应，生成相应的酚醚。反应是在碱性化合物如氢氧化钠存在下于极性溶剂如乙醇中，在约0℃到溶剂的沸点的温度范围内进行。

若产物是ω-脂肪酸酯的衍生物，为了得到相应的羧酸或羧酸酰胺，还可使这些产品在标准条件下进行酸性或碱性水解，或者用氨溶液或低级伯胺或仲胺溶液，最好是用甲胺溶液进行胺解。

m）在l项所述的苯酚的咪唑衍生物也可与酰化试剂反应，如与烷基羧酸酰氯，最好是与乙酸酰氯、丙酸酰氯或丁酸酰氯反应;与芳基磺酰氯反应，最好是与苯甲酰氯或甲苯磺酰氯反应;以及与通式Ⅴ（见c项）所示的咪唑磺酰卤（式中R¹还可表示氢）反应生成相应的酚酯。此处的合适的条件是碱性无水条件。

式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受盐，基于它们有用的药理性质，非常适宜作为药用。

因此，至少含有式Ⅰ所示的一种化合物和/或至少含有一种这种化合物的在生理上可接受的盐的药剂也是本发明的对象。该药剂最好是用于血流障碍的预防和/或治疗，特别适用于微循环障碍以及由此继发的疾患的预防和/或治疗。

由于血流障碍，特别是微循环障碍引起的疾病，主要是缺血性骨骼肌疾患和/或缺血性心肌疾患，尤其是间歇性跛行，下肢溃疡，以及伴有或没有肌肉坏死、血栓性脉管炎，动脉和静脉血栓（如血栓形成，休克）等，各种来源造成的退化性和/或炎性的肌肉疾患。

由于本发明的化合物及药剂对血流障碍的作用，特别是对微血管障碍的作用，这些化合物及药剂也对动脉硬化有作用，用于术后血栓形成造成的障碍的术后处理，癌手术后抑制或减低转移的后处理，用于处理使用心肺机及肾透析的病人，最后也可用于中风或心脏病患者以及外伤和外源性毒物引起的创伤愈合。

本发明的药剂一般用作口服或非经胃肠用药，但原则上也能直肠给药。适宜的固态或液态的格林制剂例如有颗粒剂，散剂，片剂，锭剂，（微）胶囊剂，栓剂，糖浆剂，乳剂，悬浊剂，雾剂，滴剂或安瓿中注射剂以及缓释制剂，在制备这些制剂时其余的载体、添加剂和/或助剂有崩解剂、结合剂、包衣剂、膨润剂、润滑剂或涂布剂，矫味剂、生甜剂或溶液分散剂。常用的载体或辅料例如有碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露醇和其它糖类，滑石粉，乳蛋白，明胶，淀粉，维生素，纤维素及其衍生物，动物油和植物油，聚乙二醇，以及溶剂例如灭菌水，醇、甘油及多元醇类。

药物制剂最好以用药剂量单元加以制备和应用，每个剂量单元作为有效成份的固定剂型，至少含有式Ⅰ所示的一种化合物和/或至少一种相应的在生理上可接受的盐。固态剂型单元如片剂、胶囊剂和栓剂中的剂量可到大约500mg，最好的剂量是大约50到300mg，安瓿注射用溶液的剂量可到大约150mg，但最好的剂量是10到100mg。式Ⅰ所示的化合物及其盐之间的剂量差异是很小的。

为治疗成年的患者，根据式Ⅰ所示化合物的有效性而定，每日剂量口服大约由20到500mg的有效物质，最好是50到300mg，静脉注射量由大约5到300mg，最好是10到100mg。根据患者情况每日剂量也可高些或低些。每日剂量的给药既可以一次性给一份剂型单元或更多的较小的剂型单元，也可以每隔一定时间给小剂量药物，每日多次用药。

本发明药剂的制法是，将式Ⅰ所示的至少一种化合物和/或这些化合物的至少一种在生理上可接受性盐与常用的载体或必要时用与添加剂和/或助剂一起制成适宜的剂型。

在制备上述格林制剂时也可将本发明的药剂同其它适当的有效成分一起，例如同抗血栓形成药，降血脂药，止痛药，镇静药，抗抑郁药，抗咽炎感染剂，强心剂，抗心律不齐药，利尿药，包括β-受体阻断剂和钙阻断剂在内的降压药，血浆代用品及其它血管治疗药一起制成制剂。

最后，制备式Ⅰ所示化合物的某些新的粗制品和中间产品也是本发明的对象，有关的化合物有1-甲基-，1，2-二甲基-和1-乙基-4-咪唑磺酰氯。这些化合物宜用下面方法制备：

a）使1-甲基-或1，2-二甲基-或1-乙基咪唑与氯磺酸反应，必要时在补加SOCl₂的情况下进行反应，或者

b）使1-甲基-或1，2-二甲基-或1-乙基-4-巯基咪唑与Cl₂进行氧化氯化。

这两种方法的详细解释如下：

a）与氯磺酸的反应宜于较高温度下进行，最好是在130℃到160℃之间，要尽可能地吸收掉生成的氯化氢。

为了更好地控制反应，在不太高温度下，最好是在60～80℃之间可接着加入氯化亚砜，在此温度下反应混合物容易搅拌，并保证氯化亚砜迅速反应。将反应混合物倾入冰-水混合液中以得到咪唑衍生物，析离出几乎纯净的1-烷基-4-咪唑磺酰氯，而生成的5-咪唑磺酰氯绝大部分仍留在溶液中，並且水解成磺酸。为了避免由于水解造成的损失，4-咪唑磺酰氯最好也要迅速地干燥，最好是在如二氯甲烷的溶剂中，用硫酸钠干燥剂干燥。

b）2-巯基咪唑可按文献方法用氯（氯的用量要尽可能是化学计算量）氧化成2-咪唑磺酰氯〔R.G.Jones等，J.Am.Chem.Soc.71，4000（1949）〕.1-烷基-和1，2-二烷基-4-巯基咪唑的氯氧化作用的条件是相似的（在稀盐酸中，温度大约-10°～+10℃）。

下面的（制备）实施例用于对本发明作详细说明。

所有下面所述化合物的结构经元素分析、红外和¹H核磁共振谱确证，下面说的真空是指用喷水泵实现的真空。薄层色层分离法中用的是硅胶板硅胶60F₂₅₄，粒度0.25mm，Riedel-de Haen有限公司，D-3016 Seelze出品）。

所述的产量不是最佳的，制备实施例之后是药理部分，由药理实验得出本发明化合物的有效性;药理部分还包括了对标准治疗剂己酮可可豆碱（＝1-（5-氧代己基）-3，7-二甲基黄嘌呤）的对比值。

（制备）实施例

A）X＝OH的式Ⅰ所示化合物

实施例1 5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酸

将33g（0.28mol）5-氯-1-甲基咪唑于200ml发烟硫酸中于160～180℃加热4小时。冷却后将反应混合物小心地加到冰中。产物自冷水溶液（大约1.5升）中结晶出。水中两次重结晶得到本标题化合物为粗的淡黄色结晶，熔点309～310℃。产量：34g（理论量的46.9%）。

实施例2 1-乙基-4-咪唑磺酸

将由实施例C-2得到的5.6g（29mmol）1-乙基-4-咪唑磺酰氯室温下悬浮于70ml水中，直至生成澄清溶液。真空蒸发后，剩余物用乙醇/水重结晶，得到本标题化合物，熔点278℃，产量：5g（理论量的99%）。

实施例3 1-甲基-4-咪唑磺酸

用类似于实施例2所述的方法，由实施例C-1得到的1-甲基-4-咪唑磺酰氯生成产率约为70%的本标题化合物，在乙醇/甲醇中重结晶后，熔点288-289℃。

实施例4 1-甲基-2-咪唑磺酸

由1-甲基-2-咪唑磺酰氯〔R.O.Roblin，Jr.和J.W.Clapp J.Am.Chem.Soc.72，4890（1950）〕用类似于实施例2所述的方法得到本标题化合物，在乙醇/甲醇重结晶后，产率约为72%，熔点234-236℃。

实施例5 4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酸

由4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰氯〔M.H.F：Sher，W.H.N：Cholson和R.S.Stuart，Can.J.Chem.39，1336（1961）〕用类似于实施例2所述的方法得到本标题化合物，产率大约为39%，熔点260～261℃。

实施例6 1-甲基-5-咪唑磺酸

将由实施例5得到的1-甲基-4-氯-5-咪唑磺酸3.1g（17mmol）溶于100ml的水中，加入0.5g Pd/C催化剂，于25℃与氢气的初始压力为3.45巴振摇氢化，直至压力不变。滤除催化剂，真空蒸除水后留下的结晶剩余物用乙醇重结晶，得到本标题化合物，熔点286～287℃，产量1.5g（理论量

实施例7 N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺（盐酸盐）

将实施例C-1得到的1-甲基咪唑-4-磺酰氯30g（0.17mol）于150ml乙腈中所成的溶液滴加到3-吗啉代-1-丙胺24ml（0.17mol）于50ml乙腈（或二氯甲烷）中所成的溶液中。外边用冰水冷却，使反应混合物的温度维持在室温或室温以下。在室温下搅拌6小时。吸滤出析出的沉淀，并在乙腈中重结晶，得本标题化合物（盐酸盐），产量46g（85%理论量），熔点207～208℃。

为生成游离碱，将盐酸盐悬浮于二氯甲烷中，与等当量的1N-K₂CO₃溶液振摇。分离水相干燥二氯甲烷相，并在真空下除去溶剂后，剩余物用乙腈重结晶，游离碱熔点为138～139℃。

实施例8 N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺

将由实施例32得到的5-氯-N-（3-吗啉代-1-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐16.7g（46.5mmol），在3gPd/C催化剂存在下于250ml水中在25℃和3.45巴氢压下进行氢化。滤除催化剂，真空蒸除水后，在剩余物中加饱和碳酸钾溶液，使变成游离碱，用二氯甲烷萃取，并在二噁烷/二异丙醚重结晶，得到与实施例7所述化合物相同的结晶的本标题化合物，产量6.3g（理论量43%）。

用类似于实施例7的方法，由1-甲基-4-咪唑磺酰氯和b行的胺反应，得到a行的诸化合物：

实施例化合物名称熔点℃（重结晶溶剂）

9 a：N-（2-吗啉代乙基）-1- 142-143

甲基-4-咪唑磺酰胺（乙醇）

b：2-吗啉代乙胺

实施例化合物名称熔点℃（重结晶溶剂）

10 a：N-（4-吗啉代丁基）-1 175-176

-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸（乙腈）

盐

b：4-吗啉代丁胺

11 a：N-（5-吗啉代戊基）-1 195-196（乙醇）

-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸

盐

b：5-吗啉代戊胺

12 a：N-（3-吗啉代-2-甲基 164-165（乙醇）

-1-丙基）-1-甲基-4

-咪唑磺酰胺盐酸盐

b：3-吗啉代-2-甲基-1-

丙胺

13 a：N-（3-硫代吗啉代丙基） 224（乙醇/甲醇）

-1-甲基-4-咪唑磺酰胺

盐酸盐

b：3-硫代吗啉代丙胺

＝N-（3-氨基丙基）-硫

代吗啉

该原料的制法是：

将18g（67mmol）N-（3-溴丙基）-苯邻二甲酰亚胺、6.9g（67mmol）硫代吗啉和6.8g（68mmol）三乙胺溶解于150ml无水氯仿中，在氩气保护下加热回流3小时，在真空下浓缩后，用异丙醇处理，滤去在冰浴中冷却析出的沉淀，滤液加水混合，用4N盐酸调节PH值到4-5。将此溶液与二氯甲烷一起振摇后，用碳酸钠中和水相，在真空下进行浓缩，将剩余的经薄层色层分离的单一产物N-（3-硫代吗啉代丙基）-苯邻二甲酰亚胺粗制品直接进行水解。为此，将14g（48mmol）该粗制品溶解于70ml无水乙醇中，在70℃下滴加3g（48mmol）80%的水合肼，随即析出沉淀（2，3-二氮杂萘）。回流3小时使反应完全，再加入0.5g（8mmol）水合肼，继续回流2小时。然后用5ml水和10ml浓盐酸将反应混合物调节到PH约为1。

加热回流1小时后，滤去析出的沉淀，并用水洗净。将滤液中和，在真空下蒸干，滤集加入乙醇后析出的盐，将滤液在真空下蒸发，剩余物（9g）经球管真空蒸馏，空气浴温度为180℃和真空为0.1托时，得到本标题化合物为无色油状物，产量2g（理论量的20%）。

14 a：N-〔4-（吗啉代甲基）-苄基〕 272-273（乙

-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐醇/甲醇）

b：4-（吗啉代甲基）-苄胺

15 a：N-丁基-N-（3-吗啉代-1- 176（乙腈）

丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸

盐

b：N-丁基-N-（3-吗啉代-1-

丙基）胺

实施例化合物名称熔点℃（重结晶溶剂）

16 a：N-（2-哌啶代乙基）-1 188-189（乙腈）

-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸

盐

b：2-哌啶代乙胺

17 a：N-〔3-（2-甲基哌啶 186-187（乙腈）

代）-丙基〕-1-甲基-

4-咪唑磺酰胺盐酸盐

b：3-（2-甲基哌啶代）-

丙胺

18 a：N-（5-哌啶代戊基）- 180-181（异丙醇）

1-甲基-4-咪唑磺酰胺

盐酸盐

b：5-哌啶代戊胺

19 a：N-〔8-氮杂-1，4- 164-165

二噁-螺-（4，5）-癸（异丙醇/乙醇）

基〕-1-甲基-4-咪唑

磺酰胺盐酸盐

b：8-氮杂-1，4-二噁螺

-（4，5）-癸胺

20 a：N-（2-吡咯烷代乙基） 149-150（乙醇）

-1-甲基-4-咪唑磺酰

胺盐酸盐

b：2-吡咯烷代乙胺

实施例化合物名称熔点℃（重结晶溶剂）

21 a：N-〔2-（1-甲基-2- 163-164

吡咯烷基）-乙基〕-1-甲（乙醇/异丙醇）

基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐

b：2-（1-甲基-2-吡咯烷

基）-1-乙胺

22 a：N-（3-二甲胺基丙基）- 190-191

1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐（乙醇/异丙醇）

酸盐

b：3-二甲胺基丙胺

23 a：N-｛3-〔双-（2-甲氧油状物

基乙基）-胺基〕-丙基｝-

1-甲基-4-咪唑磺酰胺

b：3-〔双-（2-甲氧基乙基）

-胺基〕丙胺

24 a：N-（3-二苄胺基丙基）-1 123-124

-甲基-4-咪唑磺酰胺（乙醇/异丙醇）

b：二苄胺基丙胺

25 a：N-〔4-（4-羟苯基）-哌 259-260

嗪代〕-1-甲基-4-咪唑磺（乙醇/水）

酰胺

b：4-（4-羟苯基）-哌嗪

26 a：N-〔3-（4-苄基-1-哌 179-180

嗪基）-丙基〕-1-甲基-4 （乙醇）

-咪唑磺酰胺盐酸盐

b：3-（4-苄基-1-哌嗪基）-

丙胺

实施例27 N-〔3-（4-甲基哌嗪代）-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺二富马酸氢盐

用类似于实施例7所述的方法，由1-甲基-4-咪唑磺酰氯和3-（4-甲基哌嗪代）-丙胺反应得到本标题化合物的游离碱。加入双倍摩尔量的富马酸乙醇溶液，得到结晶状的二富马酸氢盐，产率约为42%，熔点209-210℃。

实施例28 N-〔3-（N-苄基-N-甲胺基）-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺富马酸氢盐

用类似于实施例7所述的方法，由1-甲基-4-咪唑磺酰氯和3-（N-苄基-N-甲胺基）-1-丙胺反应，得到本标题化合物的游离碱。加入等摩尔量的富马酸乙醇溶液，得到结晶状的富马酸氢盐，产率53.4%，熔点：184-185℃。

用类似于实施例7所述的方法，可得到

29）由1-甲基-2-咪唑磺酰氯和3-吗啉代丙胺得到N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-2-咪唑磺酰胺盐酸盐，熔点：177-178℃（乙醇重结晶）。

30）由1-甲基-2-咪唑磺酰氯和2-吗啉代乙胺得到N-（2-吗啉代乙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐，熔点：197-198℃（乙醇重结晶）。

31）由4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰氯和3-吗啉代丙胺反应得到N-（3-吗啉代丙基）-4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰胺，熔点113-114℃（乙醇重结晶）。

32）由5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯和3-吗啉代丙胺反应得到N-（3-吗啉代丙基）-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐，熔点179-180℃（甲醇/异丙醇重结晶）。

33）由1，2-二甲基-4-咪唑磺酰氯和3-吗啉代丙胺反应，得到N-（3-吗啉代丙基）-1，2-二甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐，熔点181-182℃（乙醇重结晶）。

34）由5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯和5-吗啉代戊胺反应，得到N-（5-吗啉代-1-戊基）-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐，熔点218-219℃（乙醇重结晶）。

35）由实施例C-4得到的1-丙基-4-和1-丙基-5-咪唑磺酰氯的同分异构体混合物同N-（3-氨基丙基）-吗啉代反应，得到4，5-位置异构体混合物：N-（3-吗啉代丙基）-1-丙基-4-咪唑磺酰胺和N-（3-吗啉代丙基-1-丙基-5-咪唑磺酰胺，其比例为20.4∶79.5%。该混合物可通过用改性硅胶（RP18，Merck）的高压液体色谱法（HPLC），用水∶乙酸∶乙腈（7.5∶1.5∶1）的混合物进行洗提分离。

36）由实施例（-5得到的1-丁基-4-和1-丁基-5-咪唑磺酰氯的同分异构体混合物与N-（3-氨基丙基）-吗啉反应，得到N-（3-吗啉代丙基）-1-正-丁基-4

-咪唑磺酰胺和N-（3-吗啉代丙基）-1-正-丁基-5-咪唑磺酰胺的4，5-位置异构体混合物，其比例为68.1%∶17.5%，该混合物可通过用改性硅胶（RP18，Merck的高压液体色谱法（HPLC）用水∶乙酸∶乙腈（7.5∶1.5∶1）进行洗提分离。

实施例37 N-（3-吗啉代丙基）-1-乙基-4-咪唑磺酰胺富马酸氢盐

用类似于实施例7的方法，将实施例C-2得到的1-乙基-4-咪唑磺酰氯10g（51mmol）和3-吗啉代丙胺7.5g（51mmol）于200ml乙腈中反应，然后照所述方法处理。将得到的盐酸盐溶解于甲醇中，加入等当量的甲醇钠甲醇的溶液，使其转化成游离碱。真空蒸发，剩余的油状物在加入等摩尔量的富马酸的乙醇溶液后变成富马酸氢盐的结晶，熔点148～149℃。

实施例38 N-（1，3-二吗啉代-2-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺

将4g（17.5mmol）1，3-二吗啉代-2-丙胺与3.5g（17.5mmol）MSTFA〔N-甲基-N-（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺〕在氩气保护下加以混合，在室温下搅拌17小时。然后将此澄明溶液于40℃和0.1托真空下浓缩。使得到的油状物于20℃和搅拌下与20ml无水二氯甲烷中的3.16g（17.5mmol）1-甲基-4-咪唑磺酰氯溶液相混合。于20℃继续搅拌6小时后，于20℃/18托真空下蒸除溶剂。油状剩余物用异丙醇结晶，用活性碳脱色后，再于甲醇/异丙醇中重结晶，得到本标题化合物，产量3.9g（60%理论量），熔点191～192℃。

实施例39 N-（3-N-乙基-N-异丙基胺基丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺

室温下将实施例C-1得到的1-甲基-4-咪唑磺酰氯10.8g（0.06mol）的溶液滴加到13g（0.06mol）1-三甲基硅烷基氨基-N-乙基N-异丙基-3-丙胺于100ml乙腈的溶液中，继续搅拌6小时。真空下蒸除溶剂后，剩余物用异丙醇重结晶，得到本标题化合物，产量5.7g（理论量29.2%），熔点145-146℃。

实施例40 N-〔4-（4-羟苯基）-哌嗪代〕-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺

室温下将20g（93mmol）5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯于250ml氯仿中的溶液滴加到16g（90mmol）4-（4-羟苯基）-哌嗪于250ml氯仿的溶液中。然后再慢慢滴入41ml（0.3mol）三乙胺。在室温下搅拌6小时后，经薄层色谱分析不再有酰氯时，滤出生成的沉淀，用水洗涤多次，干燥后用乙腈重结晶，得到本标题化合物，熔点249-250℃，产量22g（66.3%的理论量）。

实施例41 1-（1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰基）-4-〔4-（1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰氧基）-苯基〕-哌嗪

将实施例40的母液在真空下蒸发。剩余物用水洗涤，用水/乙醇重结晶。得到的本标题化合物熔点196-197℃，产量3.5g（理论量的21.1%）。

实施例42 4-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-四氢-4H-1，4-噻嗪

将溶解于20ml乙腈中的实施例C-1得到的1-甲基-4-咪唑磺酰氯2g（11mmol），在室温和搅拌下滴加到1.51ml（15mmol）硫代吗啉于50ml乙腈中所成的溶液中。将反应混合物搅拌6小时，过滤，并在真空下蒸发。剩余物用异丙醇重结晶，得到本标题化合物，熔点154-155℃，产量1.37g（50%的理论量）。

用类似于实施例42所述的方法得到：

实施例化合物名称熔点℃（重结晶用溶剂）

43 由N-（3-氨丙基）-2- 125-126（异丙醇）

吡咯烷酮和1-甲基-4-咪

唑磺酰氯得到1-〔3-（1

-甲基-5-咪唑磺酰基）-

氨基丙基〕-2-吡咯烷酮

44 由3-甲氧基丙胺（每摩尔酰 95-96（异丙醇）

氯用2摩尔）和1-甲基-4

-咪唑磺酰氯，生成N-（3

-甲氧基丙基）-1-甲基-

4-咪唑磺酰胺

45 由在代替乙腈的二氯甲烷中的 207-208（水）

酪胺和1-甲基-4-咪唑磺

酰氯，得到N-（4-羟苯乙

基）-1-甲基-4-咪唑磺

酰胺

实施例化合物名称熔点℃（重结晶用溶剂）

46 由在代乙腈的二氯乙烷中的酪 170（水）

胺和5-氯-1-甲基-4-

咪唑磺酰氯得到N-（4-羟

苯乙基）-5-氯-1-甲基

-4-咪唑磺酰胺

47 由六亚甲基二胺和5-氯-1 209-210

-甲基-4-咪唑磺酰氯得到（水/甲醇）

1，6-双-（5-氯-1-

甲基-4-咪唑磺酰胺基）-

己烷

48 由3-氨基丙腈和1-甲基- 122-124（乙醇）

4-咪唑磺酰氯得到N-（2

-氰乙基）-1-甲基-4-

咪唑磺酰胺

49 由6-氨基己腈和1-甲基- 92-94（水）

4-咪唑磺酰氯得到N-（5

-氰基戊基）-1-甲基-4

-咪唑磺酰胺

实施例50 N-（3-炔丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺

将实施例C-1得到的3g（16.6mmol）1-甲基-4-咪唑磺酰氯于40ml二氯甲烷中的溶液在继续冷却和搅拌下滴加到预先配好的冷却到-20℃的1.14ml（16.6mmol）炔丙胺于30ml二氯甲烷中的溶液中。然后使反应溶液慢慢升温至室温。吸滤析出的沉淀，用异丙醇重结晶，得到本标题化合物，熔点145℃，产量1.5g（理论量的45.3%）。

实施例51 4-〔2-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-胺基乙基〕-苯氧乙酸

将6.3g（32mmol）4-（2-氨乙基）-苯氧乙酸加到9.7g（79mmol）碳酸钾于50ml水中的溶液中，搅拌5分钟。将实施例C1得到的5.8g（32mmol）的1-甲基-4-咪唑磺酰氯于20ml水中的悬浮液慢慢加到上述的悬浮液中，加热至80℃並于此温度下搅拌2小时。冷却至室温后，用2N盐酸酸化反应溶液至PH4。分离出析出的沉淀，用水洗涤数次，于稀乙酸中重结晶，得到本标题化合物，熔点203-204℃，产量6g（理论量的55.2%）。

实施例52 4-〔2-（5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰基）-胺基乙基〕-苯氧乙酸

由5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯与4-（2-氨基乙基）-苯氧乙酸，按类似于实施例51所述的方法，得到29%产率的本标题化合物，用水重结晶的本化合物，熔点174-175℃。

实施例53 N-（3-吗啉代-1-丙基）-1-甲基-5-咪唑磺酰胺盐酸盐

将实施例31得到的1g（2.8mmol）N-（3-吗啉代丙基）-4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰胺溶解于130ml 25%的乙醇水溶液中，加入0.3g Pd/C催化剂，于3.45巴的氢气压力下振荡氢化直到停止吸收氢气。滤除催化剂，使滤液在真空下浓缩，剩余物用乙醇重结晶。得到本标题化合物，熔点205-206℃，产量0.8g（88%的理论量）。

实施例54 1，6-双-（1-甲基）-4-咪唑磺酰胺基）-己烷

将实施例47得到的13g（27mmol）1，6-双（5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺基）-己烷于250ml 1N氢氧化钠溶液中，用3g10%Pd/C催化剂，于3.45巴氢气压力下振荡氢化直至停止吸收氢气，分离出催化剂后，使滤液在真空下蒸发。剩余物用水/甲醇重结晶，得到本标题化合物为无色结晶，熔点153～154℃，产量6.1g（理论量的55%）。

实施例55 N-〔3-（1-哌嗪基）-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐

将由实施例26得到的N-〔3-（4-苄基-1-哌嗪基）-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐3g（7.2mmol）于由30ml乙醇溶于150ml25%氢氧化铵所成的溶液中，在1g Pd/C催化剂存在下和在3.45巴氢气压力和室温下振荡氢化直至停止吸收氢气。于减压下浓缩后，剩余物用乙醇重结晶，得到所需的化合物，熔点174-175℃，产量1.4g（理论量的59%）。

实施例56 4-甲基-4-〔3-（1-甲基-4-咪唑氨磺酰）-1-丙基〕-吗啉鎓盐碘化物

将由实施例7得到的2g（6.9mmol）N-（3-吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺在由0.48ml（7.6mmol）碘甲烷溶于50ml乙腈所成的溶液中于室温下搅拌8小时。分离析出的沉淀，用乙腈彻底洗涤，并加以干燥，得到本标题化合物，熔点204-205℃，产量2.5g（84%的理论量）。

实施例57 4-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-四氢-4H-1，4-二噻嗪1，1-二氧化物

将实施例42得到的4-（1-甲基-4-咪唑磺酰基）-四氢-4H-1，4-噻嗪1g（4mmol）溶于10ml氯仿中，于0-5℃下滴加到1.39g（8mmol）间-氯过苯甲酸的溶液中。升温到室温后搅拌2小时，此时有反应产物析出，吸滤出反应产物，用水重结晶，得到本标题化合物，熔点179-180℃，产量0.3g（26.6%的理论量）。

实施例58 4-〔4-（5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰基）-哌嗪基〕-苯氧乙酸乙酯

将实施例40得到的N-〔4-（4-羟基苯基）-哌嗪代〕-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺2.0g（5.6mmol）溶解于70ml乙醇中，与0.22g（5.5mmol）氢氧化钠相混合，搅拌30分钟，滴加0.86g（6mmol）溴代乙酸乙酯。在室温下搅拌6小时后，若用薄层色层法检定反应还未完全时，再加入0.42g（2.5mmol）溴代乙酸乙酯和0.12g（3mmol）氢氧化钠，加热到50℃再搅拌约10小时，在真空下蒸除溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷中，用2N NaOH洗涤，有机相在用硫酸钠干燥后，于真空下进行蒸发。结晶的剩余物用异丙醇重结晶。得到本标题化合物，熔点148-149℃，产量0.8g（理论量的32%）。

实施例59 N-（6-氨基己基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐

将实施例49得到的N-（5-氰基戊胺基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺2.6g（10mmol）溶解于50ml约5N氨的乙醇溶液中，加入1g阮尼镍，在初始氢气压力3.45巴下振荡氢化直至停止吸氢。滤除催化剂，在真空下浓缩滤液。将留下的油状物溶解于无水乙醇中。加入盐酸乙醇溶液，沉出本标题化合物的结晶盐，分离和干燥后，熔点215-223℃，产量2.3g（理论量的69%）。

实施例60 N-（3-氨基丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐

用类似于实施例59所述的方法，由实施例48得到的N-（3-氰代乙胺基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺得到本标题化合物，熔点168-169℃，产率约55%。

实施例61 N-（3-硫代吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺S-氧化物盐酸盐

将实施例13得到的N-（3-硫代吗啉代丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐3.5g（10mmol）溶于30ml50%甲醇水溶液中而成的溶液于-5℃下滴加到1.9g（9mmol）碘酸钠溶于25ml水中而成的溶液中，在这段时间出现的沉淀，20分钟后又进入溶液中。放置过夜，将反应液与过量的碳酸氢钠混合。在真空下蒸发至干，经硅胶柱层析用9∶1到0∶10的二氯甲烷甲醇洗提，用盐酸醇溶液将洗提出的油状物转化成盐酸盐，用乙醇/甲醇重结晶得到本标题化合物，熔点186℃，产量1.2g（理论量的32%）。

实施例62 N-（3-甲胺基-1-丙基）-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐

将实施例28得到的N-〔3-（N-苄基-N-甲胺基）-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺盐酸盐15g（41.7mmol）溶于100ml25%氨水溶液和100ml乙醇中，加入2g10%Pd/C催化剂进行氢化。停止吸氢后，滤除催化剂，使滤液在真空下蒸发，剩余物用乙醇重结晶，得到本标题化合物，熔点169-170℃，产量2.3g（理论量的20.5%）。

C）中间产物（咪唑磺酰氯）

实施例1 1-甲基-4-咪唑磺酰氯

将1-甲基咪唑（250g，3.05mol）滴加到氯磺酸（600ml，9.03mol）中，滴加速度以不使反应物内温超过30℃为宜，而生成的氯化氢无需吸走。滴加完后，将反应混合物于150℃搅拌6小时，于60℃下加入氯化亚砜（340ml，4.66mol），並于100℃浴温下加热6小时。冷却至室温后，将浓厚的反应混合物用冰处理，使最终的水-冰混合物大约为7.5升。吸滤析出的沉淀，经短时间空吸风干后，可在真空干燥箱中于50℃和15托下摊成薄层进行真空干燥;或最好是溶解于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，并在真空下蒸除溶剂，得到产量为176g（理论量的32%），产物为无色结晶（熔点：89-90℃）。为了从母液中除去作为副产物生成的同分异构的5-咪唑磺酸，将母液于旋转蒸发器中于15托真空下浓缩。加入乙醇时结晶析出咪唑磺酸混合物，可用乙醇使此混合物重结晶。

实施例2 1-乙基-4-咪唑磺酰氯

用类似于实施例C-1所述的方法，由1-乙基咪唑和氯磺酸以及氯化亚砜反应，得到本标题化合物，产率24.7%，熔点34-35℃。

实施例3 1，2-二甲基-4-咪唑磺酰氯

用类似于实施例C-1所述的方法，使1，2-二甲基咪唑和氯磺酸以及氯化亚砜反应，得到本标题化合物，产率30%。用甲苯/环己烷重结晶，产品熔点90-91℃。

实施例4 1-丙基-4-咪唑磺酰氯和1-丙基-5-咪唑磺酰氯

用类似于实施例C-1所述的方法，由1-丙基咪唑和氯磺酸以及二氯亚砜反应，得到产率大约为57%的本标题化合物的混合物。用适当的方法可将此混合物以其衍生物的形式加以分离。

实施例5 1-丁基-4-咪唑磺酰氯和1-丁基-5-咪唑磺酰氯

用类似于实施例C-1所述的方法，由1-丁基咪唑和氯磺酸以及二氯亚砜反应得到产率约为17%的本标题化合物的混合物，用适当的方法可将此混合物以其衍生物的形式加以分离。

在A和B节中所述实施例的式Ⅰ所示的一些化合物已到于下面的表1中;若实施例中制备的是盐，也列于该表中。在表中还说明了有关实施例中制备这些化合物所用的不同方法。

表1

表1（续）

表1（续）

表1（续）

表1（续）

表1（续）

表1（续）

药理试验和结果

1）对慢性缺血造成骨骼肌收缩的作用

近年来，对于外周慢性动脉栓塞的病理生理的认识发生了重大的变化，日益由对大循环的科学兴趣转向微循环。微循环障碍表现在底物的供应以及由此致使组织缺血，组织缺血又会使受损伤的四肢的功能发生损伤。其必然结果是：靶器官骨骼肌越来越提到突出的地位，这就意味着每种药物治疗的目的必须改善或在理想情况下恢复到正常的功效。临床的作用也可由人的传导的无痛行动伸张（Gehstreck）而得到确实的证明。

对于本发明化合物的功能改善作用的测定是用下面所述的测定程序来测量缺血骨骼肌的收缩力，该测定程序同时把己酮可可豆碱的标准治疗谱作为研究中的对照药（见Okyayuz-Baklouti，I.，于肌肉缺血，关于功能与代谢方面，编者：I.Okyayuz-Baklouti和O.Hudlicka，Dr.C.Wolf和Sohn，慕尼黑，P.103-126，1988;Okyayuz-Baklouti，I.，European J.of Pharmacology 166：75-86，1989）。

试验动物用雄性Wistar大鼠，体重380-410g，用已琐巴比妥麻醉（^（R）Evipan-钠，200mg/公斤体重，静脉注射）后，将鼠蹊部的右股动脉作单侧结扎，放入青霉素-磺胺-粉末使伤口有抗生作用后，将小手术伤口缝合，持续观察动物直到完全苏醒。一周以后开始经胃针口服给药（6mg/公斤体重，羧甲基纤维素钠悬浮液），继续给药七天（每日一次，大约7时30分到8时30分）。最后一次给药的24小时后测定收缩力，为了排除急性效应，进行如下的试验方案：

将动物用^（R）Nembutal（戊巴比妥钠，35mg/公斤体重，静脉注射）麻醉，並露出所涉及的肢体的肌肉（腓肠肌-蹠肌-比目鱼肌组），肌腱预先负荷50g与肌力记录仪（Rhema 26，Firma Rhema，Hofheim）相连。灌注生理盐水（37℃）以免变干或变冷。当试验进行中，平均动脉血压是通过探针插入颈动脉连结Statham（＝血压测量仪），连续地记录，以控制动物的生理状态。所有试验动物均通过一根插入的气管导管而自由地呼吸。

这些准备工作做好后，经直接电刺激（2-5mA，2Hz）使肌肉收缩（刺激仪Ⅰ型，Hugo Sachs公司，联邦德国）。药物作用的测量参数是在刺激的不同时间以克计的绝对收缩力来表示的。慢性部分缺血骨骼肌的初始收缩度与正常肌肉的收缩度的区别只是不显著的（试验的散在幅度）。但是因为较差支持（缺血）的肌肉很快疲劳，在选择的5分钟刺激间隔中的收缩力比正常的未缺血的肌肉迅速且明显地降低。如果将开始刺激时最大的收缩力除以5分钟后疲劳刺激所剩余的收缩力，可以算出缺血肌肉的“疲劳指数EI”;因此，疲劳程度越大，EI值也越大，只用基质处理的正常肌肉的EI值，按照试验是在1.78到3.29之间（见表2），而缺血肌肉的疲劳度大约提高40～60%。

表2对正常肌肉的EI值与缺血並给药的肌肉的EI值作了比较，这极其明显地反映出肌肉功能终于得到向正常化的方向的改善。这意味着，这种变化的百分数值越小，该药物则越有效，也就是说，例如改变的百分数是负值时，表明与未缺血和未给药的肌肉相比只有较微小的疲劳。对每个试验药物进行了4-6次试验。

2）抗血栓形成的效能

外周动脉闭锁症的发生与发展的重要因素和对物质类别所要求的适应征是血栓形成的事件。因此，检验了本发明的化合物对激光（诱导血栓生成）的抑制作用（参考Seiffge，D.和Kremer，E.，Thromb.Res.42，331-341（1986））：

这些检验是用体重约200g的雌性Spkague-Dawley大鼠进行的。实验动物的皮下注射每公斤体重用药为0.1mg硫酸阿托品，静脉注射每公斤体重用药为100mg盐酸氯胺酮和4mg甲苯噻嗪，使动物麻醉。用作试验的动脉和静脉是用消除了气体的石蜡油涂层的肠系膜的动脉和静脉，直径为13μm。4W的氩激光器（光谱-物理厂，Darmstadt出品）的射线借助于射线适应装置和同轴的调节装置导入显微镜（ICM405，LD^（R）Epiplan 40/0.60，Zeiss，Oberkochen）的转化射线通路中，使用的波长为514.5nm，在物镜上的功率为30mw。每一次照射的时间为1/15秒。整个测量过程用摄像机（^（R）Trinicon-Rohre，Sour，科隆）摄象，贮存在录相带（^（R）Sony Umatics，3/4″）中。在实验开始前给试验动物以不同剂量的待试物质，口服用药是在1小时前，静脉注射在10分钟前给药;对照组给同样剂量的安慰剂。使用受试物质只一天给一个剂量或一天一次给数天。记录使血管壁直径的一半产生最低程度的血栓时所必需的激光照射次数，作为对受试物质的评价。这意味着激光照射次数越多，受试药物的作用越强。表3列出了血栓形成的百分抑制率。

3）急性毒性

LD₅₀的测定一以标准方法用NMRI-小鼠一次静脉注射（i.v.）或腹腔注射（i.p）后，在7天之内出现的动物死亡数（NMRI＝国立卫生研究所医学研究所）。LD₅₀值也列于表3内。

4）附加的特异性试验

本发明化合物明显的优于治疗外周血流障碍的最常用的治疗药己酮可可豆碱，还可由特异性试验确切地证明。

本发明物质的一个重要优点可用实施例7的化合物作例证加以说明，该物质可以抑制高血脂、原发性高血压以及因此造成卒中的垂危大鼠的血栓形成以及动脉粥样硬化的家兔的血栓形成，这样，实施例7的化合物每日10或30mg/Kg给药7日可以抑制由于激光诱发高血脂高血压大鼠的血栓形成分别为18%或32%;每日30mg/Kg给药14日，可抑制动脉粥样硬化家兔的血栓形成大约为36%。

此外，本发明的化合物不仅抑制激光诱发的血栓形成，而且能抑制光化学诱发的血栓形成，尤其是实施例7的物质，光化学模型用的麻醉大鼠如上面2）所述，研究对直径为11-50μm的肠系膜动脉的作用。血栓形成的诱导作用按文献已知的方法（Herrmann，K.H.，Microvasc.Res.26，238-249，1983）作了某些改进，由光化学装置产生局部内皮细胞损伤的单线态氧。受试动物静脉注射0.3ml 10%的荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖70溶液（FITC-葡聚糖70，Sigma公司，慕尼黑）、显微镜下检查动脉，並使动脉集中于视野中。然后用特定的灯和过滤装置照射血管中的FITC-葡聚糖（激发泼长490nm，照射泼长510nm）。评价血栓形成作用是用时间作指标，即由开始激发的时间点到血管内壁形成第一个血栓的时间。用这种方法每个动物观测5条血管。从而可以确定实施例7的化合物抑制血栓形成的作用，该作用是依赖于剂量和有明显的统计性（口服1，3，10mg/Kg，抑制69，75，130%）。与此相比己酮可可长碱的作用在口服1，3，10mg/Kg时抑制率仅为29，18，68%。静脉注射实施例7的化合物3或10mg/Kg，抑制率分别为大约36%和56%而静脉注射己酮可可豆碱3和10mg/Kg时的抑制率分别为3%和38%。

用激光多普勒流量计（LDF）以非损害性和连续的方式测定大鼠骨骼肌的毛细血管内的红血球流量（激光扫过的细胞数×速度）（激光多普勒流量计Perimed PF₂型，Perimed公司，瑞典）不过，这个技术表示的不是血流的绝对值，而是伏特值的定性变化，但得到的信号与流量呈线性相关。该仪器的调试如下：12KHz，增益10，时间常数1.5秒，37℃。体重为380-430g的雄性W：star大鼠，暴露右股动脉，在小肌肉部分（胫骨前）去掉皮肤和结缔组织。在这区域上面约1mm处置入探针一旦曲线稳定后，用止血夹将股动脉隔断，此时，供应肌肉的该血管的LD曲线迅速降低，由于本能地打开了侧枝血管，LD曲线又略有增高，最终与初始值相比，LD曲线趋于很低的水平（急性缺血性肌肉的残存的血流大约为25%）。于此时刻在静脉中注入受试物质的溶液（0，03和0，6mg/Kg/min）。化合物作用的测定的参数是血管阻断给药物后红血球流量的最大百分增量（也参见Okyauz-Baklouti，I，European J.of Pharmacology，166：75-86，1989）。结果表明，例如输注实施例7的化合物后，微循环的血流大大地增加，並且与剂量相关（低剂量时+53.3%，高剂量时80.6%）。与此相比，己酮可可豆碱的作用在低剂量时增高24.6%，高剂量时增加33.1%，每种制剂和每个剂量用3-7个动物。

急性缺血性肌肉的收缩性可按类似于1）中所述的试验方案测定。开始正常血流的肌肉通过直接电刺激作用（1.2Hz，2.5mA）引起等容收缩。然后用止血夹将右股动脉阻断5分钟。这样，由于不充分的底物供应使收缩力明显地下降（灌注赋形剂）。然后再打开该血管，使达到早先未阻断的初始收缩力。当第二次阻断时，经颈静脉注射受试制剂的水溶液。每种制剂和每一剂量用4-8个动物。将阻断时给药和不给药的肌肉收缩力下降加以比较，用百分率的变化来判断化合物的作用。在这种试验中本发明的物质例如实施例7的化合物由于有突出的效果而引人注目。按剂量0.03mg/Kg/min注射后，收缩力提高+17.2%，按剂量为0.3mg/Kg/min注射后，收缩力提高+25.2%，而己酮可可豆碱在这种功能性试验中只有介于两者之间的作用。

因此，本发明化合物对于不仅慢性的，而且急性的血液流通不足的缺血性肌肉的工作能力表明有突出的作用，並对血管内血栓形成得到出色抑制的毛细血管的血流量有良好的影响。

表2

大鼠骨骼肌的疫劳指数（EI）

实施例未处理的正常缺血处理的变化的百分率

化合物肌肉的EI 肌肉的EI

1 2.23 2.26 +1.3

3 2.11 2.26 +7.1

7/8 2.78 2.79 +0.3

9 2.24 2.47 +10.3

10 2.27 2.19 -3.6

11 2.05 2.52 +22.9

13 3.29 2.95 -10.1

14 2.27 2.57 +13.4

15 1.77 1.96 +10.9

17 2.38 2.04 -14.3

19 1.98 2.20 +11.1

20 2.08 2.56 +23.1

21 1.96 2.34 +19.4

23 1.77 2.18 +23.1

25 1.98 2.11 +6.6

26 1.98 2.49 +25.7

27 1.96 2.6 +32.6

28 1.98 2.27 +14.6

29 1.98 2.74 +38.4

30 3.29 2.82 -14.2

32 2.36 2.51 +6.4

33 2.05 2.30 +12.2

34 1.98 1.98 +0.0

37 2.27 2.09 -7.9

38 1.98 2.18 +10.1

40 2.36 3.18 +34.7

41 1.84 2.18 +18.5

42 2.28 2.84 +24.6

43 1.77 2.29 +29.4

45 1.84 2.14 +16.3

表2（续）

实施例未处理的正常缺血的未处理的变化的百分率

化合物肌肉的EI 肌肉的EI

46 2.19 2.05 -6.4

47 2.32 2.46 +6.0

51 2.36 2.92 +23.7

52 1.84 2.16 +17.4

53 3.29 3.18 -3.3

54 1.85 2.55 +37.8

58 2.11 2.07 -1.9

62 1.96 2.5 +27.8

Pentoxi- 2.23 3.20 +43.5

fyllin

每个化合物口服6mg/kg，给药7天，n＝4-6

表3

对激光诱发的大鼠肠系膜动脉血栓形成的抑制作用和毒性

化合物剂量（mg/ 与对照组的毒性（LD₅₀值，

kg口服）百分抑制率 mg/kg）

1 10 13 ＞200i.v.

3 20 23

7/8 10 36 ＞100i.v.

10 10 38 ＞100i.v.

12 20 24 ＞100i.v.

13 20 14

14 20 13 ＞100i.v.

21 20 24

25 10 22 ＞300i.p.

26 10 24

27 20 23 ＞100i.v.

29 10 21 ＞100i.v.

30 10 45 ＞100i.v.

32 10 21 ＞200i.v.

33 10 18

34 10 15 ＞100i.v.

38 10 21

40 10 17 ＞1200i.p.

43 20 15

46 10 29 ＞1200i.p.

46 30 29

53 10 18 ＞100i.v.

54 10 17 ＞1200i.p.

56 10 24 ＞100i.v.

57 10 19

Claims

1、式Ⅰ所示的咪唑化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，

式中

R¹=(C₁～C₆)-烷基，

R²，R²=相同的或不同的，各=氢，卤素(F，Cl，Br，I)，最好是Cl，或(C₁-C₃)-烷基，

X=OH或式Ⅱ所示的胺基

式中

R⁴=H或(C₁-C₇)-烷基，最好是(C₁-C₄)-烷基，烷基上必要时用CN，NH₂或COOH取代，

R⁵=(C₁-C₈)-烷基，最好是(C₁-C₅)-烷基，若烷基的碳多于一个碳原子时，在两个碳之间也可有一个苯基，该(脂族的)烷基的碳原子还可用如下基团中的一个或多个基取代：

OH，(C₁-C₃)-烷氧基，苯基(必要时是用1-3个羟基、(C₁-C₃)-烷基、(C₁-C₃)-烷氧羧基和/或(C₁-C₃)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基取代了的)，COOH，COO(C₁-C₃)-烷基，CONH₂，CN，(C₂-C₅)-炔烃基，NH₂，NHR⁶，N(R⁶)₂，N

(R⁶)₃(其中R⁶为相同的或不同的(C₁-C₄)-烷基，(C₂-C₆)-烷氧烷基和烷基部分有1-3个碳原子的苯烷基)，NH-CO-(C₁-C₆)-烷基，

(R¹、R²和R³的含义如前所述)，

5到7元饱和的或不饱和的(最好是饱和的)单环杂环残基，环上有一氮原子，必要时还可有一个N-，O-或硫原子，该杂环必要时可被如下基团取代：(C₁～C₃)-烷基，苯基，烷基部分有1-3个碳原子的苯烷基，OH，和/或氧代，该氧代包括有开链的和环状的缩酮，缩酮部分有2-6个碳原子，若杂环上含有硫原子，该硫原子也可被氧化成亚砜(SO)-或砜(SO₂)-，

或者式中

R⁴和R⁵与酰胺中的氮原子结合共同构成一个5至7元的、最好是饱和的杂环，杂环中除酰胺中的氮原子外，还可含有N、O和S中的一个杂原子，

其中未取代的吗啉环当然除外，

此外，杂环还可被如下的基团取代：

(C₁-C₃)-烷氧基，

在烷基部分有1-4个碳原子的苯烷基，

苯基，必要时是被如下的一个或多个基团取代了的最好是只被如下一个基团取代了的：

(C₁-C₃)-烷基，

OH，

(C₁-C₃)-烷氧基，

(C₁-C₃)-烷氧-羧基，

(C₁-C₃)-烷基-COO(C₁-C₄)-烷基，

O-SO₂-C₆H₅，

O-SO₂-C₆H₄CH₃，

式中R¹¹的意义与R¹的相同，並且也可以是H，R²和

R³的意义与前述相同，若杂环中含硫原子时，也可以被氧化成亚砜(SO)-或砜(SO₂)-，

该方法的特征在于：

a)使通式Ⅲ所示的咪唑衍生物(式中R¹，R²和R³的意义与

式Ⅰ中所述的相同，4位和5位未被取代)，经磺化转变成式Ia所示的化合物

式Ia中的R¹，R²和R³的意义与式Ⅰ中所示的相同

b)使通式Ⅳ所示的咪唑衍生物通过磺化并接着氢解脱卤素，转化成式Ib所示的化合物

式中R¹和R²的意义与式Ⅰ的相同，式Ⅳ的4位或5位上有一个卤素(Cl，Br，I)取代，另一位未被取代，或

c)使通式Ⅴ所示的咪唑衍生物水解成通式Ⅰa所示的咪唑磺酸

式中R¹，R²和R³的意义与式Ⅰ中所述的相同，Y为卤素，最好是氯。式Ⅰa中的R¹，R²和R³的意义与上述的相同，或

d)使通式Ⅵ和Ⅵ′所示的咪唑衍生物氧化成相应的咪唑磺酸(式Ⅰa)

式中的R¹，R²和R³的意义与式Ⅰ中所述的相同，或

e)使通式V(见c项)所示的咪唑磺酰卤与式H-Ⅱ所示的胺反应，生成式Ⅰc所示的磺酰胺

式H-Ⅱ中R⁴和R⁵的意义与式Ⅱ的相同，式Ⅰc中的R¹-R⁵意义与式Ⅰ和Ⅱ中所述的相同，或

f)使通式Ⅶ所示的咪唑衍生物与式H-Ⅱ所示的胺反应，然后氢解脱卤素，得到式Ⅰd所示的在4位或5位未被取代、R¹和R²的意义与权利要求1中所述的相同的磺酰胺

式Ⅶ的R¹和R²意义与式Ⅰ的相同，Y是相同或不同的卤素(Ce，Br，I)；式Id的R¹，R²，R⁴和R⁵的意义与式Ⅰ和Ⅱ的相同，或

g)使通式V(见c项)所示的咪唑磺酰卤与式Ⅷ所示的三烷基硅烷胺反应，生成式Ic(见e项)所示的磺胺

式中R⁴和R⁵的意义与式Ⅱ中所述的相同，(C₁-C₃)-烷基最好是甲基，或

h)为了制备通式Ⅰ所示的化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵(式Ⅱ)，R⁴至少有一个NH₂，和/或R⁵至少有一个伯胺基或仲胺基)，使式H-N(R⁴)R⁵(R⁴和/或R⁵至少有一个N-受保护的最好是N-苄化了的相应的氨基)所示的胺与式V所示的咪唑磺酰卤(见c项)反应，并接着除去生成的磺酰胺上的保护基，或

i)为了制备通式Ⅰ所示的化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵(式Ⅱ)，R⁴和R⁵中最少有一个带有至少一个伯胺基)，使式V所示的咪唑磺酰卤(见c项)与相应的氨基腈反应，并将所得的磺酰胺基腈还原成氨基化合物，或

j)为了制备通式Ⅰ所示的咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵至少带有一个季铵基-N

(R⁶)₃(其中R⁶可以是相同的或不同的基团)，将式Ⅰ所示的咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵至少有一个叔胺基-N(R⁶)₂)用烃化剂进行烃化反应，或

k)为了制备通式Ⅰ所示的咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵或者R⁴与R⁵一起含有一个或多个亚砜基或砜基)，将通式Ⅰ所示的咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵或R⁴+R⁵一起含有一个或多个硫醚基团)氧化成相应的亚砜或砜，或

l)为了制备式Ⅰ所示的咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵或R⁴与R⁵一起含有一个酚醚基)，将通式Ⅰ的所示咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵或R⁴+R⁵一起至少有一个芳环基，该芳环上是用一个或多个酚羟基取代了的)用烷基化试剂，最好是用ω-卤代脂肪羧酸衍生物进行烷化反应，生成相应的酚醚化合物，该ω-卤代脂肪酸衍生物如果是ω-脂肪羧酸酯还可继续水解或胺解生成相应的羧酸或羧酸酰胺，或

m)为了制备式Ⅰ所示的咪唑化合物(式中X=-N(R⁴)R⁵，R⁵或R⁴+R⁵一起含有一个酚酯基)，将1项中相同的咪唑化合物原料与酰化试剂反应，生成相应的酚酯化合物，酰化试剂最好是(C₁-C₄)-烷基羧酰氯，苯磺酰氯和甲苯磺酰氯，以及通式V所示的咪唑磺酰卤(见c项)，式V中的R¹，R²和R³的意义与式Ⅰ中的相同，而且R¹还可以是氢；在所有这些制法中生成的式Ⅰ所示的化合物，如果这些化合物尚未变成生理上可接受的盐，必要时还要使其转化成这样的盐。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征是制备式Ⅰ所示的化合物，式Ⅰ中至少有如下的一些特征：

a）R¹＝CH₃或C₂H₅，

b）R²，R³＝相同的或不同的，各为H、Cl或CH₃，

c）在咪唑的2位或4位上有-SO₂X-基，

3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征是制备式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受盐