PT96626A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para o tratamento de doencas causadas por virus incorporando como ingredientes activos derivados de acidos benzilfosfonicos - Google Patents
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Description
4
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIEN-GESELISCHAFI, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Franfurt am Main, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Anuschirwan Peyman, residente nos E.TJ.A., Dr.
Eugen Uhlmann, Dr. Karlheinz Budt, Dr. Jochen Knolle, Dr. Irvin Winkler e Dr. Matthias Helsberg, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA 0 TRATA1EIT0 DE DOENÇAS CAUSADAS POR VIRUS IÍICORPORARDO como IIUREDIEflOES ACTIVQS DERIVA DOS DE ÁCIDOS BEUZILFOSFÓUICOS'
DESCRIÇÃO
Os áeidos benzilfosfónicos já foram des critos. Em conformidade com as indicações na literatura os ácidos benzilfosfónicos encontram aplicação como produtos intermédios para a preparação de branqueadores ópticos ou como agentes de proteeção à chama (DOS 3001065$ J. Chin. Chem. Soc., 31, 1984, pag. 311; j. Polymer Sei., Part A, 27, 1989, pag. 2239)· . Os derivados de ácidos benzilfosfónicos " não foram ainda descritos como compostos activos antivirais
PA 1
(J.O.H. lao et al, Antimicrob, Agente. Chemother. 27, 1985, pág. 197).
Surpreendentemente, descobriu-se agora que os derivados de ácidos halogenobenzilfosfónioos ou os de rivados dos ácidos alquilbenzilfosfónicos possuem actividade antivirai. A invenção refere-se pois as
12 Compostos de fórmula I
5 „4
X C(,1^,R )-P-Y-R'
R na qual V representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifècada com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo ou hidrc génio, n é um número inteiro compreendido entre 1 e 5, W representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de earbono, um grupo eicloal-quilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada eom 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído 1 ou mais vezes pelo radical de fórmula
6 pelo radical de fórmula -COOR ou por halogénio no qual halogé-· nio significa cloro, bromo, iodo ou fluor, um grupo aromático condensado que pode estar substituido por um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa cianeto, nitro ou hidrogénio, ou representa um radical de fórmula la
Ia -COOR6 na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloal-· quilo com 3 a 8 átomos de carbono, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio, trietilamónio, hidrogénio ou um grupo halogenoalquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono no qual halogénio significa cloro, bromo, iodo ou fluor, 1 2 R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo alquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo eicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio, trietilamónio, hidrogénio, um grupo halogenoalquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de car-, bono no qual halogénio significa cloro, bromo, iodo ou fluor, ' ou R e R em conjunto formam um diéster cíclico com 2 a 6 áto-
mos de carbono no anel, R e RT que podem ser iguais ou diferentes, representam um gru po alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo cioloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 20 áto mos de carbono, um grupo aleoxi de eadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo, ou 0 radical de fórmula Ib -C00R7 Ib na qual 7 R' representa um grupo alquilo de eadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e X, Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, representam oxigénio ou enxofre, como medicamentos.
22 À utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são causadas por virus do ADI ou do ARR pela designação grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes ra diçais: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo5 t-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, m-pentilo, n-hexilo, n-hepti-lo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. pela designação grupo alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes compostos: etenilo, propenilo, butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, n-heptenilo, n-octenilo, n-nonenilo ou n-decenilo. Pela designação grupo aleinilo com 2 a 10 átomos de carbono en tendem-se por exemplo os seguintes compostos: etinilo, propini lo, butinilo, n-pentinilo, n-hexinilo, n-heptinilo, n-noninilo, n-octinilo ou n-deeinilo. Por um grupo aralquilo com 7 a 16 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes radicais: fenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo, fenilpropilo, fe-| nilpentilo, fenilhexilo, fenilheptiio, feniloctilo, fenilnoni-^ lo ou fenildecilo. Por um grupo cioloalquilo com 3 a 8 átomos
A
âe cartono entendem-se radicais tais como ciclopropilo, eiclo-tutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou eiclooetilo Os grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de cartono são por exemplo radicais tais como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-buto-xi, s-tutoxi ou t-butoxi. Grupoa arilo com 6, 10 ou 14 átomos de cartono incluem por exemplo radicais tais como fenilo·, naf-tilo, antrilo ou fenantrilo. Os grupos aromáticos condensados a fenilo são, por exemplo, radicais que conjuntamente com o grupo fenilo de fórmula I formam radicais tais como naftilo, antrilo ou fenantrilo.
É preferido um composto de fórmula I na qual 7 representa tromo, hidrogénio ou metilo, n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, W representa metoxi ou hidrogénio, 1 2 R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de cartono, um grupo aloenilo ou alcinilo com 2 a 10 átomos de cartono, um grupo aralquilo com 7 .a 16 átomos de cartono ou hi drogénio, ·* 4. R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de cartono, um grupo aloenilo ou alcinilo com 2 a 10 átomos de cartono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 4 átomos de cartono, hidrogénio, fluor, cloro ou tromo, ou o radical de fórmula It -000R7 It na qual 7 R1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de cartono e X, Y e z representam oxigénio.
A preparação do composto de fórmula . I é realizada por reacção do composto de fórmula II
R' C - T R
II na qual V representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo ou hidrogénio, n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5» W representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcini lo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de car bono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que está subs tituido uma ou mais vezes pelo radical de formula
X P - Y-R1, Z-R2 por um radical de fórmula -COOR^ ou por halogéneo, no qual halogéneo significa cloro, bromo, iodo ou fluor, um grupo aromático condensado ao anel que pode estar substituido por um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, represa, ta cianeto, nitro ou hidrogénio, ou representa o radical - 6-
de fórmula Ia
-COOR 6 la na qual r^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo aloenilo ou alcini-lo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio, trietil-amónio, hidrogénio ou um grupo halogeno alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, no qual halogéneo significa cloro, bromo, iodo ou fluor, I representa cloro, bromo, iodo, metilsulfonilo, fenilsulfo-nilo ou tosilsulfonilo, R^ e R1^, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo aloenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 2o átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo arai quilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo alcoxi de ca^ deia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo, ou representa o radical de fórmula Ib,
qual na qual 7 R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada
com 1 a 4 átomos de carbono, com o composto de fórmula III n
X - E5 1 — Y - E III R2 na qual 1 2 E e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de cartono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cioloalquilo com 3 a 8 átomos de cartono, sódio, potáâ sio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio, trietil-amónio, hidrogénio, um grupo halogenoalquilo de cadeia li near ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono no qual halogéneo significa cloro, bremo, iodo ou fluor, ou E^ e n E em conjunto formam um diéster cíclico com 2 a 6 átomos de carbono no anel, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada c©m 1 a 4 átomos de carbono e X, Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, representam oxigénio ou enxofre. A síntese do composto de fórmula I é realizada por reacção do composto de fórmula II com o compo£ to de fórmula III, de preferência a temperaturas compreendidas entre 100 e 250°C, analogamente a métodos descritos (US 4 299 615; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, γοΐ XIl/1, pág. 423, Thieme Verlag Stuttgart; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol E2, pág. 300). A reacção pode decorrer num dissolvente apropriado, como por exemplo amida do ácido hexa-metilfosfórico (HMPA), dimetilformamida (EME), sulfóxido de dimetilo (DMSO), I, ^-dimetil-N^-propilenoureia (DMPU) ou HjlT-diinetil-H^-etileno-ureia (DIEU). A reacqão pode também ser realizada sem dissolvente. A purificação é realizada de acordo com métodos gerais correntes, de preferência por Groma-! tografia através de sílica-gel com eluentes apropriados, por destilação ou por recristalização com dissolventes apropria-
dos.
Os compostos de fórmula I podem ainda ser preparados a partir de outros compostos de fórmula I por modificação química conhecida genericamente, como por exemplo por substituição aromática electrófila ou por oxidação de cadeias laterais de alquilo.
Os compostos de fórmula II e de fórmula III são preparados de harmonia com métodos conhecidos. A transformação dos diésteres de ácidos fosfónicos nos seus mono-ésteres, hem como correspondentes ácidos livres ou nos seus sais, é realizada por exemplo por fervura com ácido clorídrico diluído (Houfen-Weyl, Methoden der Organischem Chemie, vol. XIl/1, 1963, pág. 423) ou por reacção com trimetilbromosilano (C. E. McKenna, J. Sehmidhauser, J. C. S. Chem. Gommun., 1979» pág. 739)· A purificação é realizada por recristalização em dissolventes apropriados ou por métodos cromatográficos, de preferência por cromatografia de permuta iónica com eluentes apropriados.
Por cromatografia de permuta ióniGa podem também obter-se as formas salinas pretendidas. 0 composto de fórmula I possui impor tantes propriedades farmacológicas, especialmente uma acção antiviral e nomeadamente contra doenças causadas tanto por vírus do AM como também por vírus do ARI, especialmente contra doenças que são causadas pelo virus Herpes simplex (HSV I), mixovirus, vírus de leucemia de Priend (PIV) ou pelo vírus da imunodeficiência humana (HIY). Os compostos de acordo com a in venção prestam-se pois para o combate a diversas doenças causa das por vírus, como doenças do tracto respiratório, doenças da pele, dos olhos, do sistema nervoso central, SIDA e estados aparentados com a SIDA, como o complxo aparentado com a SIDA (ARC), contra linfoadenopatia generalizada (PGI), estados nevrálgicos aparentados com a SIDA (tais como debilidade ou pa-raperese tropical), estados seropositivos anti-HIV, sarcoma de Kaposi ou purpura trombopénica.
Um teste de eficácia de agentes qui-, mioterapeutioos para infecções de HIY no homem oferece dificul dades, visto que não existe ainda qualquer modelo de infecçao
**# para animais de laboratório. Para o ensaio de meios quimiotera-peuticos tem pois que recorrer-se à infecção com outros retrovd rus. neste caso escolheu-se a infecção do rato com o virus de leucemia de Priend. Para o efeito infeotaram-se ratos de laboratório MSI normais (IMRI = naval ledical Research Institute) por injeeção intravenosa com soro de rato contendo o virus da leucemia de Eriend. nos animais de controle não tratados desen-· volveu-se como sintoma da infecção, no decurso de 2 semanas, um aumento nítido do baço e do fígado. 0 tratamento foi realiza do ao longo de 10 dias, começando 48 horas depois da infecção. Ao 142 dia de ensaio os animais foram mortos e abertos. Retiraram-se os baços e pesaram-se. Como parâmetro de medida da eficácia terapêutica utilizou-se o peso do baço dos animais tratados, tomado em relação com o dos controles da infecção não tratados. no caso de ratos de laboratório adultos não infectados (20-24 g de peso corporal) o baço alcança cerca de lf0 do peso corporal ou menos, enquanto que no caso dos animais infectados o baço, no termo do ensaio, pesava cerca de lo$ do peso corporal. 0 composto de fórmula I pode s©r empregue ou isoladamente, ou em combinação com substâncias auxiliares ou substâncias veiculares fisiologicamente aceitáveis, na forma de um medicamento. Com esta finalidade pode ser administrado oralmente numa dose de 1 a 500 mg/kg por dia, de preferência 5 a 50 mg/kg por dia. A aplicação para utilização pa-rentérica, rectal ou tópica, ou cómó aerossol, realiza-se numa quantidade compreendida de o,5 a 500 mg/kg por dia, de preferência de 2 a 100 mg/kg por dia. o composto de fórmula I é con venientemente administrado na forma de unidades de dosagem que contêm pelo menos a quantidade eficaz dos compostos de acordo com a invenção, de preferência uma quantidade compreendida entre 25 e 6000 mg, e espeoialmente de preferência entre 100 e 1000 mg. Estes valores referem-se a um homem adulto com um peso corporal de 75 kg. Estas unidades de dosagem podem também ser administradas várias vezes por dia. A dose em casos graves pode também ser aumentada. Em muitos casos, porém, bastam doses mais reduzidas. Para o combate de doenças que são causadas por virus do ARE ou do ΑΜΓ, prestam-se especialmente os com- %
postos 2- metilbenzil-fosfonato de dimetilo, 3- bromobenzil-fosfonato de dietilo, 2-bromobenzil-fosfonato de dietilo, 4- bromobenzil-fosfonato de dietilo, 2- metilbenzil-fosfonato de dietilo, 3- metilbenzil-fosfonato de dietilo, 4- metilbenzil-fosfonato de dietilo, 2-fluorbenzil-fosfonato de dietilo, 2-clorobenzil-fosfonato de dietilo, 2,5-dimetilbenzil-fosfonato de dietilo, 2-metilbenzil-fosfonato de diisopropilo, 2-metilbenzá.l-fosf onato de di-n-butilo, 2-metilbenzil-fosfonato de di-(2-oloroetilo), 2-metilbenzil-fosfonato de di-trietilo, sal de amónio, 4-elorobenzil-fosfonato de dietilo, 2-iodobenzil-fosfonato de dietilo, 4-fluorbenzil-fosfonato de dietilo, 4-iodobenzil-fosfonato de diisopropilo, 2-nitrobenzil-fosfonato de dietilo, 2-feniletil-fosfonato de dietilo, 2- carboxietilbenzil-fosfonato de dietilo, 3- carboximetilbenzil-fosfonato de dietilo, 2-(etilacetil)-benzil-fosfonato de dietilo, 4- metioxibenzil-fosfonato de dietilo, 2-metil-4“bromobenzil-fosfonato de dietilo, 4-trifluormetilbenzil-fosfonato de dietilo, 1.2- fenileno-bis(metil-fosfonato de dietilo), 1.3- fenileno-bis(metil-fosfonato de dietilo), 2-carboxibenzil-fosfonato de dietilo, ácido benzilfosfónico-2-carboxílioo, 2-carboxietilbenzil-fosfonato de di-trietilo, sal de amónio, 1- metilnaftil-fosfonato de dietilo, 2- metilnaftil-fosfonato de dietilo, 2-cianobenzil-fosfonato de dietilo, 4-cianobenzil-fosfonato de dietilo, ácido 2-metilbenzil-fosfónico. 0 composto de fórmula I de acordo η ί
com a invenção pode também ser administrado em combinação com outras substâncias activas, especialmente agentes antivirais e estimuladores imunes, tais como interferonas. A invenção abrange ainda a utilização do composto de fórmula I de acordo com a invenção para a preparação de medicamentos que sejam utilizados no tratamento e na profilaxia das doenças anteriormente mencionadas. IJm outro objectivo da invenção são medicamentos que contêm um ou mais compostos de fórmula I de acordo com a in venção.
Os medicamentos são preparados de acordo com processos conhecidos em si e do domínio dos especialistas. Como medicamentos o composto de fórmula I de acordo coe a invenção é utilizado ou isoladamente, ou de preferência em combinação com substâncias auxiliares ou substâncias veiculares farmacêuticas apropriadas, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, sendo o teor da substância activa de até 95$, de preferência compreen dido entre 10 e 75$.
As substâncias auxiliares du substân-oias veiculares apropriadas para as formulações de medicamentos pretendidas são por exemplo, além de dissolventes, gelifieantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outras substâncias veiculares da substância activa, também antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução ou corantes. 0 composto de fórmula I pode ser apli cado oralmente, por via parentérica, intravenosa ou rectal, sendo preferida além da aplicação oral, espeeialmente a aplicação intranasal na forma de aerossol.
Para uma forma de utilização oral o composto de fórmula I é misturado com os aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e é posto na forma de composição de administração apropriada por meio de métodos correntes, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas. Gomo substâncias veiculares inertes podem utilizar--se por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, -I O -
fosfato de potássio, laotose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso pode preparar-se a composição tanto na forma de um granulado húmido como também de granulado seco. Como substâncias veiculares ou diluentes oleosos interessan por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa o composto de fórmula I é posto em solução, suspensão ou emnlsão com as substâncias apropriadas para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo soro fásio lógico, álcoois tais como por exemplo etanol, propanol, gliceri na, soluções de açucares tais como soluções de glucose ou de manite, ou uma mistura de dissolventes.
Os exemplos que se seguem permitem elucidar mais pormenorizadamente a invenção.
Exemplo 1
Preparação do 2-metilbenzil-fosfonato de dimetilo (A) 34,6 g (0,19 mol) de brometo de 2-me-tilbenzilo e 23,2 g (0,19 mol) de fosfito de trâmetilo foram aquecidos a 105° 0 durante 3 horas. 0 brometo de metilo resultante foi removido como precipitado a frio a -70°C. 0 produto foi purificado por destilação fraccionata. rendimento; 22,5 g (57 $>)·, p.e.: 106° C/0,4 mm; ^H-NMR (60 MHz, CDCl^/TMS): ê = 2,33 (s,3H,Ar-CH3), 3,22 (d,2H,0H2-P) JPH = = 22 Hz, 3,66 (d,6H,P-0-ÇH3), 7,26 (s-largo, 4H,Ar-H).
Exemplo 2
Preparação de 3-bromobenzil-fosfonato de dietilo (B) 50 g (0,2 mol) de brometo de 3-bromo-benzilo e 33,2 g (0,2 mol) de fosfito de trietilo foram aquecidos a 140° C durante 2 horas, seguidamente eliminou-se por destilação o brometo de etilo, 0 produto foi destilado através de uma coluna de Yigreux de 30 cm. • rendimento; 44,02 g (72 $); p.e.j 140-148° C/0,7-0,8 mm; • '’ή-ΝΜΗ (60 MHz, CDClj/OMS): 6 = 1,21 (t,6H,P-0~e%-CH ), 3,10
(<3,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz,4,03 (dq,4H,P-0-ÇH2-CH3), 7,04-7,61 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 3
Preparação de 2-bromobenzil-fosfonato de dietilo (C)
Procedeu-se como no exemplo 2. Utilizou-se brometo de 2-bromobenzilo em vez de brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 78 fa p.e.: 120° C/0,2 mm; 1H-MR (60 MHz, CDCl^/-!EMS)i/= 1,25 (t,6H,P-0-0H2-0H5), 3,4 (d,2H,CH2-P) = 22 Hz, 4,06 (dq,4H,P-0-0H2-CH5), 7,06-7,70 (m,4H,Ar-H)
Exemplo 4
Preparação de 4-bromobenzil-fosfonato de dietilo (D)
Procedeu-se como no exemplo 2. Utilizou-se brometo de 4-bromobenzilo em vez do brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 66 $; p.e.: 135° 0/0,3 mm; ^H-HMR (60 MHz, CDCl^/-TMS):C< =1,23 (t,6H,P-0-CH2-ÇH5), 3,10 (d,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz, 4,03 (d(i,4H,P-0-CH2-CH5), 6,99-7,62 (m,4H,Ar-H)
Exemplo 5
Preparação de 2-metilbenzil-fosfonato de dietilo (E)
Procedeu-se como no exemplo 2. Utilizou-se brometo de 2-metilbenzilo em vez do brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 75 96; p.e.: 122° 0 0/4 mm; ^H-HME. (270 MHz, CDOly'-TMS):£ =1,25 (t,6H,P-0-0H2-ÇH3), 2,39 (s,3H,Ar-0H3), 3,18 (d,2H,CH2-P) JPH = 24 Hz, 4,00 (dq.,4H,P-0-ÇH2-0H3), 7,10-7,31 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 6
Preparação de 3-metilbenzil-fosfonato de dietilo (l)
Procedeu-se oomo no exemplo 2. utili-. zou-se brometo de 3-metilbenzilo em vez de brometo de 3-bromo-• benzilo.
Ί A
rendimento: 84 p.e.: 108°C/0,2 mm; 1H-1SE (60 MHz, CDOl^/- TMS):^ =1,21 (t,6H,P-0-GH2-ÇH3), 2,30 (s,3H,Ar-CH3), 3,13 (d,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz, 4,03 (dçL,4H,P-0-ÇH2-CH3), 7,13 (s, largo,4H-Ar-H).
Exemplo 7
Preparação de 4-metilbenzil-fosfonato de dietilo (G)
Prooedeu-se como no exemplo 2. utilizou-se brometo de 4-metilbenzilo em vez de drometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 83 p.e.: 110-115°C/0,15 mm; ^H-NMH (50 MHz, CDClj/fPMS): S = l,22 (t,6H,P-0-CH2-CH3), 2,35 (s,3H,Ar-CH3), 3,10 (d,2H,0H2-P) JPH = 22 Hz, 4,03 (dq,4H,P-0-ÇH2-CH3), 7,15 (s,4H,Ar-H).
Exeanplo 8
Preparação de 2-fluorbenzil-fosfonato de dietilo (H)
Procedeu-se como no exemplo 2. Utilizou-se brometo de 2-fluorbenzilo em vez de brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 83 p.e.: 105-H4°C/0,6 mm; ^H-íTMR (6o MHz, CDC13/TMS): 6 = 1,23 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3), 3,20 (d,2H,CHg-P) JPH = 22 Hz, 4,02 (dq,4H,P-0-CH2-CH3), 6,85-7,70 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 9
Preparação de 2-clorobenzil-fosfonato de dietilo (I)
Procedeu-se como no exemplo 2. Utilizou-se brometo de 2-clorobenzilo em vez de brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 68 p.e.: 140-145°0/P,002 mm; ^H-IMR (60 MHz, CD0l3/lMS): <£ = 1,20 (t,6H, P-O-OHg-OHj), 3,38 (d,2H,0H2-P) JPH = 22 Hz, 4,02 (dq.,4H, P-0-ÇH2-GH3), 7,00-7,65 (m,4H,Ar-H)
Exemplo lo
Preparação de 2,5-dimetilbenzil-fosfonato de dietilo (K)
Procedeu-se como no exemplo 2. Em
vez de brometo de 3-bromobenzilo utilizou-se brometo de 2,5-di-metilbenzilo. rendimento: 80 $; p.e.: 116°c/0,2 mm; 1H-MR (60 MHz, CBClj/lMS): £ =1,29 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3), 2,34 (s,6H,Ar-CH3), 3,20 (d,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz, 4,05 (d<i,4H,P-P-ÇH2-CH3), 7,07 (s-largo, 4H, Ar-H)
Exemplo 11
Preparação de 2-metilbenzil-fosfonato de di-isopropilo (I) 34.5 g (0,19 mol) de brometo de 2-me-tilbenzilo e 39 g (0,19 mol) de fosfito de triisopropilo foram aquecidos 2 boras a 150° Eliminou-se depois por destilação o brometo de isopropilo. 0 produto foi destilado através de uma coluna de Yigreux de 30 cm. rendimento: 78 $; p.e.: 110°C/0,35 mm; ^Ή-ΗΜΕ (60 MHz, CDOlj/OMS)l £ =1,26 (t,6H*P-0-CH(ÇH3)2), 2,37 (s,3H,Ar-OH3), 3,13 (d,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz, 4,56 (dhep, 2H,P-0-0H(0H3)2), 7,15 (s-largo, 4H, Ar-H).
Exemplo 12
Preparação de 2-metilbenzil-fosfonato de di-n-butilo (M) 34.5 g (0,19 mol) de brometo de 2-me-tilbenzilo e 46,8 g (0,19 mol) de fosfito de tri-n-butilo foram aquecidos 2 horas a 160° C. 0 brometo de n-butilo foi depois eliminado por destilação. 0 produto foi destilado como no exemplo 11. rendimento: 55 $$ p.e.: 143° 0/0,5 mm; 1H-UMR (60 MHz, CDO^/llS): = 0,64-1,77 (m,14H,CH2-0H2-0H3), 2,39 (s,3H,Ar-CH3), 3,18 (d,2H,GH2-P) JPH = 22 Hz, 3,95 (dt,4H,P-0-ÇH2-), 7,20 (s, largo, 4H, Ar-H)
Exemplo 13
Preparação de 2-metilbenzil-fosfonato de di-(2-oloroetilo) (N) 34.5 g (0,19 mol) de brometo de 2-me-tilbenzilo e 50,4 g (0,19 mol) de fosfito de tri-(2-cloroetilo] ] foram aquecidos 2 horas a 160° 0". Eliminou-se por destilação o 1 l-bromo-2-cloroetano. o produto foi destilado como no exemplo
11. rendimentos 82 $; p.e.t 170°C/0,5 mm; (60 HHz, CPC^/HS) : S =2,41 (s, 3H, Ar-OH^), 3,29 (d,2H,CH2~P) % = 22 Hz, 3,59 (m,4H,0-CH2-0H2-Cl) 4,18 (m,4H,0-CH2-CH2-Cl), 7,11-7,33 (m,4H,Ar-H)
Exemplo 14
Preparação de 2-metilbenzil-fosfonato de di-trietilo sal de amónio (0) A 2 g (9,3 mmol) do eomposto (E) em 10 ml de dioxano absoluto adicionaram-se gota a gota 3,2 g (21 mmol) de brometo de trimetilsililo, a mistura reaotiva foi aque cida a 50° 0 e agitou-se 6 horas a esta temperatura. Evaporou--se depois, misturou-se por várias vezes com água e liofilizou--se. 0 protudo bruto foi purificado por cromatografia através de DEAE ^^Sephadex A25 (forma Et^M+, Pirma Pharmacia, Erei-burg, Alemanha) e eluição com um gradiente de bicarbonato de trietilamónio de 0,3 - 1,0 M. rendimentos 1,21 g (61 $); óleo; λΕ-ΉΜ (60 MHz, DMSO/TMS): & = 1,28 (t,18H,I-CH2_CH5), 2,35 (s,3H,Ar-CH5), 3,10 (d,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz, 3,16 (q,12H,N-CH2-GH5), 7,26 (s-largo,4H,Ar-H$s
Exemplo 15
Preparação de 4-olorobenzil-fosfonato de dietilo (p)
Procedeu-se como no exemplo 2. utilizou-se brometo de 4-clorobenzilo em vez de brometo de 3-bromo-benzilo. Rendimentos 78 p.e.s 123°C/0,4 mm; ^H-HMR (60 MHz, CDClj/TMS)s £ m 1,25 (t, 6H, P-0-CH2-ÇH5); 3,10 (d,2H,CH2-P) JPH = 22 Hz, 4,05 (dq,4H,P-0-ÇH2-CH5), 7,30 (s,4H,Ar-H)
Exemplo 16
Preparação de 2-iodobenzil-fosfonato de dietilo (R)
Procedeu-se como no exemplo 2. utili-. zou-se brometo de 2-iodobenzilo em vez de brometo de 3-bromobei:. * zilo.
IMS): Ó = 1,30 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3), 3,57 (d,2H,0H2-P) JPH = = 21 Hz, 4,10 (dq.,4H,P-0-ÇH2-CH5), 6,80-8,03 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 17
Preparação de 4-fluorbenzil-fosfonato de dietilo (S)
Procedeu-se como no exemplo 2. Utilizou-se brometo de 4-fluorbenzilo em vez de brometo de 3-bro-mobenzilo. rendimento: 84 p p.e.: 90°C/0,25 mm; 1H-IMR (60 MHz, CDCl^/-TMS)s é = 1?30 (t,6H,P-0-0H2-ÇH3), 3,13 (d,2H,0H2-P) JPH = * 22 Hz, 4,07 (dq.,4H,P-0-CH2-0H3), 6,85-7,53 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 18
Preparação de 4-iodobenzil-fosfonato de di-isopropilo (T)
Procedeu-se eomo no exemplo 11. utilizou-se brometo de 4-iodobenzilo em vez de brometo de 2-metál benzilo. rendimento: 78 p p.e.: 137°C/0,1 mm; VllE (60 MHz, CDCl^/-TMS); 6 - 1,20 (t,6H,P-0-CH(^í3)2), 3,05 (d,2H,CH2-P) JPH = = 22 Hz, 4,60 (dhep,2H,P-0-CH(CH3)2), 6,93-7,80 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 19 2-nitrobenzil-fosfonato de dietilo (U)
Procedeu-se como no exemplo 2; Utili zação de brometo de 2-nitrobenzilo em vez de brometo de 3-bro-mobenzilo. rendimento: 73 p.e.: 158°C/0,4 Torr; ^H-HMR (6o MHz, CDCiy- IMS)í S = 1,20 (t,6H,P-0-0H2-CH3); 3,70 (d,2H,P-CH2, JPH = = 23 Hz); 4,01 (d<i,4H,P-0-ÇH2-CH3); 7,06-8,10 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 20 2-feniletil-fosfonato de dietilo (V)
Procedeu-se eomo no exemplo 2; utilização de brometo de 1-feniletilo em vez de brometo de 3-bro-• mobenzilo.
rendimento; 60 fo·, p.e.j 122°C/0,05 Torr; (270 MHz, CDClj/lMS): ^ = 1,15 & 1,29 (t,6h,P-0-CH2-CH3); 1,55 & 1,62 (d,3H,CH-ÇH3); 3,18 (dg,1H,P-CH, JPH = 23 Hz); 3,71-4,20 (m,4H,P-0-ÇH2-CH3); 7,20-7,46 (m,5H,Ar-H).
Exemplo 21 2- oarboximetilbenzil-fosfonato de dietilo (W) 82,1 g (0,5 mol) de éster metílico do ácido o-tolílico foram dissolvidos 3m 375 ml de tetracloreto de carbono e adicionaram-se-lRes 94 g (0,5 mol) de R-bromo-ssucéinimida (BBS) e 0,3 g de azobisisobutironitrilo (1IBH). Ferveu-se ao refluxo 3 Horas sob agitação, arrefeceu-se, a succinimida resultante foi removida por filtração e lavada com tetracloreto de carbono. 0 dissolvente foi evaporado em evapo-rador rotativo. 0 o-bromometilbenzoato de etilo resultante (131,7 g) foi submetio à reacção seguinte sem outra purificação, como se descreveu no exemplo 2. rendimento; 63 p.e.: 130°C/0,2 Sorr; 1H-HMR (270 ΜΗζ,ΟΰΟΐ^ TMS): £ = 1,22 (t,6H,P-0-CH2-CH3); 1,59 (t,3H,C-0-CH2-ÇH3); 3,41 (d,2H,P-0H2, JPH = 23 Hz); 3,99 (dq,4H,P-0-GH2-0H3); 4,38 (<i,2H,C-0-GH2-0H3); 7,25-7,49 (m,3H,Ar-H); 7,92 (d,lH, Ar-H).
Exemplo 22 3- carboximetilbenzil-fosfonato de dietilo (X)
Procedeu-se à bromação de éster metílico do acido m-tolílico como está descrito no exemplo 21 com UBS e AIBN, obtendo-se o m-bromo-metil-benzoato de metilo e este composto foi submetido à reacção imediata sem qualquer outra purificação, com fosfito de trietilo, como se descreve no exemplo 2. rendimento: 45 #; p.e.j 146°C/0,5 Torr; ^H-IMR (60 MHz, CVQly*· IMS); =1,25 (t,6H,P-0-GH2-0H3); 3,21 (d,2H,P-GH2, JPH = = 22 Hz); 3,93 (s,3H,OOH3); 4,02 (dq,4H,P-0-0B2-CH3); 7,25-8,10 (m,4H,Ar-H). . Exemplo 23 _ 1 Q -
2-(etilacetil)-benzil-fosfonato de dietilo (Y) 0 áeido o-tolilacético foi submetido a bromação como é descrito no exemplo 21 com NBS e AIBN, obten do-se o o-bromometilfenilacetato de etilo e este composto foi submetido à reaeção com fosfito de trietilo como se desereíe no exemplo 2. rendimento: 33 p.e.j 152°c/0,3 lorr; "Sí-ME (6o ΜΗζ,ΟϋΟΐ^-ms): S = 1>23 (t,9H,P-0-CH2-ÇH3 & C-0-CH2-CH3); 3,29 (d,2H, P~0H2, JPH = 22 Hz); 3,70-4,28 (m,8H,P-0-CH2-CH3 & C-0-ÇH2-CH3 & Ar-0H2-C(0)); 7,30 (s,4H,Ar-H).
Exemplo 24 4-metoxibenzil-fosfonato de dieitlo (Z) 0 cloreto de p-metoxibenzilo foi submetido a reaeção com fosfito de trietilo como se descrefe no exemplo 2. rendimento: 88 %; p.e.: 127°C/0,2 $orr; VfflR (270 MHz, CDClj/TMS): 3 = 1>25 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3); 3,11 (d,2H,P-CH2> JPH = 23 Hz); 3,80 (s,3H,OCH3); 4,07 (dq,4H,P-0-ÇH2-CH3); 6,73-7,32 (m,4H,Ar-H)*
Exemplo 25 2-metil-4-bromobenzil-fosfonato de dietilo (AA) 10 g (42 mmol) de 2-metilbenzil-fos-fonato de dietilo foram dissolvidos em 60 ml de fosfato de tri metilo e colocados num balão protegido da humidade e da luz. Mediante agitação adicionaram-se gota a gota 16 g (0,05 mol) de bromo. Agitou-se durante 15 horas a 90° 0, e depois do arrefecimento diluiu-se com 100 ml de água e extraiu-se por três vezes com n-hexano, com 100 ml de cada vez. A fase orgânica foi seca, concentrada e destilada. rendimento: 35 $; p.e.: 124°C/0,2 mm; (60 MHz, CDCly' TMS):<3 =1,25 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3); 2,30 (s,3H,Ar-CH3); 3,17 (d,2H,P-CH2, JPH = 23 Hz); 4,06 (dq,4H,P-0-CH2-CH3); 6,93-7,88 (m,3H,Ar-H). • Exemplo 26 Λ r\
4-trifluormetilbenzil-fosfonato de dietilo (AB) 2 g (0,056 mol) de álcool 4-tri£luor metil-benzílico foram misturados com 13,5 g (0,114 mol) de S0CI2 β ferveu-se ao refluxo 5 horas. 0 exeesso de S0CI2 foi eliminado por destilação. 0 cloreto de 4-trifluormetilbenzilo resultante foi submetido a reacção com fosfito de trietilo sem purificação posterior, como se descreve no exemplo 2. rendimento: 48 $$ p.e.: 90°0/0,45 Torr; ^H-NMR (60 ΜΗζ,ΰί&Οΐ^/-TMS): $ « 1,27 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3); 3,21 (d,2H,P-CH2, JPH = = 23 Hz); 4,10 (dq,4H,P-0-ÇH2-CH3); 7,27-7,77 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 27 1.2- fenileno-bis(metilfosfonato de dietilo) (AC)
Fez-se reagir 1,2-dibromometilbenze-no com 2 equivalentes de fosfito de trietilo como se descreve no exemplo 2. rendimento: 68 £; p.e.j 161°C/0,15 lorr; 1H-fflR (270 MHz, 0DC13/TMS): () 9 1,25 (t,12H,P-0-CH2-ÇH3); 3,43 (d,4H,P-CH2, JPH = 21 Hz); 4,00 (dq,8H,P-0-CH2-CH3); 7,16-7,32 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 28 1.3- fenileno-bis(metilfosfonato de dietilo) (AD)
Fez-se reagir 1,3-dibromometilbenze-no com 2 equivalentes de fosfito de trietilo como se descreve no exemplo 2. rendimento: 63 p.e.j 165-169°C/0,1 Torr; ^H-EMR (60 1Hz, CPC13/!DMS): £ = 1,27 (t,12H,P-0-CH2-ÇH5); 3,16 (d,4H,P-CH2, JPH = 24 Hz); 4,07 (dq,8H,P-0-ÇH2-CH3); 7,25 (s,4H,Ar-H).
Exemplo 29 2-carboxibenzil-fosfonato de dietilo (AE) A uma solução de 12 g de permangana-to de potássio e 4 g de carbonato de sódio em 300 ml de água adicionaram-se 4 g de 2-metilbenzil-fosfonato de dietilo e fer-, veu-se ao refluxo durante 24 boras. AoicEficou-se em seguida con \ 15 ml de ácido sulfúrioo concentrado e extraiu-se 5 vezes com m
éter, com 300 ml de cada vez. A fase orgânica foi seca com sul fato de magnésio, o dissolvente foi evaporado em evaporador rotativo, o resíduo foi cromatografado através de sílica-gel (diclorometano/metanol/trietilamina p/1/0,1). rendimento: 20 $; ^H-HMR (270 MHz,DISO/TMS): ^ =1,13 (t,6H, P-0-CH2-ÇH3); 3,29 (d,2H,P-CH2, JPH = 23 Hz); 3,90 (dq,4H,P-0--ÇH2-CH5); 7,38-7,88 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 30 ácido benzilfosfónieo-2-carboxílico (AP) 5 g de 2-earboxietilbenzil~fosfonato de dietilo foram misturados com 100 ml de ácido clorídrico 3/4 concentrado e ferveu-se ao refluxo 5 horas. Por arrefecimento cristalizou o produto pretendido. rendimento: 50 p.f.: 209° C; 1H_H1R (60 MHz,d20/TIS): == = 3,66 (d,2H,P-CH2, JPH = 23 Hz); 7,21-8,07 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 31 2-carboxietil-benzil-fosfonato de di-trietilo sal de amónio (AG)
Prooedeu-se como no exemplo 14· Utilizou-se 2-carboxietirbenzil-fosfonato de dietilo em vez do -2-metilbenzil-fosfonato de dietilo. rendimento; 60 resina; 1H-IMR (270 1Hz,DgO/PMS):6 = 1»28 (t,18H,H-CH2-ÇH5); 1,39 (t,3H,0-GH2-ÇH3); 3,19 (q,12H,H-ÇH2--0H5); 3,50 (d,2H,P-CH2, JPH = 21 Hz); 4,49 (q.,2H,0-ÇH2-CH3); 7,31-7,83 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 32 1-metilnaftil-fosfonato de dietilo (AH)
Procedeu-se como no exemplo 2; utilização de 1-clorometilnaftalina em vez de brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento: 71 p.e.: 150-155°0/0,15 Torr; ^H-HMR (270 MHz, (CDCl3/ms): /) = 1,15 (t,6H,P-0-CH2-CH3); 3,65 (d,2H,P-CH2, • JPH = 23 Hz); 3,94 (dq,4H,P-0-GH2-CH3); 7,39-8,15 (m,7H,Ar-H).
Exemplo 33 2-metilnaftil-fosfonato de dietilo (AH)
Procedeu-se como no exemplo 2; utilização de 2-bromometilnaftalina em vez de brometo de 3-bromo-benzilo. rendimento*. 67 p.e.j 165-170°G/0,15 Torr; (6o MHz, CDC13/TMS): ^ = 1,23 (t,6H,P-0-CH2-ÇH3); 3,32 (d,2H,P-CH2, JPH = 22 Hz); 4,04 (dq,4H,P-0-ÇHg-*CH5); 7,28-8,07 (m,7H,Ar-H).
Exemplo 34 2-cianobenzil-fosfonato de dietilo (AK)
Procedeu-se como no exemplo 2; utilização de 2-bromometilbenzonitrilo em vez de brometo de 3--bromobenzilo. rendimento: 44 p.e.: 154°C/0,1 2orr; 1H-IME (6o MHZjCDCly'- TIS): £ 1,30 (t,6H,P-0-CH2-CH3); 3,41 (d,2H,P-CH2, JPH = 22
Hz); 4,13 (dq,4H,P-0-eH2-CH3); 7,17-7,86 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 35 4-cianobenzil-fosfonato de dietilo (AT,)
Procedeu-se como no exemplo 2; utilização de 4-bromometilbenzonitrilo em vez de brometo de 3--bromobenzilo. rendimento: 44$; p.e.: 154°0/0,1 3?orr; 1H-IMR (60 MHz, IMS): £ = 1»25 (ii»6H,P-0-CH2-CH3); 3,20 (d,2H,P-CH2, JPH = = 22 Hz); 4,05 (dq,4H,P-0-0H2-CH3); 6,98-7,71 (m,4H,Ar-H).
Exemplo 36 Ácido 2-metilbenzil-fosfónico (AM)
Procedeu-se como no exemplo 28. Utilização de 2-metilbenzil-fosfonato de dietilo em vez do 2--carboxietilbenzil-fosfonato de dietilo. rendimento: 77 $; p.f.: 199°C; 1H-35IMR (27©' MHz ,DMS0/!DIS): £ = = 2,32 (s,3H,CH3); 2,95 (d,2H,P-CH2, JPH *= 22 Hz); 7,03-7,22 ; (m,4H,Ar-H). r\ r?
Exemplo 37
Ratos MIRI isentos de agentes pato-génicos (UMRI: Haval ledioal Research Institute) com um peso corporal de cerca de 15 g foram infectados intraperitonealmen-te com o virus Herpes simplex tipo 1 e em seguida foram tratados terapeuticamente com os compostos indicados no quadro 1, por via intraperitoneal, subcutânea ou oral. O tratamento foi realizado duas vezes por dia, começando depois da infecção.
As substâncias foram administradas aos animais de ensaio 5 ou 9 vezes (ver quadro 1). 0 resultado do tratamento foi avaliado com base na evolução da doença e na taxa de sobrevivência rela tivamente aos animais de controle não tratados. Estes animais em vez do composto a ensaiar, receberam uma metilhidroxietilce lulose solúvel em água (viscosidade 300 Pa.s em solução a 2$). 0 ensaio foi realizado com grupos de 5 animais cada um por subsi tância. A acção quimioterapeutica é indicada no quadro 1.
Quadro 1
Herpes simplex Tempo médio
Substância Doses sobreviventes de sobrevivên- (mg/kg) eia (dias) A po 5 X 2,5 3 10,5 A PO 5 X 25 3 9,0 controle po 5 X 0 2 9,7 A sc 5 X 2,5 2 12,0 A sc 5 X 25 4 9,0 A SC 5 X 250 4 9,0 controle sc 5 X 0 1 7,5 - 24 -
Quadro 1 (continuação)
Herpes simplex lernpo médio substância Doses (mg/kg) sobreviventes de sobrevivência (Dias) Q po 5 X 2,5 2 6,7 0 po 5 X 25 3 8,5 0 po 5 X 250 2 8,0 controle po 5 X 0 2 8,0 D po 5 X 0,25 2 8,7 D po 5 X 2,5 2 7,0 D po 5 X 25 3 6,0 controle po 5 X 0 0 8,0 D Po 9 X 3,0 4 8,0 D po 9 X 10,0 2 8,3 D po 9 X 30,0 3 10,5 controle PO 9 X 0 1 7,5 D sc 5 X 0,25 1 9,0 D SG 5 X 2,5 3 8,5 D se 5 X 25 4 8,0 controle sc 5 X 0 1 7,7 E po 9 X 3 1 5,7 E po 9 X 10 1 9,3 E po 9 X 30 3 7,5 controle Po 9 X 0 2 7,0 r\ 1—
Tabela 1 ([continuação)
Herpes simplex Tempo médio de
Substância Dose {mg/kg) sobreviventes sobrevivência (dias) E SC 9 X 3 1 6,3 E SC 9 X 10 3 6,5 E sc 9 X 30 2 6,7 Controle sc 9 X Q 1 8,3 K se 5 X 2,5 D 7,4 K se 5 X 25 0 8,6 K sc 5 X 250 3 8,0 Gontrole sc 5 X 0 0 7,0 1 Po 5 X 2,5 5 - E. Po 5 X 25 2 8,7 L po 5 X 250 2 8,7 Gontrole po 5 X 0 2 9,7 I sc 5 X 2,5 1 8,3 E sc 5 X 25 0 7,4 Ά sc 5 X 250 3 6,5 Controle sc 5 X 0 1 7,5 M sc 5 X 2,5 4 7,0 M sc 5 X 25 3 7,5 M sc 5 X 250 1 7,7 Gontrole se 5 X 0 1 7,5 o r
Quadro 1 (continuação)
Herpes simplex Tempo médio de
Substância Dose sobreviventes sobrevivência (dias) W po 9 X 3,0 1 8,5 W po 9 X 10 1 9,5 w po 9 X 30 4 8,0 Controle po 9 X 0 1 8,7 po = oral sc = subcutâneo
Exemplo 38
Culturas celulares de células Hela e Vero foram inoculadas em placas de microtítulo e f&ram infectadas com mixovirus (Influenza 12). Decorridas 2 horas depois da infecção o composto (o) foi adicionado às culturas celulares infectadas em diversas diluições. Decorridas 49 a 72 horas depois da infecção avaliou-se o resultado da terapia com base no efeito citopatogénico, microscopicamente e fotometricamente depois da absorção de vermelho neutro (teste de cor de acordo com Pinter) (H.B. Pinter, Interferons lorth Holland Publishing Co., Amsterdão, 1966) a concentração mínima à qual cerca de metade das células infectadas não apresentam qualquer efeito citopatogénico é designada por concentração de inibição mínima (MHK). Os resultados estão indicados no quadro 2.
Quadro 2
Substância 0
Influenza A2 MHK (ug/ml) DTM (ug/ml) 14,8 133,3 * DTM = Dose tolerada máxima 0*7
Exemplo 39
Ratos EMRI isentos âe agentes pato-génicos, eom um peso corporal âe cerca de 16 g, foram infectados por via intranasal com o virus Influenza A2 e em seguida foram tratados terapeuticamente, por via subcutânea ou oral, com os compostos indicados no quadro 3. Oomo comparação utilizou-se sempre amantadina. 0 tratamento foi realizado duas vezes por dia durante 2,5 dias, começando depois da infecção. R resultado do tratamento foi determinado com base na evolução da doença e na taxa de sobrevivência relativamente aos animais de controle não tratados. Estes animais, em vez da substância a ensaiar, receberam metilhidroxietilcelulose solúvel em água (viscosidade 300 Pa.s em solução a 2<f0). Os ensaios foram realizados com um grupo de 5 ratos cada um por substância. A acção quimioterapeutica está indi cada no quadro 3.
Quadro 3
Influenza A2 tempo médio de
Substância Dose (mg/kg) sobreviventes sobrevivência (dias) Controle po 0,0 2 7,7 Amantadina po 80,0 5 — A po 0,25 3 6,0 A po 2,5 4 7,0 A po 25,0 5 — Controle SC 0,0 1 6,5 Amantadina SC 80,0 5 ™ A SC 0,25 2 7,0 A SC 2,5 4 7,0 A SC 25,0 3 . 7,0
OQ
Quadro 3 (continuação)
Substância
Influenza A2 tempo médio de Dose sobreviventes sobrevivência (mg/kg) (dias)
Controle po 0,0 1 7,0 C po 0,25 1 8,0 σ po 2,5 4 8,0 C po 25 4 7,0 Controle po 0,0 1 7,7 Amantadina po 80,0 5 — D po 0,25 4 8,0 D po 2,5 5 — D po 25,0 5 — Controle SC 0,0 0 7,4 Amantadina SC 80,0 5 — D SC 0,25 4 7,0 D SC 2,5 2 8,0 D SC 25,0 4 7,0 Controle po 0,0 2 7,3 Amantadina po 80,0 5 — E po 2,5 5 — E po 25,0 5 — E po 250,0 2 2,3 Controle SC 0,0 0 6,6 Amantadina se 60,0 5 — E SC 2,5 3 7,0 E SC 25,0 2 6,3 o n
Quadro 3 (continuação)
Substância Influenza Dose (mgAg) A2 sobreviventes tempo médio de sobrevivência (dias) E SC 250,0 0 tóxico Controle po 0,0 2 6,7 G po 0,25 5 — G po 2,5 3 6,5 G po 25 1 7,7 Controle po 0,0 2 6,7 H po 0,25 3 5,5 H po 2,5 4 8,0 H po 25 3 8,5 Controle po 0,0 2 6,7 I po 0,25 3 6,5 I po 2,5 4 6,0 I po 25 3 7,0 Controle po 0,0 2 6,7 K po 0,25 4 6,0 K po 2,5 2 7,0 K po 25 3 6,5 Controle po 0,0 2 7,7 Amantadina po 80,0 5 — L po 0,25 4 8,0 1 po 2,5 3 6,0 L po 25,0 5 χλ _
Quadro 3 (continuação)
Influenza A2 tempo médio de
Substância Dose (àg/kg) sobreviventes sobrevivência (dias) Controle SC 0,0 1 6,5 Amantadina SC 80,0 5 — L SC 0,25 5 9,5 L SC 2,5 0 6,8 L se 25,0 4 10,0 Controle PO 0,0 2 8,3 Amantadina po 80,0 5 — M po 0,25 4 7,0 M po 2,5 3 7,0 M po 25,0 5 — Controle SC 0,0 1 6,5 M SC 0,25 5 — M SC 2,5 3 7,0 M SC 25 5 — Controle po 0,0 0 6,6 K po 0,25 4 8,0 Έ po 2,5 3 8,0 Ή po 25 3 6,5 Controle po 0,0 0 7,2 0 po 0,25 5 — 0 po 2,5 3 8,5 0 po 25 3 9,0 9Π _
Influenza 12 tempo médio de
Quadro 3 (continuação)
Substância Dose (wg/kg) sobreviventes sobrevivência (dias) Controle po 0,0 1 7,0 P Po 0,25 3 8,5 P po 2,5 4 7,0 P po 25 3 6,5 Controle SC o O 0 6,4 R SC 0,25 3 9,0 R SC 2,5 4 7,0 R SC 25 0 6,8 Controle SC 0,0 0 6,4 3J SC 0,25 3 7,0 T SC 2,5 4 8,0 T SC 25 4 7,0 Controle SC 0,0 1 8,5 U SC 0,25 4 7,0 U SC 2,5 4 7,0 U SC 25 2 7,3 Controle po 0,0 1 7,0 Y po 0,25 4 7,0 Y po 2,5 3 9,0 V po 25 3 7,5 Controle po 0,0 2 7,0 W po 2,5 4 9,0 f po 25 4 9,0 _ _
Quadro 3 (continuação)
Influenza 12 Tempo médio de
Substância Dose (mgAs) sobreviventes sobrevivência (dias) W po 250 3 7,0 Controle po 0,0 0 6,6 X PO 0,25 3 7,0 X PO 2,5 4 6,0 Controle po 0,0 2 8,3 Y po 0,25 2 8,3 Y po 2,5 2 6,7 Y po 25 4 8,0 Controle po 0,0 0 7,4 Z po 0,25 3 7,0 Z po 2,5 4 7,0 Z po 25 1 7,3 Controle po 0,0 0 7,4 AB Po 0,25 4 9,0 AB po 2,5 4 6,0 AB po 25 1 7,5 Controle SC 0,0 0 6,2 AC SC 0,25 2 6,3 AC SC 2,5 1 7,0 AC SC 25 4 6,0 Controle SC 0,0 0 6,4 AD SC 0,25 2 7,0
Quadro 3 (continuação)
Substância Influenza Dose (mg/kg) A2 sobreviventes tempo médio de sobrevivência (dias) AD sc 2,5 3 6,5 AU sc 25 4 7,0 Controle po 0,0 2 7,7 Amantadina po 80 5 — AE po 0,25 2 7,0 AE po 2,5 4 7,0 AE po 25 5 — Controle PO 0,0 0 7,2 AP po 0,25 4 10,0 AP PO 2,5 5 — AP po 25 0 7,2 Controle po 0,0 2 6,7 AH po 0,25 4 9,0 AH po 2,5 3 7,0 AH po 25 2 8,0 Controle po 0,0 2 8,7 AL po 0,25 0 8,0 AL po 2,5 2 7,3 AL Po 25 5 — po = oral sc = subcutâneo
Exemplo 40
Ratos de laboratório (RMRI, fêmeas, peso 20 a 24 g) foram infectados por via intravenosa com soro de rato contendo o virus da leucemia de Friend (PIY). Passadas 46 horas depois da infecção começou um tratamento de 10 dias.
Os ratos foram tratados com as substâncias indicadas no quadro 4. Administrou-se uma vez por dia a substância indicada por via oral ou intraperitoneal. Recorridos 14 dias depois da infecção os animais foram mortos por deslocação cervical e retiraram-se os baços. Reterminou-se o peso dos baços. Como parâmetro de medição da eficácia terapêutica recorreu-se ao peso do baço de animais tratados, tomadas em relação com os de animais de controle não tratados.
Como substâncias de comparação serviram suramina e azidotimidina (AZ3?) * A acção das substâncias está indicada no quadro 4.
Quadro 4
Mj?
Substância dose (mg/kg) taxa de sobrevivência ($ peso relativo do baço (%) Controle po 0,0 100 12,36 AZI po 15,5 100 3,26 E po 16,5 100 6,94 E po 77,5 100 8,54 Controle ip 0,0 100 8,80 E ip 50,0 90 4,83 Controle po 0,0 100 12,36 AZT PO 15,5 100 3,26 C po 16,0 100 6,5 . C PO 75,0 100 6,47 *2 ir
Quadro 4 (continuação)
IIY
Substância dose (mg/kg) taxa de so brevivêneia$) peso relativo do baço (fo) Controle ip 0,0 100 8,08 Suramina ip 50,0 100 6,70 C ip 50,0 100 6,55 Controle po 0,0 100 10,50 ΑΖΪ po 14,5 100 1,81 A PO 15,0 100 6,93 A po 73,5 100 6,15 Controle ip 0,0 100 10,50 Suramina ip 50,0 100' 6,17 A ip 50,0 100 7,22 Controle ip 0,0 100 10,42 Suramina ip 50,0 60 4,12 B ip 50,0 80 6,60 Controle ip 0,0 100 10,50 Suramina ip 50,0 100 6,17 M ip 50,0 90 7,46 Controle ip 0,0 100 8,52 AZT ip 50 ΐοα 5,40 0 ip 30 90 5,06 0 ip 10 90 6,32
•ZC
Claims (2)
- Quadro 4 (continuação) ELV Substância Dose (mgAg) taxa de sobre vivência ($) peso relativo baço ($) Controle ip 0,0 100 10,42 Suzamina ip 50 60 4,12 U ip 50 90 7,56 Controle po 0,0 100 11,36 AZT po 18,0 100 6,42 K po 15,5 90 9,02 po = oral ip = intraperitoneal REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças causadas por vírus caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz, compreendida até 95$ de preferência entre 10 e 75$, de um ou mais compostos de fórmula IW(5-n)I Ofà^R^P-Y-R1 I Z R2 na qual Y representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, "bromo, iodo ou hidrogénio, n é um número inteiro compreendido entre 1 a 5, W representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcini-lo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de car bono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbo no, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substitui do uma ou mais vezes pelo radical de fórmula X " ! P - Y-R
- , 2 Z-R pelo radical de fórmula -GOOR^ ou por halogéneo no qual halogéneo significa cloro, bromo, iodo ou fluor, um grupo aromático condensado que pode estar substituído por um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cianeto nitro 20ou hidrogénio, ou representa o radical de fórmula Ia la - COOR6 na qual R representa um grupo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo aralquilo oom 7 a 20 átomos de carbono, um grupo ei-cloalquilo oom 3 a 8 átomos de carbono, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio, trietilamónio, hidrogénio ou um grupo halogenoalquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono no qual halogéneo significa cloro, bromo, iodo ou fluor, 1 2 R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio, trietilamónio, hidrogénio, um grupo halogenoalquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono no qual halogéneo significa cloro, bromo, iodo ou fluor, ou R e R em conjunto formam um diéster cíclico com 2 a 6 átomos de carbono no anel, 3 4. R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de eadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 2Q átomos de carbono, um grupo aleoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo, ou o radical de fórmula Ib 7Λ-COOR7 Ib na qual 7 R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4- átomos de carbono e I, I e 2, que podem ser iguais ou diferentes, representam oxigénio ou enxofre, eventualmente em combinação com substâncias veiculares, substâncias auxiliares e/ou aditivos correntes. - 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual V representa bromo, hidrogénio ou metilo, n representa um número inteiro compreendido de 1 a 5, W representa metoxi ou hidrogénio, 1 2 R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou aleinilo com 2 a 10 átomos de carbono, um grupo aralquilo com 7 a 16 átomos de carbono ou hidrogénio, 3 4. R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou aloinilo com 2 a lo átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbonq hidrogénio, fluor, cloro ou bromo, ou o radical de fórmula Ib - 000R7 Ib Λ ι-\ na q,ual 7 R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de cartono e X, Y e z representam oxigénio. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 2 de Fevereiro de 1990, sob ο ηδ. P 40 03 054.7. lisboa, 31 cie Janeiro de 1991
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